MX2008002590A

MX2008002590A - Inhibidores de la p38-map-cinasa y metodos para el uso de los mismos.

Info

Publication number: MX2008002590A
Application number: MX2008002590A
Authority: MX
Inventors: Tobias Gabriel; Nolan James Dewdney; Kristen Lynn Mccaleb
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-08-25
Filing date: 2006-08-16
Publication date: 2008-03-18
Also published as: KR20080039438A; CN101248077B; WO2007023115A2; CA2620106A1; BRPI0615272A2; TW200740816A; CN101248077A; EP1919914A2; US20070049597A1; US7608603B2; IL189382A0; WO2007023115A3; AU2006283945A1; JP2009506009A; AR055133A1

Abstract

Compuestos de la formula Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig o Ih: (ver formulas Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig o Ih) en las que X e Y son nitrogeno o uno de X e Y es nitrogeno y el otro es CRq, y W, D, E, R4, R5, R6, Rq tienen los significados definidos anteriormente. Se describen tambien metods para la obtencion de los compuestos de interes y metodos para el uso de los compuestos en el tratamiento de las enfermedades mediadas por la p38-MAP-cinasa.

Description

INHIBIDORES DE LA p38-MAP-CINASA Y MÉTODOS PARA EL USO DE LOS MISMOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de pirazolo-pirimidina fusionados y a compuestos afines, a un proceso para su obtención, a preparaciones farmacéuticas que los contienen y a métodos para el uso de los mismos. Se describen más específicamente compuestos profármacos útiles de pirazolo-pirimidinas fusionadas y compuestos afines, así como métodos para la obtención y el uso de los mismos. Las proteína-cinasas activadas con mitógenos (MAP) son un grupo de cinasas de serina/treonina dirigidas a prolina que activan sus sustratos por fosforilación dual. Las cinasas se activan por un gran número de señales, incluyendo el estrés nutricional osmótico, la luz UV, los factores de crecimiento, las endotoxinas y las citocinas inflamatorias. Un grupo de MAP-cinasas es el grupo de la cinasa p38 que incluye a varias isoformas (p.ej. p38 , p39ß, p38? y p38d) . Las cinasas p38 intervienen en la fosforilación y la activación de factores de transcripción así como de otras cinasas y se activan por estrés físico y químico, citocinas pro-inflamatorias y lipopolisacáridos bacterianos. Lo más importante es que se ha constatado que los productos de la fosforilación con p38 intervienen en la producción de las citocinas inflamatorias, incluidos el TNF Ref.: 190233 (factor de necrosis tumoral) y la IL-1 (interleucina), y la ciclooxigenasa-2. Cada una de estas citocinas interviene en numerosos estados y afecciones patológicos. Por ejemplo, el TNF-a es una citocina producida primariamente por monocitos activados y macrófagos. Se considera que su producción excesiva o incontrolada desempeña un papel causal en la patogénesis de la artritis reumatoide. En fechas más recientes se ha constatado que la inhibición de la producción del TNF puede tener una gran aplicación en el tratamiento de la inflamación, de la enfermedad del intestino inflamatorio, de la esclerosis múltiple y del asma. El TNF interviene además en las infecciones víricas, por ejemplo del VIH, del virus de la gripe y del herpesvirus, incluidos el herpesvirus simple de tipo 1 (HSV-1), el herpesvirus simple de tipo 2 (HSV-2), el citomegalovirus (CMV), el' virus zóster de la varicela (VZV), el virus de Epstein-Barr, el herpesvirus humano 6 (HHV-6) , el herpesvirus humano 7 (HHV-7), el herpesvirus humano 8 (HHV-8), el virus de la pseudorrabia y de la rinotraqueítis, entre otros. De modo similar, la IL-1 se produce por acción de monocitos activados y macrófagos e interviene en muchas respuestas patofisiológicas, incluida la artritis reumatoide, la fiebre y la reducción de la resorción ósea. Además parece que el p38 está implicado en la apoplejía, la enfermedad de Alzheimer, la osteoartritis, las lesiones pulmonares, el choque séptico, la angiogénesis, la dermatitis, la psoriasis y la dermatitis atópica, ver J. Exp. Opin. Ther. Patents 10 (1) , 2000. Se ha repasado el rol que tiene la p38-MAP-cinasa como objetivo terapéutico de la oncología: Podar y col., Expert Opinión on therapeutic Targets 9 , 359-381, 2005; Schultz, Progress in Drug Research 60, 59-92, 2003. La inhibición de estas citocinas a través de la inhibición de la p38-cinasa es beneficiosa para controlar, reducir y curar muchos de los estados patológicos mencionados.

A menudo se emprende la derivatización química de los radicáis farmacológicos activos por una serie de razones, incluida la modificación de las propiedades físicas del fármaco activo, la optimización de los parámetros farmacocinéticos y la búsqueda de dianas específicas de sitios o la focalización del radical activo hacia tejidos o células diana específicos. Albert acuñó el término profármaco (prodrug) para describir un compuesto que carece de actividad biológica intrínseca, pero que es capaz de sufrir una transformación metabólica que lo convierte en la sustancia farmacológica activa (A. Albert, Selective Toxicity, Chapman and Hall, Londres, 1951) . La transformación metabólica puede catalizarse con enzimas específicas, con frecuencia hidrolasas, mientras que el compuesto activo puede liberarse mediante procesos químicos no específicos. Recientemente se han publicado revisiones de profármacos (P. Ettmayer y col., J. Med. Chem. 47(10), 2393-2404, 2004; K. Beaumont y col., Curr. Drug Metab. 4_, 461-485, 2003; H. Bundgaard, Diseño de profármacos: derivados biorreversibles de varios grupos funcionales y entidades químicas, en Design of Prodrugs, H. Bundgaard (coord.), Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985) . La invención proporciona compuestos de la fórmula la, Ib, le, Id, le, If, Ig o Ih: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que: R1 es arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo; R es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilo ramificado, heterociclilo, hidroxialquilo, cicloalquenilo o hidroxicicloalquilo; RJ es hidrógeno o alquilo; R" es hidrógeno, alquilo, hidroxi, amino, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxicicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, -(CHRa)r- C(=0)-Rb, -(CHRa)r-0-C(=0)-Rb, - (CHRa) r-NH-C (=0) -Rb o - S02-Rb, en los que Ra es hidrógeno, alquilo o heteroalquilo; Rb es alquilo, hidroxi, amino, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heterociclilo; r es un número de 0 a 4; R5 es hidrógeno, -C(=0)-Rc, - (0=) P (0Rd) 2, -S(=0)20Rd o un mono-, di- o tri-péptido; R6 es -C(=0)-Rc o -(0=) P(0Rd)2-, -S(=0)20Rd o un mono-, di- o tri-péptido; en los que Rc es alquilo, alcoxi, amino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heterociclilo, heterocililoxi, - (CH2) P-C (=0) -Re, - (CH=CH) -C (=0) -Re, o -CH(NH2)-Rf; en los que Re es hidrógeno, hidroxi, alcoxi o amino; p es 2 ó 3; Rf es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, guanidinilalquilo, carboxialquilo, amidoalquilo, tioalquilo o imidazolalquilo; Rd es hidrógeno, alquilo, un ion de metal alcalino o un ion de metal alcalinotérreo; X e Yson nitrógeno, o uno de X e Y es nitrógeno y el otro es CR9; en el que R9 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, haloalquilo, ciano, halógeno, heteroalquilo, C(=0)- Rh o -S02-Rh, en los que Rh es hidrógeno o alquilo; D es -(CR7R8)n-; en el que n es un número de 1 a 3; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; W es un enlace, 0, S(0)q, CH2 o NR1; E es 0, S(0)q, CH2 o NR1; en los que q es un número de 0 a 2; R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heterociclilo, hidroxicicloalquilo, -C(=0)-RD o -S02-RD, en los que RD es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterociclilo; o R4 y R1 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; A es 0, CH2, S(0)s, C(=0), NRk, o CH(0R ), en los que s es un número de 0 a 2; Rk es hidrógeno o alquilo, k es el número 0 ó 1; B es 0, S(O)-,, -(CHRm)t, -NRmS02-, NRm, NRmC(=0) o C (=0) , en los que j es el número 0, 1 ó 2; t es un número de 1 a 3; y Rm es hidrógeno o alquilo. En otro aspecto de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica que contiene uno o varios compuestos de la fórmula I y un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable para ello. Los compuestos de la invención son inhibidores de proteína-cinasas y despliegan una actividad efectiva contra la p38 "in vivo". Son selectivos de la cinasa p38 frente a cinasas dependientes de ciclina y tirosina-cinasas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas pro-inflamatorias, por ejemplo el TNF y la IL-1. De este modo, otro aspecto de la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o estados mediados por la p38, el método consiste en administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o varios compuestos de la fórmula I. Todas las publicaciones mencionadas en esta solicitud se incorporan a la misma en su totalidad como referencias. A menos que se diga lo contrario, los siguientes términos empleados en esta ' solicitud, incluidas la descripción y las reivindicaciones, tienen los significados que se indican seguidamente. Hay que resaltar que las formas singulares "uno", "una", "el" o "la", empleados en la descripción y las reivindicaciones adjuntas, abarcan también los referentes plurales, a menos que el contexto dicte explícitamente lo contrario . "Alquilo" significa un radical hidrocarburo saturado monovalente de cadena lineal o un radical hidrocarburo saturado monovalente de cadena ramificada, que posee de uno a seis átomos de carbono, p.ej. metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo y similares. "Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente, saturado, lineal, que tiene de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado, que tiene de tres a seis átomos de carbono, p.ej. metileno, etileno, 2, 2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares. "Alquenilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal, de dos a seis átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado, de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un doble enlace, p.ej. etenilo, propenilo y similares. "Alquenileno" significa un radical alquenilo divalente. "Alquinilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal, de dos a seis átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado, de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un triple enlace, p.ej. etinilo, propinilo y similares. "Alquinileno" significa un radical alquinilo divalente. "Alcoxi" significa un radical de la fórmula -OR, en la que R es un radical alquilo ya definido antes. Los ejemplos de radicáis alcoxi incluyen pero no se limitan a: metoxi, etoxi, isopropoxi y similares. "Alcoxialquilo" significa un radical de la fórmula Ra-0- Rb-, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno, ya definido antes. Los ejemplos de los grupos alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a: 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, l-metil-2-metoxietilo, 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo y l-(2-metoxietil) -3-metoxipropilo . "Alquilsulfonilalquilo" significa un radical de la fórmula Ra-S02-Rb-, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno, ya definidos anteriormente. Los grupos alquilsulfonilalquilo representativos incluyen a título de ejemplo el 3-metanosulfonilpropilo, 2-metanosulfoniletilo, 2-metanosulfonilpropilo y similares. "Alcoxiamino" significa un radical de la fórmula -NR-OR' , en la que R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo, ya definido antes. "Alquilsulfanilo" significa un radical de la fórmula -SR, en la que R es alquilo ya definido antes. "Alquilsulfonilo" significa un radical de la fórmula - S02R, en la que R es alquilo ya definido antes. "Ion de metal alcalino" significa un ion monovalente de un metal del grupo la del Sistema Periódico, por ejemplo el litio, sodio, potasio, rubidio o cesio, con preferencia el sodio o el potasio.

