MXPA06009465A - Derivados fusionados de pirazol - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de fórmula (Ia), (Ib), o (Ic), (ver fórmulas Ia, Ib, Ic) en donde A, B, X, Y, Z, W, k, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados definidos anteriormente y composiciones que contienen los mismos. La presente invención proporciona además métodos para preparar tales compuestos y el uso de los mismos para el tratamiento de trastornos mediados por p38 en un sujeto.

Description

DERIVADOS FUSIONADOS DE PIRAZOL Descripción de la invención La presente invención se refiere a azaindazoles, a derivados de los mismos, a un proceso para su fabricación, preparaciones farmacéuticas que los contienen y a métodos para la utilización de los mismos. Las quinasas proteicas activadas con mitógenos (por sus' siglas en ingles MAP) son una familia de quinasas de serina/treonina dirigidas por prolina que activan sus sustratos por fosforilación dual. Las quinasas se activan por un gran número de señales, incluidas las nutritivas y la presión osmótica, luz UV, factores de crecimiento, endotoxinas y citoquinas inflamatorias. Un grupo de MAP-quinasas es el grupo de quinasa p38 que incluye varias isoformas (por ejemplo p38a, p39ß, p38? y p38d) . Las quinasas p38 intervienen en la fosforilación y la activación de factores de transcripción así como otras quinasas y se activan por estrés físico y químico, citoquinas pro-inflamatorias y lipopolisacáridos bacterianos. Lo que es más importante, se ha constatado que los productos de la fosforilación de p38 intervienen en la producción de las citoquinas inflamatorias, incluyendo TNF (factor de necrosis tumoral) y IL-1 (interleucina) , y ciclooxigenasa-2. Cada una de estas citoquinas interviene en REF. 175223 numerosos estados y condiciones de enfermedades. Por ejemplo, TNF-a es una citoquina producida principalmente por monocitos activados y macrófagos. Su producción excesiva o incontrolada se considera que desempeña un papel causal en la patogénesis de artritis re?matoide.- En fechas recientes se ha constatado que la inhibición de la producción de TNF puede tener una gran aplicación en el tratamiento de la inflamación, enfermedad de intestino inflamatorio, esclerosis múltiple y asma. El TNF interviene además en las infecciones virales, tal como VIH, del virus de la influenza e herpesvirus, incluidos el herpesvirus simple de tipo 1 (HSV-1) , herpesvirus simple de tipo 2 (HSV-2) , citomegalovirus (CMV) , virus zoster de la varicela (VZV) , virus de Epstein-Barr, herpesvirus humano 6 (HHV-6) , herpesvirus humano 7 (HHV-7), herpesvirus humano 8 (HHV-8), pseudorrabia y rinotraqueítis, entre otros. De modo similar, la IL-1 se produce por acción de monocitos activados y macrófagos e interviene en muchas respuestas patofisiológicas, incluida la artritis reumatoide, fiebre y reducción de la resorción ósea. Además parece que el p38 está implicado en la apoplejía, enfermedad de Alzheimer, osteoartritis, lesiones pulmonares, choque séptico, angiogénesis, dermatitis, p-soriasís y dermatitis atópica, ver J. Exp . Opin . Ther. Patents, 2000, 10 (1) - La inhibición de estas citoquinas por inhibición de la quinasa p38 es de beneficio para el control, de la reducción y del alivio de varios de estos estados patológicos . La invención proporciona compuestos de la fórmula la, Ib o le O una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : R1 es arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo; R2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alguilo ramificado o heterociclilo; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 és hidrógeno, alquilo, hidroxi, amino, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxicicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, - (CHRa) r-C (=0) -R , - (CHRa) r-0-C- (=0) -Rb, -(CHRa)r-NH-C(=0)-Rb o -S02-Rb, en donde Ra es hidrógeno, alquilo o heteroalquilo; Rb es alquilo, hidroxi, amino, heteroalquilo, arilo, ' aralquilo, heteroarilo, o heterociclilo; r es un número de 0 a 4; R5 es hidrógeno, alquilo, heterpalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, hidroxicicloalquilo, -C(=0)-Rc o -S02-Rc, en los que Rc es alquilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo; X e Y son nitrógeno, o uno de X e Y es nitrógeno y el otro es CRd; y z es N o CRd, en el que Rd es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, haloalquilo, ciano, halo, heteroalquilo, C (=0) ~Re o -S02-Re, en el que Re es hidrógeno o i alguilo; W es O, S(0)m, CH2 o NRf, en el gue m es un número de 0 a 2, y Rf es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heterociclilo, hidroxicicloalquilo, -C(0)Rg o -S02-R9, en el que R3 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterociclilo; o R4 y Rf junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; A es O, CH2, S(0)m, C(=0), NRh, o CH(ORh), en el que n es un número de 0 a 2, y Rh es hidrógeno o alquilo, o R1 y Rh pueden formar un heterociclilo; k es 0 ó 1; B es 0, S(0)j, CHÍOR1), NRj, o C(=0), en el gue j es 0, 1 ó 2; R1 es hidrógeno o alquilo, R es hidrógeno, alquilo, -C (=0) ~Rk, o -S02Rm, en el que R es alquilo, arilo o aralguilo; y Rm es alguilo.

En , otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo; R2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; R3 es hidrógeno o alguilo; R4 es hidrógeno, alquilo, heteroalguilo, heterociclilo, hidroxicicloalguilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, -C(=0)-Ra, o -S02-Ra, en el que Ra es alquilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heterociclilo; R5 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, hidroxicicloalquilo, -C (=0) -Rb o -S02-Rb, en los que Rb es alquilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo; X, Y y Z cada uno con independencia de los demás es N o CRC, en el que Rc es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, haloalquilo, ciano, halo, heteroalquilo, C(=0)-Rd o -S02-Rd, en los que R es hidrógeno o alquilo; es 0, S(0)m, CH2 o NRe, en el gue m es un número de 0 a 2, y Re es hidrógeno, alquilo, heteroalguilo, heterocícilo, hidroxicicloalquilo, -C(=0)-Rf o -S02-Rf, en los que Rf es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterociclilo, o R4 y Re pueden formar un anillo heterocíclico; A es 0, CH2/ S(0)m, C (=0) , NRg o CH(0Rg), en el gue m es un número de 0 a 2, y Rg es hidrógeno o alquilo, o R1 y R9 pueden formar un heterociclilo; k es 0 ó 1; B es 0, S(0)j, CH(0Rh), NR1, o C (=0) , en el que j es 0, 1 ó 2; Rh es hidrógeno o alquilo, R1 es hidrógeno, alguilo, -C(=0)-Rj, o -S02Rk, en el que Rj es alquilo, arilo o aralquilo; y Rk es alquilo. Otro aspecto de la invención proporciona una formulación farmacéutica que contiene uno o varios compuestos de la fórmula la, Ib o le y un portador, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable para los mismos. Los compuestos de la invención son inhibidores de proteína-quinasas y despliegan una actividad efectiva contra p38 ??in vivo" . Son selectivos para quinasa p38 frente a quinasas dependientes de ciclina y tirosina-quinasas . Por lo-tanto, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas pro-inflamato ias, tal como TNF y~ IL-1. De este modo, otro aspecto de la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por p38, el cual consiste en administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o varios compuestos de la fórmula I . Todas las publicaciones -mencionadas en esta descripción se incorporan en la presente en su totalidad como referencias. A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en esta Solicitud, incluidas la especificación y reivindicaciones, tienen los significados que se indican a continuación. Hay que resaltar que las formas singulares "uno", "una", "el" o "la", usados en la descripción y reivindicaciones adjuntas, incluyen también los referentes plurales, a menos gue el contexto dicte claramente lo contrario. "Alquilo" significa un radical hidrocarburo saturado monovalente de cadena lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado monovalente de cadena ramificada de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo y similares. "Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal, que tiene de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente ramificado, que tiene de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, 2, 2-dimetiletileno, • propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares. "Alcoxi" significa ?n radical de la fórmula -OR, en donde R es un radical alquilo ya definido antes. Los ejemplos de radicales alcoxi incluyen pero no se limitan a: metoxi, etoxi, isopropoxi y similares. "Alcoxialguilo" significa un radical de la fórmula Ra'-0- Rb'-, en donde Ra' es alquilo y Rb' es alquileno, ya definidos en la presente. Los ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen, a modo de ejemplo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, l-metil-2-metoxietilo, 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo y 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo . "Alquilsulfonilalquilo" significa un radical de la fórmula Ra'-S02-Rb'-, en donde Ra' es alguilo y Rb' es alguileno, ya definidos en la presente. Los ejemplos de los grupos alquilsulfonilalquilo incluyen, a modo de ejemplo, 3-metansulfonilpropilo, 2-metansulfoniletilo, 2-metansulfonilpropilo y similares. "Alquilamino" significa un radical de la fórmula -NR-R1 en donde R es hidrógeno o alquilo y R1 es alquilo, ya definido en la presente. "Alcoxiamino" significa un radical de la fórmula -NR-OR' en donde R es hidrógeno o alquilo y R es alquilo, ya definido en la presente. "Alquilsulfanilo" significa un radical de la fórmula -SR en donde R es alquilo, ya definido en la presente. "Alquilsulfonilo" significa un radical de la fórmula -S02-R, en donde R es alquilo, ya definido en la presente . "Aminoalquilo" significa un grupo -R-R' en el gue R' es amino y R es alguileno ya definido en la presente. "Aminoalquilo" incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo y similares. El radical amino de "aminoalquilo" puede estar sustituido una o dos veces con alquilo dando lugar al "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo", respectivamente. "Alquilaminoalquilo" incluye metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares. "Dialquilaminoalquilo" incluye dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminóetilo y similares. "Aminoalcoxi" significa un grupo -OR-R' en el que R' es amíno y R es alquileno, ya definido en la presente. "Alquilsulfonilamido" significa un radical de la fórmula -NR' S02-R, en donde R es alquilo y R' es hidrógeno o alquilo. "Amino" significa un radical -NR'R, en el que R' y R con independencia entre sí son hidrógeno o alguilo.

"Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico monovalente, que puede estar eventualmente sustituido por uno o varios, con preferencia por uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos se elige con preferencia entre el grupo formado por: alguilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halo, nitro, ciano, amino, mono- y dialquilamino, etilenodioxi, eti?endioxi, acilo, heteroalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo Opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido. ün sustituyente especialmente preferido del arilo es haluro. El término arilo incluye de modo más específico, pero no se limita a: fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido o sin sustituir. "Aralquilo" significa un radical Ara-Rz-, en el que Ara es arilo opcionalmente sustituido y Rz es alquileno, ya definido en la presente. "Aralquilo sustituido" y "aralquilo opcionalmente sustituido" significan un aralguilo en el gue el radical arilo está sustituido u opcionalmente sustituido, respectivamente . "Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo cíclico saturado monovalente, que tiene de tres a siete carbonos en el anillo, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, 4-metil-ciclohexilo y similares.

El cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con uno o varios sustituyentes, con preferencia uno, dos o tres sustituyentes . El sustituyente de cicloalquilo se elige con preferencia entre el grupo formado por: alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halo, amino, mono- y dialquilamino, heteroalquilo, acilo, arilo y heteroarilo. "Cicloalquilalquilo" significa un radical de la fórmula Rc'-Rd-, en donde Rc' es cicloalguilo y Rd' es alquileno, ya definido en la presente. "Halo", "halógeno" y "haluro" se utilizan intercambiablemente en la presente y significan fluoro, cloro, bromo o yodo. Los haluros preferidos son el fluoro y cloro, siendo el fluoro el haluro preferido de forma más especial . "Haloalguilo" significa alguilo sustituido con uno o varios átomos de halo iguales o distintos, por ejemplo -CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13 y similares. "Heteroalquilo" significa un radical alquilo ya definido anteriormente en la presente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con preferencia uno, dos o tres, se han sustituido por un sustituyente elegido con independencia de su aparición entre el grupo formado por -0Ra', -NRb'Rc' (en los que n es 0 ó 1 si Rb' y Rc' son ambos con independencia entre sí alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y 0 en caso contrario) y -S(0)nRd' (en el que n es un número entero de 0 a 2) , dando por entendido que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono; en los que Ra' es hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilamino, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; Rb' y Rc' con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilsulfonilo o alcoxialquilsulfonilo; y cuando n es 0, Rd' es hidrógeno, alguilo, cicloalguilo, cicloalguilalquilo o arilo, y cuando n es 1 ó 2, Rd" es alguilo, cicloalguilo, cicloalguilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, aminocarbonilo, aminosulfonilamino, alquilsulfonilo, amino o fenilo opcionalmente sustituido.

Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2, 3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, ' 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo y similares. Por consiguiente, hidroxialquilo y alcoxialquilo son subgrupos de heteroalquilo. "Heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico monovalente, de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, 0 y S (con preferencia entre N y 0) , los demás átomos del anillo son átomos de C, dando por entendido gue el punto de unión del radical heteroarilo estará situado en el anillo aromático. El anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con independencia entre sí por uno o varios sustituyentes, con preferencia por uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales se elige con independencia entre sí entre alguilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, halo, nitro y ciano. El término heteroarilo incluye de forma más específica, pero sin limitarse a: piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, • imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo os benzotienilo, imidazo [1,2- a] -piridinilo, imidazo [2, l-b] tiazolilo y derivados de los mismos . • "Heteroarilalquilo" indica un radical de la fórmula Arz- Ry-, en donde Arz es heteroarilo y Ry es alquileno, ya definidos en la presente. "Heterociclilo" significa un radical cíclico no aromático, saturado o insaturado, de 3 a 8 átomos en el anillo, en el que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos elegidos entre N, 0 y S(0)n (en el gue n es un número entero de 0 a 2) , con preferencia entre N y O, los demás átomos del anillo son átomos de C, en el que uno o dos átomos de C pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo. El anillo heterocíclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, con preferencia uno, dos o tres, cada uno de ellos se elige con independencia entre sí entre alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, cianoalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- y dialquilamino, aralquilo, -(X)n-C(0)Re (en el que X es O ó NRf, n es 0 ó 1, Re es hidrógeno, alguilo, haloalguilo, hidroxi (cuando n es 0) , alcoxi, amino, mono- y dialquilamino, o fenilo opcionalmente sustituido, y Rf es H o alquilo), -alquileno-C (O) Rg (en el que Rg es alquilo, -0Rh o RxRj y Rh es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R1 y Rj con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo), y -S(0)nRk (en el que n es un número entero de 0 a 2) , de manera que cuando n es 0, entonces R es hidrógeno, alguilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y cuando n es 1 ó 2, entonces Rk es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Un grupo especialmente preferido de sustituyentes de heterociclilo incluye al alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- y dialquilamino, aralquilo y -S(0)nRk. El término heterociclilo incluye en particular, pero no se limita a: tetrahidrofuranilo, piridinilo, tetrahidropiranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-óxido, tiomorfolino-1, 1-dióxido, 4- (1, l-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiranilo) , pirrolinilo, imidazolinilo, N-metansulfonil-piperidin-4-ilo y derivados, de los mismos, cada uno de los cuales puede .estar opcionalmente sustituido. "Heterociclilalquilo" significa un radical de la fórmula -R-R' en donde R es alguileno y R' es heterociclilo, ya definidos en la presente. "Heterocicliloxi" significa un radical de la. fórmula -OR en donde R es heterociclilo, ya definido en la presente. "Heterociclilalcoxi" significa un radical de la fórmula -OR-R' en donde R es alquileno y R' es heterociclilo, ya definidos en la presente. "Hidroxialcoxi" significa un radical de la fórmula -OR en donde R es hidroxialquilo, ya definido en la presente. "Hidroxialquilamino" significa un radical de la fórmula -NR-R' en donde R es hidrógeno o alquilo y R' es hidroxialquilo, ya definido en la presente. "Hidroxialquilaminoalquilo" significa un radical de la fórmula -R-NR' -R" en donde R es alguileno, R' es hidrógeno o alguilo y R" es hidroxialquilo, ya definidos en la presente . "Hidroxialquilo" significa un subgrupo de heteroalguilo y denota en particular un radical alguilo, ya definido anteriormente en la presente, que está sustituido por uno o varios grupos hidroxi, con preferencia uno, dos o tres, con la condición de que un mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen pero no se limitan a: hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2, 3-dihidroxibutilo, 3, 4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo . "Hidroxicicloalguilo" denota un subgrupo de radicales cicloalquilo, ya definido anteriormente en la presente y se refiere de modo específico a un radical cicloalquilo, ya definido anteriormente en la presente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con preferencia uno, dos o tres, en el radical cicloalguilo se han reemplazado por un sustituyente hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 2-, 3- o 4-hidroxiciclohexilo y similares . "Grupo saliente" tiene el significado que convencionalmente se le asocia en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo capaces de ser desplazados por un nucleófilo e incluye halo (tal como cloro, bromo o yodo) , alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alguilcarboniloxi (por ejemplo acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometansulfoniloxi, ariloxi (por ejemplo 2, 4-dinitrofenoxi) , metoxi, N, O-dimetilhidroxilamino y similares. "Fenilo opcionalmente sustituido" significa un anillo fenilo que está opcionalmente sustituido de forma independiente por uno o varios sustituyentes, con preferencia uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano, amino, metilendioxi, etilenodioxi y acilo. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica y que, en general, es seguro, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni de otro tipo- e incluye un excipiente que es aceptable para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" usado en esta especificación y reivindicaciones incluye tanto un como más de un excipiente. "Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una' sal gue es farmacéuticamente aceptable y gue posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos, tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se sustituye por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica,- tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Los términos ."profármacos" y "pro-fármaco" usan en la presente intercambiablemente y significan cualquier compuesto que "in vivo" libera el fármaco activo original de la fórmula I cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula I se preparan por modificación de uno o de varios grupos funcionales existentes en el compuesto de la fórmula I de tal manera que las modificaciones puedan eliminarse "in vivo" para liberar de nuevo el compuesto original. Los profármacos incluyen los compuestos de la fórmula I en donde un grupo hidroxi, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo de un compuesto de la fórmula I está unido a cualquier grupo que pueda eliminarse "in vivo" para regenerar el grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen pero no se limitan a: esteres, (por ejemplo derivados de acetatos, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos y benzoatos) y carbamatos (por ejemplo N, N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi, grupos éster (por ejemplo esteres de etilo, esteres de morfolinetanol) de grupos funcionales carboxilo, derivados N-acilo (por ejemplo N-acetilo) , bases N de Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acétales, cetales y enol-ésteres de grupos funcionales cetona y aldehido de compuestos de la fórmula I y similares, ver Bundegaard, "Design of Prodrugs" pp. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985) "Grupo protector" significa un grupo de átomos que, cuando se halla unido a un grupo reactivo en una molécula, lo enmascara, reduciendo o inhibiendo su reactividad. Son ejemplos de grupos protectores los gue se pueden encontrar en Green y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991) and Harrison and Harrison et al. Compendium of Synthetic Organic Methods , vol. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) . Los grupos protectores representativos del grupo amino incluyen formilo, acetilo, trifluoracetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , terc-butoxicarbonilo (Boc) , trimetilsililo (TMS) , 2-trimetilsilil-etansulfonilo (SES) , tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) y similares. Los grupos protectores representativos del grupo hidroxi incluyen aquellos en los que el grupo hidroxi resulta acilado o alquilado, tal como bencil y éteres de tritilo así como los éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo y éteres de alilo.

