MXPA06009462A

MXPA06009462A - Derivados pirazolo heteroaril fusionados.

Info

Publication number: MXPA06009462A
Application number: MXPA06009462A
Authority: MX
Inventors: David Michael Goldstein; Tobias Gabriel; Nolan James Dewdney; Teresa Alejandra Trejo-Martin; Michael Soth; Nidhi Arora; Roland J Billedeau; Kristen Lynn Mccaleb
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-02-27
Filing date: 2005-02-22
Publication date: 2007-03-15
Also published as: TW200533671A; AU2005219517A1; WO2005085248A1; AR048069A1; NO20064000L; CA2558109A1; US7452880B2; BRPI0508220A; KR20060117359A; JP2007523936A; CN1934111A; ZA200606615B; IL177259A0; RU2006134021A; US20050203091A1; KR100844864B1; EP1720878A1

Abstract

Se describen compuestos de la formula I: (ver formula I) en la que A, B, X, Y, Z, k, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente y composiciones que los contienen. La presente invencion proporciona ademas metodos para la obtencion de los compuestos de la formula I y el uso de los mismos para tratar trastornos de un paciente mediados por el p38.

Description

DERIVADOS PIRAZOLO HETEROARIL FUSIONADOS Descripción de la invención La presente invención se refiere a azaindazoles, a derivados de los mismos, a un proceso para su obtención, a preparados farmacéuticos que los contienen y a métodos para la utilización de los mismos . Las cinasas proteicas activadas con mitórgenos (MAP) son un grupo de cinasas de serina/treonina dirigidas por prolina que activan sus sustratos por fosforilación dual. Las cinasas se activan por un gran número de señales, incluidas las nutritivas y la presión osmótica, la luz UV, los factores de crecimiento, las endotoxinas y las citocinas inflamatorias. Un grupo de MAP-cinasas es el grupo de la cinasa p38 que incluye varias isoformas (p.ej. p38a, p39ß, p38? y p38d) . Las cinasas p38 intervienen en la fosforilación y la activación de factores de transcripción así como otras cinasas y se activan por estrés físico y químico, citocinas pro-inflamatorias.^ lipjD4?joLis_ac^ Lo más importante, se ha constatado que los productos de la fosforilación con p38 intervienen en la producción de las citocinas inflamatorias, incluidos el TNF (factor de necrosis tumoral) y la IL-1 (interleucina), y la ciclooxigenasa-2. Cada una de estas citocinas interviene en numerosos estados y condiciones patológicos. Por ejemplo, el TNF-a es una citocina producida primariamente por monocitos activados y Ref. No. : 174665 macrófagos. Su producción excesiva o incontrolada se considera que desempeña un papel causal en la patogénesis de la artritis reumatoide . En fechas recientes se ha constatado que lá inhibición de la producción del TNF puede tener una gran aplicación en el tratamiento de la inflamación, de la enfermedad del intestino inflamatorio, de la esclerosis múltiple y del asma. El TNF interviene además en las infecciones víricas, por ejemplo del VIH, del virus de la gripe y del herpesvirus, • incluidos el herpesvirus simple de tipo 1 (HSV-1) , el herpesvirus simple de tipo 2 (HSV-2) , el citomegalovirus (CMV) , el virus zóster de la varicela (VZV) , el virus de Epstein-Barr, el herpesvirus humano 6 (HHV-6) , el herpesvirus humano 7 (HHV-7) , el herpesvirus humano 8 (HHV-8) , el virus de la pseudorrabia y de la rinotraqueítis, entre otros. De modo similar, la IL-1 se produce por acción de monocitos activados y macrófagos e interviene en muchas respuestas^ patofisiológicas^ incluida la artritis reumatoide, la fiebre y la reducción de la resorción ósea. Además parece que el p38 está implicado en la apoplejía, la enfermedad de Alzheimer, la osteoartritis, las lesiones pulmonares, el choque séptico, la angiogénesis, la dermatitis, la psoriasis y la dermatitis atópica, ver J. Exp. Opin. Ther. Patents 1 (1), 2000. La inhibición de estas citocinas por inhibición de la cinasa p38 redunda en beneficio del control, de la reducción y del alivio de los estados patológicos . En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I o sales, solvatos o profármacas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que : R1 es arilo, heteroarilo, o cicloalquilo; R2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo; R3 es hidrógeno o alquilo; uno o dos de X, Y y Z es N y el otro es CR4; R4 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, ._halo,_ amino, _ alcoxi, hidroxi, ciano,_ heteroalquilo,_ heterociclilo, hidroxicicloalquilo o -C(=0)-R5, en el R5 es alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo; A es O, CH2, S(0)n, C {=0) , CH(OR6) o NR7, o A y R7 juntos pueden formar un heterociclilo, en el que n es 0, 1 ó 2; R6 y R7 son hidrógeno o alquilo; k es O ó 1; B es O, NR8, S(0)j, CH(OR9), o C(=0), en el que j es 0 , 1 ó 2; y R8 es hidrógeno, alquilo, -C(=0)-R10, o -S02R1:L, en el que R10 es alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo; y R11 es alquilo; y R9 es hidrógeno o alquilo; con la condición de que cuando A es NRS, R1 no sea 5-metanosulfonil-2-metoxifenilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que : R1 es arilo opcionalmente ^jujstituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo; R2 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquilo ramificado, yodo o heterociclilo; R3 es hidrógeno o alquilo; uno o dos de X, Y y Z es N, y el otro es CR4; en el que R4 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, halo, amino, alcoxi, hidroxi, ciano, heteroalquilo, heterociclilo, hidroxicicloalquilo o -C(=0)=R5; en el que Rs es alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo; A es O, CH2, S(0)n, C(=0), CH2 (OR6) o NR7, CH2,NR7, en el que n es 0, 1 ó 2; R6 y R7 son hidrógeno o alquilo; o A y R7 juntos pueden formar un heterociclilo; o A y R4 juntos pueden formar un heterociclilo; K es 0 ó 1; B es 0, NR8, S(0)j, CH(0R9) , CH=CH, o C(=0), en el que j es 0, 1 ó 2; y R8 es hidrógeno, alquilo, -C (=0) -R10 o -S02R?:L en el que R10 es alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo; y R11 es alquilo; y R9 es hidrógeno o alquilo; con la condición de que cuando A es NR6, R1 no sea 5-metanosulfonil-.2-metoxifen_il ._. _ Otro aspecto de la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que contiene uno o varios compuestos de la fórmula I y un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable para ello. Los compuestos de la invención son inhibidores de proteí?a cinasas y despliegan una actividad eficaz contra el p38 "in vivo". Son selectivos de la cinasa p38 frente a cinasas dependientes de ciclina y tirosina cinasas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas pro-inflamatorias, por ejemplo el TNF y la IL-1. De este modo, otro aspecto de la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o estados mediados por el p38, el método consiste en administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o varios compuestos de la fórmula I . Todas las publicaciones mencionadas en esta solicitud se incorporan a la misma en su totalidad como referencias. A menos que se diga lo contrario, los siguientes términos empleados en esta solicitud, incluidas la descripción y las reivindicaciones, tienen los significados que se indican seguidamente . Hay que resaltar que las formas singulares "uno", "una", "el" o "la", empleados en la descripción y las reivindicaciones adjuntas, abarcan también los referentes plurales , a menos que el contexto dicte explícitamente lo contrario. "-Al-quiio" s-i-gn-if-i-ea— n resto — hidroea-rbu-r-o saturado monovalente de cadena lineal o un resto hidrocarburo saturado monovalente de cadena ramificada, que posee de uno a seis átomos de carbono; p.ej. metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, etcétera. "Alquileno" significa un resto hidrocarburo divalente, saturado, lineal, que tiene de uno a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo divalente ramificado, que tiene de tres a seis átomos de carbono, p.ej. metileno, etileno, 2,2- dimetiletlleno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, etcétera. "Alcoxi" significa un resto de la fórmula -OR, en la que R es un resto alquilo ya definido antes. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen pero no se limitan a: metoxi, etoxi, isopropoxi, etcétera. "Alcoxialquilo" significa un resto de la fórmula Ra-0- Rb- , en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno, ya definido antes. Los ejemplos de los grupos alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a: 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1- metil-2-metoxietilo, 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo y l-(2- metoxietil) -3-metoxipropilo. "Alquilamino" significa un resto de la fórmula -NR-R" en la que R es hidrógeno o alquilo y R1 es alquilo, ya definido __anj^eriormente_. "Alcoxiamino" significa un resto de la fórmula -NR-OR' en la que R es hidrógeno o alquilo y R1 es alquilo, ya definido anteriormente. "Alquilsulfanilo" significa un resto de la fórmula -SR en la que R es alquilo, ya definido anteriormente. "Alquilsulfonilalquilo" significa un resto de la fórmula Ra-S02-Rb-, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno, ya definidos anteriormente. Los grupos alquilsulfonilalquilo representativos incluyen a título de ejemplo el 3-metanosulfonilpropilo, 2-metanosulfoniletilo, 2-metanosulfonilpropilo, etcétera. "Aminoalquilo" significa un grupo -R-R' en el que R1 es amino y R es alquileno ya definido anteriormente. "Aminoalquilo" incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, etcétera. El resto amino del "aminoalquilo" puede estar sustituido una o dos veces por alquilo dando lugar al "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo", respectivamente. "Alquilaminoalquilo" incluye metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo, etcétera. "Dialquilaminoalquilo" incluye dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo, etcétera. "Aminoalcoxi" significa un grupo -OR-R1 en el que R' es amino y R es alquileno, ya definido anteriormente. "Aril significa un resto hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico monovalente, que puede estar eventuaiment-e—sus-t-i-tu-i-do— or uno—o- varios-, —co —preferencia por uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos se elige con preferencia entre el grupo formado por: alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halo, nitro, ciano, amino,. mono- y dialquilamino, metilenodioxi, etilenodioxi, acilo, heteroalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido. Un sustituyente especialmente preferido del arilo es el haluro. El término arilo incluye de modo más específico, pero no se limita a: fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etcétera, cada uno de los cuales puede estar sustituido o sin sustituir. "Aralquilo" significa un resto de la fórmula -RR' , en el que R' es un grupo arilo opcionalmente sustituido y R es un grupo alquileno, ya definidos antes. "Aralquiloxilo" significa un resto de la fórmula -ORR1 , en donde R' es arilo opcionalmente sustituido y R es alquileno como se ha definido antes . "Aralquilo sustituido" y "aralquilo opcionalmente sustituido" significan un aralquilo en el que el resto alquilo está sustituido y opcionalmente sustituido, respectivamente . "Cicloalquilo" significa un resto hidrocarburo cíclico saturado monovalente^ que tiene de tres a siete carbonos jen el anillo, p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, 4-metil-ciclohexilo, etcétera. El cicloalquilo puede llevar opcionalmente uno o varios sustituyentes, con preferencia uno, dos o tres sustituyentes. El sustituyente del cicloalquilo se elige con preferencia entre el grupo formado por: alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halo, amino, mono- y dialquilamino, heteroalquilo, acilo, arilo y heteroarilo. "Cicloalquilalquilo" significa- un resto de la fórmula - Rc-Rd, en la que Rc es cicloalquilo y Rd es alquileno, ya definidos antes. 5 "Halo", "halógeno" y "haluro" se utilizan indistintamente y significan flúor, cloro, bromo o yodo. Los haluros preferidos son el flúor y el cloro siendo el flúor el haluro preferido de forma más especial . "Haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno o 10 varios átomos de halógeno iguales o distintos, p.ej. -CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13, etcétera. "Heteroalquilo" significa un resto alquilo ya definido anteriormente en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con preferencia uno, dos o tres, se han sustituido por un 15 sustituyente elegido con independencia de su aparición entre el grupo formado por -0Ra, -NRbRc (en los que n es 0 ó 1 si Rb y Rc son ambos con independencia entre sí alquilo, ci-cloalqu- o_j?--jci.clOalquilalciuilp_,-- -0. en caso contrario) y - S(0)nRd (en el que n es un número entero de 0 a 2) > dando por "2X ' supú^s"t5^~q "~ ~p pO—de—unrón—del—resto- -hefcer-oaiqui-lo es -un átomo de carbono; en los que Ra es hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Ra con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, 25 alquilsulfonilo, aminosulfonilo, mono- o di- alquilaminosulfonilo, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilsulfonilo o alcoxialquilsulfonilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, 5 cicloalquilalquilo, o arilo, y cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 2-hidroxietilo, 3- hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3- 10 dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3- dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3- aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, 15 metilaminosulfonilpropilo, etcétera. Por consiguiente, el hidroxialquilo y el alcoxialquilo son subgrupos de heteroalquilo . monovalente, de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por lo -2-0—menos—u —anill-o—aromático—que—contiene—uno-,—-dos.— o—tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S (con preferencia entre N y O) , los demás átomos del anillo son átomos de C, dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroarilo estará situado en el anillo aromático. El 25 anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con independencia entre sí por uno o varios sustituyentes, con preferencia por uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales se elige con independencia entre sí entre alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, halo, nitro y ciano. El término heteroarilo incluye de forma más específica, pero sin limitarse a ellos: el piridilo, furanoílo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranoílo, tetrahidrobenzofuranoílo, isobenzofuranoilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo o benzotienilo, imidazo [1, 2-a] -piridinilo, imidazo[2,l-b] tiazolilo y los derivados de los mismos . "Heteroarilalquilo" indica un resto de la fórmula Arz-Ry, en la que Ar2 es heteroarilo y R? es alquileno, ya definidos anteriormente . "Heterociclilo" significa un resto cíclico^ no aromático, saturado o insaturado, de 3 a 8 átomos en el anillo, uno o dos átomos del anillo son heteroátomos elegidos entre N, O y S(0)n (en el que n es un número entero de 0 a 2), con preferencia N y O, los demás átomos del anillo son átomos de C, uno o dos átomos de C pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo. El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, con preferencia uno, dos o tres, cada uno de ellos se elige con independencia • entre sí entre alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, cianoalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- y dialquilamino, 5 aralquilo, -(X)n-C(0)Re (en el que X es 0 o NRf, n es 0 ó 1, Re es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi (cuando n es 0) , alcoxi, amino, mono- y dialquilamino, o fenilo opcionalmente sustituido, y Rf es H o alquilo) , -alquileno- C(0)Rg (en el que R9 es alquilo, -0Rh o NR^-R3' y Rh es 10 hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R1 y Rj con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo), y -S(0)nR (en el que n es un número entero de 0 a 2) , de manera que cuando n es 0, entonces Rk es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo y cuando n es 1 ó 2, entonces Rk es 15 alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Un grupo especialmente preferido de sustituyentes de heterociclilo incluye al alquilo-,— al-oalquilo-,- -hidroxialquilo-,..-halo.,. - hidroxi, aJcpxi, _ amino, mono- y dialquilamino, aralquilo y -S(0)nRk. El término -2-0 heteroeiel-i-1-o—i-nel-uye— en—particular-,- -pero—no - se— limita-- a: tetrahidrofuranoílo, piridinilo, tetrahidropiranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N- metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-óxido, tiomorfolino-1, 1-dióxido, 25 4- (l,l-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiranilo) , pirrolinilo, imidazolinilo, N-metanosulfoníl-piperidin-4-ilo y sus derivados, cada uno de los cuales -puede estar opcionalmente sustituido. "Heterociclilalquilo" significa un resto de la fórmula -R-R1 en el que R es alquileno y R' es heterociclilo, ya definidos anteriormente . "Heterocicliloxi" significa un resto de la fórmula -OR en la que R es heterociclilo, ya definido anteriormente. "Heterociclilalcoxi" significa un resto de la fórmula -OR-R' en la que R es alquileno y R1 es heterociclilo, ya definido anteriormente. "Hidroxialquilo" significa un subgrupo de heteroalquilo y denota en particular un resto alquilo, ya definido anteriormente, que está sustituido por uno o varios grupos hidroxi, con preferencia uno, dos o tres, con la condición de que un mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen pero no se limitan _a:~_-hidr.oximetila., 2--hidroxi.etilo,- ^2thidroxipropi.lQ_, _ 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxi-bu-t-i-lo-, -3--h-id-rox-ibut-i-lo-, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3 , 4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo . "Hidroxialcoxi" significa un resto de la fórmula -OR en la que R es hidroxialquilo, ya definido anteriormente.