"Ion de metal alcalinotérreo" significa un ion divalente de un metal del grupo IIA, por ejemplo el berilio, magnesio, calcio, estroncio o bario, con preferencia el magnesio o el calcio. "Amino" significa un grupo -NR'R", en el que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo. "Amino" tal como se emplea aquí abarca a "alquilamino" y "dialquilamino".

"Alquilaminoalquilo" significa un grupo -R-NHR' en el que R es alquileno y R' es alquilo. "Alquilaminoalquilo" incluye al metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares. "Dialquilaminoalquilo" significa un grupo -R-NR'R", en el que R es alquileno y R' y R" son alquilo, ya definidos antes.

"Dialquilaminoalquilo" incluye al dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo y similares. "Aminoalcoxi" significa un grupo -OR-R' , en el que R' es amino y R es alquileno, ya definido antes. "Alquilsulfonilamido" significa un radical de la fórmula -NR' S02-R, en la que R es alquilo y R' es hidrógeno o alquilo.

"Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico monovalente, que puede estar eventualmente sustituido por uno o varios, con preferencia por uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos se elige con preferencia entre el grupo formado por: alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano, amino, mono- y dialquilamino, metilenodioxi, etilenodioxi, acilo, heteroalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido. Un sustituyente especialmente preferido del arilo es el haluro. De modo más específico, el término arilo incluye, pero no se limita a: fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido o sin sustituir. "Aralquilo" significa un radical de la fórmula -R-R' , en la que R es alquileno y R' es arilo ya definido antes. "Aralcoxi" significa un grupo -O-R-R' , en el que R es alquileno y R' es arilo ya definido antes. "Aralquilo sustituido" y "aralquilo opcionalmente sustituido" significan un aralquilo, en el que el radical arilo está sustituido y opcionalmente sustituido, respectivamente . "Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo cíclico saturado monovalente, que tiene de tres a siete carbonos en el anillo, p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, 4-metil-ciclohexilo y similares. El cicloalquilo puede llevar opcionalmente uno o varios sustituyentes, con preferencia uno, dos o tres sustituyentes. El sustituyente del cicloalquilo se elige con preferencia entre el grupo formado por: alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, amin'o, mono- y dialquilamino, heteroalquilo, acilo, arilo y heteroarilo . "Cicloalquilalquilo" significa un radical de la fórmula -Rc-Rd, en la que Rc es cicloalquilo y Rd es alquileno, ya definidos antes. "Halo", "halógeno" y "haluro" se utilizan indistintamente y significan flúor, cloro, bromo o yodo. Los haluros preferidos son el flúor y el cloro, siendo el flúor el haluro preferido de forma más especial. "Haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno o varios átomos de halógeno iguales o distintos, p.ej. -CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13 y similares. "Heteroalquilo" significa un radical alquilo ya definido anteriormente en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con preferencia uno, dos o tres, se han sustituido por un sustituyente elegido con independencia de su aparición entre el grupo formado por -ORa, -NRbRc (en los que n es 0 ó 1 si R y Rc son ambos con independencia entre sí alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y 0 en caso contrario) y -S(0)nRd (en el que n es un número entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del radical heteroalquilo es un átomo de carbono; en los que Ra es hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilamino, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, (mono- o di-alquil) -amino-sulfonilo, aminoalquilo, (mono- o di-alquil) -amino-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilsulfonilo o alcoxialquilsulfonilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o arilo, y cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, aminocarbonilo, aminosulfonilamino, alquilsulfonilo o amino o fenilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2, 3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfoniÍmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo y similares. Por consiguiente, el hidroxialquilo y el alcoxialquilo son subgrupos de heteroalquilo. "Heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico monovalente, de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, 0 y S (con preferencia entre N y O), los demás átomos del anillo son átomos de C, dando por supuesto que el punto de unión del radical heteroarilo estará situado en el anillo aromático. El anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con independencia entre sí por uno o varios sustituyentes, con preferencia por uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales se elige con independencia entre sí entre alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, nitro y ciano. El término heteroarilo incluye de forma más específica, pero sin limitarse a ellos: el piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo o benzotienilo, imidazo [1,2-a] -piridinilo, imidazo [2, 1-b] tiazolilo y los derivados de los mismos . "Heteroaralquilo" significa un radical de la fórmula -R-R' , en la que R es alquileno y R' es heteroarilo ya definido antes . "Heteroaralcoxi" significa un grupo -O-R-R' , en el que R es alquileno y R' es heteroarilo ya definido antes. "Heterociclilo" significa un radical cíclico no aromático, saturado o insaturado, de 3 a 8 átomos en el anillo, uno o dos átomos del anillo son heteroátomos elegidos entre N, 0 y S(0)n (en el que n es un número entero de 0 a 2), con preferencia N y O, los demás átomos del anillo son átomos de C, uno o dos átomos de C pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo. El anillo heterociclilo Ü puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, con preferencia uno, dos o tres, cada uno de ellos se elige con independencia entre sí entre alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, cianoalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- y dialquilamino, aralquilo, -(X)n-C(0)Re (en el que X es O o NRf, n es 0 ó 1, Re es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi (cuando n es 0) , alcoxi, amino, mono- y dialquilamino, o fenilo opcionalmente sustituido, y Rf es H o alquilo), -alquileno-C (O) R9 (en el que Rg es alquilo, -ORh o NR1RD y Rh es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R1 y Rj con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo), y -S(0)nRk (en el que n es un número entero de 0 a 2 ) , de manera que cuando n es 0, entonces Rk es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo y cuando n es 1 ó 2, entonces Rk es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Un grupo especialmente preferido de sustituyentes de heterociclilo incluye al alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, mono- y dialquilamino, aralquilo y -S(0)nRk. El término heterociclilo incluye en particular, pero no se limita a: tetrahidrofuranilo, piridinilo, tetrahidropiranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, , morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-óxido, tiomorfolino-1, 1-dióxido, 4- ( 1, 1-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiranilo) , pirrolinilo, imidazolinilo, N-metanosulfonil-piperidin-4-ilo y sus derivados, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. "Heterociclilalquilo" significa un radical de la fórmula -R-R' , en la que R es alquileno y R' es heterociclilo, ya definidos anteriormente. "Heterocicliloxi" significa un radical de la fórmula -OR, en la que R es heterociclilo, ya definido anteriormente. "Heterociclilalcoxi" significa un radical de la fórmula -OR-R' , en la que R es alquileno y R' es heterociclilo, ya definido anteriormente. "Hidroxialcoxi" significa un radical de la fórmula -OR, en la que R es hidroxialquilo, ya definido anteriormente. "Hidroxialquilamino" significa un radical de la fórmula -NR-R' en la que R es hidrógeno o alquilo y R' es hidroxialquilo, ya definido anteriormente. "Hidroxialquilaminoalquilo" significa un radical de la fórmula -R-NR'-R", en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R" es hidroxialquilo, definido aquí.

"Hidroxialquilo" significa un subgrupo de heteroalquilo e incluye en particular un radical alquilo, ya definido antes, que está sustituido por uno o varios grupos hidroxi, con preferencia uno, dos o tres, con la afección de que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3, 4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo . "Hidroxicicloalquilo" denota un subgrupo de radicáis cicloalquilo, ya definido anteriormente y se refiere de modo específico a un radical cicloalquilo, ya definido anteriormente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con preferencia uno, dos o tres, del radical cicloalquilo se han reemplazado por un sustituyente hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 2-, 3- ó 4-hidroxiciclohexilo y similares. "Péptido" significa una amida derivada de dos o más aminoácidos por combinación del grupo amino de un. ácido con el grupo carboxilo. "Monopéptido" significa un solo aminoácido, "dipéptido" significa un compuesto amida que contiene dos aminoácidos, "tripéptido" significa un compuesto amida que contiene tres aminoácidos, etcétera. El extremo C de un "péptido" puede estar unido a otro radical a través de un grupo funcional éster. "Grupo saliente" tiene el significado que convencionalmente se le asocia en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo capaces de ser desplazados por un nucleófilo e incluye halógeno (por ejemplo cloro, bromo o yodo), alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquilcarboniloxi (p.ej. acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetanosulfoniloxi, ariloxi (p.ej. 2,4-dinitrofenoxi) , metoxi, N, O-dimetilhidroxilamino y similares.

"Opcionalmente sustituido", cuando se emplea en asociación con "arilo", fenilo", "heteroarilo" "cicloalquilo" o "heterociclilo", significa un radical arilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquililo o heterociclilo que está opcionalmente sustituido, con independencia entre sí, de una a cuatro veces por sustituyentes, con preferencia por uno o dos sustituyentes, elegidos entre: alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), - (CR' R") n-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o - (CR' R") n-CONRaRb (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) , o tal como indica en otra parte. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para fabricar una composición farmacéutica y que, en general, es seguro, no tóxico y no molesto en sentido biológico o de otro tipo e incluye un excipiente que es aceptable para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" empleado en esta descripción y reivindicaciones incluye tanto un excipiente como varios excipientes. "Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Las sales incluyen: (1) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se sustituye por un ion metálico, p.ej. un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica, por ejemplo la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. El término "profármaco" significa cualquier compuesto que "in vivo" libera un fármaco original activo, cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero. "Grupo protector" significa un grupo de átomos que, cuando se halla unido a un grupo reactivo de una molécula, lo enmascara, reduciendo o inhibiendo su reactividad. Son ejemplos de grupos protectores los descritos por Green y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison y Harrison y col., Compendium of Synthetic Organic Methods, vol. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Los grupos protectores representativos del grupo amino incluyen al formilo, acetilo, trifluoracetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), tert-butoxicarbonilo (Boc), trimetil-sililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES) , tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) y similares. Los grupos protectores representativos del grupo hidroxi incluyen aquellos en los que el grupo hidroxi resulta acilado o alquilado, por ejemplo el bencilo y los éteres de tritilo así como los éteres de alquilo, los éteres de tetrahidropiranilo, los éteres de trialquilsililo y los éteres de alilo. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir, lograr que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad en un mamífero que puede ser susceptible o estar predispuesto a tal enfermedad y que todavía no muestra o experimenta los síntomas de la misma; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de una enfermedad o de sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir, conseguir la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos. "Una cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para lograr el tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar en función del compuesto, de la enfermedad y de su severidad, así como de la edad, peso, etc. del mamífero que se pretende tratar. Tal como se emplean en esta descripción, los términos "definidos anteriormente" o "definidos aquí" relativos a una variable incorporan por referencia la definición amplia de la variable así como las definiciones preferidas, más preferidas y muy preferidas de la misma, si las hubiera. "Modulador" significa una molécula que interacciona con una diana. Las interacciones incluyen pero no se limitan a: agonista, antagonista y similares, ya definidos antes. "Opcional" u "opcionalmente" significan que el acontecimiento o circunstancia descritos a continuación puede ocurrir, pero no de forma obligada y que la descripción contempla los supuestos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre y los supuestos en los que no ocurre. "Estado patológico" significa cualquier enfermedad, afección, síntoma o indicación. "Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en las afecciones de reacción descritas en relación con el mismo, incluyendo por ejemplo el benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxano, piridina y similares. A menos que se diga lo contrario, los disolventes empleados en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes . "Solvatos" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a retener una proporción molar fija de moléculas de disolvente dentro de su estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es un alcohol, entonces el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado' molecular de H20, tal combinación es capaz de formar uno o varios hidratos.