"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir, lograr que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a tal enfermedad, pero que todavía no muestra o experimenta los síntomas de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de una enfermedad o de sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir, conseguir la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos. "Una cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto gue, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar en función del compuesto, enfermedad y de su gravedad, así como de la edad, peso, etc. del mamífero que se pretende tratar. Tal como se usan en la - presente, los términos "definidos anteriormente" y "definidos en la presente" son usados en la presente intercambiablemente y cuando se refieren a una variable incorporan por referencia la definición amplia de la variable así como las definiciones preferidas, más preferidas y muy preferidas de la misma, sí las hubiera. "Modulador" significa una molécula que interacciona con un objetivo. Las interacciones incluyen pero no se limitan a: agonista, antagonista y similares, definidos en la presente . "Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia descritos a continuación puede ocurrir, pero no de forma obligada y que la descripción contempla los casos en los gue el acontecimiento o circunstancia ocurre y los casos en los que no ocurre. "Estado patológico" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma o indicación. "Solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa que el solvente es inerte en las condiciones de reacción descritas en relación con el mismo, incluyendo por ejemplo benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, -dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, dietiléter, etilacetato, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina y similares. A menos que se indigue lo contrario, los solventes usados en las reacciones de la presente invención son solventes inertes . "Solvatos" significa formas de adición de solvente gue contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen tendencia a retener una proporción molar fija de moléculas de solvente dentro de su estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es hidrato, cuando el solvente es alcohol, entonces el solvato formado es alcohólate Los hidratos se forman por combinación de una o más moléculas • de agua con una de las sustancias en donde el agua retiene su estado molecular de H20, tal combinación es capaz de formar uno o más hidratos. "Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro del grupo de los mamíferos, incluidos los humanos, pero sin limitarse a ello; primates no humanos, tal como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de interés ganadero, tal como vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, tal como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos roedores, tal como ratas, ratones y cobayos; y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen pero no se limitan a: aves y similares. El término "sujeto" no denota una edad o sexo particular'. Los términos "tienen el significado definido anteriormente" o "tienen el significado definido en la presente" cuando se refieren a una variable incorporan por referencia la definición amplia de la variable y también las definiciones preferidas, más preferidas y especialmente preferidas de la misma, si. las hubiera. Los términos "tratamiento", "contacto" y "reacción" cuando se refieren a una reacción química significan la adición o mezcla de dos o más reactivos en condiciones adecuadas para producir el producto indicado y/o deseado. Cabe señalar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no necesariamente resultar directo de la combinación de dos reactivos añadidos inicialmente, es decir, puede ser necesaria la producción de uno o más intermediarios en la mezcla, que posteriormente conducen a la formación del producto indicado y/o deseado. En general, la nomenclatura usada en esta Solicitud se basa en el programa AUTONOMTM v.4.0, un sistema computarizado del Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas presentadas se generan con el programa ISIS®, versión 2.2. Cualquier valencia abierta existente en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno en las estructuras descritas en la presente indica la presencia de un hidrógeno. En muchas modalidades, los compuestos de la invención son de la fórmula la. En ciertas modalidades de la fórmula la, k es 0. En ciertas modalidades de la fórmula la, R3 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula la, X e Y son nitrógeno. En otras modalidades, uno de X e Y es nitrógeno y el otro es CRd.

En muchas modalidades de la fórmula la, los compuestos en cuestión pueden ser de la fórmula II en donde X, Y, Z, A, R1, R2 y R4 tienen los significados definidos en la descripción. En ciertas modalidades de la fórmula II, X e Y son nitrógeno. En otras modalidades, uno de X e Y es nitrógeno y el otro es CRd.

En ciertas modalidades de la fórmula la, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula III en donde A, W, R1, R2 y R4 tienen los significados definidos en la presente. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II o III, A puede ser O, S o NRh, y con mayor preferencia O. En ciertas modalidades de la fórmula la, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula IV en donde W, R1, R2 y R4 tienen los significados definidos en la presente. En modalidades de las fórmulas la, II, III o IV, R1 puede ser fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III o IV, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo . En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III o IV, R2 es.' fenilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. R2 es con mayor preferencia fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III o IV, R2 es 2-halofenilo, 2, 4-dihalofenilo, 2-alcoxifenilo, 2-alcoxi-4-halofenilo o 2-alcoxi-5-halofenil?. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III o IV, R2 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo, amino, alcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, alquilsuífañilo, alcoxiamirio, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, aminoalcoxi, hidroxialquilamino, hidroxialquilaminoalquilo, aralquiloxi o piridilalquiloxi. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III o IV, R2 es fenilo opcionalmente sustituido por cloro, fluoro, bromo, metilo, metoxi, trifluorometilo, piridilo, morfolino, benciloxi, 4-metilpiperidinilo, 2-metoxietil-metilamino, isopropoxi, piridin-2-iletoxi, amino, metilsulfanilo, 2,3- dihidroxipropoxi, 2-hidroxietoxi, 2- (morfolin-4-il) -etoxi, 2- (dimetilamino) -etoxi, 3, 4-dihidroxibutiloxi, morfolin-4- ilmetilo, (2-hidroxipropil) -aminometilo, hidroximetilo, etoxi, piperidin-4-iloxi o piran-4-iloxi . En ciertas modalidades de la fórmula la, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula V en donde: cada uno de p y q con independencia entre sí es un número de 0 a 4 ; cada Rd con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, o ciano; cada R7 con independencia dé su aparición es halo, alguilo, haloalquilo, ciano, heteroalquilo, heterociclilo, hidroxicicloalquilo o -C(=0)-Rn, en el que Rn es alquilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo; y X, Y, A, W y R4 tienen los significados definidos en la presente. " . • En ciertas modalidades de la fórmula V, X e Y son nitrógeno. En otras modalidades, uno de X.e Y es nitrógeno y el otro es CRd. En ciertas modalidades de la fórmula la, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula VI en donde p, g, A, W, R4, R6 y R7 tienen los significados definidos e -la presente. En ciertas modalidades de las fórmulas V o VI, A puede ser O, S o NRh, y con mayor preferencia O. En ciertas modalidades de la fórmula la, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula VII en donde p, q, W, R4, R6 y R7 tienen los significados definidos en la presente. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, V, VI o VII, W puede ser NRf u O. En ciertas modalidades de la fórmula la, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula VIII en donde, p, q, A, R4, R6, R7 y Rf tienen los significados definidos en la presente. En- ciertas modalidades de la fórmula VIII, 'puede ser O, S o NRh, y con mayor preferencia 0. En ciertas modalidades de la fórmula la, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula IX en donde p, q, R4, R6, R7 y Rf tienen • los significados definidos en la presente. En ciertas modalidades de la fórmula la, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula X en donde p, q, A, R4, R6, y R7 tienen los significados definidos en la presente.