"Hidroxialquilamino" significa un resto de la fórmula -NR-R1 en la que R es hidrógeno o alquilo y R' es hidroxialquilo, ya definido anteriormente. "Hidroxialquilaminoalquilo" significa un resto de la fórmula -R-NR'-R" en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R" es hidroxialquilo, ya definidos anteriormente. "Hidroxicicloalquilo" denota un subgrupo de restos cicloalquilo, ya definido anteriormente y se refiere de modo específico a un resto cicloalquilo, ya definido anteriormente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con preferencia uno, dos o tres, del resto cicloalquilo se han reemplazado por un sustituyente hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 2-, 3- o 4-hidroxiciclohexilo, etcétera. "Piridilalquiloxi" significa un resto de la fórmula -OR-R' en la que R es alquileno, ya definido anteriormente y R1 es piridilo. "Grupo. „ saliente" __ _tiene _ el _ significado que convencionalmente se le asocia en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo capaces de ser desplazados por un nucleófilo e incluye halógeno (por ejemplo cloro, bromo o yodo) , alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquilcarboniloxi (p.ej. acetoxi) , arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetanosulfoniloxi, ariloxi (p.ej. 2,4-dinitrofenoxi) , metoxi, N,0-dimetilhidroxilamino, etcétera.

"Fenilo opcionalmente sustituido" significa un anillo fenilo que está opcionalmente- sustituido de forma independiente por uno o varios sustituyentes, con preferencia uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halo, nitro, ciano, amino, metilenodioxi, etilenodioxi y acilo. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para fabricar una composición farmacéutica y que, en general, es seguro, no tóxico y no molesto en sentido biológico o de otro tipo e incluye un excipiente que es aceptable para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" empleado en esta descripción y reivindicaciones incluye tanto un excipiente como varios excipientes . "Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que pp.s_e_e_ _._la actividad farmacológica deseada del .compuesto^ original. Las sales incluyen: (1) sales de adición de ácido -f-or-mada-s eon á-e-i-dos i-norgán-i-cos-, -por e-j emplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido- benzoico, ácido 3- (4- hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2- 5 etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2- naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l- carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, 10 ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido lauril- sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, etcétera; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se sustituye por un 15 ion metálico, p.ej. un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica, por ejemplo la etanolamina, dietanolamina, ....trietanolamina.,--tr.ome.tamina.,_.Nrmetilglucamina, etcétera. El término "pro-fármaco" (profármaco) significa -20 cualquier—compuersto— ue—"-i-n—v-i-ve--"—libera—el—fármaco - activo original de la fórmula I cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula I se obtienen por modificación de uno o de varios grupos funcionales existentes en el compuesto de la fórmula I 25 de tal manera que las modificaciones puedan eliminarse "in vivo" para liberar de nuevo el compuesto original. Los pro-fármacos incluyen los compuestos de la fórmula I en la que un grupo hidroxi, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo de un compuesto de la fórmula I está unido a cualquier grupo que pueda eliminarse "in vivo" para regenerar el grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen pero no se limitan a: esteres (p.ej. acetato, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos y derivados benzoato) y carbamatos (p.ej. N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi, grupos éster (p.ej. esteres de etilo, esteres de morfolinoetanol) de grupos funcionales carboxilo, derivados N-acilo (p.ej. N-acetilo) de bases N de Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acétales, cetales y enolésteres de grupos funcionales cetona y aldehido de compuestos de la fórmula I, etcétera, véase Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elsevier, Nueva York-Oxford_ (1985) . "Grupo protector" significa un grupo de átomos que, cuando se halla unido a un grupo reactivo de una molécula, lo enmascara, reduciendo o inhibiendo su reactividad. Son ejemplos de grupos protectores los descritos por Green y Wuts, Protective Gro?ps in Organic Chemistry, (Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison y Harrison y col. Compendium of Synthetic Organic Methods, vol. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) .

Los grupos protectores representativos del grupo amino incluyen al formilo, acetilo, trifluoracetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , tert-butoxicarbonilo (Boc) , trimetil-sililo (TMS) , 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES) , 5 tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9- fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) , etcétera. Los grupos protectores representativos del grupo hidroxi incluyen aquellos en los que el grupo hidroxi resulta acilado o alquilado, por ejemplo el bencilo y los 10 éteres de tritilo así como los éteres de alquilo, los éteres de tetrahidropiranilo, los éteres de trialquilsililo y los éteres de alilo. "Tratar" ó "Tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir, lograr que no se 15 desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad en un mamífero que puede ser susceptible o estar predispuesto a tal enfermedad y que todavía no muestra o experimenta los síntomas ^e _la rdsma; (2_)_ inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de una enfermedad o de sus -2-0 -—síntomas—clínicos ;—o- (3) aliviar la enfermedad, es decir, conseguir la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos. "Una cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un 25 mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para lograr el tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar en función del compuesto, de la enfermedad y de su gravedad, así como de la edad, peso, etc. del mamífero que se pretende tratar. Tal como se emplean en esta descripción, los términos "definidos anteriormente" y "definidos en la presente" relativos a una variable incorporan por referencia la definición amplia de la variable así como las definiciones preferidas, más preferidas y muy preferidas de la misma, si las hubiera. "Modulador" significa una molécula que interacciona con una diana. Las interacciones incluyen pero no se limitan a: agonista, antagonista, etcétera, ya definidos antes. "Opcionalmente" o "eventualmente" significa que el acontecimiento o circunstancia descritos a continuación puede ocurrir, pero no de forma obligada y que la descripción contempla los supuestos en los que el acontecimiento o os..supuestos..en_ los que no ocurre. "Estado patológico" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma-o indicación. "Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en las condiciones de reacción descritas en relación con el mismo, incluyendo por ejemplo el benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxano, piridina, etcétera. A menos que se diga lo contrario, los disolventes empleados en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes . "Solvatos" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente . Algunos compuestos tienen tendencia a retener una proporción molar fija de moléculas de disolvente dentro de su estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es un alcohol, el solvato formado es un alcohólate Los hidratos se forman por combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado molecular de H20, tal combinación es capaz de formar uno o varios hidratos.. _ _ _ _ _„ "Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos s-igni-fiea-- cualquier miembro del grupo de los mamíferos, incluidos los humanos, pero sin limitarse a ello; los primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de interés ganadero, por ejemplo vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, por ejemplo conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos los roedores, por ejemplo ratas, ratones y cobayas; etcétera. Los ejemplos de no mamíferos incluyen pero no se limitan a: aves, etcétera. El término "sujeto" no denota una edad o un sexo particulares. Los términos "tienen el significado definido anteriormente" o "tienen el significado definido en la presente" cuando se refieren a una variable incorporan por referencia la definición amplia de la variable y también las definiciones preferidas, más preferidas y especialmente preferidas de la misma, si las hubiera. Los términos "tratamiento", "contacto" y "reacción" referidos a una reacción química significan la adición o mezcla de dos o más reactivos en condiciones adecuadas para obtener el producto indicado y/o deseado. Cabe señalar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no resultar directamente de la combinación de dos reactivos añadidos inicialmente, es decir, puede ser necesaria la obtención de uno o más productos_ intermedios en_La_ mezcla reaccionante, que posteriormente conducen a la formación del producto -indicado—yo_deseado. — _ En general, la nomenclatura empleada en esta solicitud se base en el programa AUTONOM™ v.4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. La numeración del sistema cíclico de los compuestos correspondientes que se describen en esta invención se indica en la fórmula siguiente: 7 Las estructuras químicas presentadas se generan mediante el programa ISIS versión 2.2. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno de las estructuras anteriores indica la presencia de un átomo de hidrógeno. En muchas modalidades de la fórmula I, k es 0. En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es hidrógeno. En muchas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión se ajustan a la fórmula II: en la que X, Y, Z, A, R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, A puede ser 0, CH2, . S(0)n, C(=0), CH2 (OR6) o NR7, o CH2,NR7. A es preferentemente O. En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, X e Y son nitrógeno y Z es CR4. En otras modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, X y Z son nitrógeno e Y es CR . En otras modalidades más de la fórmula I o fórmula II, X 5 es nitrógeno e Y y Z son CR4. En otras modalidades más de la fórmula I o fórmula II, Y es nitrógeno y X y Z son CR4. En ciertas modalidades de la fórmula I o fórmula II, Y y Z son nitrógeno y X es CR . 10 En muchas de tales modalidades de la fórmula I o fórmula II, R4 es con preferencia hidrógeno. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se ajustan a la fórinüla III --— en_J.a _que.-A., R1,„-.R2_.y Retienen, los_ significados definidos anteriormente . 20 En~otras- modalidades, —los—compuestos en-cuestión—pueden ajustarse a la fórrmula IV 25 en la que A, R1, R2 y R4 tienen los significados definidos anteriormente . En otras modalidades adicionales, los compuestos pueden ajustarse a la fórmula V en la que A, R1, R2 y R4 tienen los significados definidos anteriormente. En otras modalidades adicionales, los compuestos pueden ajustarse a lá fórmula VI en la que A, R1, R2 y R4 tienen los significados definidos anteriormente .... _ .. En otras modalidades adicionales, los compuestos pueden ajustarse a la fórmula VII (VII) en la que A, R1, R2 y R4 tienen los significados definidos anteriormente . En algunas de las modalidades de las fórmulas de I a VII, A puede ser O, CH2, S(0)n, C(=0), CH2(OR6) o NR7, o CH2,NR7. A es con preferencia O. En algunas de las modalidades de las fórmulas de I a VII, R1 es con preferencia fenilo opcionalmente sustituido. En algunas de las modalidades de las fórmulas de I a VII, R1 puede ser 2-halofenilo o 2 , 4-dihalofenilo. En algunas de las modalidades de las fórmulas de I a VII, R1 puede ser 2,4-difluorfenilo, 4-fluorfenilo, 3- fluorfenilo, 2-fluorfenilo, fenilo, 2-clorofenilo, 3,4- difluorfenilo, 4-trifluormetilfenilo, 3-trifluormetilfenilo, 2-trifluormetilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3,4- diclorofenilo o 1, 3-benzodioxol-5-ilo. En algunas de las modalidades de las fórmulas de I a VII, R2 puede ser fenilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, q _ piridilo_ opciqnalmente^ sustituido. R2 es con preferencia fenilo opcionalmente — susti-tu-i-do . - En algunas de las modalidades de las fórmulas de I a VII, R2 puede ser fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo, amino, alcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, alquilsulfanilo, alcoxiamino, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilaiquilo, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, tienilo, aminoalcoxi, hidroxialquilamino, hidroxialquilaminoalquilo, aralquiloxi o piridilalquiloxi . En algunas de las modalidades de las fórmulas de I a VII, R2 puede ser fenilo opcionalmente sustituido por cloro, flúor, bromo, metilo, metoxi, trifluormetilo, piridilo, morfolino, benciloxi, 4-metilpiperidinilo, 2-metoxietil-metilamino, isopropoxi, piridin-2-iletoxi, amino, metilsulfañilo, 2, 3-dihidroxipropoxi, 2-hidroxietoxi, 2- (morfolin-4-il) -etoxi, 2- (dimetilamino) -etoxi, 3,4-dihidroxibutiloxi, morfolin-4-ilmetilo, (2-hidroxipropil) -aminometilo, hidroximetilo, etoxi, piperidin-4-iloxi o piran-4-iloxi. En algunas de las modalidades de las fórmulas de I a VII, R2 puede ser 2-clorofenilo, 4-fluorfenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluormetilfenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, tien-2-ilo, 3- (morfolin-4-il) -fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-benciloxifenilo, 3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilo, 4- (morfolin-4-il) -fenilo, 3- (2-metoxietil-metilamino) -feni1o,___ 4-isopropoxifenilo, 3- (2-piridin-2-il-etoxi) -fenilo, 4-amino-fenilo, A - (4-metil-piperazin-l^il) -fenilo, 4-bromofenilo, 2-fluorfenilo, 3-benciloxifenilo, 2-metilsulfanilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4- (2, 3-dihidroxipropoxi) -2-metil-fenilo, 2-cloro-4-metoxifenilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 2-fluor-5-metoxifenilo, 4-fluor-2-metilfenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 2-fluor-4- (morfolin-4-il) -fenilo, 4-bromo-2-fluorfenilo, 2- cloro-4-metilfenilo, 2-fluor-6-metoxifenilo, 4-hidroxi-2- metilfenilo, 4- (2-hidroxietoxi) -2-metilfenilo, 2-cloro-4- (2,3-dihidroxipropoxi) -fenilo, 2-cloro-4-hidroxifenilo, 2- cloro--4-{2-hidroxietoxi) -fenilo, 2-cloro-4- (2- [morfolin-4- il] -etoxi) -fenilo, 2-cloro-4- (2-dimetilamino) -etoxi-fenilo, 2-cloro -4-2, 3-dihidroxipropoxifenilo, 2-cloro-4- (morfolin-4- ilmetil) -fenilo, 2-cloro-4- (2-hidrodxipropil) aminometilo- f nilo, 2-cloro-5-2, 3-dihidroxipropoxifenilo, 2-cloro-5- hidroxifenilo, 2-cloro-5- (2-hidroxietoxi) -fenilo, 2-cloro-4- hidroximetilfenilo, 2-etoxifenilo, 2-etoxipiridin-3-il- fenilo, 2-cloro-5- (2-dimetil-aminoetoxi) -fenilo, 2-cloro-5- piperidin-4-iloxi-fenilo, 2-cloro-5-piran-4-iloxi-fenilo o 2- metilpiridin-3 -il-fenilo . En algunas de las modalidades de las fórmulas de I a VII, R4 es con preferencia hidrógeno, En muchas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión pueden representarse mediante la fórmula VIII en la qu : cada uno de p y q con independencia de su aparición es un número de 0 a 4 ; cada R11 con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo o ciano; cada R12 con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, amino, alcoxi, haloalquilo, hidroxi, 5 hidroxialcoxi, alquilsulfanilo, alcoxiamino, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, aminoalcoxi, hidroxialquilamino, hidroxialquilaminoalquilo, aralquiloxi o piridilalquiloxi; y 10 X, Y, Z, A, R1, R2 y R5 tienen los significados definidos anteriormente . En ciertas modalidades de la fórmula VIII, A puede ser O, CH2, S(0)n, C(=0), CH2(OR6) o NR7, o CH2,NR7. A es con preferencia O. 15 En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden ajustarse a la fórmula IX en la que X, Y, Z, p, q, R11 y R12 tienen los significados definidos anteriormente . En ciertas modalidades de la fórmula VIII o fórmula IX, 25 X e Y son nitrógeno y Z es CR .