"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro del grupo de los mamíferos, incluidos los humanos, pero sin limitarse a ello; los primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de interés ganadero, por ejemplo vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, por ejemplo conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos los roedores, por ejemplo ratas, ratones y cobayas y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen pero no se limitan a: aves y similares. El término "sujeto" no denota una edad o un sexo particulares. Los términos "tienen el significado definido anteriormente" o "tienen el significado definido en la presente" cuando se refieren a una variable incorporan por referencia la definición amplia de la variable y también las definiciones preferidas, más preferidas y especialmente preferidas de la misma, si las hubiera. Los términos "tratamiento", "contacto" y "reacción" referidos a una reacción química significan la adición o mezcla de dos o más reactivos en afecciones adecuadas para obtener el producto indicado y/o deseado. Cabe señalar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no resultar directamente de la combinación de dos reactivos añadidos inicialmente, es decir, puede ser necesaria la obtención de uno o más productos intermedios en la mezcla reaccionante, que posteriormente conducen a la formación del producto indicado y/o deseado. En general, la nomenclatura empleada en esta solicitud se base en el programa AUTONOM™ v. 4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas presentadas aquí se generan empleando el programa ISIS®, versión 2.2. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno de las estructuras representadas indica la presencia de un hidrógeno. Cuando una estructura posee un centro quiral, pero no se representa ningún enantiómero específico, la estructura abarca a los dos enantiómeros asociados con el centro quiral. Esta invención proporciona compuestos profármacos de moduladores de la p38 que consiguen niveles más elevados en sangre del ingrediente activo, permitiendo la realización de regímenes de dosificación eficaces para el tratamiento de enfermedades mediadas por la p38. De modo sorprendente, los compuestos profármacos de la invención poseen propiedades farmacocinéticas mejoradas con respecto a sus compuestos originales . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, k es 0. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, X e Y son nitrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, A es O, S o NRh. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, R2 es arilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, R1 es arilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo 2-halofenilo, 2, 4-dihalofenilo o 2-halo-5-alquilsulfonilfenilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo fenilo sustituido una o dos veces por halógeno. En modalidades específicas, R1 puede ser 2, 4-dihalofenilo, por ejemplo 2,4-fluorfenilo . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, X es nitrógeno e Y es CR9. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, Y es nitrógeno y X es CR9. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, A es O. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, n es el número 1 ó 2. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, R7 y R8 son hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, R2 es fenilo sustituido una o dos veces por halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, heteroalquilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, hidroxicicloalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, o -C(=0)-Rn, en el que Rn es alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, R2 es heteroarilo. Los heteroarilos preferidos incluyen al tienilo, furanilo, piridinilo y pirimidinilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, k es 0, A es O y X e Y son nitrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, k es 0, A es O, X e Y son nitrógeno y R1 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de la a Ih, k es 0, A es O, X e Y son nitrógeno, R1 es fenilo opcionalmente sustituido y R2 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas la, le, le e Ig, k es 0, A es O, X e Y son nitrógeno, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es fenilo opcionalmente sustituido y n es 1. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas la, le, le e Ig, k es 0, A es O, X e Y son nitrógeno, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, n es 1 y R7 y R8 son hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas la, le, le e Ig, W es O o NR1. En muchas de tales formas de ejecución, W es NR1.

En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas la, le, le e Ig, R4 es heteroalquilo. A título de ejemplo, heteroalquilo incluye al hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo y alquilsulfonilalquilo. Los heteroalquilos preferidos son el hidroxialquilo, alcoxialquilo y alquilsulfonilalquilo y son especialmente preferidos el hidroxialquilo y alquilsulfonilalquilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas la, le, le e Ig, R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas la, le, le e Ig, R5 es -C(=0)-Rc. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas la, le, le e Ig, Rc es - (CH2) P-C (=0) -Re. En tales formas de ejecución, p puede ser 2 y Re puede ser hidroxi. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas la, le, le e Ig, R5 es - (0=) P (0Rd) 2- . En tales formas de ejecución, Rd puede ser hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas la, le, le ,e Ig, Rc es -CH(NH2)-Rf. En tales formas de ejecución, Rf puede ser alquilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas la, le, le e Ig, k es 0, W es un enlace y R4 es hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas la, le, le e Ig, k es 0, A es 0, X e Y son nitrógeno, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, W es NR1 y R4 es heteroalquilo, con preferencia hidroxialquilo o alquilsulfonillalquilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas la, le, le e Ig, k es 0, A es O, X e Y son nitrógeno, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, W es NR1, R4 es hidroxialquilo o alquilsulfonilalquilo y R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas la, le, le e Ig, k es 0, A es O, X e Y son nitrógeno, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, W es NR1, R4 es hidroxialquilo o alquilsulfonilalquilo y R5 es -C(=0)-Rc. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas la, le, le e Ig, k" es 0, A es O, X e Y son nitrógeno, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, W es NR1, R4 es hidroxialquilo o alquilsulfonilalquilo, R5 es -C(=0)-Rc y Rc es - (CH2) P-C (=0) -Re. En tales formas de ejecución, p puede ser 2 y Re puede ser hidroxi. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas la, le, le e Ig, k es 0, A es 0, X e Y son nitrógeno, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, W es NR1, R4 es hidroxialquilo o alquilsulfonilalquilo, R5 es -C(=0)-Rc y Rc es -CH(NH2)-Rf. En tales modalidades Rf puede ser alquilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas la, le, le e Ig, k es 0, A es O, X e Y son nitrógeno, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, W es NR1, R4 es hidroxialquilo o alquilsulfonilalquilo y R5 es - (0=) P (0Rd) 2- . En tales formas de ejecución, Rd puede ser hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ib, Id, If e Ih, k es 0, A es 0, X e Y son nitrógeno, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es fenilo opcionalmente sustituido y n es 2. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ib, Id, If e Ih, E es 0 o NR1. En muchas de tales formas de ejecución, E es NR1. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ib, Id, If e Ih, R6 es hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ib, Id, If e Ih, R6 es -C(=0)-Rc. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ib, Id, If e Ih, Rc es - (CH2) p-C (=0) -Re. En tales formas de ejecución, p puede ser 2 y Re puede ser hidroxi. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ib, Id, If e Ih, R6 es - (0=) P (0Rd) 2- . En tales formas de ejecución, Rd puede ser hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ib, Id, If e Ih, Rc es -CH(NH2)-Rf. En tales formas de ejecución, Rf puede ser alquilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ib, Id, If e Ih, k es 0, A es O, X e Y son nitrógeno, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, n es 2 y E es NR1. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ib, Id, If e Ih, k es 0, A es O, X e Y son nitrógeno, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, n es 2, E es NR1 y R6 es -C(=0)-Rc. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ib, Id, If e Ih, k es 0, A es O, X e Y son nitrógeno, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, n es 2, E es NR1, R6 es -C(=0)-Rc y Rc es -(CH2)P-C(=0)-Re. En tales formas de ejecución, p puede ser 2 y Re puede ser hidroxi. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ib, Id, If e Ih, k es 0, A es O, X e Y son nitrógeno, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, n es 2, E es NR1, R6 es -C(=0)-Rc y Rc es -CH(NH2)- Rf. En tales formas de ejecución, Rf puede ser alquilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ib, Id, If e Ih, k es 0, A es O, X e Y son nitrógeno, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, n es 2, E es NR1, y R6 es - (0=) P (ORd) 2- . En tales formas de ejecución, Rd puede ser hidrógeno. En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de interés pueden ser de la fórmula lia, Ilb, lie, lid, lie, Ilf, Ilg o Ilh; en las que: u es un número de 0 a 4; v es un número de 0 a 4; cada R9 con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, o ciano; cada R10 con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, heteroalquilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, hidroxicicloalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi o -C(=0)-Rn, en el que Rn es alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y W, X, Y, D, E, R4, R5 y R6 tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de lia a Ilf, u es 1 ó 2 y R9 es halógeno. Con preferencia, u es 2 y R9 es flúor. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de lia a Ilf, v es 1 ó 2 y R10 es halógeno o alquilsulfonilo. En tales modalidades v puede ser 1 y R10 puede ser cloro, o v puede ser 2 y cada R10 puede ser flúor, o v puede ser 2 y uno de R10 es halógeno y el otro es alquilsulfonilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas lia, lie, lie o Ilg, n es 1. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas lia, lie, lie o Ilg, R7 y R8 son hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas lia, lie, lie o Ilg, W es 0 o NR1. Con preferencia, W es NR1. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas lia, lie, lie o Ilg, W es un enlace y R4 es -hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas lia, lie, lie o Ilg, R4 es heteroalquilo. A título de ejemplo, heteroalquilo incluye al hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo y alquilsulfonilalquilo. Los heteroalquilos preferidos son el hidroxialquilo, alcoxialquilo y alquilsulfonilalquilo y son especialmente preferidos el hidroxialquilo y alquilsulfonilalquilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas lia, lie, lie o Ilg, R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ha, He, He o Hg, R5 es -C(=0)-Rc. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ha, He, He o Hg, Rc es - (CH2) P-C (=0) -Re. En tales formas de ejecución, p puede ser 2 y Re puede ser hidroxi. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ha, He, He o Hg, R5 es - (0=) P (0Rd) 2- . En tales formas de ejecución, Rd puede ser hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ha, He, He o Hg, Rc es -CH(NH2)-Rf. En tales formas de ejecución, Rf puede ser alquilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ha, He, He o Hg, n es 1 y R7 y R8 son hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ha, He, He o Hg, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, u es 2 y R9 es flúor. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas de Ha a Hf, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, u es 2, R9 es flúor, v es 1 y R10 es cloro o v es 2 y cada R10 con independencia de su aparición es halógeno o alquilsulfonilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ha, lie, He o Hg, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, u es 2, R9 es flúor, v es 1, R10 es cloro y W es NR1. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ha, lie, He o Hg, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, u es 2, R9 es flúor, v es 1 y R10 es cloro o v es 2 y cada R10 con independencia de su aparición es halógeno o alquilsulfonilo, W es NR1 y R4 es hidroxialquilo o alquilsulfonilalquilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ha, He, He o Hg, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, u es 2, R9 es flúor, v es 1 y R10 es cloro o v es 2 y cada R10 con independencia de su aparición es halógeno o alquilsulfonilo, W es NR1, R4 es hidroxialquilo o alquilsulfonilalquilo y R5 es hidrógeno.