En ciertas modalidades de la fórmula X, A puede ser O, S o NRf, y don mayor preferencia O. En ciertas modalidades de la fórmula la, los compuestos.de la invención pueden ser de la fórmula XI en donde p, q, R4, R6, y R7 tienen los significados definidos en la presente. En ciertas modalidades de las fórmulas V, VI, VII, VIII, IX, X o XI, p es 1 ó 2 y R6 es halo. R6 es con preferencia fluoro o cloro, y con mayor preferencia fluoro. En ciertas modalidades de las fórmulas V, VI, VII, VIII, IX, X o XI, R2 es halo, alguilo, amino, alcoxi, haloalguilo, hidroxi, hidroxialcoxi, alquilsulfanilo, alcoxiamino, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, aminoalcoxi, hidroxialquilamino, hidroxialquilaminoalquilo, aralquiloxi o piridilalquiloxi . En ciertas modalidades de las fórmulas V, VI, VII, VIII, IX, X o XI, R2 es cloro, fluoro, bromo, metilo, metoxi, trifluorometilo, piridilo, morfolino, benciloxi, 4-metilpiperidinilo, 2-metoxietil-metilamino, isopropoxi, piridin-2-iletoxi, v amino, metilsulfa ilo, 2,3- dihidroxipropoxi, 2-hidroxietoxi, 2- (morfolin-4-il) -etoxi, 2- (dimetilamino) -etoxi, 3, 4-dihidroxibutiloxi, morfolin-4- ilmetilo, (2-hidroxipropil) -aminometilo, hidroximetilo, etoxi, piperidin-4-iloxi, o piran-4-iloxi . En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, y, VI, VII, VIII, IX, X o XI, R4 es heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, hidroxicicloalquilo, - (CHRa) r-0 (=0) -Rb, o R4 y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV V, VI, VII, VIII, IX, X o XI, R4 es heteroalquilo. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X o XI en donde R4 es heteroalquilo, R4 puede ser hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, aminoalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilaminoalguilo o aminosulfonilaminoalguilo. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X o XI, R4 es hidroxialquilo. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X o XI en donde R4 es hidroxialquilo, R4 puede ser 2-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, l-hidroxipropan-2-ilo, 2-hidroxietilo, 2, 3, 4, 5, 6-pentahidroxihexilo, 1, 5-dihidroxipentan-3-ilo, 3,4-dihidroxibutilo, 1, 3-dihidroxibutan-2-ilo, 2-hidroximetil- 1, 3-dihidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 2- hidroxi-2-metil-propilo, 3-hidroxi-3-metilbutan-2-ilo, -4,5- dihidroxipentilo, 3-hidroxipropilo o 1, 3-dihidroxi-2-metilpropan-2-ilo . Hidroxialquilo preferido incluye (R) -2- hidroxipropilo y (S) -2-hidroxipropilo. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X o XI, R4 es .heterociclilo. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, V,-VI, VII, VIII, IX, X o XI en donde R4 es heterociclilo, R4 puede ser tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metansulfonilpiperidin-4-ilo, 3-hidroxitetrahidropiran-4-ilo, 3-hidroxitetrahidrofuran-4-ilo o 3-hidroxihexahidrofuro [3, 2-b] furan-3-ilo . En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X o XI, R4 es heterociclilalquilo. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X o XI en donde R4 es heterociclilalquilo, R4 puede ser 3- (morfolin-4-il) -propilo, 2- (morfolin-4-il) -etilo, 3- (4-metilpiperazin-l-il) -propilo, 2- (tetrahidrofuran-4-il) -etilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 3-fluorooxetan-3-ilmetilo, 3-hidroximetiloxetan-3-ilmetilo, 2, 2-dimetil [1, 3] dioxolan-4-ilmetilo, 2- (pirrolidína-2, 5-diona-1-il) -etilo, 2- (imidazolin-2-ona-l-il) -etilo, 2- (2, 2-dimetil [1, 3] dioxolan-4-il) -etilo, 3- (2, 2-dimetil [1, 3] dioxolan-4-il) -propilo, 2- (pirrolidin-2-ona-l- il) -etilo, 2- (4-metilpiperazin-l-il) -etilo, 2- (4- metansulfonilpiperazin-1-il) -etilo, 2- (oxazolidin-2-ona-l- il) -etilo, 1, 4-dioxan-2-ilmetilo, 2- (pirrolidin-1-il) -etilo, l-metilpiperidin-4-ilmetilo o 2- (3-metil-imidazolin-2-ona-l- il) -etilo. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV,, V, VI, VII, VIII, IX, X o XI, R4 es heteroaralquilo. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X o XI en donde R4 es heteroaralquilo, R4 puede ser 2- (2-metilimidazol-l-il) -etilo, 2- (oxazdiazol-2-il) -etilo, '2- (4-metil-2, 3-dihidro- [1,2, 4] triazol-3-ona-5-il) -etilo, 2- (l-metilimidazol-2-il) -etilo, 2- (1-metoximetil- [1,2,4] -triazol-3-il) -etilo, 2- (2-metoximetil- [1,2, 4] -triazol-3-il) -etilo, 2- ( [1, 2, 4] -triazol-3-il) -etilo, 2-(2,4-dihidro-[l,2,4]-triazol-3-ona-4-il)-etil. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X o XI, R4 es - (CHRa) r-C (=0) -Rb. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X o XI en donde R4 es -(CHRa)r-C(=0)-R, r es 1, 2 ó 3, Ra es hidrógeno y Rb es terc-butoxi, hidroxi, morfolin-4-ilo, dimetilamino o metilo. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X o XI en donde R4 es -(CHRa)r-C(=0)-Rb, r es 1, Ra es hidroximetilo o 1-hidroxietilo y Rb es terc-butoxi, hidroxi, morfolin-4-ilo, dimetiiamino o metilo.

En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X o XI, R4 y Rf junto con el nitrógeno al gue están unidos forman un heterociclilo. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X o XI en donde R4 y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, tal heterociclilo puede ser 1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4- ilo, l,l-dioxo-llambda*6*- [1, 2] tiazinan-2-iloA 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-l-ilo, 4-metansulfonilpiperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 4-hidroximetibpiperidin-1-ilo, 4- (2-hidroxietil) -piperidin-1-ilo, 3-hidroxiazetidin-l-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-l-ilo, 3-hidroxipiperidin-l-ilo, 4- (pirimidin-2-il) -píperazin-1-ilo o 3-hidroxipirrolodin-l-ilo. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X o XI, R4 es hidroxicicloalquilo. En ciertas modalidades de las fórmulas la, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X o XI en donde R4 es hidroxiciclbalquilo, R4 puede ser hidroxiciclohexan-2-ilo, hidroxiciclopentan-2-ilo o 1, 3-dihidroxiciclohexan-5-ilo. En ciertas modalidades de la' fórmula Ib, X e Y son nitrógeno. En otras modalidades, uno de X e Y es nitrógeno y el otro es CRd. En ciertas modalidades de la fórmula Ib, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula XII' en donde A, W, R1, R2 y R4 tienen los significados definidos en la presente. En ciertas- modalidades de la fórmula Ib, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula XIII: en donde W, R , R2 y R tienen los significados definidos en la presente. En ciertas modalidades de la fórmula Ib, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula XIV: en donde p, q, A, X, Y, W, R 4, R,-.6 y R tienen los significados definidos en la presente. En ciertas modalidades de la fórmula XIV, X. e Y son nitrógeno. En otras modalidades, uno de X e Y es nitrógeno y el otro es CRd. En ciertas modalidades de la fórmula Ib, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula XV: en donde p, q, A, W, • R4, R6 y R7 tienen los significados definidos en la presente. En ciertas modalidades de la fórmula Ib, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula XVI : en donde p, q, W, R4, R6 y R7 tienen los significados definidos en la presente. En ciertas modalidades de la fórmula le, Z es CRC de tal manera gue los compuestos en cuestión pueden representarse mediante la fórmula XVII : en donde A, R1, R2, R5 y Rc tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades ' de la fórmula le, los compuestos de la invención pueden, representarse mediante la fórmula XVIII: XVIII; en .donde cada uno de p y g con independencia entre sí es un número de 0 a 4; cada R6 con independencia de su aparición es halo, alguilo, alcoxi, haloalguílo o ciano; cada R7 con independencia de su aparición es halo, alquilo, haloalquilo, ciano, h'eteroalquilo, heterociclilo, hidroxicicloalquilo o -C(=0)-Rn, en el que Rn es alquilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo; y A y R5 tienen los significados definidos en la presente . En modalidades específicas de la fórmula le, los compuestos de la invención pueden representarse mediante la fórmula XIX: en donde p, g, R5 R6 y R7 tienen los significados definidos en la presente. En las modalidades de la invención, en donde cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rx, R3 o R es alquilo o contiene un radical alquilo, tal alquilo es con preferencia alquilo inferior, es decir, alquilo Ci-Cß y con mayor preferencia un alquilo C?-C . Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las sales derivadas de ácidos inorgánicos, tal como son ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y similares, así como sales derivadas de ácidos orgánicos, tal como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos por fenilo, ácidos hidroxi-alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sales incluyen, por tanto, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, " isobutirato, oxalato, malonato, -succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metansulfonato y similares. Se contemplan también las sales de aminoácidos, tal como arginato y similares y gluconato, galacturonato (ver, por ejemplo Berge ' et al., J. of Pharmaceutí cal Science 66, 1-19, 1977) . Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos pueden obtenerse poniendo en contacto la base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para obtener la sal por una manera convencional. La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la sal con una base y aislando la base libre por la manera convencional. Las formas de base libre difieren de sus formas salinas respectivas en algunas de sus propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares, pero por lo demás, las sales son equivalentes a sus bases libres respectivas en lo que se refiere a las finalidades .de la presente invención.