En otras modalidades de la fórmula VIII o fórmula IX, X y Z son nitrógeno y Z es CR4. En otras modalidades más de la fórmula VIII o fórmula IX, X es nitrógeno e Y y Z son CR . En otras modalidades .más de ' la fórmula VIII o fórmula IX, Y es nitrógeno y X y Z son CR4. En ciertas modalidades de la fórmula VIII o fórmula IX, Y y Z son nitrógeno y X es CR4. En muchas de tales modalidades de la fórmula-VIII o fórmula IX, R4 es con preferencia hidrógeno. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden ajustarse a la fórmula X en—la -que--p,--q., R1^-. y..R12 tienen _lqs_ signi icados, definidos anteriormente . En ciertas • modai?dades-,—los -compuestos de la invención pueden ajustarse a la fórmula XI XI en la que p, q, R11 y R12 tienen los significados definidos anteriormente . En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden ajustarse a la fórmula XII1 en la que p, q, R11 y R12 .tienen las significados definidos anteriormente . En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden ajustarse a la fórmula XIII en la que p, q, R -y R—tienen-los- .significados ..definidos-anteriormente . En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden ajustarse a la fórmula XIV •XIV en la que p, q, R11 y R12 tienen los significados definidos anteriormente. En algunas de las modalidades de las fórmulas de VIII a XIV, p es con preferencia 1 ó 2 y R11 es con preferencia halo. En algunas de las modalidades de las fórmulas de VIII a XIV, q puede ser el número 1 ó 2, y R12 puede ser halógeno, alquilo, amino, alcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, alquilsulfanilo, alcoxiamino, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, 0 aminoalcoxi, hidroxialquilamino, hidroxialquilaminoalquilo, aralquiloxi o piridilalquiloxi . En algunas de las modalidades de las fórmulas de VIII a XIV, q puede ser el número 1 ó 2 y R12 puede ser cloro, flúor, bromo, metilo, metoxi, trifluormetilo, piridilo, morfolino, benciloxi, 4-metilpiperidinilo, 2-metoxi-etil-metilamino, isopropoxi, piridin-2-iletoxi, amino, metilsulfañilo, 2,3- dihidroxipropoxi, 2-hidroxietoxi, 2- (morfolin-4-il) -etoxi, 2- - - (dimetilamino) -etoxi, - - -3 ,4^dihidroxibutiloxi,- mojrfolin-_4-_ ilmetilo, (2-hidroxipropil) -aminometilo, hidroximetilo, — etox-i-,—piperidi-n—4—iloxi—o pi-ran-4--i-loxi . - — En las modalidades, en las que R2 o R4 es heterociclilo, el heterociclilo podrá ser piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, cada uno de cuales podrá estar opcionalmente sustituido. Cuando algunos de R1, R2, R3, R4, -R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son alquilo o contienen un resto alquilo, el alquilo será con preferencia alquilo inferior, es decir alquiloC?-C6 y con mayor preferencia alquiloC?-C4. Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas o bien en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas, san equivalentes a las formas sin solvatar y se da por supuesto que están contempladas dentro del alcance de la presente invención. Además de los compuestos descritos anteriormente, los compuestos de la presente invención incluyen también todas las formas tautoméricas. Por consiguiente, la presente invención incluye también todas las sales farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos junto con las formas profármaco de los compuestos y todos los estereoisómeros,, ya sea en forma quiral pura, ya sea en una mezcla racémica o en cualquier otra forma de mezcla. Los compuestas-- de... la_ fórmul .. I _.spi_capa_ces_ de _ formar _ además sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas - están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I incluyen las sales derivadas de ácidos inorgánicos, como son el ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso, etcétera, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como los ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticas., ácidos alcanoicos sustituidos por fenilo, ácidos hidroxi-alcanoicos, ácidos alcanoicos, ácidos aromáticos, ácidos -sulfónicos .alifáticos y aromáticos, etc. Las sales incluyen por tanto las formas sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfanato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato, etcétera. Se contemplan también las sales de aminoácidos, tales como el arginato, etcétera y gluconato, galacturonato (ver, p.ej. Berge y col., J. of Pharmaceutical Science 66, 1-19, 1977). Las - sales-de.adición -de.. ácido.-de.-los.._CQmpu.est-?S.__básicos^ pueden obtenerse poniendo en contacto la base libre con una cantidad-suficiente—del— cido—deseado para obtener la sal por un método convencional. La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la sal con una base y aislando la base libre por métodos convencionales. Las formas de base libre difieren do sus formas salinas respectivas en algunas de sus propiedades físicas, por ejemplo la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás, las sales son equivalentes a sus bases libres respectivas en lo que se refiere a las finalidades de la presente invención. • En la siguiente tabla 1 se recogen los compuestos de la presente invención. TABLA 1 # Nombre (Autonom™) p.f. o ejem- M+H pío 104 6- (2-cloro-fenoxi) -3- (2-cloro-fenil) - lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimídina 358 2 3- (2-cloro-fenil) -6-fenoxi-lH- pirazolo- [3, 4-d] pirimidina 329 3 3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor- fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina 173.4- 176.4°C 4 3- (2-cloro-fenil) -6- (2-fluor-fenoxi) - 186.1- IH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina 188.5°C 5 - - 3- (2--cloro-fenil)--6-p--toliloxi-lH- 177..1- _ pirazolo [3 , 4 -d] pirimidina 177.8 °C 6 3-=-(-2^-cloro-fenli-)—6~-(3—4--dieio-r? fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina >300°C 7 3- (2-cloro-fenil) -6- (3, 4-difluor- 360 fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pírimidina 8 6- (2-fluor-fenoxí) -3- (4-fluor-fenil) - 325 IH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina 9 3- (4-fluor-fenil) -6- (4-metoxi- 337 fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina 10 3- (2-cloro-fenil) -6- (4-fluor- 200.4- fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina 205.9°C 11 3- (2-cloro-fenil) -6- (4-metoxi- 145.7- fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina 153.4°C 12 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (4-fluor- 343 fenil) -lH-pirazolo [3, 4-b] pirazina 13 3- (2-cloro-fenil-6- (2-trifluormetil- 55.3- fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina 56.1°C 14 3- (2-cloro-fenil) -6-ciclohexiloxi- 162.4°C lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina 15 3- (2-cloro-fenil) -6-morfolin-4-il- 317 IH-pirazolo [3, -d] pirimidina 16 6- (2-cloro-fenil) -3- (3-fluor- 209.1- fenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina 209.5°C 17 6- (2-cloro-fenoxi) -3- (4-metoxi- 215.0- - fenil-)--lH=.pirazolo [3-, 4-rd] pirimidina 216..5°C 18 6- (2-cloro-fenoxi) -3- (3-trifluormetil- 202.3- fenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina 203.0°C 19 6- (2-cloro-fenoxi) -3-piridin-3-il- 325 lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina 20 3- (2-cloro-fenil) -6- (4-trifluorometil- 204.8- fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina 210 ,3°C 21 6- (2-cloro-fenoxi) 2- (4-piridin-2- 197.1- il-fenil) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina 217.5°C 22 6- (2-cloro-fenoxi) -3-tiofen-2-il-lH- 221.3- pirazolo [3 , 4-d] pirimidina 223.1°C 23 6- (benzo[l,3]dioxol-5-iloxi) -3- (2- 368 5 cloro-fenil) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina 24 3- (2-cloro-fenil) -6- (2 , 4-difluor- 177.7- fenil-sulfanil) -lH-pirazolo 183.2°C [3 , 4 -d] pirimidina 25 3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor- 260 10 fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-b] pirazina 26 3- (2-cloro-fenil) -6- (4-fluor-fenil- 125.6- sulfanil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina 186.6°C 27 3- (2-cloro-fenil) -6- (2-fluor-fenil- 358 sulfañil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina 15 28 3- (2-cloro-fenil) -6-fenilsulfanil- 68.1- lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina 76.8°C 29 [3- (2-cloro-fenil) -lH-pirazolo [3 , 4 230.2- -dLpirimidin-6-il] - 2_-flupr-£enil_- 23J2.4_°C_ amina _2-0— 3-0 6--(-2-r --di-fl-uo-r----fenox-i)-=--5 --(-3---morfolin- 237.8- 4-il-fenil) -lH-pirazolo[3,4- 238.9°C d] pirimidina 31 4- [6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo- 341 [3,4-d]pirimidin-3-il) -fenol 25 32 6- (2-cloro-4-fluor-bencil) -3- (-2- 178.3- cloro-fenil) -lH-pirazolo [3 , 4- 182.9°C b] pirazina 33 3- (4-benciloxi-fenil)-6- (2, -4-difluor- 431 fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina ' 34 [3- (2-cloro-fenil) -lH-pirazolo [3 , 4 323 -d]pirimidin-6-il] -fenil-amina 35 3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor- 359 fenoxi) -lH-pirazolo [4, 3-c] piridina 36 3- (2-cloro-fenil) -6- (-2, 4-difluor- 389 fenoxi) -4-metil-l, 4-dihidro- pirazolo [4,3-b]piridin-5-ona 37 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- [3- (4-metil- 423 piperazin-1-il) -fenil) -lH-pirazolo- [3 , 4-d] -pirimidina 38 [3- (2-cloro-fenil) -lH-pirazolo [3 , 4- 355 b]pirazin-6-il] - (2-fluor-bencil) -amina 39 [3- (2-cloro-fenil) -lH-pirazolo [3 , 4- 358 b] pirazin-6-il]- (.2 , 4-difluor-fenil.) - . amina - —40- — 6—(-2,4-difluor-fenoxi)--3--=-(4-morfolin- 419 4-il-fenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina 41 6- (2-cloro-4-fluor-bencil) -3- (2-cloro- 372 fenil) -lH-pirazolo [3 , 4-b] pirazina 42 3- (2-cloro-fenil) -6- [2 , 4-difluor- 408 benceno-sulfonil) -IH-pirazolo [3 , 4 -d] pirimidina 43 3- (2-cloro-fenil) -6- (2 , 4-difluor- 392 benceno-sulfinil) -lH-pirazolo [3,4- d] pirimidina 44 3- (2-cloro-fenil) -6- (2-fluoro- 340 bencil) -lH-pirazolo [3 , 4-b] pirazina 45 {3- [6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1H- 412 pirazolo- [3,4-d] pirimidin-3-il] - fenil}- (2-metoxi-etil) -metil-amina 46 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (4- 383 isopropoxi-fenil) -lH-pirazolo [3,4- d] pirimidina 47 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- [3- (2- 446 piridin-2-il-etoxi) -fenil] -1H- pirazolo [3, 4-d] pirimidina 48 4- [6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1H- 341 pirazolo- [3,4-d] pirimidin-3-il] - fenilamina 49 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- [4- (4- 213.3- metil-piperazin-1-il) -fenil] -1H- 214.5°C pirazolo [3 , 4-d] -pirimidina 50 3- (4-bromo-fenil) -6- (2, 4-difluor- 404 fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina 51 6- (2-cloro-fenoxi) -3- (2-fluor-fenil) - 192.7- lH-pirazolot3, 4-d] pirimidina 193.4°C 52 3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor- 142.9- fenoxi) -l-metil-lH-pirazolo[3,4- 146.4°C d] pirimidina 53 3- (2-cloro-fenil) -6- (2 , 4-difluor- 201.1- 5 bencil-oxi) -lH-pirazolo [3 , 4- 207.3°C d] pirimidina 54 [3- (2-cloro-feriil) -lH-pirazolo [3 , 4- 285.0- d]pirimidin-6-il] - (2, 4-difluor- 285.7°C fenil) -amina 10 55 3- (2-cloro-fenil) -6- (3-fluor- 167.7- fenilsulfañil) -lH-pirazolo [3, 4- 168.7°C d] pirimidina 56 3- (3 -benciloxi-fenil) -6- (2 , 4-difluor- 197.0- fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina 197.8 °C 15 57 3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor- 359 fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina 58 [3- (2-cloro-fenil) -lH-pirazolo [3 , 4- 358 — b-]piridin^-6--il]-.--(2.,_4.--difluor-.fenil.).-- _ amina -20- -59 - -6—(-2-4-di -luo-r—f-enoxi) -3- (2- 3-71 metilsulfanil-fenil) -lH-pirazolo [3,4- d] pirimidina 60 6- (2, 4 -difluor- fenoxi) -3-o-tolil-lH- 339 pi razólo [3, 4-d] pirimidina 25 61 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (4-metoxi- 369 2-metil-fenil) -lH-pirazolo [3,4- d] pirimidina 62 3-{4- [6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1H- 429 pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-3-il] - 3-metil-fenoxi} -propano-1, 2-diol 63 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil) -6- (2, 4-d] - 390 fluor-fenoxi) -IH-pirazolo [3,4- d] pirimidina 64 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (3-metil- 340 piridin-2-il) -lH-pirazolo [3,4- d] pirimidina 65 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2-fluor- 343 fenil) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina 66 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2-fluor-5- 373 metoxi-fenil) -lH-pirazolo [3,4- d] pirimidina 67 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (4-fluor-2- 357 _metil-fenil) r.lH^pirazoloj3, 4- d] pirimidina 68 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2, 4-dimetil- 353 fenil) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina 69 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2-fluor-4- 428 morfolin-4-il-fenil) -lH-pirazolo [3,4- d] pirimidina 70 3- (4-bromo-2-fluor-fenil) -6- (2,4- 422 difluor-fenoxi) -IH-pirazolo [3,4- d] pirimidina 71 3- (2-cloro-4-metil-fenil) -6- (2,4- 374 difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3,4- d] pirimidina 72 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2- 371 metilsulfanil-fenil) -lH-pirazolo [3, 4- d] pirimidina 73 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2-fluor-6- 373 metoxi-fenil) -IH-pirazolo [3 , 4- d] pirimidina 74 4- [6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo- 355 [3,4-d]pirimidin-3-ll] -3-metil-fenol 75 3-{4- [6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1H- 428 pirazolo [3, 4-d] pirimidin-3-il] -3-metil- fenoxi} -propano-1, 2-dio 76 2-{4- [6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1H- 399 .pirazol_o_[3,4:d]p_irimidin-3-il] -3_r_ . metil-fenoxi} -etanol --7-7 —3--{-3-cl-or-o-4-46=-(-2,-4-difluor-fenoxi) -1H- 450 pirazolo [3,4-d] pirimidin-3-il] -fenoxi} - propano-1,2-diol 78 3-cloro-4- [6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1H- 376 pirazolo [3, 4-d] irimidin-3-il] -fenol 79 2-{3-cloro-4- [6- (2 , 4-difluor-fenoxi) -1H- 420 pirazolo [3,4-d] pirimidin-3-il] - fenoxi}-etanol 80 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3-estiril-lH- 351 pirazolo [3 , 4-d] pirimidina 81 3- [2-cloro-4- (2-morfolin-4-il-etoxi) - 489 fenil] -6- (2, 4-diflúor-fenoxi) -1H- pirazolo- [3 , 4-d] pirimidina 82 (2-{3-cloro-4- [6- (2, 4-difluor-fenoxi) - 447 lH-pirazolo [3 ,4-d] pirimidin-3-il] - fenoxi} -etil) -dimetil-amina 83 4-{3-cloro-4- [6- (2 , 4-difluor-fenoxi) -1H- 464 pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-3-il] -fenoxi} - butano-1, 2-diol 84 3- (2-cloro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) - 459 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3,4- d] pirimidina 85 2- {3-cloro-4- [6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1H- 447 pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-3-il] - bencilamino} -propan-1-ol 86 3_-{-4-cioro_!i.3- [6-.(2_,_4^_difluor_-_f noxi) -1H- 450 pirazolo [3, 4-d] pirimidin-3-il] -fenoxi}- propano-1, 2-diol 87 4-cloro-3- [6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1H- 376 pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-3-il] -fenol 88 2-{4-cloro-3- [6- (2 , 4-difluor-fenoxi) -1H- 420 pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-3-il] -fenoxi} -etanol {3-cloro-4- [6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1H- 390 pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-3-il] -fenil} -metanol 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2-etoxi- 368 fenil) -lH-pirazolo [3, 4-b] piridina 3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor- 373 fenoxi) -5-metil-lH-pirazolo [3,4-b] piridina 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2-etoxi- 369 piridin-3-il) -lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina 3-{4-cloro-3- [6- (2 , 4-difluor-fenoxi) -1H- 450 pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-3-il] -fenoxi} -propano-1, 2-diol 3-{4-cloro-3- [6- (2 , 4-difluor-fenoxi) -1H- 450 pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-3-il] -fenoxi} -propanq-l, 2-diol (2-{4-cloro-3- [6- (2, 4-difluor-fenoxi) - 447 IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-3-il] -fenoxi} -etil) -dimetil-amina 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2-metoxi- 356 piridin-3-il) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina 5-cloro-3- (2-cloro-fenil) -6- (2,4- 394 difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-b] pirazina 98 3- [2-cloro-5- (piperidin-4-iloxi) -fenil] - 459 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3,4- d] irimidina 99 3- [2-cloro-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) - 460 fenil] -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1H- pirazolo [3, 4-d] pirimidina 100 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2-metoxi- 354 fenil) -lH-pirazolo [4 , 3-b] piridina 101 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2-metil- 340 piridin-3-il) -lH-pirazolo [3,4- d] pirimidina 102 (2, 4-difluor-fenil) -13- (2-metoxi-fenil) - 354 IH-pirazolo [4, 3-c] piridazin-6-il] -amina 103 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3-yodo-lH- 375 pirazolo [3,4-d] pirimidina 104 6- (2, -difluor-fenoxi) -3- (2-metoxi- 355 fenil) -lH-pirazolo [4 , 3-c] piridazina 105 -JS- (2,4^difluor-fenoxJ.)^3r-i_sobutil_-lH- 305 pirazolo [3 , 4-d] pirimidina -LOS—compuestos- de—la—presente—invención pueden obtenerse por un gran número de métodos, que se ilustran en los esquemas de reacciones de síntesis ilustrativos que se presentan y describen a continuación. Los materiales de partida y los reactivos empleados para la síntesis de estos compuestos son en general productos comerciales suministrados p.ej. por la empresa Aldrich Chemical Co. o bien pueden obtenerse por métodos que los expertos en la materia ya conocen y se describen en las referencias siguientes: Fieser and Fieser 's Reagents for 5 Organic Synthesis; Wiley & Sons : Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd ' s Chemistry of Carbón Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacciones de síntesis son 0 meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten sintetizar los compuestos de la presente invención y se pueden introducir diversas modificaciones en estos esquemas de reacciones de síntesis que el experto en la materia intuirá rápidamente a la vista de la descripción contenida en 5 esta solicitud. Los materiales de partida y- los compuestos intermedios de los esquemas de reacciones de síntesis pueden aislarse y - - —purificarse., si _se-.desea,...aplicando, técnicas, convencionales ,_ que incluyen pero no se limitan a la filtración, destilación, -0- cristalización-, cromatografía-, etcétera Los—-materiales pueden caracterizarse mediante métodos convencionales, que incluyen la determinación de las constantes físicas y de los datos espectrales . A menos que se indique lo contrario, las reacciones 5 descritas en la presente se llevan a cabo con preferencia en una atmósfera de gas inerte, a presión atmosférica y en un intervalo de temperaturas de reacción comprendido entre -78°C y 150°C, con mayor preferencia entre 0°C y 125°C y con preferencia especial y convenientemente en torno a la temperatura ambiente (T.A.), p.ej. en torno a 20°C. Uno de los métodos específicos de obtención de algunos de los compuestos de la fórmula I se presenta en el siguiente esquema de reacción I .