En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ha, He, He o Hg, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, u es 2, R9 es flúor, v es 1, R10 es cloro, W es NR1' R4 es hidroxialquilo o alquilsulfonilalquilo y R5 es -C(=0)-Rc. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ha, He, He o Hg, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, u es 2, R9 es flúor, v es 1 y R10 es cloro o v es 2 y cada R10 con independencia de su aparición es halógeno o alquilsulfonilo, W es NR1, R4 es hidroxialquilo o alquilsulfonilalquilo, R5 es -C(=0)-Rc y Rc es - (CH2) p-C (=0) -Re. En tales formas de ejecución, p puede ser 2 y Re puede ser hidroxi. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ha, He, He o Hg, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, u es 2, R9 es flúor, v es 1 y R10 es cloro o v es 2 y cada R10 con independencia entre sí son halógeno o alquilsulfonilo, W es NR1, R4 es hidroxialquilo o alquilsulfonilalquilo, R5 es C(=0)-Rc y Rc es -CH(NH2)-Rf. En tales formas de ejecución, Rf puede ser alquilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ha, He, He o Ilg, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, u es 2, R9 es flúor, v es 1 y R10 es cloro o v es 2 y cada R10 con independencia de su aparición es halógeno o alquilsulfonilo, W es NR1, R4 es hidroxialquilo o alquilsulfonilalquilo y R5 es - (0=) P (0Rd) 2- . En tales formas de ejecución, Rd puede ser hidrógeno.

En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Hb, Hd, Hf o Hh, n es 2. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Hb, Hd, Hf o Hh, E es 0 o NR1. Con preferencia, E es NR1. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Hb, Hd, Hf o Hh, R6 es hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Hb, Hd, Hf o Hh, R6 es -C(=0)-Rc. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Hb, Hd, Hf o Hh, Rc es - (CH2) p-C (=0) -Re. En tales formas de ejecución, p puede ser 2 y Re puede ser hidroxi. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Ha, He, He o Hg, R5 es - (0=) P (0Rd) 2- . En tales formas de ejecución, Rd puede ser hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Hb, Hd, Hf o Hh, Rc es -CH(NH2)-Rf. En tales formas de ejecución, Rf puede ser alquilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Hb, Hd, Hf o Hh, n es 2, u es 2 y R9 es flúor. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Hb, lid, Hf o Hh, n es 2, u es 2, R9 es flúor, v es 1 y R10 es cloro o v es 2 y cada R10 con independencia de su aparición es halógeno o alquilsulfonilo. •En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Hb, Hd, Hf o Hh, n es 2, u es 2, R9 es flúor, v es 1 y R10 es cloro o v es 2 y cada R10, con independencia de su aparición halógeno o alquilsulfonilo y E es NR1. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Hb, Hd, Ilf o Hh, n es 2, u es 2, R9 es flúor, v es 1 y R10 es cloro o v es 2 y cada R10 con independencia de su aparición es halógeno o alquilsulfonilo, E es NR1 y R6 es hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Hb, Hd, Ilf o Hh, n es 2, u es 2, R9 es flúor, v es 1 y R10 es cloro o v es 2 y cada R10 con independencia de su aparición es halógeno o alquilsulfonilo, E es NR1 y R6 es -C(=0)-Rc. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Hb, Hd, Ilf o Hh, n es 2, u es 2, R9 es flúor, v es 1 y R10 es cloro o v es 2 y cada R10 con independencia de su aparición es halógeno o alquilsulfonilo, E es NR1, R6 es -C(=0)-Rc y Rc es - (CH2) P-C (=0) -Re . En tales formas de ejecución, p puede ser 2 y Re puede ser hidroxi. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Hb, Hd, Hf o Hh, n es 2, u es 2, R9 es flúor, v es 1 y R10 es cloro o v es 2 y cada R10 con independencia de su aparición es halógeno o alquilsulfonilo, E es NR1, R6 es -C(=0)-Rc y Rc es -CH(NH2)-Rf. En tales formas de ejecución, Rf puede ser alquilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas Hb, Hd, Ilf o Hh, n es 2, u es 2, R9 es flúor, v es 1 y R10 es cloro o v es 2 y cada R10 con independencia de su aparición es halógeno o a'lquilsulfonilo, E es NR1 y R6 es - (0=) P (0Rd) 2- . En tales formas de ejecución, Rd puede ser hidrógeno. En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de interés pueden ser de la fórmula Illa o IHb. • en las que A, D, E, W, X, Y, R1, R3, R4 y R10 tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de interés pueden ser de la fórmula IVa o IVb. en las que u, v, D, E, W, R4, R , R , R y R ,110U tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, W es un enlace y R4 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, W es O o NR1 y R4 es hidroxialquilo o alquilsulfonilalquilo. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, n es 1 y R7 y R8 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, u es 1 ó 2 y R9 es halógeno, u es con preferencia 2 y R9 es flúor. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, v es 1 ó 2 y cada R10 con independencia de su aparición es halógeno o alquilsulfonilo. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, R5 es -C(=0)- En ciertas modalidades de la fórmula IVa, R es -(CH2)P- C(=0)-Re. En tales formas de ejecución, p puede ser 2 y Re puede ser hidroxi. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, R5 es (0=) P (ORd) 2- . En tales formas de ejecución, Rd puede ser hidrógeno . En ciertas modalidades de la fórmula IVa, Rc es -CH(NH2)-Rf. En tales modalidades Rf puede ser alquilo. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, u es 1 ó 2 y R9 es halógeno, v es 1 ó 2, cada R10 con independencia de su aparición es halógeno o alquilsulfonilo, W es un enlace y R4 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, n es 1, R7 y R8 son hidrógeno, u es 1 ó 2 y R9 es halógeno, v es 1 ó 2, cada R10 con independencia de su aparición es halógeno o alquilsulfonilo, W es 0 o NR1 y R4 es hidroxialquilo o alquilsulfonilalquilo. En ciertas modalidades de la fórmula IVb, n es 2 y R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo. En ciertas modalidades de la fórmula IVb, u es 1 ó 2 y R9 es halógeno, u es con preferencia 2 y R9 es flúor. En ciertas modalidades de la fórmula IVb, v es 1 ó 2 y cada R10 con independencia de su aparición es halógeno o alquilsulfonilo. En ciertas modalidades de la fórmula IVb, R6 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, R6 es -C(=0)-Rc. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, Rc es -(CH2)P-C(=0)-Re. En tales formas de ejecución, p puede ser 2 y Re puede ser hidroxi. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, R6 es (0=) P (0Rd) - . En tales formas de ejecución, Rd puede ser hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, Rc es -CH(NH2)-Rf. En tales formas de ejecución, Rf puede ser alquilo. En ciertas modalidades de la fórmula IVb, n es 2, R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, u es 1 ó 2 y R9 es halógeno, v es 1 ó 2 y cada R10 con independencia de su aparición es halógeno o alquilsulfonilo, y E es 0 o NR1. En las modalidades de la invención, en las que uno cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10,Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R\ Rk o Rm es alquilo o contiene un radical alquilo, el alquilo es con preferencia alquilo inferior, es decir, alquilo Ci-Ce, y con preferencia especial alquilo C?~C4. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I incluyen las sales derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como los ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos por fenilo, ácidos hidroxi -alcanoicos , ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Las sales incluyen por tanto al sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofos fat o , dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinit robenzoato , ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato , citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares. Se contemplan también las sales de aminoácidos, tales como el arginato y similares y el gluconato, galacturonato (véase p.ej. Berge y col., J. of Pharmaceutical Science 66 , 1-19, 1977) . Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos pueden obtenerse poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de una manera convencional. La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de un modo convencional. Las formas de base libre difieren de sus respectivas formas de sal de alguna manera en ciertas propiedades físicas, como son la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás, las sales son equivalentes a sus bases libres correspondientes para los fines de la presente invención. Los compuestos representativos según la invención se recogen en la siguiente tabla 1.