Los compuestos representativos de acuerdo a la invención se muestran en la siguiente tabla 1. TABLA 1 n- Nombre (Autonom™) p.fAC Ejemo M+H plo [3- (2-cloro-f enil) -6- (2, 4-dif luoro-f eno403 1 xi) -lH-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-il]- dimet il-amina 3-(2-cloro-fenil)-N*6*- (2, 4-dif luoro-f e- 402 nil)-N* A-N*4*-dimetil-lH-pirazolo[3,4- d] pirimidina-4 , 6-diamina 1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-feno- 254.-6- xi) -IH-pirazolo [3,_4-d]pirimidin-4-ilami- 258.2 no] -propan-2-ol 3- [3- (2-cloro-f enil) -6- (2 , 4-dif luoro-f eno4.49 xi) -lH-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ilami- no] -propano-1, 2~diol 2- [3- (2-cloro-f nil) -6- (2, 4-difluoro-f eno433 xi) -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilami- no] -propan-1-ol l-[3- (2-cloro-fenil)-6- (2, 4-difluoro-fe- 449 nilsulfanil) -iH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin- 4-ilamino] -propan-2-ol 1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2-fluoro-fenoxi) 415 IH-pirazolo [3, 4-d]pirimídin-4-ilamino] - propan-2-ol 3- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2-fluoro-fenoxi) - 172..0- IH-pirazolo [3, 4-d] irimidin- -ilamino] - 175 -3 propano-1, 2-diol 3mbre (Autonom™) p . f re Ejemo M+H plo 3- (2~cloro-fenil) -6- (2, 4 -difluoro— fenoxi) 493 4- ( 1 , l-dioxo-llambda*6*- [1 , 2 ] tiazinan-2- il ) -iH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina 36 1- [3- (2-cloro-4-metoxi-fenil) -6- (2, 4-di- 463 fluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d]pirimi- din-4-ilamino] -propan-2-ol 37 1- [6- (2, 4-difluor-fenoxi) -3- (4-metoxi-2- 442 metil-fenil) -lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin- 4-ilamino] -propan-2-ol , 1- [6- (2, 4-difluoro-fenoxi)-3- (2, 5-dimeto- 458 xi-fenil) -IH-pirazolo [3, 4-d] irimidin-4- ilamino] -propan-2-ol 39 3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluor-fenoxi) 458 4- ( 4-metil-piperazín~l-il) -IH-pirazolo- [3, 4-d] pirimidina 40 [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difl?oro-feno502 xi) -lH~pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-il] - (3- orfolin-4-il-propil) -amina 41 [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-feno488 xi) -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il] - (2- morfolin-4-^il-etil) -amina 42 N ' - [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fe- 460 noxi) -IH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-il] - N,N-dimetil-propano-l, 3-diamina 43 [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-feno- ¡15 xi) -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il] - [3- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -propil ] -amina ? ? 3- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, -difluoro—feno477 xi) -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilami- no] -pentano-1, 5~diol Nombre (AutonópP) p . f rc Ejemo M+H plo 72 [3- (2-cloro-fenil) -6- (2 , 4-difluoro-f eno473 xi ) -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin- 4-il] - (1- metoxi etil-ciclopropilmetil) -amina 73 2- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2 , 4-dif luoro— fe463 noxi ) -lH-pirazolo [ 3 , 4-d] irimidin- 4-il - amino] -butano-1 , 3-dioi 74 3- [3- (2-cloro-fenil ) -6- (2 , 4 -cdif luoro-f eno516 xi) -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4~ilami- no] -l~morfolin-4-il-propan-l-ona 75 4- [3- (2-cloro-f enil) -6- (2 , 4-dif luor-feno517 xi) — lH-pirazolo [3, -d] pirimidin-4-ilami- nol -butirato de' tert-butilo 76 ácido 4-[3- (2-.cloro-fenil)-6- (2, 4-di- 461 fluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4~d] pirimidin-4-ilamino] -butírico 7 4- (3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro~feno530 xi) -IH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilami- no] -l-morfolin-4-il-butan-l-ona 2- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, -difluoro-feno479 xi) -IH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilami- no] -2-hidroximetil-propano-l, 3-diol 9 2- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-feno459 xi) -IH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilami- no] -ciclopentanol 0 r.3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-il] - (hexahidro-furo [2, 3-b] furan-3-il) -amina i- [3- (5-cioro'-2-ptetoxi-fenil) -6- (2, 4-di- 463 fluoro- enoxi) -IH-pirazolo [3, 4-d] piri i- din-4-ilamino] -propan-2-ol lAutonopr p.f rc Ejemo M+H plo 1- [6- (2, 4-difluorb-fenoxi) -3- (2-metoxime- 442 til- fenil) -IH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4- ilamino] -propan-2-ol 93 1- [6- (2, 4-dif luoro-f enoxi) -3- (2-metoxi-pi- 429 ridin-3-il ) -lH-pirazolo [ 3 , -d] pirimidin- 4-ilamino] -propan-2-ol 94 3- (2-cloro-f enil) -'6- (2, 4 -dif luoro-f enoxi) 522 4- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)— 1H- pirazolo [3, 4-d] pirimidina 95 1- [6- (2, -dif luoro-f enoxi) -3- (2, 4-dimeto- 460 xi-pirimidin-5-il) -lH~pirazolo [3, 4-d]pi- rimidin-4-ilamino] -propan-2-ol 96 1- [3- (2-cloro-f enil) -6- (2, 4-difluoro-feno- 445 xi) -IH-pirazolo [3, -d]pirimidin-4-il] -pirrol idin-3-ol 97 [3- (2-cloro-f enil) -6- (2, 4 -difluoro- f eno471 xi) -lH-pirazolo [3, -d]pirimidin-4-il] - [2- (2H-tetrazcl-5-il) -etil] -amina 98 4- [3- {2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro- feno475 xi) -IH-pirazolo [3, 4-djpirimidin-"4-ilamí- no] -tetrahidro-piran-3-ol 99 3- (2-cloro-f enil) -6- (2, 4-difluoro-f enoxi ] 37! IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamina 100 2- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-dif luoro-f eno460 xi) -lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilami~ no] -N, N-dimetil-acetamida 101 l-[3-(2-cloro-fenil)-6- (2, 4-difluoro-f eno432 xi) -IH-pirazolo [3, 4-b]piridin-4-ilamino] - propan-2~ol ;re (Autonom™) p. J.. e Ejemo M+H plo 1- [3-(4-cloro-2-metil-fenil)-6- (2,4-di- 447 fluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d]pirimi- ?in-4-ilamino] -propan-2-ol 1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fe- 447 noxi) -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il- amino] -2-metil-propan-2-ol 104 1- [6- (2 , 4 -dif luor-fenoxi) -3-pirimidin-5- 400 il-lH-pirazolo [ 3 , -d] pirimidin- 4 -ilamino] -propan-2-ol 105 [3- (2-cloro-f enil) -6- (2 , 4 -dif luoro-f eno470 xi) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidip-4-íl] - (2- [1 , 2 , 4] triazol-lril-etil) -amina 106 2- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-feno- 502 xi) -lH-pirazolo [3, 4-d] ?irimidin-4-ilami- no] -1-morf olin-4-il-etanona 107 1- [3- (2-cloro-fenil)-6- (4-flupro-fenoxi) - 415 lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilamino] - propan-2-ol 108 4- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-feno- 461 xi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -tetrahidro-furan-3-ol 109 1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-feno432 xi) -IH-pirazolo [4, 3-c] piridin-4-ilamino]'- propan-2-ol 10 l-[3- (2-cloro-fenil) -6- { 4-fluoro-fenoxi) 497 IH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilamino] - aminosulfonil-etilamina 11 1- [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -3- (4-metil-tio- 418 fen-3-il) -IH-pirazolo [3, 4-d] irimidin-4- ilam.inoJ-propan-2-ol n* Nombre (Autonom™) p.f .°C Ejemo M+H plo 160 3- (2-cloro-f enil) -6— (2, 4 -difluoro- f enoxi) 518 4- [3- (2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-il) - propoxi] -IH-pirazolo [3, 4-d] irimidina 161 5- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-dif luoro-f enoxi) -lH-pirazolo[3, -d]pirimidin-4-iloxi] - pentano-1, 2-diol 162 2- [6- (2, 4-dif luoro-f enoxi) -3- (2, 4-dif luoro464 fenil) -IH-pirazolo [3, -d]pirimidin-4-il- amino] -butano- 1, 3-diol 163 2- [6- (2, 4 rdifluoro— fenoxi) -3- (2, 4-dif luoro450 fenil) -lH-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-il- a ino] -propano-1, 3-diol 164 1- [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -3- (4-fluoro-2- 460 metoxi-fenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] irimidin-4-ilamino] -2-metil-propan~2-ol 165 1- [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -3- (5-fluoro-2- 460 metoxi—fenil) -IH-pirazolo [3, -d] pirimidin-4-ilamino] -2-metil-propan-2-ol 66 1- [6- (2, 4-dif luoro-f enoxi) -3- (2-etoxi-5- 474 f luoro-f enil)'-lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin- 4-ilamino] -2-metil-propan-2-ol 67 1- [3- (2-cloro-fenil) -6- ( -f luoro-f enoxi) - 429 IH-pirazolo [3, 4-d]pirimidín-4-ilamino] -2- metil-propan-2-ol 68 1- [6- (2, 4-dif luor-f enoxi) -3- (2-trif luoro496 metoxi-f enil) -lH-pírazolo [3 , ~d] pirimidin- 4-ilamino] -2 -met il-propan-2-ol 69 {2- [3- (2-cloro-f enil) -6- (2, 4-dif luoro-f e- 461 noxi) -lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il- amino] -etil} -urea Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por un gran número de métodos que se detallan en los esquemas de reacción ilustrativos de síntesis que se presentan y describen a continuación. Los materiales de inicio y los reactivos usados para la preparación de estos compuestos están en general disponibles de suministros comerciales, tal como Aldrich Chemical Co. o bien pueden prepararse por métodos que los expertos en la técnica ya conocen siguiendo procedimientos establecidos en las referencias, tal como: Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd 's Chernistry of Carbón Cornpounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Suplementáis; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten sintetizar los compuestos de la presente invención y se pueden hacer y sugerir varias modificaciones en estos esquemas de reacciones de síntesis que el experto en la materia intuirá rápidamente a la vista de la descripción contenida en esta solicitud. Los materiales de inicio e intermediarios de los esquemas de reacción de síntesis pueden aislarse y purificarse, si se desea, aplicando técnicas convencionales, que incluyen pero no se limitan a la filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, que incluyen constantes físicas y datos espectrale's . A menos que se indique lo contrario, las reacciones descritas en la presente se llevan a cabo con preferencia en bajo una atmósfera inerte, a presión atmosférica y en un intervalo de temperatura de reacción comprendido entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 150 °C, con mayor preferencia entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 125 °C y con preferencia especial y convenientemente aproximadamente a temperatura ambiente, por ejemplo aproximadamente 20 °C. Uno de los métodos específicos de preparación de los compuestos de pirazolopirimidina de la invención se muestra en el siguiente esquema de reacción 1.