Esquema de reacción. I En el esquema de reacción I se desprotona una clorotiopirimidina a empleando una base, por ejemplo diisopropilamida de litio (LDA) u otras bases idóneas, que son bien conocidas de los expertos en la materia. Se hace reaccionar la pirimidina desprotonada a con un benzaldehido b o uno de sus derivados para obtener un alcohol c. Se oxida este alcohol c , p.ej. con óxido de manganeso, para obtener una pirimidina-fenil-cetona d. Se hace reaccionar la cetona d con hidrazina obteniéndose un producto de anillo cerrado en forma de una pirazolo-pirimidina e. Se oxida el grupo tio de la pirazolopirimidina e, p.ej. con Oxona, con ácido meta- 5 cloroperbenzoico u otros agentes oxidantes, ya conocidos de los expertos en la materia, obteniéndose un derivado sulfonil-pirazolopirimidina f_. A continuación se desplaza el grupo sulfonilo del derivado de pirazolopirimidina f con un grupo arilo nucleófilo g, por ejemplo fenóxido opcionalmente 10 sustituido o tiofenóxido opcionalmente sustituido, obteniéndose una gran variedad de compuestos de la fórmula I . Otro método para la obtención de un compuesto de la fórmula I se presenta en el siguiente esquema de reacción II.

En este método, el material de partida es una acetofenona i, 15 p.ej. la cloroacetofenona, o un derivado de la misma. En el esquema de reacción II se desprotona la acetofenona i empleando una base, por ejemplo hidruro sódico u otra base „apr piada,__„.que_ el_.experto ..en ..la nateria ya conoce. Se hace reaccionar la acetofenona desprotonada i con un carbonato de -2-0 dialquilo-? —p..ej- —carbonate! de dimetilo, —para obtener_ un producto de condensación, por ejemplo el compuesto ß- cetoéster j_. A continuación se hace reaccionar el compuesto ß-cetoéster j_ con un ortoéster, p.ej. el ortoformiato de trietilo, en presencia de un anhídrido, p.ej. anhídrido 25 acético, para obtener un derivado acrilato k. Para formar un anillo de pirimidina se hace reaccionar el derivado acrilato k con una tiourea en presencia de. una base, por ejemplo un alcóxido, y después se alquila con yoduro de metilo, obteniéndose la tiopirimidina 1. Después se hace reaccionar la tiopirimidina 1 con oxicloruro de fósforo para obtener una (alquilsulfanil-hidroxi)pirimidina-clorofenilcetona d. Seguidamente se convierte esta cetona d en un compuesto h empleando el procedimiento descrito en el anterior esquema de reacción I . _ Esquema _de_reacción _I_I _ Los derivados pirazolopirazina de la fórmula I pueden obtenerse -del—modo—esc ito- en el- esquema- de—reacción—III . -Se desprotona una derivado de pirazina o, por ejemplo un compuesto dihalopirazina del tipo 2, 6-dicloropirazina, empleando una base fuerte . Las bases idóneas para la desprotonación de la pirazina incluyen aquellas bases que son idóneas para la desprotonación de la pirimidina, ya mencionadas anteriormente. Por ejemplo, un compuesto de tipo amida de metal, tal como un compuesto amida de litio, en la reacción de desprotonación se utiliza con preferencia una base impedida estéricamente, p.ej. LiTMP. Las bases del tipo amida de litio, por ejemplo la 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina de litio (LiTMP) o LDA, se generan por reacción del correspondiente compuesto amina con un compuesto de alquil-litio. Las condiciones idóneas para la reacción de generación de las bases de amida de litio son ya bien conocidas de los expertos en la materia. A continuación puede hacerse reaccionar la pirazina desprotonada (no representada) con un benzaldehído p o uno de sus derivados, en función de los sustituyentes que se deseen en el resto del anillo fenilo, obteniéndose un pirazina-fenilmetil-alcohol q.Este alcohol secundario q se oxida para obtener el compuesto pirazina-fenil-cetona r. Los agentes oxidantes idóneos para convertir un alcohol en un resto carbonilo son perfectamenté .__;pnocid_s_ de los. expertos en la materia. Los agentes oxidantes representativos incluyen el óxido de manganeso (IV) y los compuestos de cromo (por ejemplo el PCC, PDC y el trióxido de cromo) . Pueden aplicarse además otras condiciones de oxidación, por ejemplo las condiciones de oxidación de Swern oxidación, para generar una cetona a partir de un alcohol . Después de la reacción de oxidación se hace reaccionar la cetona r con un compuesto nucleófilo apropiado, por ejemplo un compuesto tiofenóxido o fenóxido s_, para desplazar uno de los grupos cloro del resto cíclico de pirazina y obtener la fenoxi-pirazolo-cetona t. La formación del resto cíclico pirazolina que permite obtener el compuesto u se lleva a cabo por reacción de la cetona u con hidrazina de manera similar a la descrita en el anterior esquema de reacción I.

Esquema de reacción III Los derivados de pirazolopiridina de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo al siguiente esquema de reacción IV. En esta estrategia de síntesis se oxida el átomo de nitrógeno del compuesto piridina v empleando uno cualquiera de los agentes oxidantes idóneos que los expertos en la materia ya conocen, p.ej. peróxido de hidrógeno en ácido acético, para obtener el N-óxido de piridina w. Por nitración del compuesto óxido de piridina w en las condiciones típicas de una reacción de nitración se obtiene un compuesto óxido de 4-nitropiridina x. Por una reacción de sustitución de este compuesto óxido de nitropiridina x con un nucleófilo de arilo o heteroarilo, p.ej. un derivado fenóxido y (u otro óxido de arilo o heteroarilo, aril- o heteroarilamina, o tiofenóxido de arilo o heteroarilo) , se obtiene un compuesto óxido de piridina sustituido por nitrofenoxi z. Por reducción del grupo nitro del compuesto z mediante una hidrogenación se obtiene un N-óxido de aminopiridina aa, el resto N- óxido del mismo puede reducirse con tricloruro de fósforo para obtener un compuesto aminopiridina bb. Mediante la protección del grupo amino, p.ej. con un grupo acetilo, se obtiene la arrdnopiridina protegida ce, que seguidamente puede tratarse con anhídrido acético en condiciones ligeramente básicas, para lograr la formación del sistema cíclico de la pirazolina y obtener una compuesto pirazolopiridina dd. Los reactivos - oportunos.,y—las., condiciones ..de reacción paradla ..formación _del. resto.. cíclico de pirazolina son ya bien conocidos de los expertos en la materia. En el esquema de reacción IV se facilita únicamente un grupo particular de reactivos y condiciones de reacción. A continuación puede seguir modificándose el compuesto pirazolopiridina dd por eliminación del grupo acetilo del átomo de nitrógeno de la pirazolina para obtener una pirazolopiridina sin proteger ee. Por yodación de la pirazolopiridina ee se obtiene la ycdopirazolopiridina ff, que puede seguidamente protegerse, p.ej. con un grupo BOC para obtener la yodopirazolopiridina protegida gg. A continuación puede someterse la yodopirazolopiridina gg a una adición cruzada con un grupo arilo o heteroarilo hh obteniéndose la pirazolopiridina ii, que a su vez puede desprotegerse para obtener el compuesto pirazolopiridina j¿.

Esquema de reacción IV El experto en la materia entenderá con facilidad que se pueden introducir ciertas modificaciones en los esquemas anteriores que están contempladas e incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, ciertas etapas podrían requerir el uso de grupos protectoros de grupos funcionales que no son compatibles con las condiciones concretas de reacción. En la sección posterior de los ejemplos se facilitan detalles más específicos de la obtención de los compuestos de la fórmula (I) . La presente invención incluye las composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente invención o un isómero individual o una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. En general,- los compuestos de la -.presente, invención se. administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por —cualquiera- de—los—modos- de administración—aceptables para- los agentes destinados a finalidades similares . Los intervalos idóneos de dosificación se sitúan por ejemplo en 1-500 mg al día, con preferencia 1-100 mg al día y con preferencia especial 1-30 mg al día, en función de muchos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la via y la forma de administración, la indicación a la que va dirigida la administración y las preferencias y la experiencia del facultativo que atiende al paciente. Una persona experta en tratar estas enfermedades será capaz de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada, sin necesidad de experimentar de modo innecesario y en base a sus conocimientos personales y a la descripción de esta solicitud. En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas que los contienen y son idóneas para la administración oral (incluida la bucal y la sublingual) , rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluida la intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la administración por inhalación o _ insuflación.... El modo . preferido. _de _ administración es _ en general el oral utilizando un régimen conveniente de dosis diarias que se puede ajustar a la- gravedad de la dolencia. Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del principio activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria deseado que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones para la liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o, con mayor amplitud, de 0.01 a cien (100) miligramos por tableta, son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e idóneas . Los compuestos de_ la presente. _ invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación pa-ra—la—administración—oral.- Las -composiciones—farmacéuticas y las formas de dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en calidad de principio activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos (obleas huecas), supositorios y granulos dispersables. Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, aromas, 5 solubilizantes, lubricantes, agentes de - suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las 10 tabletas, el principio activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados . Los polvos y las tabletas contienen con preferencia del uno (1) al setenta (70) por cien de principio 15 activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximeiilcelulo.sa..sódica.,. una_cera. _de_ bajo punto de fusión, manteca de cacao, etcétera. El término _2o "preparae-i-ón"— es-i-g-na— -1-a— formulación—del—compuesto—activo junto con el material de encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en la que el principio activo, con o sin excipiente, está envuelto por el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se 25 incluyen los sellos (obleas huecas) y las pastillas.- Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos (obleas huecas) y pastillas pueden tener formas • sólidas idóneas para la administración oral . Otras formas idóneas para la administración oral incluyen preparaciones en forma liquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbita o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por jemplo, gomas- naturales o sintéticas,, resinas, metilcelulosa,. carboximetil-celulosa sádica y otros agentes de suspensión ya conocidos. -Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y, además del componente activo, pueden contener colorantes, aromas, estabilizantes, tampones," edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes, etcétera.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en 5 ampollas, jeringuillas pre-envas das, recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en 10 polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol, el polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden contener agentes 15 de formulación, por ejemplo agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede p.r_esentar.s.e._.en_ forma pulverulenta, obtenida por. aislamiento_ aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución -20—-para—la-reconstitución—antes—del _uso_ en....un—vehículo idóneo, p.ej. agua estéril, libre de pirógenos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma 25 de emplasto (parche) transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa" añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabi- lizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido idóneo. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios.

En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o -.manteca de cacao, y. después, s.e .dispersa, en ella . de modo homogéneo el principio activo, por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal . Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes idóneos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por 5 medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen 10 predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada. Los compuestos de la presente invención pueden 15 formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En general, el compuesto deberá tener un tamaño „de partícula_pequeño.,. por ejemplo, del orden_ de cinco (5) mieras o menos. Semejante tamaño de partícula -20—puede—obtenerse—or—med-ios-ya—conocidos—de—la —técnica,- por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC) , por ejemplo, el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el 25 diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos p.ej. de gelatina o en envases tipo blister, a partir de los que puede administrarse el polvo mediante un inhalador. Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco trans.dérmicos o . subcutáneos... Estos sistemas de entrega son ventajosos en el caso de que sea necesaria—una—entrega—continuad —- —cuando—es —crucial- la sumisión o cumplimiento de un régimen de tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido, adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona (l-dodecilazacicloheptan-2-ona) . Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una membrana lípida soluble, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable, P-ej. ácido poliláctico. Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en formas de dosificación unitaria. En las formas se subdivida la preparación en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello (oblea hueca) o incluso una pastilla, o bien puede ser un número apropiado de cualquiera de ellas en forma envasada. _ Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, coordinado por Martin, editorial Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania. En los ejemplos siguientes se describen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención.