Tabla 1 n° Nombre (Autonom™) p.f. /M+H 1 succinato de mono- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4- 562 difluor-fenoxi) -4- (2-hidroxi-propilamino) - pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-iÍmetilo] 2 succinato de mono- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4- 576 difluor-fenoxi) -4- (2-hidroxi-2-metil- propilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1- ilmetilo] 3 succinato de mono- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4- 612 difluor-fenoxi) -4- (2-metanosulfonil- etilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1- ilmetilo] 4 [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -4- (2-metanosulfonil-etilamino) -pirazolo [3, 4- d] pirimidin-1-il] -metanol 5 fosfato de mono- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4- 590 difluor-fenoxi) -4- (2-metanosulfonil- (M-H) etilamino) -pirazolo [3, -d] pirimidin-1- ilmetilo] 6 succinato de mono- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4- 489 difluor-fenoxi) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1- ilmetilo] 7 [3-(2-cloro-fenil) -6- (2, -difluor-fenoxi) - pirazolo [3, -d] pirimidin-1-il] -metanol 8 l-[3-(2-cloro-fenil)-6-(2,4-difluor-fenoxi)- 462 1-hidroximetil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin- 4- ilamino] -propan-2-ol 9 l-[3-(2-cloro-fenil) -6- (2, 4-dif luor-fenoxi) - 476 1-hidroximetil-lH-pirazolo [3, 4-d] pir imi din- - ilamino] -2-metil-propan-2-ol 10 fosfato de mono- [3- (2-cloro-f enil) -6- (2, 4- 542 dif luor-f enoxi) -4- (2-hidroxi-propilamino) - pirazolo [3, -d] pir imi din- 1-ilmetil o] 11 2-amino-3-metil-butirato de 3-(2-cloro- 611 fenil) -6- (2, -dif luor-fenoxi) -4- (2- metanosulf onil-etilamino) -pirazolo [3,4- d] pirimidin-1-ilmetilo 12 fosfato de mono-{ 2- [3- (2-cloro-f enil) -6- (2 , 4- dif luor-fenoxi) -lH-pi razólo [3, -d] pirimidin- 4 -ilamino] - 1-met i l-et ilo } 13 fosfato de mono-{ 2- [3- (2-cloro-f enil) -6- (2, 4- dif luor-f enoxi) -lH-pirazolo[3,4-d] pirimidin- 4 -i lamino] - 1-met i l-et ilo } 14 2-amino-3-metil-butirato de 2- [3- (2-cloro- fenil) -6- (2, 4-dif luor-fenoxi) -1H- pirazolo[3,4-d] pirimidin- 4 -i lamino] -1 -metiletilo Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por una gran variedad de métodos, que se representan en los esquemas ilustrativos de síntesis y se describen a continuación. Los materiales de partida y los reactivos empleados para la síntesis de estos compuestos son en general productos comerciales suministrados p.ej. por la empresa Aldrich Chemical Co. o bien pueden obtenerse por métodos que los expertos en la materia ya conocen y se describen en las referencias siguientes: Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons, Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons, Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacciones de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten sintetizar los compuestos de la presente invención y se pueden introducir diversas modificaciones en estos esquemas de reacciones de síntesis que el experto en la materia intuirá rápidamente a la vista de la descripción contenida en esta solicitud. Los materiales de partida y los compuestos intermedios de los esquemas de reacciones de síntesis pueden aislarse y purificarse, si se desea, aplicando técnicas convencionales, que incluyen pero no se limitan a la filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Los materiales pueden caracterizarse mediante métodos convencionales, que incluyen la determinación de las constantes físicas y de los datos espectrales. A menos que se indique lo contrario, las reacciones descritas en la presente se llevan a cabo con preferencia en una atmósfera de gas inerte, a presión atmosférica y en un intervalo de temperaturas de reacción comprendido entre -78°C y 150°C, con mayor preferencia entre 0°C y 125°C y con preferencia especial y convenientemente en torno a la temperatura ambiente (t.amb.), p.ej. en torno a 20°C. Uno de los métodos específicos de obtención de compuestos de pirazolopirimidina de la invención se representa en el siguiente esquema I, en el que X, Y, A, u, v, R4, R9, R10, Rc, Rd y R1 tienen los significados definidos anteriormente. ESQUEMA DE REACCIÓN I En el paso 1 del esquema de reacción I se desprotona un compuesto diclorotío a es empleando una base, por ejemplo la diisopropilamida de litio (LDA) u otras bases idóneas, que los expertos en la materia ya conocen. Se hace reaccionar la pirimidina desprotonada a con un benzaldehído b o su derivado para obtener el alcohol c. Se oxida este alcohol c en el paso 2, p.ej. con óxido de manganeso u otro similar, para obtener la pirimidina-fenil-cetona d. Por reacción de la cetona d con hidrazina en el paso 3 se obtiene un producto de cierre de anillo en forma de una pirazolopirimidina e. Por reacción de la pirazolopirimidina e en el paso 4 con un nucleófilo, por ejemplo la amina f, se desplaza el grupo cloro del compuesto e, obteniéndose el compuesto amino f. Como alternativa, en lugar de la amina f puede utilizarse un alcóxido R40" o tioalcóxido RS". A continuación, en el paso 5 puede oxidarse el grupo tio del compuesto f_, p.ej. con Oxone, ácido meta-cloroperbenzoico u otros agentes oxidantes, ya conocidos de los expertos en la materia, para obtener el derivado sulfonilo . Después se desplaza el grupo sulfonilo del compuesto cj en el paso 6 con un grupo arilo nucleófilo h, por ejemplo un fenóxido opcionalmente sustituido, una anilina opcionalmente sustituida o un tiofenóxido opcionalmente sustituido, obteniéndose el compuesto j_. En el paso 7 se alquila el nitrógeno de la posición 1 del compuesto j_ por reacción con formaldehído, obteniéndose el compuesto hidroximetilo k. Después puede tratarse el compuesto k con el anhídrido 1 para obtener el compuesto éster m. El anhídrido puede ser un anhídrido cíclico, por ejemplo un el anhídrido maleico o succínico. El compuesto o puede hidrolizarse opcionalmente, de modo que Rd sea hidrógeno. Los compuestos m y o son compuestos de la fórmula la según la invención. El experto en la materia entenderá con facilidad que se pueden introducir ciertas modificaciones en los esquemas anteriores que están contempladas e incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, ciertos pasos podrían requerir el uso de grupos protectores de grupos funcionales que no son compatibles con las afecciones concretas de reacción. En la posterior sección de los ejemplos se facilitan detalles más específicos de la obtención de los compuestos de la invención. La presente invención incluye las composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente invención o un isómero individual o una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos de administración aceptables para los agentes destinados a finalidades similares. Los intervalos idóneos de dosificación se sitúan por ejemplo en 1-500 mg al día, con preferencia 1-100 mg al día y con preferencia especial 1-30 mg al día, en función de muchos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y la forma de administración, la indicación a la que va dirigida la administración y las preferencias y la experiencia del facultativo que atiende al paciente. Una persona experta en tratar estas enfermedades será capaz de evaluar la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada, sin necesidad de experimentar de modo innecesario y en base a sus conocimientos personales y a la descripción de esta solicitud. El término "preparación" o "forma de dosificación" se pretende que incluya tanto las formulaciones sólidas como las líquidas del compuesto activo y los expertos en la materia ya saben que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones, dependiendo del órgano o tejido a tratar, de la dosis deseada y de los parámetros farmacocinéticos . En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas que los contienen y son idóneas para la administración oral (incluida la bucal y la sublingual) , rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluida la intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la administración por inhalación o insuflación. El modo preferido de administración es en general el oral utilizando un régimen conveniente de dosis diarias que se puede ajustar a la gravedad de la dolencia. Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad efectiva idónea del principio activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria deseado que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones para la liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o, con mayor amplitud, de 0.01 a cien (100) miligramos por tableta, son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e idóneas. Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en calidad de principio activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos (obleas huecas), supositorios y granulos dispersables. Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, aromas, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen con preferencia del uno (1) al setenta (70) por cien de principio activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" designa la formulación del compuesto activo junto con el material de encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en la que el principio activo, con o sin excipiente, está envuelto por el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se incluyen los sellos (obleas huecas) y las pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos (obleas huecas) y pastillas pueden tener formas sólidas idóneas para la administración oral. Otras formas idóneas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, p.ej. en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, p.ej. lecitina, monooleato de sorbita o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y, además del componente activo, pueden contener colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación- unitarias en ampollas, jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol, el polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p.ej. agua estéril, libre de pirógenos . Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) ' transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido idóneo. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, p.ej. por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes idóneos. Los compuestos de la. presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, p.ej. con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse p.ej. mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, p.ej. del orden de cinco (5) mieras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC) , por ejemplo, el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, p.ej. en cápsulas o cartuchos p.ej. de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que puede administrarse el polvo mediante un inhalador. Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continua o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de entrega son ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continua y cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido, adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, P-ej. la azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona) . Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una membrana lípida soluble, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable, p.ej. ácido poliláctico. Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en formas de dosificación unitaria. En las formas se subdivida la preparación en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello (oblea hueca) o incluso una pastilla, o bien puede ser un número apropiado de cualquiera de ellas en forma envasada. Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, coordinado por Martin, editorial Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania, 1995. En los ejemplos siguientes se describen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la invención son útiles para, pero no se limitan al tratamiento de cualquier trastorno o estado patológico de un ser humano o de otro mamífero, exacerbado o provocado por un exceso o descontrol de la producción del TNF o de la p38-cinasa en el mamífero. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por el p38 que consiste en administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o de una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto o paciente que lo necesite. Los compuestos de la invención son útiles para, pero no se limitan al tratamiento de un sujeto y al uso en afección de antipirético para el tratamiento de la fiebre. Los compuestos de la invención podrían ser útiles para tratar la artritis, incluida pero sin limitarse a ella la artritis reumatoide, las espondiloartropatías, la artritis gotosa, la osteoartritis, el lupus eritematoso sistémico y la artritis juvenil, la osteoartritis, la artritis gotosa y otros estados artríticos. Tales compuestos podrían ser útiles para el tratamiento de trastornos pulmonares o inflamación pulmonar, incluido el síndrome de la insuficiencia respiratoria del adulto, la sarcoidosis pulmonar, el asma, la silicosis y las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas. Los compuestos son útiles además para el tratamiento de infecciones víricas y bacterianas, incluida la sepsis, el choque séptico, la sepsis gram-negat iva , el paludismo, la meningitis, la caquexia secundaria de una infección o patología maligna, la caquexia secundaria del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA) , la neumonía y el herpes virus. Los compuestos son útiles además para el tratamiento de las enfermedades de resorción ósea, por ejemplo la osteoporosis, el choque endotóxico, el síndrome del choque tóxico, la lesión por reperfusión, las enfermedades autoinmunes, incluida la reacción de rechazo del propio injerto y de rechazo de injertos ajenos, las enfermedades cardiovasculares, incluida la ateroesclerosis, la trombosis, el fallo cardíaco congestivo y la lesión por reperfusión cardíaca, la lesión por reperfusión renal, los trastornos hepáticos, la nefritis y las mialgias debidas a una infección . Los compuestos son útiles además para tratar la enfermedad de Alzheimer, la gripe, la esclerosis múltiple, el cáncer, la diabetes, el lupus eritematoso sistémico (SLE), las enfermedades relacionadas con la piel, por ejemplo la psoriasis, los eccemas, las quemaduras, la dermatitis, la formación de queloides y la formación del tejido de las heridas incisas. Además, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de estados patológicos gastrointestinales, por ejemplo la enfermedad del intestino inflamatorio, la enfermedad de Crohn, la gastritis, el síndrome del intestino irritable y la colitis ulcerante. Los compuestos son útiles además para el tratamiento de enfermedades oftálmicas, por ejemplo la retinitis, las retinopatías, la uveítis, la fotofobia ocular y la lesión grave del tejido ocular. Los compuestos pueden utilizarse también para tratar la angiogénesis, incluida la neoplasia; las metástasis; los estados patológicos oftalmológicos, por ejemplo el rechazo del injerto de córnea, la neovascularización ocular, neovascularización de la retina, incluida la neovascularización subsiguiente a una lesión o a una infección, la retinopatía diabética, la fibroplasia retrolental y el glaucoma neovascular, las enfermedades ulcerantes, por ejemplo la úlcera gástrica, los estados patológicos no malignos, por ejemplo los hemangiomas, incluidos los hemangiomas infantiles, el angiofibroma nasofaríngeo y la necrosis avascular del hueso, la nefropatía diabética y la cardiomiopatía y los trastornos del sistema reproductor femenino-, por ejemplo la endometriosis. Los compuestos pueden utilizarse además para prevenir la producción de la ciclooxigenasa-2 y tienen propiedades analgésicas. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento del dolor. Otros usos de los compuestos de la fórmula I incluyen el tratamiento del HCV, del asma severo, de la psoriasis, de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y de otras enfermedades que pueden tratarse con un compuesto anti-TNF. Aparte de ser útiles para el tratamiento humano, estos compuestos son también útiles para el tratamiento veterinario de los animales de compañía, animales exóticos y animales de interés ganadero, incluidos los mamíferos, roedores y similares. Entre los animales más preferidos se incluyen los caballos, los perros y los gatos. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en las terapias combinadas, total o parcialmente, en lugar de otros antiinflamatorios convencionales, por ejemplo junto con esteroides, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, NSAIDS, DMARDS, agentes inmunosupresores, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas del LTB4 e inhibidores de la LTA4- hidrolasa. Tal como se utiliza en esta descripción, el término "trastorno mediado por el TNF" indica uno cualquiera o todos los trastornos y estados patológicos en los que interviene el TNF (factor de necrosis tumoral) , ya sea mediante el control del TNF propiamente dicho, ya sea provocando que en lugar del TNF se libere otra monocina, por ejemplo pero sin limitarse a ellas la IL-1, la IL-6 o la IL-8. Se podría considerar, pues, como trastorno mediado por el TNF cualquier estado patológico en el que la IL-1, por ejemplo, sea el componente predominante y cuya producción o acción se exacerba o segrega en respuesta al TNF. Tal como se utiliza en esta descripción, la expresión "trastorno mediado por la p38" indica uno cualquiera o todos los estados patológicos en los que interviene la p38, ya sea mediante el control del p38 propiamente dicho, ya sea por la liberación de otro factor distinto de la p38, por ejemplo pero sin limitarse a ellas: la IL-1, la IL-6 o la IL-8. Un estado patológico en el que la IL-1, es por ejemplo un componente preponderante y cuya producción o acción se exacerba o segrega en respuesta a la p38 podría considerarse por tanto como trastorno mediado por la p38. Dado que el TNF-ß tiene una estrecha homología estructural con el TNF-a (también conocida como caquectina) y dado que cada uno de ellos induce respuestas biológicas similares y se fija sobre el mismo receptor celular, la síntesis tanto del TNF-a cómo del TNF-ß se inhibe mediante los compuestos de la presente invención y por ello en esta descripción se hace una referencia colectiva a ambos en forma de "TNF", a menos que se indique explícitamente lo contrario. Ejemplos Las siguientes preparaciones y ejemplos se facilitan para permitir a los expertos en la materia que comprendan con claridad y pongan en práctica la presente invención. No deben tomarse como limitadores del alcance de la invención, sino como ejemplos meramente ilustrativos y representativos de la misma . A menos que se indique lo contrario, todas temperaturas incluidos los puntos de fusión (es decir, p.f.) se expresan en grados centígrados (°C). Se deberá tener en cuenta que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede que no sea necesariamente el resultado directo de la combinación de los dos reactivos, que se cargan inicialmente, es decir, puede haber uno o varios productos intermedios que se produzcan en el seno de la mezcla, que en último término da lugar a la formación del producto indicado y/o deseado. En los ejemplos se emplearán las abreviaturas siguientes. Abreviaturas: AcOH: ácido acético; DCM: diclorometano; DMF: N, N-dimetilformamida; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; EtOAc: acetato de etilo; CG: cromatografía de gases; HMPA: hexametilfosforamida; HPLC: cromatografía de líquidos de alta eficacia; mCPBA: ácido m-cloroperbenzoico; MeCN: acetonitrilo; MeOH: metanol; TEA: trietilamina; THF: tetrahidrofurano; LDA: diisopropilamina de litio; CCF: cromatografía de capa fina; TMSBR: bromuro de trimetilsililo; µl : microlitro; t.amb.: temperatura ambiente; min: minuto (s). Ejemplo 1: Síntesis del succinato de mono- [3- (2-cloro- fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -4- (2- (S) -hidroxipropilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1- ilmetilo] Paso 1. Obtención del (2-clorofenil) - ( , 6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidin-5-il) -metanol . A una solución de , 6-dicloro-2- (metiltio) pirimidina (Aldrich) (5.0 g, 25.64 mmoles) en THF seco (130 ml) se le añade lentamente a -78°C con una jeringuilla y en atmósfera de nitrógeno una solución 2.0 M de LDA (23.0 ml, 1.8 eq. ) en THF.