Esquema de reacción 1 En el esquema de reacción 1 se desprotona una diclorotiopiri idina a usando una base, tal como diisopropila ida de litio (LDA) u otras bases adecuadas, que son bien conocidas para los expertos en la técnica. Se hace reaccionar la pirimidina desprotonada a. con benzaldehído b o su derivado para producir alcohol c. Se oxida este alcohol c, por ejemplo con óxido de manganeso, para producir pirimidina-fenil-cetona d. Se hace reaccionar la cetona d con hidrazina obteniéndose un producto de anillo cerrado en forma de pirazolopirimidina e. Por reacción de pirazolopirimidina e con nucleófilo, tal como amina f, se desplaza el grupo cloro de pirazolopirimidina e y se obtiene amino-pirazolopirimidina f . Como alternativa, en lugar de la amina f puede utilizarse entonces alcóxido RaO o tioalcóxido RaS . A continuación puede oxidarse el grupo tio en aminopirazolopirimidina f, por ejemplo con Oxone, ácido meta-cloroperbenzoico u otros agentes oxidantes, ya conocidos de para los expertos en la técnica, para producir un derivado sulfonilpirazolopirimidina. Entonces se desplaza el grupo sulfonilo en el derivado de pirazolopirimidina g con un grupo arilo nucleófilo h, tal como fenóxido opcionalmente sustituido, anilina opcionalmente sustituida o tiofenóxido opcionalmente sustituido, para producir pírazolopirimidina j de acuerdo con la presente invención.

Los compuestos de pirazolopiridinona de la invención pueden prepararse a partir de un compuesto pirazol, tal como se muestra en el siguiente esquema de reacción II, en el que PG es un grupo protector y puede ser el mismo o diferente según su aparición.

Esquema de reacción II En el esquema de reacción II, por esterificación de un compuesto de ácido nitropirazol-carloxílico k se obtiene nitropirazoléster, a continuación se efectúa la protección de uno de los átomos de nitrógeno del anillo, obteniéndose una mezcla de regioisómeros protegidos- m, n, que se separan. El grupo protector puede comprender,, por ejemplo, un grupo 2- (trimetilsilil) etoxi-metilo . El compuesto pirazol protegido en posición 2 m, se trata con un agente reductor, tal como borohidruro sódico u otros reductores adecuados, ya conocidos para los expertos en la técnica, para proporcionar un alcohol o . Se oxida el alcohol o con óxido de manganeso (IV) u otros agentes oxidantes adecuados, que se han discutido anteriormente, para proporcionar un compuesto pirazolcarbaldehído p. Por reacción de condensación del aldehido p con un anión de éster a-ariloxi q se proporciona -ariloxi-ß-hidroxiéster . Por reducción del grupo nitro de -ariloxi-ß-hidroxiéster r con un agente reductor, tal como hierro en presencia de cloruro amónico u otras condiciones reductoras adecuadas, ya conocidas para los expertos en la técnica, resulta én la formación de un anillo concomitante y al mismo tiempo la eliminación del grupo ß-hidróxi, para producir un derivado de pirazolopiridinona _s. A continuación se alquila nitrógeno amídico en condiciones convencionales con un agente alquilante, tal como alquilo o yoduro de heteroalquilo RCI para producir N-alquil-pirazolopiridinona t. Los grupos funcionales gue están presentes en RdI, tal como grupos hidroxi, pueden protegerse y posteriormente desprotegerse al final del esquema de reacción II. Por desprotección de la porción de anillo pirazolina de. la pirazolopiridinona t N-alquilada y posterior por tratamiento con monocloruro de yodo en presencia • de carbonato potásico u otras condiciones adecuadas de yodación conocidas por los expertos en la técnica, se obtiene una yodopirazolopiridinona u. A continuación se protege la posición 1 del pirazol de la yodopirazolopiridinona u con Boc u otro grupo protector similar y se efectúa una reacción de adición cruzada con un compuesto arilo o heteroarilo apropiado v (por ejemplo, un acoplamiento de Suzuki con un ácido aril-borónico en presencia de un catalizador de. paladio) , obteniéndose una ariloxi-yodopirazolopiridinona protegida w. Por eliminación del grupo protector del átomo de nitrógeno del anillo de pirazolina se obtiene entonces un compuesto pirazolopiridinona x de acuerdo con la invención. El experto en la técnica entenderá con facilidad gue se pueden introducir ciertas modificaciones en los esquemas de reacción anteriores que están contempladas e incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, ciertas etapas podrían requerir el uso de grupos protectores de grupos funcionales que no son compatibles con las condiciones concretas de reacción. En la posterior sección de los ejemplos se facilitan detalles más ' específicos de la obtención de los compuestos de fórmula (I) . La presente invención incluye las composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente invención o un isómero individual o una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, - junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualguiera de los modos de administración aceptables para los agentes destinados a finalidades similares. Los intervalos adecuados de dosificación se sitúan por ejemplo en 1-500 mg al día, con preferencia 1-100 mg al día y con preferencia especial 1-30 mg al día, en función de muchos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y salud relativa del sujeto, potencia del compuesto utilizado, vía y forma de administración, indicación a la que va dirigida la administración y preferencias y experiencia del facultativo que atiende al paciente. Un experto en tratar estas enfermedades será capaz de evaluar la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada, sin necesidad de experimentar de modo innecesario, en base a sus conocimientos personales y a la descripción de esta solicitud. En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas que los contienen y son adecuadas para la administración oral (incluida la bucal y sublingual) , rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluida la intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. El modo preferido de administración es en general la oral utilizando un régimen conveniente de dosis diarias que se puede ajustar a la gravedad de la dolencia. Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas- unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo, de acuerdo con el intervalo de dosificación diaria deseado que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones para la liberación sostenida o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; ó en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen un (1) miligramo de ingrediente activo o, con mayor amplitud, aproximadamente 0.01 a cien (100) miligramos por tableta, son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e adecuadas. Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en calidad de ingrediente activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líguidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos (obleas huecas) , supositorios y granulos dispersables. Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias gue actúen -además como diluyentes, saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones adecuadas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen • con preferencia de aproximadamente uno (1) a setenta (70) por cien de ingrediente activo. Los excipientes adecuados incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" designa la formulación del compuesto activo junto con el material de encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en donde el ingrediente activo, con o sin excipiente, está envuelto por el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se incluyen los sellos y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas,- pildoras, sellos y pastillas pueden tener formas sólidas adecuadas para la administración oral. Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líguida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosá, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y, además del componente activo, pueden contener colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares . Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringuillas preenvasadas, recipientes de infusión de pequeño volumen ó recipientes multi-dosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos incluyen el propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables (por ejemplo oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la reconstitución antes del uso en un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril, libre de pirógenos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas en forma de rombos que contienen un ingrediente activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas gue contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el ingrediente activo en un excipiente líquido adecuado. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el ingrediente activo, por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar. Los compuestos de la presente invención pueden formularse -para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores gue, además del ingrediente activo, contienen excipientes adecuados. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o nebulizador. Las formulaciones se pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen, predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto -respiratorio, incluida la administración intranasal. En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por' ejemplo por micronización. Se suministra el ingrediente activo en un envase presurizado que contiene un propelente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC) , por ejemplo, el diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener -además un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada, como alternativa, los principios activos pueden suministrarse eñ forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo adecuada, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos por ejemplo de gelatina o en envases tipo blister, a partir de los que puede administrarse el polvo mediante un inhalador. Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden .formularse en dispositivos de suministro de fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de suministro son ventajosos en el caso de que sea necesaria un suministro continuo y cuando es crucial el cumplimiento de un régimen de tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de suministro transdérmicos se incorporan frecuentemente a un soporte sólido, adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, por ejemplo la zona (l-dodecilazacicloheptan-2-ona) . Los sistemas de suministro con liberación continua se .insertan de modo subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una membrana lípida soluble, por ejemplo caucho de silicona o un polímero biodegradable, por ejemplo ácido poliláctico.

Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en formas de dosificación unitaria. En tales formas se subdivide la preparación en dosis unitarias gue contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una tableta; un sello (oblea hueca) o incluso una pastilla, o bien puede ser un número apropiado de cualguiera de ellas en forma envasada. Otros excipientes farmacéuticamente adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (1995) , editado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania. En los ejemplos siguientes se describen formulaciones farmacéuticas representativas gue contienen un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la invención son útiles para, pero no se limitan al tratamiento de cualguier trastorno o estado patológico de un ser humano o de otro mamífero, exacerbado o provocado por un exceso o descontrol de la producción del TNF o de la p38-guinasa en tal mamífero. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por el p38 gue consiste en administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o de una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto o paciente gue lo necesite. Los compuestos de la invención son útiles para, pero no se limitan al tratamiento de un sujeto y al uso en condición de antipirético para el tratamiento de la fiebre. Los compuestos de la invención podrían ser útiles para tratar la artritis, incluida pero sin limitarse a ella la artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil, osteoartritis, artritis gotosa y otros estados artríticos. Tales compuestos podrían ser útiles para el tratamiento de trastornos pulmonares o inflamación pulmonar, incluido el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis y enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas. Los compuestos son útiles además para el tratamiento de infecciones virales y bacterianas, incluida la sepsis, choque séptico, sepsis gram negativa, paludismo, meningitis, caquexia secundaria de una infección o patología maligna, caquexia secundaria del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), neumonía y herpes virus. Los compuestos son útiles además para el tratamiento de las enfermedades de resorción ósea, por ejemplo osteoporosis, choque endotóxico, síndrome del choque tóxico, lesión por reperfusión, enfermedades autoinmunes, incluida la reacción de rechazo del propio injerto y de rechazo de injertos ajenos, enfermedades cardiovasculares, incluida ateroesclerosis, trombosis, fallo cardíaco congestivo y lesión por reperfusión cardíaca, lesión por reperfusión renal, trastornos hepáticos y nefritis y mialgias debidas a una infección. Los compuestos son útiles además para tratar la enfermedad de Alzheimer, gripe, esclerosis múltiple, cáncer, diabetes, lupus eritematoso sistémico (SLE) , enfermedades relacionadas con la piel, por ejemplo psoriasis, eccemas, quemaduras, dermatitis, formación de queloides y formación del tejido de heridas incisas. Además, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de estados patológicos gastrointestinales, por ejemplo enfermedad del intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerante. Los compuestos son útiles, además para el tratamiento de enfermedades oftálmicas, por ejemplo retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular y lesión grave del tejido ocular. Los compuestos pueden utilizarse también para tratar la angiogénesis, incluida la neoplasia; metástasis; estados patológicos oftalmológicos, por ejemplo rechazo del injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización de la retina, incluida la neovascularización subsiguiente a una lesión o una infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular, enfermedades ulcerantes, por ejemplo úlcera gástrica, estados patológicos no malignos,. por ejemplo hemangiomas, incluidos los hemangiomas infantiles, angiofibroma nasofaríngeo y necrosis avascular del hueso, nefropatía diabética y cardiomiopatía y trastornos del sistema . reproductor femenino, por ejemplo la endometriosis. Los compuestos pueden utilizarse además para prevenir la producción de la ciclooxigenasa-2 y tienen propiedades analgésicas. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento del dolor. Otros usos de los compuestos de fórmula I incluyen tratamiento del HCV, asma grave, psoriasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y otras enfermedades gue pueden tratarse con un- compuesto anti-TNF. Aparte de ser útiles para el tratamiento humano, estos compuestos son- también útiles para el tratamiento veterinario de los animales de compañía, animales exóticos y animales de interés ganadero, incluidos los mamíferos, roedores y similares. Entre los animales más preferidos se incluyen los caballos, perros y gatos. Los presentes compuestos pueden utilizarse también en terapias combinadas, total o parcialmente, en lugar de otros antiinflamatorios convencionales, por ejemplo junto con esferoides, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, NSAIDs, DMARDS, agentes inmunosupresores, inhibidores de la 5- lipoxigenasa, antagonistas de LTB4 e inhibidores de LTA4- hidrolasa. Tal como se utiliza en la presente, el término "trastorno mediado por el TNF" indica cualquiera o todos los trastornos y estados patológicos en los que interviene el TNF, ya sea mediante el control del TNF propiamente tal, ya sea provocando que en lugar del TNF se libere otra monocina, por ejemplo pero sin limitarse a IL-1, IL-6 o IL-8. Se podría considerar pues, como trastorno mediado por el TNF cualquier estado patológico en el que la IL-1, por ejemplo; sea el componente predominante y cuya producción o acción se exacerba o segrega en respuesta al TNF. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "trastorno mediado por el p38" indica cualquiera o todos los estados patológicos en los que interviene el p38, ya sea mediante el control del p38 propiamente tal, ya sea por la liberación de otro factor distinto al p38, por ejemplo pero sin limitarse a IL-1, IL-6 o IL-8. Un estado patológico en el gue tal IL-1, es por ejemplo un componente preponderante y cuya producción o acción se exacerba o segrega en respuesta al p38 podría considerarse por tanto como trastorno mediado por el p38. Dado gue el TNF-ß tiene una estrecha homología estructural con el TNF-a (también conocida como caquectina) y dado que cada uno de ellos induce respuestas biológicas similares y se fija sobre el mismo receptor celular, la síntesis tanto del TNF-a como TNF-ß se inhibe mediante los compuestos de la presente invención y por ello en la presente, se hace una referencia colectiva a ambos en forma de "TNF", a menos que se indique explícitamente lo contrario.

EJEMPLOS Las siguientes preparaciones y ejemplos se facilitan para permitir a los expertos en la técnica que comprendan con claridad y pongan en práctica la presente invención. No deben tomarse como limitadores del alcance de la invención, sino como ejemplos meramente ilustrativos ' y representativos de la misma . A menos que se indique lo contrario, todas temperaturas incluidos los puntos de fusión (es decir-, p.f.) se expresan en grados centígrados (°C). Se observará que la reacción, que permite obtener el producto indicado y/o deseado, puede que no se realice directamente, por la combinación de los dos reactivos que se añaden inicialmente, es decir, puede haber uno o varios compuestos intermedios que se generan en la mezcla que finalmente conduce a la formación del producto indicado y/o deseado. En los ejemplos se emplean las siguientes abreviaturas.

ABREVIATURAS: DCM:. diclorometano; DMF: N, -dimetilformamida; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; CG: - cromatografía de gases; HMPA: hexametilfosforamida; HPLC: cromatografía líquida de alta eficacia; mCPBA: ácido m-cloroperbenzoico; MeCN: acetonitrilo; TEA: trietilamina;' THF: tetrahidrofurano; LDA: diisopropilamina de litio; TLC: cromatografía en capa delgada; T.A.: temperatura ambiente.

Ejemplo 1: Síntesis de (S) -1- [3- (2-clorofenil) -6- (2, 4-difluorofenoxi) -IH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilamino] propan-'2-ol seguido por el procedimiento del esquema de reacción 1 Etapa 1. Obtención del (2-clorofenil) - (4 , 6~dicloro~2-metilsulfanilpirimidin-5-il) -metanol .

A una solución de 4, 6-dicloro-2- (metiltio) pirimidina (Aldrich) (5.0 g, 25.64 mmoles) en THF seco (130 ml) a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se le añade lentamente una solución de LDA 2.0 M (23.0 ml, 1.8 eq.) en THF mediante una jeringuilla. Se agita la mezcla resultante a -78°C durante 20 minutos más, después de lo cual se añade por goteo el 2-clorobenzaldehído (Aldrich) (7.2 ml, 2 eq.) mediante una jeringuilla. Se agita la mezcla de reacción a -78 °C durante 30 minutos más y después s.e interrumpe la reacción con una solución saturada de cloruro amónico. Se añade acetato de etilo y se deja calentar la mezcla a T.A. Se separa la capa acuosa y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y concentran, obteniéndose el producto en bruto (14.2 g) en forma de aceite. Se purifica utilizando una cromatografía de columna instantánea a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexanos, de este modo se obtiene el compuesto de título (8.60 g, (M+H)+ = 336, p.f. = 109.5- 112.5 °C) gue cristaliza en reposo, obteniéndose un sólido blanco.

Etapa 2 : Obtención de la (2-clorofeníl) - (4 , 6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidin-5-il) -metanona .