Los compuestos de la invención son útiles para, pero no se limitan al tratamiento de cualquier trastorno o estado patológico de un ser humano o de otro mamífero, exacerbado o provocado por un exceso o descontrol de la producción del TNF o de la p38-cinasa en el mamífero. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por el p38 que consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o de una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto o paciente que lo necesite. Los compuestos de la invención son útiles para, pero no se limitan al tratamiento de un sujeto y al uso en condición de antipirético para el tratamiento de la fiebre. Los compuestos de la invención podrían ser útiles para tratar la artritis, incluida pero sin limitarse a ella la artritis reumatoide, las espondiloartropatías, la artritis gotosa, la osteoartritis, el lupus eritematoso sistémico y la artritis juvenil, la osteoartritis, la artritis gotosa y otros estados, artríticos. Tales compuestos podrían ser útiles para el tratamiento de trastornos pulmonares o inflamación pulmonar, incluido el síndrome de la insuficiencia respiratoria del adulto, la sarcoidosis pulmonar, el asma, la silicosis y las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas. Los compuestos son útiles además para el tratamiento de infecciones víricas y bacterianas, incluida la sepsis, el choque séptico, la sepsis gram-negativa, el paludismo, la meningitis, la caquexia secundaria de una infección o patología maligna, la caquexia secundaria del síndrome de la inmunodefic'iencia adquirida (SIDA) , SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), la neumonía y. el herpes virus. Los compuestos son útiles además para el tratamiento de las enfermedades de resorción ósea, por ejemplo la osteoporosis, el choque endotóxico, el síndrome del choque tóxico, la lesión por reperfusión, las enfermedades autoinmunes, incluida la reacción de rechazo del propio injerto y de rechazo de injertos ajenos, las enfermedades cardiovasculares, incluida la ateroesclerosis, la trombosis, el fallo cardíaco congestivo y la lesión por reperfusión cardíaca, la lesión por reperfusión renal, los trastornos hepáticos y la nefritis y las mialgias debidas a una infección. Los compuestos son útiles además para tratar la enfermedad_de .Alz.heimer.,_ la gripe ,__ la esclerosis múltiple, el cáncer, la diabetes, el lupus eritematoso sistémico (SLE) , -las—-enfermedades—relacionadas—con—la- piel,— or—ejemplo . la psoriasis, los eccemas, las quemaduras, la dermatitis, la formación de queloides y la formación del tejido de las heridas incisas. Además, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de estado patológicos gastrointestinales, por ejemplo la enfermedad del intestino inflamatorio, la enfermedad de Crohn, la gastritis, el síndrome del intestino irritable y la colitis ulcerante. Los compuestos son útiles además para el tratamiento de enfermedades oftálmicas, por ejemplo la retinitis, las retinopatías, la uveitis, la fotofobia ocular y la lesión grave del tejido ocular. Los compuestos pueden utilizarse también para tratar la angiogénesis, incluida la neoplasia; las metástasis; los estados patológicos oftalmológicos, por ejemplo el rechazo del injerto de córnea, la neovascularízación ocular, neovascularización de la retina, incluida la neovascularización subsiguiente a una lesión o a' Una infección, la retinopatía diabética, la fibroplasia retrolental y el glaucoma neovascular, las enfermedades ulcerantes, por ejemplo la úlcera gástrica, los estados patológicos no malignos, por ejemplo los hemangiomas, incluidos los hemangiomas infantiles, el angiofibroma nasofaríngeo y la necrosis avascular del hueso, la nefropatía diabética y la cardiqmiopatía y los trastornos del _sistema_ reproductor femenino, por ejemplo la endometriosis. Los compuestos pueden utilizarse además para prevenir la producción de la ciclooxigenasa-2 y tienen propiedades analgésicas. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento del dolor. Otros usos de los compuestos de la fórmula I incluyen el tratamiento del HCV, del asma grave, de la psoriasis, de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y de otras enfermedades que pueden tratarse con un compuesto anti-TNF. Aparte de ser útiles para el tratamiento humano, estos compuestos son también útiles para el tratamiento veterinario de los animales de compañía, animales exóticos y animales de interés ganadero, incluidos los mamíferos, roedores, etcétera. Entre los animales más preferidos se incluyen los caballos, los perros y los gatos. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en las terapias combinadas, total o parcialmente, en lugar de otros antiinflamatorios convencionales, por ejemplo junto con esteroides, - inhibidores de la ciclooxigenasa-2, NSAIDS, DMARDS, agentes inmunosupresores, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas del LTB4 e inhibidores de la LTA^hidrolasa. Tal como se utiliza en esta descripción, el término "trastorno mediado por el TNF" indica uno cualquiera o todos los trastornos y estados patológicos en los que interviene el TNF (factor de necrosis tumoral) , ya sea mediante el control del—TN-F propiamente—icho-,—ya sea—provocando-queden -Lugar del TNF se libere otra monocina, por ejemplo pero sin limitarse a ellas la IL-1, la IL-6 o la IL-8. Se podría considerar, pues, como trastorno mediado por el TNF cualquier estado patológico en el que la IL-1, por ejemplo, sea el componente predominante y cuya producción o acción se exacerba o segrega en' respuesta al TNF. Tal como se utiliza en esta descripción, la expresión "trastorno mediado por el p38" indica uno cualquiera o todos los estados patológicos en los que interviene el p38, ya sea mediante el control del p38 propiamente dicho, ya sea por la liberación de otro factor distinto al p38, por ejemplo pero sin limitarse a ellas la IL-1, la IL-6 o la IL-8. Un estado patológico en el que la IL-1, es por ejemplo un componente preponderante y cuya producción o acción se exacerba o segrega en respuesta al p38 podría considerarse por tanto como trastorno mediado por el p38. Dado que el TNF-ß tiene una estrecha homología estructural con el TNF-a (también conocida como catequina) y dado que cada uno de ellos induce respuestas biológicas similares y se fija sobre el mismo receptor celular, la síntesis tanto del TNF-a como del TNF-B se inhibe mediante los compuestos de la presente invención y por ello en esta descripción se hace una referencia colectiva a ambos en forma -de "TNF", a menos que se indique explícitamente lo contrario. EJEMPLOS Las siguientes preparaciones y ejemplos se facilitan para permitir a los expertos en la materia que comprendan con claridad y pongan en práctica la presente invención. No deben tomarse como limitadores del alcance de la invención, sino como ejemplos meramente ilustrativos y representativos de la misma . A menos que se indique lo contrario, todas temperaturas incluidos los puntos de fusión (es decir, p.f.) se expresan" en grados centígrados (°C) . Ejemplo 1 Síntesis de la 3- (2-clorofenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) - lH-pirazolo [3,4-d] irimídina con arreglo al procedimiento del esquema de reacción I Etapa 1. Obtención del (4 -cloro- 2 -metilsulf :anil -pirimidin- 5- il) - (2 -clorofenil) -metanol .

A una solución de -cloro-2- (metiltio) pirimidina (Aldrich) (20 g, 124.51 mmoles) en THF seco (300 ml) se le añade lentamente a -78°C y en atmósfera de argón una solución 2.0 M d.e isopropilamida de litio, es decir LDA, (109 ml, 1.75 eq.) en THF mediante una cánula. Una vez finalizada la - -adición se -agita—la- -mezcla - resultante— a-- - 8?.C.-durante 15 minutos más, después se añade por goteo con una jeringuilla el 2-clorobenzaldehído (Aldrich) (29.5 ml, 2.1 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 30 minutos más y después se interrumpe la reacción con una solución saturada de cloruro amónico. Se añade acetato de etilo, se deja calentar la mezcla a T.A. y se reparten las capas y se separan. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución de salmuera. Se reúnen las fases de acetato de etilo, se secan con sulfato magnésico, se filtran y . se concentran, obteniéndose un producto en bruto en forma de aceite. Por purificación mediante cromatografía de columna flash a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del. 5 % al 20 % en hexanos se obtiene el compuesto 10 epigrafiado (10.8 g, (M+H)+ = 301) en forma de semi-sólido de color amarillo anaranjado. Etapa 2. Obtención de la (4 -cloro- 2 -metilsulf anilpirimidin- 5-il) - (2 -clorofenil) -metanona.

A .una ...solución de (2-clorofenil) - (4-cl ro-2- metilsulfanilpirimidin-5-il) metanol (10.8 g, 35.75 mmoles) en —20- -tolueno-—(-1-5-0- -ml~) se—-le—añad —óxido—de —manganeso- (IV) (Aldrich) (31.2 g, 10 eq.). Se calienta la mezcla resultante a reflujo con agitación durante un total de 2.5 horas. A continuación se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite de 3.5 cm. Se enjuaga el lecho de Celite con 25 acetato de etilo caliente y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un aceite en bruto . Por purificación por cromatografía de columna flash a • través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 2% al 10% en hexanós se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de semisólido viscoso de color amarillo (5.3 g, (.M+H)+ = 299. Etapa 3. Obtención de la 3 - (2 -clorofenil) -6 -metilsulf nil-IH-pirazolo [3 , 4 -d] pirimidina A una solución de (2-clorofenil) - (4-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-5-il) -metanona (5.3 g,' 17.72 mmoles) en etanol (25 ml) se le añade por goteo y con agitación hidrazina anhidra (1.12 ml, 2 eq.). A continuación se agita la mezcla reaccionante durante 20 minutos, después de lo cual se enfría en un baño de hielo y se separa el sólido precipitado por filtración. Se enjuaga el sólido con etanol frío. Se concentra el líquido filtrado para obtener un aceite en bruto, que se diluye con acetato de etilo (80 ml) , tetrahidrofurano (10 ml) , metanol (5 ml) y agua (80 ml) . Se reparte esta mezcla y se separan las capas. Se recoge la fase orgánica y se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo amarillo (2.81 g, (M+H)+ = 277). Etapa 4. Obtención de 3- (2 -cloro- enil) -6 -metanosulf onil-lH-pirazolo [3, 4d] pirimidina A una solución enfriada (con baño de hielo) de la 3- (2-clorofenil) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina (2.8 g, 10.37 mmoles) en THF (46 ml) y metanol (28 ml) se le añade por goteo una solución de Oxone (Aldrich) (10.9 g) en agua (38 ml) . Se agita • la mezcla durante. 40 horas a T.A. El seguimiento de la reacción se realiza por análisis de cromatografía capa fina (CCF) . Se reduce el volumen de la mezcla en un 80 % mediante un evaporador rotatorio, después de lo cual se añaden acetato de etilo (80 ml) , agua (40 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (15 ml) , se reparten las capas y se separan. Se lava después la fase orgánica —con salmuera—(-5-0- mL)—y se extrae de_. nuevo, con acetato de etilo (80 ml) . Se seca la fase acetato de etilo con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo de color marrón rojizo (2.90 g, (M-H)" = 307) .

Etapa 5. Obtención de la 3 - (2 -clorofenil) -6- (2, 4-di f luorf enoxi) -IH-pirazolo [3 , 4 -d] pirimidina A una muestra simple de 2, 4-difluorfenol (Aldrich) (379 mg, 3 eq.) en un reactor provisto de microondas se lea añade por goteo a 0°C una solución 1.0 M de tert-butóxido potásico en THF (2.9 ml, 3.05 eq.). Se agita la mezcla 5 minutos y después se calienta a T.A. Se añade 3- (2-clorofenil) -6-metilsulfonil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina sólida (300 mg, 0.971 mmoles) y se introduce la mezcla reaccionante en un reactor de microondas y se calienta a 120°C durante 15 minutos . Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (50 ml) , una solución acuosa saturada de cloruro amónico - (10. mi).. y. agua (40_ml) . Se reparte la mezcla y se recoge la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (40 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto en bruto. Por purificación por cromatografía de capa fina preparativa eluyendo con metano al 1.8% en diclorometano y posterior cristalización en cloruro de metileno/hexanos se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco (553 mg, (M+H)+ = 359, p. f. = 173.4- 176.4°C) . Los compuestos adicionales obtenidos con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 1 se recogen en la tabla 1 anterior. Ejemplo 2 Síntesis de la [3- (2-clorofenil) -IH-pirazolo [3,4- d]pirimidin-6-il] - (2-fluorfenil) amina con arreglo al esquema de reacción I 5 En atmósfera de argón se calienta con un baño de aceite a 140°C una mezcla de 3- (2-clorofenil) -6-metilsulfonil-lH- pirazolo [3, 4-d] pirimidina (280 mg, 0.91 mmoles, de la etapa 4 . dejL . ejemplo.1] __y 2-fluoranilina (Aldrich) (1.0 g, 10 eq.) Pasadas dos horas se enfría la mezcla a temperatura ambiente -0 -y—se— urifica—por—cromatografía—de -capa—fina- preparativa eluyendo con acetato de etilo al 35% en hexanos y posterior trituración en una mezcla caliente de cloruro de metileno/hexanos, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco (35 mg, (M+H)+ = 340, p.f. = 230.2-5 232.4°C). Los compuestos adicionales que se obtienen con arreglo a este ejemplo se recogen en la tabla 1 anterior. Ejemplo 3 Síntesis de la 3- (2-clorofenil) -6- (2,4-difluorfenilsulfanil) -lH-pirazolo [3,4-d] pirimidina A una solución enfriada a 0°C del 2, 4-difluortiofenol (Aldrich) (116 µl, 0.972 mmoles) se le añade tert-butóxido potásico (Aldrich) (solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 988 µl, 0.988 inmoles)-, se diluye la suspensión amarilla resultante con 5 ml de tetrahidrofurano y se agita durante 5 minutos a 0°C. Se retira el baño de enfriamiento y se agita la suspensión durante 15 minutos más a T.A. y después se añade 3- (2-clorofenil) -6-metanosulfonil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (100 mg, 0.324 moles) en forma de polvo. Se mantiene la suspensión resultante de color marrón en reflujo durante 17 horas Se., .enfría la_ -mezcla reaccionante-—a temperatura ambiente y después se concentra. Se diluye el residuo sólido, de color amarillo, con 20 ml de acetato de etilo y 20 ml de una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran, obteniéndose el producto en bruto en forma de sólido amarillo. Por purificación mediante cromatografía de capa fina preparativa con acetato de etilo al 20% en hexanos se obtiene el compuesto epigrafiado (64 mg, (M+H)+ = 375, p.f. = 177.6-183.2°C) . Ejemplo 4 Síntesis de 3- (2-clorofenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1H- pirazolo [3, 4-d] pirimidina con arreglo al procedimiento del esquema de reacción II 10 Etapa 1. Obtención del 3 - (2 -clorofenil) -3-oxo- propionato de metilo. calentamiento 15 A una suspensión de hidruro sódico (30.8 g, 770 mmoles, al 60% en aceite) en benceno (275 ml) y carbonato de dimetilo .(50. ml) . _ se_ le _ .añade lentamente una solución de 2-cloro-_ acetofenona (Aldrich) (40 ml, 308 mmoles) en carbonato de -20" -dime-tilO—(-2-8—mi-) —mediante—una- ad-ei-ón— esde — n—embudo.- A continuación se calienta la mezcla reaccionante lenta y cuidadosamente a 60 °C [nota: la reacción es exotérmica: puede ser necesario un enfriamiento con baño de hielo para controlar la reacción] . Se agita la mezcla reaccionante 25 durante 15 minutos y se agita a 111°C durante una hora.