Se agita la mezcla resultante a -78°C durante 20 min más, después de lo cual se añade por goteo con una jeringuilla el 2-clorobenzaldehído (Aldrich) (7.2 ml, 2 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 30 min más y después se interrumpe la reacción añadiendo una solución saturada de cloruro amónico. Se añade acetato de etilo y se deja calentar la mezcla a t.amb. Se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran, obteniéndose el producto en bruto (14.2 g) en forma de aceite. Por purificación mediante cromatografía de columna flash a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5 % en hexanos, se obtiene el compuesto epigrafiado (8.60 g, (M+H)+= 336, p. f. = 109.5-112.5°C) , que cristaliza en reposo, obteniéndose un sólido blanco. Paso 2. Obtención de la (2-clorofenil) - (4 , 6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidin-5-il) -metanona A una solución del (2-clorofenil) - (4 , 6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidin-5-il) -metanol (8.6 g, 25.6 mmoles) en tolueno (300 ml) se le añade óxido de manganeso (IV) (Aldrich) (22.3 g, 10 eq.) y se calienta la mezcla resultante a reflujo con agitación durante un total de 5 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., después se filtra a través de un lecho de Celite de 3.5 cm y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 8.84 g de un producto en bruto. Por purificación mediante cromatografía de columna flash a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente que se inicia con hexanos puros y progresa hasta un 2% de acetato de etilo en hexanos y termina en acetato de etilo al 5 % en hexanos, se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate (1.388 g, (M+H)+ = 333) . Paso 3. Obtención de la 4-cloro-3- (2-clorofenil) -6-metilsulfani1-lH-pirazólo [3, 4-d] pirimidina. A una mezcla de la (2-clorofenil) - (4 , 6-dicloro-2- metilsulfanilpirimidin-5-il) -metanona (875 mg, 2.62 mmoles) y N,N-diisopropil-etil-amina (0.69 ml, 1.5 eq. ) en THF (20 ml) se le añade por goteo a 0°C una solución de hidrazina (83 µl, 1 eq.) en THF (20 ml) con agitación. Una vez finalizada la adición, se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 horas. El análisis por CCF indica que sigue habiendo radicáis del material de partida. Se añaden por goteo a la mezcla reaccionante otros 3 ml de una solución de hidrazina (17 µl) en THF (10 ml) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml) . Se separa la fase orgánica, se lava con agua (4X50 ml) y salmuera (1X50 ml), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo amarillento (867 mg, (M+H)+= 311). Paso 4. Obtención del (S) -1- [3- (2-clorofenil) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, -d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol A una mezcla de la 4-cloro-3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (300 mg, 0.964 mmoles) y N, N-diisopropiletil-amina (0.34 ml, 2 eq.) en THF (5 ml) se le añade por goteo una solución del (S) - (+ ) -l-amino-2-propanol (Aldrich) (0.217 g, 3 eq. ) en THF. Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante una noche. El seguimiento de la reacción se realiza por análisis de CCF. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (150 ml) y agua (70 ml) . Se separa la fase orgánica, se lava con agua (2X70 ml) y salmuera (1X70 ml) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (328 mg, (M+H)+= 350). Paso 5. Obtención del (S) -1- [3- (2-clorofenil) -6-metanosulfonil-lH-pirazólo [3, 4d] pirimidin- -ilamino] propan-2-ol A una solución del (S) -1- [3- (2-clorofenil) -6-metilsulfanil-lH-pirazólo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] propan-2-ol (320 mg, 0.915 mmoles) en THF (15 ml) y metanol (5 ml) se le añade el ácido m-cloroperoxibenzoico (Aldrich) (431 mg, 2.1 eq.) y se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 30 horas. El seguimiento de la reacción se realiza por análisis de CCF. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (170 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml). Se separa la fase orgánica, se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico (3X50 ml) y salmuera (1X50 ml), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate (325 mg, (M+H)+= 382). Paso 6. Obtención del (S) -1- [3- (2-clorofenil) -6- (2, 4-diflúorfenoxi) -lH-pirazólo [3, -d] pirimidin-4-ilamino] propan-2-ol A una solución enfriada a 0°C del 2, -difluorfenol (Aldrich) (0.15 ml, 4 eq. ) en DMSO (2 ml) se le añade en un recipiente para reactor de microondas una solución 1.0 M de tert-butóxido potásico en THF (1.61 ml, 4.1 eq. ) . Se calienta la solución resultante a t.amb. y se agita durante 10 min, después se introduce la mezcla reaccionante en el reactor de microondas y se calienta a 150°C durante 1 hora. Se enfría la mezcla reaccionante y se diluye con acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml) . Se separa la fase orgánica, se lava con agua (2X50 ml) y salmuera (1X50 ml) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto en bruto (370 mg) . Por purificación mediante cromatografía de capa fina preparativa, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano, se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco (109 mg, (M+H)+= 432, p.f. = 254.6-258.2 °C) . Paso 7. Obtención del 1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1-hidroximetil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol Se prepara una suspensión del (S) -1- [3- (2-clorofenil) -6- (2, -difluorfenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino]propan-2-ol (2.4 g, 5.5 mmoles) en 50 ml de MeOH y se agita. Se añade formaldehído (3.3 ml, exceso) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 16 horas. Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato de etilo, se seca la fase orgánica con MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 2.0 g del 1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, - difluor-fenoxi) -1-hidroximetil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol, EM (M+H) = 462. Paso 8. Obtención del succinato de mono- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -4- (2- (S) -hidroxi-propilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-ilmetilo] Se disuelve el 1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1-hidroximetil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol (2.0 g, 4.3 mmoles) en 80 ml de THF y se le añaden a t.amb. con agitación la diisopropilamina (0.78 g, 5.6 mmoles), la dimetilamino-piridina (52 mg, 0.4 mmoles) y anhídrido succínico (703 mg, 7.0 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 16 horas, después se reparte entre agua y acetato de etilo, se seca la fase orgánica con MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en EtOAc y se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, hexanos/EtOAc = 1/1 a EtOAc/ AcOH = 100/1), obteniéndose 0.62 g del succinato de mono- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -4- (2-hidroxi-propilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-ilmetilo] , EM (M+H) = 562. En la tabla 1 se recogen compuestos adicionales, obtenidos con arreglo al ejemplo anterior. Ejemplo 2: Síntesis del (S) -fosfato de mono- { 2- [3- (2- cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1H- pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -1-metil- etilo} Paso 1. Obtención del (S) -fosfato de 2- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazólo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -1-metil-etilo y dimetilo Se disuelve a t.amb. el (S) -1- [3- (2-clorofenil) -6- (2, -diflúorfenoxi) -lH-pirazólo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] propan-2-ol (2.5 g, 5.79 mmoles) en 20 ml de piridina y se enfría la mezcla a 0°C con agitación. Se añaden lentamente el P(OCH3)3 (1.93 ml, exceso) y CBr (0.96 g) y se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. durante 20 min con agitación. Se vierte la mezcla reaccionante sobre HCl ÍN frío y se extrae la solución resultante con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl ÍN, con una solución acuosa saturada de NaHC03 y después con salmuera saturada. Se seca la fase orgánica con MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc al 30%-60% en cloruro de metileno) , obteniéndose 3.132 g del fosfato de 2- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -1-metil-etilo y dimetilo, EM (M+H) = 540. Paso 2. Obtención del (S) -fosfato de mono- { 2- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, -difluor-fenoxi) -lH-pirazólo [3,4-d] pirimidin- -ilamino] -1-metil-etilo } Al (S) -fosfato de 2- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, -difluor-fenoxi) -lH-pirazólo [3, 4-d] pirimidin- -ilamino] -1-metil-etilo y dimetilo (3.1 g, 5.74 mmoles) en 35 ml de cloruro de metileno se le añade el bromuro de trimetilsililo (2.97 ml, exceso). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante cuatro horas y después se elimina el disolvente a presión reducida. Se añade metanol (80 ml) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. Se elimina de nuevo el disolvente a presión reducida y se añade el residuo a NaOH 2N (100 ml) y EtOAc (ml) . Se agita la mezcla durante 15 min, después se separa la fase orgánica, se lava con una solución saturada de salmuera, se seca con MgS0 , se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 2.243 g del (S) -fosfato de mono- { 2- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazólo [3, 4-d] pirimidin-4 -ilamino] -1-metil-etilo } , EM (M+H) = 512. Este sólido se convierte en 2.182 g de la correspondiente sal disódica por tratamiento con 15 ml de NaOCH3 0.5 M en MeOH; p.f. > 300 °C, EM (M+H) = 512. En la tabla 1 se recogen compuestos adicionales, obtenidos con arreglo al ejemplo anterior. Ejemplo 3: 2-amino-3-metil-butirato de 2- [3- (2-cloro- fenil) -6- (2, -difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3,4- d] pirimidin-4-ilamino] -1-metil-etilo Paso 1: Obtención de la 4-cloro-3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-pirazolo[3,4-d] pirimidina A una solución de la 4-cloro-3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (2.30 g, 7.39 mmoles) y cloruro de 2- (trimetilsilil) -etoximetileno (1.96 ml, 11.086 mmoles) en DMF seca (40 ml) se le añade a 0 °C en atmósfera de nitrógeno el hidruro sódico (0.354 g de una solución al 60 % en aceite mineral, 14.78 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante dos horas y durante este tiempo se deja calentar a t.amb. Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato de etilo, se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con MgS0 , se filtra y se concentra a presión reducida. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (EtOAc del 01% al 20% en hexanos), obteniéndose 2.30 g 'de la 4-cloro-3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulf nil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-pirazólo [3, 4-d] pirimidina . Paso 2: Obtención del (S) -1- [3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-1- (3-trimetilsilanil-propoxi) -lH-pirazolo [3,4-d] pirimidin- -ilamino] -propan-2-ol A una solución de la 4-cloro-3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-pirazolo [3, -d] pirimídina (2.30 g, 5.21 mmoles) en 45 ml de THF seco se le añade el (S) -l-amino-propan-2-ol (1.565 g, 20.84 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 18 horas y después se reparte entre agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con MgS0 , se filtra y se concentran a presión reducida, obteniéndose 2.42 g del (S) -1- [3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfani1-1- ( 3-trimetilsilanil-propoxi) -lH-pirazólo [3,4- d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol . Paso 3: Obtención del (S) -1- [3- (2-cloro-fenil) -1- (3-dimetilsilanil-propoxi) -6-metanosulfonil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol Se disuelve el (S) -1- [3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-1- (3-trimetilsilanil-propoxi) -lH-pirazólo [3, -d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol (2.41 g, 5.02 mmoles) en 50 ml de THF y se le añade el ácido meta-cloroperbenzoico (2.36 g de una solución al 77%, 10.54 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 18 horas y después se reparte entre agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se seca con MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 2.10 g del (S)-l-[3- (2-cloro-fenil) -1- (3-dimetilsilanil-propoxi) -6-metanosulfoni1-lH-pirazólo [3, -d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol. Paso 4: Obtención del (S) -1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1- (3-trimetilsilanil-propoxi) -lH-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol Se convierte el (S) -1- [3- (2-cloro-fenil) -1- (3-dimetilsilanil-propoxi) -6-metanosulfonil-lH-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol (2.09 g, 4.00 mmoles) en 1.59 g del (S) -1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1- ( 3-trimetilsilanil-propoxi) -lH-pirazolo[3,4-d] pirimidin- - ilamino] -propan-2-ol aplicando el procedimiento del paso 6 del ejemplo 1. Paso 5: Obtención del (S) -2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirato de (S) -2- [3- (2-cloro-f enil) -6- (2, 4-dif luor-fenoxi) -1-metil-lH-pirazolo [3, 4-d] pir imidin-4 -ilamino] -1-metil-etilo Se agita a t.amb. durante tres días una solución del (S)-1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-dif luor-f enoxi) -1- (3-trimetilsilanil-propoxi) -ÍH- pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino ] -propan-2-ol (50 mg, 0.2846 mmoles), Boc- (L) -valina (68 mg , 0.313 mmoles), 4 -dimet i laminopir idina (7 mg , 0.057 mmoles) y 1 - ( 3-dimet i laminopropi 1 ) - 3-et ilcarbodiimida (60 mg, 0.313 mmoles) en 4 ml de DMF, después se calienta a 120 °C durante cuatro horas. Se enfría la mezcla reaccionante y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución acuosa 0,5N de HCl, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se seca con MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (EtOAc del 0% al 50% en hexanos), obteniéndose 50 mg del (S) -2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirato de (S) -2- [3- (2-cloro-f enil) -6- (2, 4-dif luor-fenoxi) -1-metil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin- 4 -ilamino] -1-metil-etilo.