Seguidamente se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se le añade metanol para destruir el exceso de hidruro sódico. Se vierte el material sobre una solución fría de ácido clorhídrico acuoso (10%, 308 ml) en hielo (300 ml) . Se diluye la mezcla resultante con éter (250 ml) . Se separa la fase orgánica y se lava con agua (350 ml) . Se extrae la fase acuosa con éter (250 ml) . Se reúnen las fases etéreas, se secan (sulfato magnésico) , se filtran y se concentran, obteniéndose un aceite en bruto. Por purificación mediante destilación con vacío se obtiene el producto en forma de aceite transparente de color pálido (53.6 g; p.eb. = 120-121°C, (M+H)+ = 213) . Etapa 2. Obtención de 2- (2-clorobenzoíl) -3-etoxiacrilato de etilo. o A un matraz que contiene 3- (2-clorofenil) -3-oxo-propionato de metilo (20 g, 94 mmoles) se le añade el ortoformiato de trietilo (37.5 ml, 225.6 mmoles) y anhídrido acético (63 ml, 667 mmoles) . Se calienta la mezcla resultante a 130°C con agitación durante un total de 2 horas, después se agita a T.A. durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida obteniéndose un aceite en bruto, que se utiliza directamente para la etapa siguiente. Etapa 3. Obtención de la (2-cloro-feníl) - (4-hidroxi -2- metilsulfanilpirimidin- 5 - il ) -metanona . 10 A una solución de 2- (2-clorobenzoil) -3-etoxiacrilato de etilo (23.9 g, 23.9 mmoles) en etanol absoluto (80 ml) se le añade tiourea (7.14 g, 23.9 mmoles), a continuación una solución de metóxido sódico al 25 % en metanol (20.4 ml, 89.3 mmoles) . 15 Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante cuatro horas y después se agita a T.A. durante una noche. Se diluye la mezcla resultante con agua (50 ml) y después se trata con yodometano (11^99 ml, 21^5 mmoles) . Se calienta el material a 40°C y se agita durante tres -2-0 horas-r—Se—añade agua—(-1-0 -mi-)- y—se -deja enfriar— l—material a T.A. durante 10 minutos. Se añaden 50 ml de agua más y se deja cristalizar el producto lentamente en la solución resultante. Se recoge el producto por filtración (18.72 g, (M+H)+ = 25 281) .

Etapa 4 Obtención de la (4-cloro-2-metilsulf anilpirimidin-5-il) - (2-clorofenil) -metanona.

A una mezcla enfriada (con baño de hielo) de la (2-clorofenil) - (4-hidroxi-2-metilsulfanilpirimidin-5-il) metanona (18.72 g, 66 mmoles) y picolina (3.95 ml, 39.6 mmoles) se le añade por goteo cloruro de fosforilo (37.3 ml, 396 mmoles) realizando la adición con un embudo. Se retira la mezcla reaccionante del baño de hielo y se calienta a 80 °C durante 2 horas . Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se vierte sobre hielo (250 ml) . Se añade acetato de etilo, se reparten las capas y se separan. La f s.e orgánica, se lava después C9X_ ^os soluciones acuosas saturadas de bicarbonato sódico consecutivas (-150 -ml) - y -después — con— salmuera- (150-ml-)- Se extraen de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (2 x 150 ml) . Se reúnen las fases de acetato de etilo, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran, obteniéndose el producto en forma de sólido amarillo (17.36 g, (M+H)+ = 299) .

Etapa 5. Obtención de la 3- (2 -cloro fenil) -6- (2, 4 - di flúor fenoxi ) -lH-pirazolo [3 , 4 -d] pirimidina . Se convierte la (4-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-5-il) - (2-clorofenil) metanona en los compuestos de pirazolopirimidina deseados empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, etapas 3, 4 y 5. Ejemplo 5 Síntesis de la 3- (2-clorofenil) -6- (2,4-difluorfenoxi) - lH-pirazolo [3, 4-b] irazina con arreglo al procedimiento del 10 esquema de reacción III Etapa 1 . Obtención del (2 -clorofenil) - (3 , 5- dicloropirazin-2-il) -metanol , .A una solución enfriada a -20°C! de n-butil-litio (2.5 M en hexano, Aldrich, 26.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco "20 ~"2O0 -~mi)—se—le—ñade—en—atmósfera de argón la 2,2,6,6- tetrametilpiperidina (Aldrich, 11.5 ml, 66.5 mmoles, 1.22 eq.). Se calienta la solución resultante a 0°C durante un período de 0.5 horas. Después se enfría la solución a -78°C y con una jeringuilla se le añade lentamente una solución de 25 2, 6-dicloropirazina (Aldrich, 8.24 g, 55.3 mmoles, 1.0 eq.) en tetrahidrofurano. Una vez finalizada la adición se agita la mezcla resultante a -78°C durante 1 hora más, después de lo cual se añade por goteo con una jeringuilla el 2-clorobenzaldehído (Aldrich, 9.3 ml, 83 mmoles, 1.5 eq.). Se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora más, se interrumpe la reacción con una mezcla de ácido clorhídrico (18 ml, 220 mmoles, 4 eq. ) /etanol (75 ml) /tetrahidrofurano (90 ml) y después se calienta a T.A. Se diluye la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con éter. Se separa la fase orgánica y se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra, obteniéndose un aceite en bruto que se purifica por cromatografía empleando como eluyente una mezcla 1/1 de diclorometano/hexanos, de este modo se obtiene el (2-clorofenil) - (3, 5-dicloropirazin-2-il) metanol (12.8 g, 44 mmoles, rendimiento: 80 %) . Espectro de masas M+l = 290. Etapa 2. Obtención de la (2 -clorof enil) - (3 , 5-dicloropirazin- 2 - il ) metan na_.

A una solución de (2-clorofenil) - (3, 5-dicloropirazin-2-il) metanol (7.1 g, 24.5 mmoles) en diclorometano se le añade en porciones óxido de manganeso manganeso (IV) sólido (25 g, 245 mmoles) y se agita la mezcla resultante a T.A. durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la (2-clorofenil) - (3, 5-dicloropirazin-2-il) metanona (6.02 g, 21 mmoles, rendimiento: 85 %) . Espectro de masas M+l = 288. Etapa 3. Obtención de la [3-cloro-5- (2, 4- di flúor fenoxi) pirazin- 2 - il] - (2 -clorofenil) -metanona.

A una solución de (2-clorofenil) - (3, 5-dicloropirazin-2-il) metanona (2.1 g, 7.3 mmoles, 1.0 eq.) en dimetilformamida, es decir DMF (25 ml) , se le añade en atmósfera de nitrógeno el 2, 4-difluorfenol (0.7 ml, 7.3 mmoles, 1.0 eq.) y carbonato p>qtásico (1.21 g, 8.76 mmoles, X- 2_ eq. ) . Se agita ^-^ezcla-resultante durante una noche a T.A. y después se concentra. Se disuelve el residuo en diclorometano y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra, obteniéndose un aceite en bruto que se purifica por cromatografía empleando como eluyente una mezcla 1/1 de diclorometano/hexanos, de este modo se obtiene la [3-cloro-5- (2, 4-difluorfenoxil) pirazin-2-il] - (2- clorofenil) metanona (2.46 g, 6.45 mmoles, rendimiento: 88 %) Espectro de masas M+l = 382. Etapa 4. Obtención de la 3- (2-clorofenil) -6- (2,4- difluorfenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-b] pirazina. 0 A una solución de [3-cloro-5- (2, 4-difluorfenoxil) - pirazin-2-il] - (2-clorofenil) etanona (0.73 g, 1.9 mmoles, 1.0 eq.) en etanol se le añade hidrazina hidratada (0.19 ml, 3.8 mmoles, 2.0 eq. ) . Se mantiene la mezcla resultante en reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 0.5 horas . Se enfría la 5 mezcla reaccionante y se filtra, obteniéndose la 3- (2- clorofenil) -6- (2,4-difluorfenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-b] pirazina (0.285 g, 0.8 mmoles, rendimiento: 42 %) en forma de sólido; _ —_p_.-f == 2AOX5 .241 .3 °CJÍ Espectro de masas M+l = 359. Los compuestos adicionales que se obtienen con arreglo al método 0 descrito en este ejemplo se recogen en la anterior tabla 1.

Ejemplo 6 Síntesis de la 3- (2-clorofenil) -6- (2, 4-difluorfenoxi) - lH-pirazolo [4,3-c] piridina con arreglo al procedimiento del 5 esquema de reación IV Etapa 1. Obtención del 1-óxido de 2-cloro-5- metilpiridina A una solución de 2-cloro-5-metilpiridina (10 ml) en 155 ml de ácido acético glacial se le añaden 19 ml una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30 %. Se agita la mezcla a 80°C durante 8 horas. Se diluye la mezcla con 100 ml de agua 0 y después se concentra con vacío. Se basifica fuertemente el residuo con carbonato sódico anhidro y se agita con 200 ml de cloroformo. Se retiran los sólidos por filtración y se seca el líquido filtrado con sulfato sódico, se filtra y se concentra, obteniéndose 10.8 g del N-óxido de 2-cloro-5-5 metilpiridina N (82%). Espectro de masas M+H = 144. Etapa 2. Obtención del 1 -óxido de 2 -cloro -5 -metil- - nitropiridina .

A una mezcla de 165 ml de ácido nítrico y 209 ml de ácido sulfúrico se le añaden lentamente 56.4 g del 1-óxido de 2-cloro-5-metilpiridina. Se agita la mezcla reaccionante a 5 1O0°C durante dos horas, se enfría a T.A. y vierte sobre hielo. Se añade carbonato sódico para ajustar el pH entre 2 y 3. Se separa el sólido amarillo resultante por filtración y se lava con agua-hielo. Se reúnen los líquidos filtrados y se extraen con cloroformo caliente. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose 59.1 g del 1-óxido de 2-clo.ro-5-metil-4-nitropiridina (80%) . Espectro de masas M+H = 189. Etapa 3. Obtención del 1-óxido de 2- (2, 4- if luorf enoxi) -5 -metil -4 -nitropiridina .

A una suspensión de hidruro sódico (0.47 g, al 60% en aceite) en 50 ml de THF se le añade por goteo una solución de 1 ml de 2 , -difluorfenol en 10 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante durante' una hora y se le añade lentamente el 1-óxido de 2-cloro-5-metil-4-nitropiridina (2.0 g) . Se agita la mezcla resultante _a reflujo durante 8 horas y a T.A. durante una noche . Se elimina—el - disolvente y se -aisla el sólido ligeramente amarillo por extracción con cloruro de metileno. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice,, acetato de etilo/hexano = 1/1) se obtienen 1.65 g del 1-óxido de 2- (2, 4-diflúorfenoxi) -5-metil-4-nitropiridina (rendimiento: 55 %) . Espectro de masas M+H = 283.

Etapa 4. Obtención de la 2- (2, 4-dif luor- fenoxi) -5-metil-l-oxi-piridin-4 -ilamina.

A una solución del 1-óxido de la 2- (2,4-difluorfenoxi) -5-metil-4-nitropiridina (12.0 g) en 250 ml de etanol anhidro se le añaden 2.0 g de catalizador de Pd al 10% sobre carbón. Se efectúa la hidrogenación en un hidrogenador Parr con una presión de hidrógeno de 40 psi durante 30 minutos. Se filtra la solución a través de un lecho de Celite, se seca y se concentra, obteniéndose 10.1 g de la 2- (2, 4-difluor-fenoxi) -5-metil-l-oxi-piridin-4-ilamina (rendimiento: 94%) . Espectro de masas M+H = 254. Etapa 5. Obtención de la 2- (2, 4 -dif luorf enoxi) -5-metil-piridin- 4-il -amina .

A una solución de 2- (2, 4-difluor-fenoxi) -5-metil-l-oxi-piridin-4-ilamina (4.0 g) en 75 ml de cloroformo anhidro se le añade por goteo con agitación a 0-5°C una solución de tricloruro de fósforo (4.1 ml) en 20 ml de cloroformo. Se agita la mezcla durante 12 horas a T.A. y después se calienta a reflujo durante tres horas, se enfría, se vierte sobre agua, se basifica (NaOH), se extrae (CHC13) y se seca con Na2S04, obteniéndose 3.5 g de la 2- (2 , 4-difluorfenoxi) -5-metilpiridin-4-ilamina (rendimiento: 94%) . Espectro de masas M+H = 238. Etapa 6. Obtención de la N- (2- (2, 4 -dif luorf enoxi) -5-metilpi idin- 4-il] acetamida .

A una solución de 2- (2,4-difluorfenoxi) -5-metilpiridin-4-ilamina (3.6 g) en 80 ml de cloruro de metileno se le añaden 4.7 g de anhídrido acético . Se calienta la mezcla durante 24 horas en un baño de vapor y después se vierte sobre 200 ml de una solución acuosa al 5% de carbonato sódico. Se extrae la solución acuosa con cloruro de metileno. S.e reúnen las fases __orgánicas_, se secan y se concentran, obteniéndose 4.2 g de la N- [2- (2, 4-difluorfenoxi) -5-metilpiridin-4-il] acetamida (rendimiento: 99%). Espectro de masas M+H = 279.

Etapa 7. Obtención de la 1 - (6- (2, 4 -dif luorf enoxi) pirazolo [4 , 3 -c] piridin- 1 -il] etanona .

Se mantiene en ebullición a reflujo una mezcla de N- [2- (2, 4-difluorfenoxi) -5-metilpiridin-4-il] acetamida (2.3 g) , anhídrido acético (2.6 g) , ácido acético (2.7 ml) y acetato I 0 potásico (1. 7 g) en 40 ml de benceno . A la solución en reflujo se le añade durante un período de dos horas una solución de nitrito de isoamilo (1.5 ml) en 10 ml de benceno y se prosigue el reflujo durante 18 horas más. Se enfría la mezcla reaccionante y se agita con 50 ml de una solución acuosa al 5% de 5 carbonato sódico durante 3 horas . Se separa la fase orgánica, se seca, se concentra y se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 8% en hexano) , obteniéndose 0.27 g de la l- [6- (2,4- . dif luorf enoxi) parazoloi4 , 3_-clpiridin-lri^^ .

Espectro de masas M+H = 290. 0 Etapa 8. Obtención de la 6- (2, 4 -dif luorf enoxi) -1H- pirazolo [4, 3 -c] piridina . 5 Se calienta en un baño de vapor durante 3 horas una mezcla de 1- [6- (2, 4-difluorfenoxi) pirazolo [4, 3-c] piridin-1- il] etanona (0.26 g) en 15 ml de ácido clorhídrico acuoso del 20 %, se enfría, se neutraliza con NaHC03 y se extrae con CH2C12, obteniéndose 0.21 g de la 6- (2 , 4-difluorfenoxi) -1H- pirazolo [4, 3-c] piridina (rendimiento: 95%). Espectro de masas M+H = 248. Etapa 9. Obtención de la 6- (2, 4 -dif luorf enoxi) -3 -yodo- IH-pirazolo (4 , 3 -c] piridina.

A una solución a T.A. de la 6- (2,4- dif luorfenoxi) -lH-pirazolo [4 , 3 -c] piridina (0.10 g) en DMF se le añaden 0.11 g de yodo y 0.049 g de hidróxido potásico. Pasadas 5 horas se añade un 10 % más de yodo y se agita la mezcla reaccionante durante una hora más . Se interrumpe la reacción con una solución 1 M de -bisulfito -sódico (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (3x30 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose 0.11 g de la 6- (2 , 4-dif luorfenoxi) -3-yodo-lH-pirazolo [4, 3-c] piridina (rendimiento: 71%) . Espectro de masas M+H = 374.

Etapa 10. Formación del derivado N- t-Boc A una solución de 6- (2, 4-difluorfenoxi) -3-yodo-lH-pirazolo [4, 3-c] piridina (0.10 g) en THF se le añaden 0.15 g de dicarbonato de di-tert-butilo y 1.6 mg de 4-(dimetilamino) piridina. Se mantiene la solución resultante en ebullición a reflujo durante una hora en atmósfera de nitrógeno, se enfría, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice. Por elución con una mezcla 1/9 de acetato de etilo/hexano se obtienen 0.11 g del derivado H-BOC de la 6- (2 , 4-difluorfenoxi) -3-yodo-lH-pirazolo [4, 3-c] piridina (rendimiento: 86%). Espectro de masas M+H = 474. Etapa 11. Obtención del 3 - (2 -clorof nil) -6- (2, 4-di f luorf enoxi ) -pirazolo [4 , 3 - c] piridina- 1 - carboxilato de tert-butilo.

Se agita a T.A. durante 15 minutos una solución de 1-BOC-6- (2, -difluorfenoxi) -3-yodo-lH-pirazolo [4, 3-c] piridina (0.071 g) y ácido 2-clorofenilborónico en 5 ml de benceno y 1 ml de metanol. A esta solución se le añade un catalizador de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (52 mg) y 0.3 ml de una solución 1 M de carbonato sódico. Se calienta la mezcla resultante a reflujo durante cinco horas, se enfría, se filtra y se separa la fase orgánica. Se lava la fase orgánica, se seca y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía empleando como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano, de este modo se obtienen 45 mg del 3- (2- clorofenil) -6- (2, 4-difluorfenoxi) -pirazolo [4, 3-c] piridina-1- carboxilato de tert-butilo (rendimiento: 66ó) . Espectro de masas M+H = 458. Etapa 12. Obtención de la 3 - (2 -clorof enil) -6- (2 , 4- di flúo enoxi) -IH-pirazolo [4 , 3 -c] piridina.

Se agita a T.A. durante 30 minutos una mezcla de 3- (2- clorofenil) -6- (2, 4-difluorfenoxi) -pirazolo [4, 3-c]piridina-l- carboxilato de tert-butilo (14.0 mg) en 3 ml de una solución 0.5 M de metóxido sódico en metanol . Se concentra la solución resultante y se extrae el residuo con acetato de etilo, se lava, se seca y se concentra, obteniéndose 10.0 mg de la 3- (2-clorofenil) -6- (2 , 4-difluorfenoxi) -lH-pirazolo [4,3-c]piridina (rendimiento: 91%). Espectro de masas M+H = 356. Ejemplo 7 Síntesis de la 3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3,4-b] piridina Etapa 1. Obtención del (2 -cloro- fenil) - (2, 6-dicloro-piridin-3 -il) -metanol Se disuelve la 2, 6-dicloropiridina (10.0 g, 67.6 mmoles) en 220 ml de THF seco y se enfría la mezcla reaccionante a -78°C en atmósfera de argón. Se añade la diisopropilamina de litio (60 ml, 118 mmoles, 2M en heptanos) a la mezcla reaccionante durante 12 minutos mediante una cánula y se agitadla mezcla reaccionante durante 15 minutos a -78°C. Se añade por goteo el 2-clorobenzaldehído (16 ml, ' 141.96 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos a -78°C. Se interrumpe la reacción por adición de 80 ml de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y 200 ml de agua y se extrae la mezcla acuosa una vez con 300 ml de EtOAc y una segunda vez con 250 ml de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera saturada y agua y se secan con MgS04. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash empleando EtOAc al 5%-20% en hexanos, de este modo se obtienen 12.2 g del (2-cloro-fenil) - (2, 6-dicloro-piridin-3-il) -metanol en forma de aceite amarillo. Espectro de masas M+H = 290. Etapa 2. Obtención de la (2-cloro- fenil) - (2, 6-dicloro-piridin-3-il) -metanona Se disuelve el ( 2-cloro-fenil) - ( 2 , 6-dicloro-piridin-3-il) -meta?ol (12.2 g, 42.3 mmoles) en 200 ml de tolueno seco y se le añaden 87 g de dióxido de manganeso. Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 2.5 horas y seguidamente se filtra en caliente a través de Celite. Se lava el cartucho de Celite con 80 ml de EtOAc caliente (en diversas porciones) y se reúnen los disolventes orgánicos. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 14.05 g de la (2 -cloro-fenil) -( 2 , 6-dicloro-piridin-3 - il) -metanona en forma de aceite amarillo viscoso. Espectro de masas M+H = 288.

Etapa 3. Obtención de la 6-cloro-3- (2 -cloro- fenil) -1H-pirazolo [3 , 4 -b] oiridina Se disuelve la (2-cloro-fenil) - (2, 6-dicloro-piridin-3-il) -metanona (3.0 g, 10.47 mmoles) en 25 ml de una mezcla 4/1 de etanol/THF y se enfría en un baño de hielo. Se añade la base de Hunig (N,N-diisopropiletilamina, 1.8 ml, 10.47 mmoles) a la mezcla reaccionante, después se añaden por goteo 0.36 ml (11.52 mmoles) de hidrazina. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante cinco minutos, después se calienta a 70°C durante 1.5 horas . Se eliminan los componentes volátiles a presión reducida y se recoge el residuo en 150 ml de EtOAc, 10 ml de THF y 10 ml de McOH. A esta mezcla se le añaden 20 ml de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y 110 ml de agua. Se recoge la fase orgánica y se lava la fase acuosa con otros 100 ml de EtOAc. . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (MgS04) y se elimina el disolvente, obteniéndose 1.18 g de la 6 -cloro-3 - (2 -cloro- fenil ) -lH-pirazolo [3 , 4 -b] piridina en forma de sólido amarillo. Espectro de masas M-H = 262.

Etapa 4 . Obtención de la 3 - {2 -cloro- fenil) -6- (2, 4 - dif luor- fenoxi) -1H pirazolo [3 , 4 -b] piridina En un tubo de reactor de microondas de 10 ml se introducen el 2, 4-difluorfenol (517 mg, 4 mmoles) en atmósfera de nitrógeno y se enfría en un baño de hielo. Se añade por goteo t-butóxido potásico (4 ml de una solución 1.0 M en THF) y se agita la solución durante cinco minutos a 0°C. Se calienta la mezcla reaccionante a T.A. y se le añade en una porción la 6-cloro-3- (2-cloro-fenil) -lH-pirazolo [3,4-b] -piridina (350 mg, 1.33 mmoles) . A continuación se calienta la mezcla reaccionante a 160°C por microondas durante nueve horas. Se enfría la mezcla reaccionante y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, después con agua y finalmente se seca conJVIgS?1 Se elimina el disolvente a presión reducida y se eluye el -residuo a través-de una columna flash empleando MeOH al 0.5 % en cloruro de metileno. Se elimina el disolvente y se recristaliza el residuo en cloruro de metileno/hexanos, obteniéndose 78 mg de la 3- (2-cloro-fenil) -6- (2,4-difluor- fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-b] piridina en forma de sólido blanco. Espectro de masas M+H = 358.

Se obtienen compuestos adicionales por el método descrito en este mismo ejemplo, que se recogen en la tabla 1. Ejemplo 8 Síntesis de la 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2-metoxi-fenil) -lH-pirazolo [4, 3-b] piridina Etapa 1. Obtención de la (3 , 5-dif luor-piridin-2-il) - (2-metoxi- fenil) -metanona Se enfría a 0°C el bromuro de 2-metoxifenil-magnesio (53.3 ml de una solución 1.75 M en THF). En 20 minutos se añade a la mezcla reaccionante a 0°C el 2,4-difluornicotinonitrilo (5.0 g, 35.6 mmoles). Se interrumpe la reacción por adición de 60 ml de H2S04 2M y se deja calentar la mezcla a T.A. Se extrae la mezcla reaccionante con 40 ml 50 ml de EtOAc y.se Jb_as_ifica__la fase acuosa por adición de 12 ml de NaOH 5M. A continuación se extrae la fase acuosa dos veces con 70 ml de EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y se secan (MgS04) . Se separa el MgS04 por filtración y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (40 mm x 15 cm) con hexanos/EtOAc (de 0:1 a 4:1) , obteniéndose 7.9 g de la (3 , 5-difluor-piridin-2-il) - (2-metoxi-fenil) -metanona.

Espectro de masas M+H = 250. Etapa 1. Obtención de la -[5~ (2, 4 -dif luor- fenoxi) -3- fluor-piridin-2-il] - (2 -metoxi -fenil) -metanona Se prepara una suspensión de carbonato de cesio en polvo (1.8g, 5.7 mmoles) en 8 ml de DMF y se añade a la mezcla reaccionante el 2 , 4 -difluorfenol (0.45 ml, 4.8 mmoles) . A continuación se añade la (3 , 5-dif luor-piridin- 2-il) - ( 2 -metoxi - fenil ) -metanona (1.2 g, 4.8 mmoles) disuelta en 7 ml de DMF y se agita la mezcla reaccionante durante dos horas a T.A. y después se diluye con 60 ml de EtOAc, se lava dos veces con 30 ml de agua y una vez con 30 ml de una solución saturada de salmuera. S_e s_e_c^_.J:a_.Ea^e__orgánica con MgS0 , se filtra y se concentra por evaporación a presión reducida. Se "purifica —el -residuo -resultante por cromatografía flash (40 mm x 7.5 cm) con una mezcla de 20:1 a 4:1 de hexanos/EtOAc , obteniéndose 0.37 g de la [5- (2,4- difluor- fenoxi ) -3 -fluor-piridin-2 -il] - (2-metoxi- fenil) -metanona en forma de aceite. Espectro de masas M+H = 360.

Etapa 4. Obtención de la 6- (2, 4-dif luor- fenoxi) -3- (2-metoxi- fenil) -IH-pirazolo [4, 3 -b] piridina .

Se añade la [5- (2, 4-difluor-fenoxi) -3-fluor-piridin-2-il] - (2-metoxi-fenil) -metanona (560 mg, 1.5 mmoles) a 17 ml de EtOH y se calienta la mezcla reaccionante hasta que se disuelva el sólido por completo. Se enfría la mezcla reaccionante y se le añaden la (N,N-diisopropil) etilamina (0.21 ml, 2.3 mmoles) y la hidrazina (O.l ml, 3.1 inmoles) . Se agita la mezcla reaccionante durante cuatro horas a T.A. y seguidamente se recoge en 60 ml de EtOAc, se lava cuatro veces con 20 ml de agua y se seca (MgS04) . Se filtra el disolvente orgánico y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (40 mm x 7.5 cm) con una. mezcla de 4: a 1:1 de hexanos/EtOAc, obteniéndose 0.03 g de la 6- (2 , 4-difluor-fenoxi) -3- (2-metoxi-fenil) -1H-pirazolo [4, 3-b] iridina. Espectro de masas M+H = 354; p.f.: 143.2-144.9°C.

Se obtienen compuestos adicionales por el método descrito en este ejemplo que se recogen en la anterior tabla 1.

Ejemplo 9 Síntesis de la 6- (2,4-di.fluor-fenoxi) -3- (2-metoxi- fenil) -lH-pirazolo [4, 3-c]piridazina Etapa 1. Obtención de la (4, 6-dicloro-piridazin-3 -il) - ( 2 -metoxi- fenil ) -metanona Se disuelve el 4, 6-dicloro-piridazina-3-carboxilato de etilo (1.032 g, 4.67 mmoles, obtenido por el método descrito en WO 2004/031174) en 25 ml de THF seco y se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo seco/acetona durante 15 minutos. Se añade el bromuro de 2-metoxifenil-magnesio (7 ml de una solución 1M en THF, 7.00 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 8 horas a -78°C en atmósfera de nitrógeno. Se añade gel de sílice (11.0 g) y se deja calentar la -mezcla reaccionante a T.A. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc del 0% al 20% en hexanos) , obteniéndose 1.029 g (3.65 mmoles, 78%) de la (4, 6-dicloro-piridazin-3-il) - (2-metoxi-fenil) -metanona en forma de sólido amarillo. Espectro de masas M+H = 283.

Etapa 2. Obtención de la (6-cloro-4-metílsulfanii- piridazin-3 -il) - (2-metoxi- fenil) -metanona Se agitan a T.A. en atmósfera de nitrógeno la (4, 6-dicloro- piridazin-3-il) - (2 -metoxi-fenil) -metanona (0.75 g, 2.66 mmoles), 25 ml de THF seco y NaSCH3 (0.207 g, 2.81 mmoles) durante 17 horas a T.A. A continuación se añade éter de dietilo (25 ml) y se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc del 0% al 30ó en hexanos), obteniéndose 0.375 g de la (6-cloro-4-metilsulfanil-piridazin-3-il) - (2-metoxi-fenil) - metanona en forma de sólido amarillo. Espectro de masas M+H = 296. Etapa 3. Obtención de la (6- (2, 4 - íf luor- fenoxi) -4- metilsulfanil piridazin-3 -il] - (2 -metoxi -fenil) -metanona En atmósfera de hidrógeno se agitan a T.A. durante tres horas la (6-cloro-4-metilsulfanil-piridazin-3-il) - (2-metoxi- fenil) -metanona (0.101 g, 0.342 mmoles), la DMF (2 ml) , el 2,4-dinitrofenol (0.040 ml, 0.42 mmoles) y el hidruro sódico (0.017 g, 0.42 mmol de una suspensión en aceite mineral). Seguidamente se agita la mezcla reaccionante durante dos horas a 68°C. Se enfría la mezcla reaccionante y se le añaden 20 ml de éter de dietilo. Se lava la mezcla orgánica dos veces con 20 ml de agua, una vez con 20 ml de una solución saturada de salmuera y se seca la fase orgánica con MgS04. Se separa el MgS04 por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc del 0% al 33% en hexanos) , obteniéndose 0.167 g de la [6- (2, 4-difluor-fenoxi) -4- metilsulfanil-piridazin-3-il] - (2-metoxi-fenil) -metanona en forma de sólido blanco. M+H = 389. Etapa 4. Obtención de la 6- (2, 4-dif luor- fenoxi) -3 - (2- metoxi- fenil) -lH-pirazolo [4, 3-c] piridazina Se agitan juntos a T.A. durante una hora la [6- (2,4- difluor-fenoxi) -4-metilsulfanil-piridazin-3-il] - (2-metoxi- fenil) -metanona (0.076 g, 0.196 mmoles), el diclorometano (2 ml) y el ácido meta-cloroperbenzoico (0.99 g, 0.25 mmoles).

Se diluye la mezcla reaccionante con 5 ml de diclorometano y se lava tres veces con 5 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se seca la fase orgánica con MgS04, se filtra y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en una mezcla de 2 ml de THF y 2 ml de metanol y se añaden la hidrazina (0.0075 ml, 0.24 mmoles) y la diisopropiletilamina (0.045 mmoles, 0.26 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante durante 18 horas a T.A., después se reparte entre 10 ml de EtOAc y 10 ml de agua. Se lava la fase orgánica con 10 ml de una solución acuosa saturada de NaCl y se seca con MgS04. Se filtra la solución y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc de 0% a 33% en hexanos), obteniéndose 0.030 g de la 6- (2, 4-diflúor-fenoxi) -3- (2-metoxi-fenil) -lH-pirazolo [4 , 3-c] piridazina en forma de sólido amarillo pálido. Espectro de masas M+H = 355. De. forma .similar.,.. pero_sustituya de la etapa 3 por la 2, 4-difluorañilina y omitiendo el hidruro- sódico, se obtiene la (2, 4-difluor-fenil) - [3- (2-metoxi-fenil) -lH-pirazolo [4, 3-c]piridazin-6-il] -amina.

Ejemplo 10 Síntesis de la 6- (2,4-difluor-fenoxi) -3-isobutil-lH-pirazolo [3, 4-d] irimidina.