Paso 6: Obtención del 2-amino-3-metil-butirato de 2- [3-(2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -1-metil-etilo Se calienta a 80°C durante 30 min una mezcla de (S)-3-metil-2-metilamino-butirato de (S) -2- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, -difluor-fenoxi) -1- (3-trimetilsilanil-propoxi) -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -1-metil-etilo (15 mg, 0.0197 mmoles), HCl (1 ml de una solución acuosa 5N) y dioxano (1 ml) y después se enfría a t.amb. Se basifica moderadamente la mezcla reaccionante por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se filtra el precipitado resultante, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose 7 mg del 2-amino-3-metil-butirato de 2- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazólo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -1-metil-etilo. Ejemplo 4: 2-amino-3-metil-butirato de 6- (2, 4-difluor- fenoxi) -3- (2, 5-difluor-fenil) -4- (2- metanosulfonil-etilamino) -pirazolo [3,4- d] pirimidin-1-ilmetilo Paso 1: 2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirato de 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2, 5-difluor-fenil) -4- (2-metanosulfoni1-etilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-iÍmetilo Se disuelve el [6- (2, -difluor-fenoxi) -3- (2, 5-difluor-fenil) -4- (2-metanosulfonil-etilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il] -metanol (170 mg, 0.33 mmoles) en cloruro de metileno y se le añaden la Boc- (L) -valina (216 mg, 0.99 mmoles), la dimetilamino-piridina (81 mg, 0.66 mmoles) y la trietilamina (0.23 ml, 1.6 mmoles). Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C, se agita en atmósfera de nitrógeno y se le añade el cloroformiato de isopropenilo (54 µl, 0.49 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 10 min y después se reparte entre agua y cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (mezcla 1/1 de hexanos/ EtOAc) , obteniéndose 120 mg del 2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirato de 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2, 5-difluor-fenil) -4- (2-metanosulfonil-etilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-ilmetilo en forma de aceite. Paso 2: 2-amino-3-metil-butirato de 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2, 5-difluor-fenil) -4- (2-metanosulfonil-etilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-iÍmetilo Se disuelve el 2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirato de 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2, 5-difluor-fenil) -4- (2-metanosulfonil-etilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-ilmetilo (110 mg, 0.15 mmoles) en Et20 y se trata con 4 ml de HCl?t20. Se agita la mezcla reaccionante durante tres horas a t.amb., después se concentra a presión reducida, obteniéndose 100 mg del 2-amino-3-metil-butirato de 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2, 5-difluor-fenil) -4- (2-metanosulfonil-etilamino) -indazol-1- ilmetilo, EM (M+H) = 611. Ejemplo 5: Fosfato de mono- [ 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2, 5- difluor-fenil) -4- (2-metanosulfonil-etilamino) - pirazolo [3, -d] pirimidin-1-iImetilo] Paso 1: fosfato de di-tert-butilo y de 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2, 5-difluor-fenil) -4- (2-metanosulfonil-etilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-iÍmetilo Se disuelve el fosfato de bis (tert-butoxi) -clorometilo (410 mg, 1.5 mmoles) en acetonitrilo y se le añaden la [6-(2, 4-diflúor-fenoxi) -3- (2, 5-difluor-fenil) -lH-pirazolo [3, -d] pirimidin-4-il] - (2-metanosulfonil-etil) -amina (180 mg, 0.37 mmoles) y el carbonato de cesio (300 mg, 0.92 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C con agitación durante dos horas, después se enfría a t.amb., se filtra para eliminar los materiales insolubles y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexanos del 50% al 100% en EtOAc) a través de gel de sílice, obteniéndose 190 mg del fosfato de di-tert-butilo y de 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2, 5-difluor-fenil) -4- (2-metanosulfonil-etilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-ilmetilo . Paso 2: fosfato de mono- [ 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2, 5-difluor-fenil) -4- (2-metanosulfonil-etilamino) -pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-iÍmetilo] Se disuelve el fosfato de di-tert-butilo y de 6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2, 5-difluor-fenil) -4- (2-metanosulfonil- etilamino) -indazol-1-ilmetilo (180 mg, 0.25 mmoles) en cloruro de metileno y se trata con ácido trifluoracético (29 µl, 0.51 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante cinco horas, después se concentra a presión reducida. Se tritura el residuo con cloruro de metileno y se concentra a presión reducida, obteniéndose 40 mg del fosfato de mono- [6-(2, 4-difluor-fenoxi) -3- (2, 5-difluor-fenil) -4- (2-metanosulfonil-etilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-ilmetilo] . Ejemplo 6: Determinación de los parámetros farmacocinéticos del 1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazólo [3,4- d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol y de su profármaco, el fosfato de mono-{ 2- [3- (2-cloro- fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4- d] pirimidin-4-ilamino] -1-metil-etilo} , después de la administración del profármaco fosfato de mono-{2- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor- fenoxi) -lH-pirazólo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] - 1-metil-etilo} Se encanulan ratas Crl : Wl (GLx/BRL/Han) IGS BR (Hanover- Wistar) macho, que pesan 240-260 g. Se emplean grupos de tres ratas para cada nivel de dosis de un compuesto experimental.