Etapa 1 . Obtención de la 5~bromo-2, 4-bis- (2, 4-difluor- f enoxi ) -pi rimi dina Se disuelve el 2 , 4-difluorfenol (22 ml, 241.34 mmoles) en 140 ml de THF seco y se enfría a 0°C. Se añade en porciones el hidruro sódico (9.43 g, 235.85 mmoles, suspensión al 60% en aceite) y se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos a 0°C. Se añade en porciones durante 10 minutos la 5-bromo-2 , 4-dicloro-pirimidina (25.0 g, 109.7 mmoles), se deja calentar la mezcla reaccionante a T.A. y se agita durante una noche a T.A. Se interrumpe la reacción por adición de 30 ml de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y 100 ml de agua. Se extrae la mezcla acuosa tres veces con 100 ml de EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) , se filtran y se concentra el líquido filtrado por evaporación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc del 2% al 6% en hexanos) . Se recristaliza el sólido resultante en éter de dietilo/hexanos, obteniéndose 12.6 g de la 5-bromo-2,4-bis- (2, 4-difluor-fenoxi) -pirimidina en forma de sólido blanco. Espectro de masas M+H = 416. Etapa 2. Obtención de la 1- (2 , 4-Bis- (2, 4-difluor- fenoxi ) pirimidin- 5 -íl] -3 -metil-butan-1-ona Se disuelve la 5-bromo-2, 4-bis- (2,4-difluor-fenoxi)-piriitiidina (0.5 g, 1.2 mmoles) en 25 ml de THF y se enfría a 0°C. Se añade el cloruro de isopropil-magnesio (0.8 ml, 1.44 - mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante una hora. Seguidamente se añade el cloruro de isovalerilo (1.47 ml, 12.0 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante una hora más. Se interrumpe la reacción con 35 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y 25 ml de agua. Se extrae la mezcla acuosa tres veces con 25 ml de EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y concentran a presión reducida. Se eluye el residuo a través de gel de sílice empleando como eluyente EtOAc al 20% en hexanos, de este modo se obtienen 0.429 g (85%) de la 1- [2, 4-bis- (2, 4-difluor-fenoxi) - pirimidin-5-il] -3-metil-butan-l-ona. Espectro de masas M+H = 421.

Etapa 3. Obtención de la 6- (2, 4 -di flúor -fenoxi) -3 -isobutil -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina . • Se disuelve la 1- [2, 4-Bis- (2,4-difluor-fenoxi) - pirimidin-5-il] -3-metil-butan-l-ona (0.427 g, 1.0 mmoles) en 10 ml de una mezcla 10:1 de dioxano:EtOH y se añade hidrazina (0.032 ml) . Se calienta la mezcla reaccionante a 90°C durante cuatro horas, después- se enfría y se interrumpe la reacción por adición de 25 mi de una solución acuosa saturada de' cloruro amónico y 25 ml de agua. Se extrae la mezcla acuosa tres veces con 25 ml de EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran a presión reducida. —Se. eluye-.el—esiduo_a—través—de..g.el_de.. sílice, empleando EtOAc... al 20% en hexanos, de este modo se obtienen 65 mg de la 6-- -(2, 4-di luor-fenoxi) -3-isobutil--1-H--pirazolo- [3 , 4-d] pirimidina en forma de aceite. Espectro de masas M+H = 305. Ejemplo 11 Ensayo "in vitro" de la cinasa de p38 (MAP) Se determina la actividad inhibidora de la cinasa de" p38 MAP "in vitro" que tienen los compuestos de esta invención midiendo la transferencia del y-fosfato de y-P33-ATP por acción de la cinasa p-38> a la proteína básica de mielina (MBP) , empleando una modificación menor del método descrito por Ahn y col., J". Biol. Chem. 266, 4220-4227, 1991. La forma fosforilada de la cinasa p38-MAP recombinante se co-expresa con SEK-1 y MEKK en la E. coli (véase, Khokhlatchev y col . , J. Biol. Chem. 272, 11057-11062, 1997) y después se purifica por cromatografía de afinidad empleando una columna de níquel . Se diluye la cinasa de p38 MAP fosforilada con tampón de cinasa (ácido 3- (N-morfolino) propanosulfónico 20 mM, pH 7.2, fosfato de ?-glicerina 25 mM, N,N,N' ,N' -tetraacetato de etilenglicol-bis (beta-aminoetil-éter) 5 mM, ortovanado sódico 1 mM, ditiotreitol 1 mM, cloruro magnésico 40 mM) . Se disuelve el compuesto a ensayar en DMSO y se añade en esta forma o bien se añade solamente DMSO (control) y se incuban las muestras a 30°C durante 10 min. Se inicia la reacción de la,_cinasa__or.,adición _de_un sustrato..mixto ue c ntiene _MBP y_ ?-P33-ATP. Después de una incubación adicional de 20 min a-30°C se- fi-nal-iza la reacción añadiendo ácido fosfórico del 0.75%. Seguidamente se separa la MBP fosforilada del ?-P33-ATP residual utilizando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedford, MA) y se cuantifica empleando un contador de centelleo (Packard, Meriden, CT) . Aplicando el procedimiento anterior se constata que los compuestos de la invención son inhibidores de la cinasa de p38 MAP. Por ejemplo, la 3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina posee una IC50 del p38 (µM) de aproximadamente 0.01. Ejemplo 12: Formulaciones Los preparados farmacéuticos para la administración por diversas vías se formulan del modo indicado en las tablas . El término "ingrediente activo" o "principio activo" utilizado en las tablas significa uno o varios de los compuestos de la fórmula I . Composición para la administración oral Ingrediente % p./p. principio activo 20.0% lactosa 79.5% estearato magnésico 0.5% Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen 100 mg cada una; el contenido de una cápsula equivale proximadamente-.a—la -dosis.-.diaria..total.. Composición para la administración oral Ingrediente % p./p. principio activo 20.0% estearato magnésico 0.5% croscarmelosa sódica 2.0% lactosa 76.5% PVP (polivinilpirrolidona) 1.0% Se combinan los ingredientes y se granulan empleando un disolvente, por ejemplo el metanol. Después se seca la formulación y se prensa en forma de tabletas (que contiene aprox. 20 mg del principio activo) con una máquina apropiada para la fabricación de tabletas . Composición la administración oral Ingrediente cantidad principio activo 1.0 g ácido fumárico 0.5 g cloruro sódico 2.0 g metil-paraben 0.15 g propil-paraben 0.05 g azúcar granulado 25.5 g sorbita (solución al 70%) 12.85 g Veegum (Vanderbilt Co.) 1.0 g. aroma 0.035 ml colorante 0.5 mg agua.-d stilada , hasta.10.0 l ___ Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinad a- la- administración oral.- - Formulación parenteral Ingrediente % P»/P-principio activo 0.25 g cloruro sódico para isotónico agua para inyectables 100 ml Se disuelve el principio activo en una porción del agua para inyectables . A continuación se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para hace la solución isotónica. Se completa la solución hasta el peso deseado con el resto de agua para inyectables, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se envasa en condiciones estériles . Formulación de supositorio Ingrediente % p./p. principio activo 1.0% polietilenglicol 1000 74.5% polietilenglicol 4000 24.5% Se funden los ingredientes a la vez, se mezclan sobre un baño de vapor y se vierten en moldes, cuya capacidad total es de 2.5 g. Formulación tópica Ingredientes gramos principio—activo 0.2-2 Span 60 2 —Tween 60 2 aceite mineral 5 vaselina 10 metil-paraben 0.15 propil-paraben 0.05 BHA (hidroxi-anisol butilado) 0.01 agua hasta 100 Se combinan todos los ingredientes, excepto el agua, y se calientan con agitación a 60°C. Se añade a 60°C una cantidad suficiente de agua con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y después se añade una cantidad suficiente de agua para completar los 100 g. Formulaciones de nebulizador nasal Se preparan como formulaciones de nebulización nasal diversas suspensiones acuosas que contienen del 0.025 al 0.5 por ciento de principio activo. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos, p.ej. celulosa micro- cristalina, carboximetilcelulosa sádica, dextrosa, etcétera. Se añade ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de nebulización nasal pueden administrarse mediante una bomba calibrada que entrega de 50 a 100 microlitros de formulación en cada actuación. Un programa típico de dosificación sería de 2 a 4 nebulizaciones cada 4- 1-2—horas-, La presente invención se ha descrito con referencia a —las" formas -específicas—de ejecución de la misma, pero se da por supuesto para los expertos en la materia que pueden realizarse diversos cambios y pueden sustituirse materiales por otros equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, se pueden introducir muchas modificaciones para adaptarla a una situación, material, composición material, proceso, etapa o etapas de proceso particulares, al espíritu y alcance objeto de la presente invención. Todas las modificaciones se consideran comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. .

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I o sales, solvatos o profarmacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque : R1 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo; R2 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquilo ramificado, yodo o heterociclilo; -RÜ es—hidrógeno—O__alquilo.; -uno o dos de X, Y y Z es N, y el otro es CR4; en el que R4 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, halo, amino, alcoxi, hidroxi, ciano, heteroalquilo, heterociclilo, hidroxicicloalquilo o -C(=0)-R5; en el que R5 es alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo;
A es O, CH2, S(0)n, C(=0), CH2 (OR6) o NR7, CH2, NR7, en el que n es 0, 1 ó 2; R6 y R7 son hidrógeno o alquilo; o R1 y R7 juntos pueden formar un heterociclilo; o A y R4 juntos pueden formar un heterociclilo; K es 0 ó 1; B es 0, NR8, S(0) , CH (OR9) , CH=CH, o C(=0), en el que j es 0, 1 ó 2; y R8 es hidrógeno, alquilo, -C(=0)-R10 o - S02R1:L, en el que R10 es alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo; y R11 es alquilo; y R9 es hidrógeno o alquilo; con la condición de que cuando A es NR6, R1 no sea 5- metanosulfonil-2-metoxifenilo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque k es 0. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es hidrógeno. 4 Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque R2 es fenilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X e Y son nitrógeno, Z es CR4 y R4 es hidrógeno . 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque A es 0. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula II en donde X, Y, Z, A, R1 y R¿ tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque A es 0. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R2 es fenilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido. 12. Compuesto de conformidad conla reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula III en donde A, R , R y R tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque A es O. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13 , caracterizado porque R2 es fenilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido. 16 Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R4 es hidrógeno. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula IV, V, VI o VII en donde A, R1, R2 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula VIII en donde: cada uno de p y q es con independencia entre sí un número de 0 a 4; cada R11 con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, o ciano; cada R12 con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, amino, alcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, alquilsulfanilo, alcoxiamino, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, aminoalcoxi, hidroxialquilamino, hidroxialquilaminoalquilo, aralquiloxi, o piridilalquiloxi; y X, Y, Z, A, R1, R2 y R5 tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado—orque—A_es_j0- 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque X e Y son N y Z es CR4. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque p es 1 ó 2, y R11 es halógeno. 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque q es 1 ó 2, y R12 es halógeno. 23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque tiene la fórmula IX, X, XI, XII, XIII o XIV en donde X, Y, Z, p., q, R11 y R12 tienen los significados definidos en la reivindicación 18. 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige de: 6- (2-cloro-fenoxi) -3- (2-cloro-fenil) -lH-pirazolo [3,4-dJpirimidina; 3- (2-cloro-fenil) -6-fenoxi-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina; 3- (2-cloro-fenil) -6- (2-fluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3,4-d] pirimidina; 3- (2-cloro-fenil) -6-p-toliloxi-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina;
3- (2-cloro-fenil) -6- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] -pirimidina; 3- (2-cloro-fenil) -6- (3 , 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-d] -pirimidina; 6- (2-flúor-fenoxi) -3- (4-fluor-fenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina; 3- (4-fluor-fenil) -6- (4-metoxi-fenoxi) -lH-pirazolo [3,4-d] pirimidina; 3- (2-cloro-fenil) -6- (4-fluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] irimidina; 3- (2-cloro-fenil) -6- (4-metoxi-fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina; 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (4-fluor-fenil) -lH-pirazolo [3,4-b] -pirazina; 3- (2-cloro-fenil) -6- (2-trifluormetil-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina; 3- (2-cloro-fenil) -6-ciclohexiloxi-lH-pirazolo [3,4-d] pirimidina; 6- (2-cloro-fenoxi) -3- (3-fluor-fenil) -lH-pirazolo [3,4-d]pirimidina; 6- (2-cloro-fenoxi) -3- (4-metoxi-fenil) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina; 6- (2-cloro-fenoxi)-3- (3-trifluormetil-fenil) -lH-pirazolo [3,4-d] pirimidina; 6- (2-cloro-fenoxi) -3-piridin-3-il-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina; 3- (2-cloro-fenil) -6- (4-trifluormetil-fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina; 6- (2-cloro-fenoxi) -3- (4-piridin-2-il-fenil) -lH-pirazolo [3,4-d] pirimidina; 6- (2-cloro-fenoxi) -3-tiofen-2-il-lH-pirazolo [3,
4-d] pirimidina; 6- (benzo [1,3] dioxol-
5-iloxi) -3- (2-cloro-fenil) -lH-pirazolo- [3 , 4-d] pirimi, dina; 3- (2-cloro-fenil) -6- (2 , 4-difluor-fenilsulfañil) -lH-pirazolo- [3,4-d] pirimidina; 3- (2-cloro-fenil) -6- (2 , 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-b] -pirazina; 3- (2-cloro-fenil) -6- (4-fluor-fenilsulfañil) -lH-pirazolo [3 , -d] pirimidina; 3- 2-c1oro-fenil) -6- (2-fluor-fenilsulfañil) -1H-pirazolo [3 ,4-d] pirimidina; 3- (2-cloro-fenil) -6-fenilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina; 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (3-morfolin-4-il-fenil) -lH-pirazolo- [3 , 4-d] pirimidina; 4- [6- (2,4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3 ,4-d] pirimidin-3-il] -fenol;
6- (2-cloro-4-fluor-bencil) -3- (2-cloro-fenil) -IH-pirazolo [3,4-b] pirazina; 3- (4-benciloxi-fenil) -6- (2,4-difluor-fenoxi) -IH-pirazolo [3, 4-d]pirimidina; 3- (2-cloro-fenil) -6- (2,4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [4 , 3-c] -piridina; 6- (2, 4-difluorfenoxi) -3- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina; 6- (2, -difluorfenoxi) -3- (4-morfolin-4-il-fenil) -lH-pirazolo-[3, 4-d] pirimidina; 6- (2-cloro-4-fluor-bencil) -3- (2-cloro-fenil) -lH-pirazolo[3,4-b] pirazina; 3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-bencenosulfonil) -1H-pirazolo [3, 4-d] irimidina; 3- (2-cloro-fenil) -6- (2, -difluor-bencenosulfinil) -1H-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina; 3- (2-cioro-fenil) -6- (2-fluor-bencil) -lH-pirazolo [3,4-bj-pirazina.;— ; {3- [6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-3-il] -fenil} - (2-metoxiTetil) -metil-amina; 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (4-isopropoxi-fenil) -lH-pirazolo- [3,4-d] irimidina, ; 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- [3- (2-piridin-2-il-etoxi) -fenil] -1H-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina; 4- [6- (2, -difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-3-il] - fenilamina; 6-(2,4-difluor-fenoxi)-3- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina; 3- (4-bromo-fenil) -6- (2 , 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-d] -pirimidina; 6- (2-cloro-fenoxi) -3- (2-fluor-fenil) -lH-pirazolo [3 ,4-d] pirimidina; 3- (2-cloro-fenil)-6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1-metil-lH-pirazolo- [3 , 4-d] pirimidina; 3- (2-cloro-fenil) -6- (2 , 4-difluor-benciloxi) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina; 3- (2-cloro-fenil) -6- (3-fluor-fenilsulfañil) -lH-pirazolo [3,4-d] pirimidina; y 3- (3-benciloxi-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina. 25. Composición caracterizada porque contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de conformidad con _la reivindicación 1. 26. Método para tratar un trastorno mediado por el p38 -caracterizado—porque—consiste en administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 27. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el trastorno mediado por el p38 es la artritis, la enfermedad de Crohn, el síndrome del intestino irritable, el síndrome de la insuficiencia respiratoria del adulto o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; o la enfermedad de Alzheimer. 28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque es para el uso como sustancia activa terapéutica, en particular como sustancia anti-inflamatoria. 29. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento que contenga un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento de un trastorno mediado por el p38 .