Se incluye un animal no encanulado como control, que recibe solo el vehículo. Se permite a los animales un acceso normal al pienso y al agua durante el curso del ensayo. Se formula la sustancia de ensayo, el fosfato de mono-{2- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -IH-pirazólo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -1-metil-etilo} , como suspensión acuosa y se administra por vía. oral una dosis de 3 ó 30 mg/kg (en equivalente de l-[3-(2-cloro-fenil) -6- (2, -difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol) a lo largo del ensayo. Se extrae por la cánula yugular una muestra de sangre (0.3 ml) de cada rata en las horas: 0 (predosis), 0.083, 0.25, 1, 2, 4, 6 y 8 después de la administración de la dosis. A las 24 h de la dosificación, se extrae sangre de cada rata tratada mediante punción cardíaca. Se extrae también sangre del animal no tratado al cabo de 24 h mediante punción cardíaca. Se añade heparina de litio a las muestras, que se almacenan sobre hielo durante el procedimiento de recogida de muestras. Se centrifugan las muestras en una centrífuga refrigerada a 4°C lo antes posible y se almacenan las muestras de plasma a -20°C desde inmediatamente después de la centrifugación hasta el momento del análisis. Se determina la concentración compuesto ensayado por HPLC-EM/EM. Aplicando el procedimiento anterior se determina una Cmax de 1.33 y 9.80 µg/ml (para 3 mg/kg y 30 mg/kg, respectivamente) y una AUC de 12.6 y 124 µg*h/ml (para 3 mg/kg y 30 mg/kg, respectivamente) para el compuesto l-[3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol . No se detecta el profármaco fosfato de mono-{2- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazólo [3, 4-d] pirimidin- -ilamino] -1-metil-etilo} en el plasma de la rata (en un límite de detección de 0.0005 µg/ml) con la dosis de 3 mg/kg. Se determina una Cmax de 0.214 µg/ml y una AUC de 0.188 µg*h/ml para el profármaco para la dosis de 30 mg/kg. Ejemplo 7: Determinación de los parámetros farmacocinéticos del 1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, -difluor-fenoxi) -lH-pirazolo[3,4- d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol y de su profármaco, el succinato de mono- { 2- [3- (2- cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1H- pirazólo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -1-metiletilo}, después de la administración del profármaco succinato de mono- { 2- [3- (2-cloro- fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazólo [3,4- d] pirimidin-4-ilamino] -1-metil-etilo} Se encanulan ratas Crl : Wl (GLx/BRL/Han) IGS BR (Hanover-Wistar) macho, que pesan 240-260 g. Se emplean grupos de tres ratas para cada nivel de dosis de un compuesto experimental. Se formula la sustancia de ensayo, el succinato de mono-{2-[3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazólo [3,4-d] pirimidin-4-ilamino] -1-metil-etilo} , como suspensión acuosa y se administra por vía oral una dosis de 3 ó 10 mg/kg (en equivalente de 1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -ÍH- pirazolo [3, -d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol) a lo largo del ensayo. Se extrae por la cánula yugular una muestra de sangre (0.3 ml) de cada rata en las horas: 0 (predosis), 0.083, 0.25, 1, 2, 4, 6 y 8 después de la administración de la dosis. A las 24 h de la dosificación, se extrae sangre de cada rata tratada mediante punción cardíaca. Se extrae también sangre del animal no tratado al cabo de 24 h mediante punción cardíaca. Se añade heparina de litio a las muestras, que se almacenan sobre hielo durante el procedimiento de recogida de muestras. Se centrifugan las muestras en una centrífuga refrigerada a 4°C lo antes posible y se almacenan las muestras de plasma a -20°C desde inmediatamente después de la centrifugación hasta el momento del análisis. Se determina la concentración compuesto ensayado por HPLC-EM/EM. Aplicando el procedimiento anterior se determina una Cmax de 1.34 y 7.05 µg/ml y una AUC de 9.27 y 47.4 µg*h/ml para el compuesto l-[3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazólo [3,4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol (para las dosis de 3 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente) . Para el profármaco succinato de mono- {2- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-ilamino] -1-meti1-etilo} se determina una Cmax de 1.83 y de 9.25 µg/ml y una AUC de 6.11 y de 9.25 µg*h/ml para las dosis de 3 mg/kg y de 10 mg/kg, respectivamente .

Ejemplo 8:, Ensayo "in vitro" de la p38- (MAP) -cinasa, útil para evaluar los compuestos de la invención Se determina la actividad inhibidora de la p38-(MAP)-cinasa "in vitro" que tienen los compuestos de esta invención midiendo la transferencia del ?-fosfato de ?-ATP-P33 por acción de la p38-cinasa a la proteína básica de mielina (MBP) , empleando una modificación menor del método descrito por Ahn y col., J. Biol. Chem. 266, 4220-4227, 1991. La forma fosforilada de la p38-MAP-cinasa recombinante se co-expresa con SEK-1 y MEKK en la E. coli (véase, Khokhlatchev y col., J. Biol. Chem. 272, 11057-11062, 1997) y después se purifica por cromatografía de afinidad empleando una columna de níquel. Se diluye la cinasa de p38 MAP fosforilada con tampón de cinasa (ácido 3- (N-mor fol ino ) propanosul fónico 20 mM , pH 7.2, fosfato de ß-glicerina 25 mM, N , N , N ' , N ' -t et raacet ato de et ilenglicol-bis (bet a-aminoet il-éter ) 5 mM, ortovanadato sódico 1 mM, 'ditiotreitol 1 mM, cloruro magnésico 40 mM) . Se disuelve el compuesto a ensayar en DMSO y se añade en esta forma o bien se añade solamente DMSO (control) y se incuban las muestras a 30°C durante 10 min. Se inicia la reacción de la cinasa por adición de un sustrato mixto que contiene MBP y ?-ATP-P33. Después de una incubación adicional de - min a 30°C se finaliza la reacción añadiendo ácido fosfórico del 0.75%. Seguidamente se separa la MBP fosforilada del ?-ATP-P33 residual utilizando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedford, MA) y se cuantifica empleando un contador de centelleo (Packard, Meriden, CT) . Aplicando el procedimiento anterior se constata que los compuestos de la invención son inhibidores de la p38-MAP-cinasa. Por ejemplo, el compuesto original, el 3- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) -lH-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -propano-1, 2-diol, posee una IC50 de la p38 (µM) de aproximadamente 0.004. Ejemplo 9: Formulaciones Los preparados farmacéuticos para la administración por diversas vías se formulan del modo indicado en las tablas. El término "ingrediente activo" o "principio activo" utilizado en las tablas significa uno o varios compuestos de la fórmula I. Composición para la administración oral Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen 100 mg cada una; el contenido de una cápsula equivale aproximadamente a la dosis diaria total.

Composición para la administración oral Se combinan los ingredientes y se granulan empleando un disolvente, por ejemplo el metanol. Después se seca la formulación y se prensa en forma de tabletas (que contiene aprox. 20 mg del principio activo) con una máquina apropiada para la fabricación de tabletas. Composición la administración oral Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral. Formulación parenteral Se disuelve el principio activo en una porción del agua para inyectables. A continuación se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para hacer la solución isotónica. Se completa la solución hasta el p-'e so deseado con el radical de agua para inyectables, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se envasa en afecciones estériles . Formulación de supositorio Se funden todos los ingredientes a la vez, se mezclan sobre un baño de vapor y se vierten en moldes, cuya capacidad total es de 2.5 g.

Formulación tópica Se combinan todos los ingredientes, excepto el agua, y se calientan con agitación a 60°C. Se añade a 60°C una cantidad suficiente de agua con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y después se añade una cantidad suficiente de agua para completar los 100 g. Formulaciones de nebulizador nasal Se preparan como formulaciones de nebulización nasal diversas suspensiones acuosas que contienen del 0.025 al 0.5 por ciento de principio activo. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos, p.ej. celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, etcétera. Se añade ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de nebulización nasal pueden administrarse mediante una bomba calibrada que entrega de 50 a 100 microlitros de formulación en cada actuación. Un programa típico de dosificación sería de 2 a 4 nebulizaciones cada 4-12 horas. La presente invención se ha descrito con referencia a las formas específicas de ejecución de la misma, pero se da por supuesto para los expertos en la materia que pueden realizarse diversos cambios y pueden sustituirse materiales por otros equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, se pueden introducir muchas modificaciones para adaptarla a una situación, material, composición material, proceso, paso o pasos de proceso particulares, al .espíritu y alcance objeto de la presente invención. Todas las modificaciones se consideran comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuesto de la fórmula la, Ib, le, Id, le, If, Ig o Ih: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: R1 es arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo; R2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilo ramificado, heterociclilo, hidroxialquilo, cicloalquenilo o hidroxicicloalquilo;
R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, amino, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxicicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, -(CHRa)r- C(=0)-Rb, -(CHRa)r-0-C(=0)-Rb, - (CHRa) r-NH-C (=0) -Rb o -S02-Rb, en los que Ra es hidrógeno, alquilo o heteroalquilo; Rb es alquilo, hidroxi, amino, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heterociclilo; r es un número de 0 a 4; R5 es hidrógeno, -C(=0)-Rc, - (0=) P (0Rd) 2, -S(=0)20Rd o un mono-, di- o tri-péptido; R6 es -C(=0)-Rc o - (0=) P (0Rd) 2-, -S(=0)20Rd o un mono-, tri-péptido; en los que Rc es alquilo, alcoxi, amino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heterociclilo, heterocililoxi, - (CH2) P-C (=0) -Re, - (CH=CH) -C (=0) -Re, o -CH(NH2)-Rf; en los que Re es hidrógeno, hidroxi, alcoxi o amino; p es 2 ó 3; Rf es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, guanidinilalquilo, carboxialquilo, amidoalquilo, tioalquilo o imidazolalquilo; R es hidrógeno, alquilo, un ion de metal alcalino o un ion de metal alcalinotérreo; X e Y son nitrógeno, o uno de X e Y es nitrógeno y el otro es CR9; en el que R9 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, haloalquilo, ciano, halógeno, heteroalquilo, C(=0)- Rh o -S02-Rh, en los que Rh es hidrógeno o alquilo;
D es -(CR7R8)n-; en el que n es un número de 1 a 3; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; W es un enlace, 0, S(0)q, CH2 o NR1; E es 0, S(0)q, CH2 o NR1; en los que q es un número de 0 a 2; R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heterociclilo, hidroxicicloalquilo, -C(=0)-R:? o -S02-R:?, en los que RD es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterociclilo; o R4 y R1 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo heterocícl.ico; A es 0, CH2, S(0)s, C(=0), NR , o CH(0Rk), en los que s es un número de 0 a 2;
Rk es hidrógeno o alquilo, k es el número 0 ó 1; B es 0, S(O)-,, -(CHRm)t, -NRmS02-, NRm, NRmC(=0) o C (=0) , en los que j es el número 0, 1 ó 2; t es un número de 1 a 3; y Rm es hidrógeno o alquilo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula la. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula IVa. en la que : u es un número de 0 a 4; v es un número de 0 a 4; cada R9 con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo o ciano; cada R10 con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, heteroalquilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, hidroxicicloalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, o -C(=0)-Rn, en el que Rn es alquilo, haloalquilo, - heteroalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y W, D, R4 y R5 tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula Ib.
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula IVb. en la que: u es un número de 0 a 4; v es un número de 0 a 4; cada R9 con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo o ciano; cada R10 con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, heteroalquilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, hidroxicicloalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, het eroar i lalcoxi , o -C(=0)-Rn, en el que Rn es alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y D, E, R3 y R6 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
6. Composición caracterizada porque comprende: (a) un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (b) un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
7. Método para tratar un trastorno mediado por la p38, elegido entre artritis, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, síndrome de la insuficiencia respiratoria del adulto o enfermedad de la obstrucción pulmonar crónica, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
8. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno mediado por la p38.