A una solución de (2-clorofenil) - (4, 6-dicloro-2-metilsulfanil?irimidin-5-il) -metanol (8.6 g, 25.6 inmoles) en tolueno (300 ml) se le añade óxido de manganeso (IV) (Aldrich) (22.3 g, 10 eg. ) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo con agitación durante un total de 5 horas. Se enfría la mezcla de reacción a T.A. y después se filtra a través de una almohadilla de Celite de 3.5 cm y el filtrado se concentra para dar un 8.84 g de un producto en bruto. Mediante purificación por cromatografía de columna instantánea a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente que comienza con hexanos puros y progrese hasta acetato de etilo al 2% en hexanos y finalmente acetato de etilo al 5% en hexanos se obtiene el compuesto de título en forma de polvo blanco mate (1.388 g, (M+H)+ = 333).

Etapa 3. Obtención de la 4-cloro-3- (2-clorofenil) metilsulf anil-lH-pirazolo [ 3 , 4-d] pírimidina .

A una mezcla de (2-clorofenil) - (4, 6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidin-5-il) -metanona (875 mg, 2.2 mmoles) y N,N-diisopropil-etil-amina (0.9 ml, 1. eq.) en THF (20 ml) se le añade por goteo a 0°C una solución de hidrazina (83 µl, 1 eg.) en THF (20 ml) con agitación. Una vez finalizada la adición, se calienta gradualmente la mezcla de reacción a T.A. durante 2 horas. El análisis por TLC indica que continúa habiendo un radical de material de partida. Se añaden por goteo 3 ml adicionales de una solución de hidrazina (17 µl)en THF (10 ml) a la mezcla de reacción y se agita la mezcla de reacción a T.A. durante la noche. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml) . Se separa la capa orgánica, se lava con agua (4X50 ml) y salmuera (1X50 ml) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y concentra, obteniéndose el compuesto de título en forma de polvo amarillento (867 mg, (M+H)+ = 311) .

Etapa 4. Obtención del (S) -1- [3- (2-clorofenil) -t metilsulf anil-lH-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-4-ilamino] -propan- 2-ol A una mezcla de 4-cloro-3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d] irimidina (300 mg, 0.964 mmoles) y ?,?-diisopropiletilamina (0.34 ml, 2 eq. ) en THF (5 ml) se le añade por goteo una solución de (S) - (+) -l-amino-2-propanol (Aldrich) (0.217 g, 3 eq. ) en THF. Se agita la mezcla resultante a T.A. durante la noche. Se hace el seguimiento de la reacción por análisis de TLC. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (150 ml) y agua (70 ml) . Se separa la capa orgánica, se lava con agua (2X70 ml) y salmuera (1X70 ml) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y concentra, obteniéndose el compuesto de título en forma de sólido blanco mate (328 mg, (M+H)+ = 350) .

Etapa 5. Obtención del (S) -1- [3- (2-clorofenil) -6- metansulf onil-lH-pirazolo [3 , 4~d]pirimidin-4-ilamino]propan-2- ol A una solución de (S) -1- [3- (2-clorofenil) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-'' 4-ilamino] propan-2-ol (320 mg, 0.915 mmoles) en THF (15 ml) y metanol (5 mí) se le añade el ácido m-cloroperoxibehzoico (Aidrich) (431 mg, 2.1 eq. ) y se agita la mezcla resultante a T.A. durante 30 horas. Se hace el seguimiento de la reacción por análisis de TLC. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (170 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) . Se separa la capa orgánica, se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico (3X50 ml) y salmuera (1X50 ml) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y concentra, obteniéndose el compuesto de título en forma de polvo blanco mate (325 mg, (M+H)+ = 382).

Etapa 6. Obtención del (S) -1- [3- (2-clorof enil) -6- (-2, 4- dif luorof enoxi) -lH-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidin-4~ilamino] propan- 2-ol A una solución enfriada a 0°C del 2, 4-difluorofenol (Aldrich) (0.15 mi, 4 eq.) en DMSO (2 ml) en un Micro are Reactor Vessel se le añade una solución 1.0 M de terc-butóxido potásico en THF (1.61 ml, 4.1 eq. ) . ,Se calienta la solución resultante a T.A. y se agita durante 10 minutos y después se coloca la mezcla de reacción en el Microware Reactor y se calienta a 150 °C durante 1 hora. Se enfría la mezcla de reacción y se diluye con acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml) . Se separa la capa orgánica, se lava con agua (2X50 ml) y salmuera (1X50 ml) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y concentra, obteniéndose el compuesto en bruto (370 mg) . Mediante purificación por cromatografía de capa delgada preparativa, eluyendo con metanol al 5% en DCM, se obtiene el compuesto de título en forma de polvo blanco (109 mg, (M+H)+ = 432, p.f. = 25 .6-258.2 °C) . En la tabla 1 se muestran los compuestos adicionales obtenidos de acuerdo al método descrito en este mismo ejemplo.

Ejemplo 2: Síntesis de la 3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro- fenoxi) -4-metil-l, 4-dihidro-pirazolo [4, 3b] piridin-5-ona siguiendo el procedimiento del esquema de reacción II Etapa 1 . Obtención de 4-nitro-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo .

Se añade cloruro de acetilo (50 ml) por goteo a 0°C con agitación sobre etanol (450 ml) . Una vez finalizada la adición se retira el baño de hielo y se agita la mezcla a T.A. durante 30 minutos. A esta mezcla se le añade el ácido 4-nitro-lH-pirazol-3-carboxílico (Aldrich) (10 g, 63.65 mmoles) y se agita la mezcla homogénea resultante a T.A. durante un total de 48 horas. Se hace el seguimiento de la reacción mediante TLC. Se elimina el solvente a presión reducida y entonces se efectúa una evaporación simultánea con acetato de etilo cuatro veces . Sé concentra el residuo con alto vació, obteniéndose el compuesto de título en forma de polvo blanco (11.426 g, (M-H)+ = 184, p.f. = 128.0-130.1°C) .

Etapa 2. Obtención de etiléster del ácido 4-nitro-l- (2- trimetilsilanil-^-etoximetil) -lH-pirazol-3-carboxííico y~ etiléster del ácido 4-nitro-2- (2-trimetilsilanil-etoximetil) - 2H-pirazol-3-carboxílico .

A una solución enfriada a 0°C de etiléster del ácido 4-nitro-lH-pirazol-3-carboxílico (6.4 g, 34.58 mmoles) en dimetilformamida (80 ml) se le añade hidruro sódico (2.07 g, 1.5 eg. ) y se agita la mezcla resultante de 0°C a T.A. durante una hora. A esta mezcla se le añade el cloruro de 2- (trimetilsilil) -etoxi-metilo (Aldrich) (9.17 ml, 1.5 eq. ) y se agita la mezcla resultante a T.A. durante 2 días. Se hace el seguimiento de la reacción mediante TLC. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml) . Se separa la capa orgánica, se lava con agua (6 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y concentra, obteniéndose 10 g del producto en bruto. Mediante purificación por cromatografía en columna con acetato de etilo al 5% en hexanos se obtiene el etiléster del ácido 4-nitro-2- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -2H- pirazol-3-carboxílico (3.82 g) en forma de aceite incoloro y el etiléster del ácido 4-nitro-l- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -lH-pirazol-3-carboxílico (4.055 g) en forma de aceite ligeramente marrón. (M-H)+ = 314.

Etapa 3. Obtención del [4-nitro-2- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -2H-pirazol-3-il] -metanol .

A una solución enfriada a 0°C de etiléster del ácido 4-nitro-2- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -2H-pirazol-3-carboxílico (10 g, 31.7 mmoles) 'en THF (200 ml) se le añade metanol (24 ml) y después borohidruro sódico (9.59 g, 8 eq. ) en una porción. Se agita la mezcla resultante a 0°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se añade 'seguidamente a una mezcla de solución acuosa saturada de cloruro amónico (600 ml) y acetato de etilo (800 ml) en un baño de hielo. Se añade con agitación a 0°C una solución de HCl 4N para ajustar el pH de la capa acuosa a aproximadamente 4. Se separa la capa orgánica y se lava con salmuera (1 x 500 ml) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y concentra, obteniéndose el compuesto de título (7.76 g) en forma de aceite rojizo. M+ = 273.

Etapa 4. Obtención del 4-nitro-2~ (2-trimetilsilanií- etoximetil) -2H-pirazol-3-carbaldehido .

A una solución de [4-nitro-2- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -2H-pirazol-3-il] metanol - (7.776 g, 28.38 mmoles) en cloroformo (500 ml) se le añade dióxido de manganeso (29.18 g, 9 eq.) . .Se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 4 horas, se enfría a T.A. 'y se agita durante la noche. Se calienta de nuevo la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas, se filtra a través de un cartucho de Celite de '3 cm utilizando cloroformo adicional. Se concentra el filtrado, obteniéndose 4.55 g de material en bruto y se purifica mediante cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo del 2-4% en gradiente de hexanos, obteniéndose el compuesto de título en forma de aceite incoloro (1.55 g) . M+ = 271.

Etapa 5: Obtención del metiléster del ácido 2- (2, dif luorof enoxi) -3-hidroxi-3- [4-nitro-2- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -2H~pirazol-3-il] -propiónico . ' A una solución enfriada a -78 °C de diisopropilamina (0.3 ml, 2.1 eg.) en éter de dietilo (3 ml) se le añade una solución 2.5 M de n-butillitio en hexanos (Aldrich) (0.84 ml, 2.1 eg. ) . Se agita la mezcla resultante durante 15 minutos. A esta mezcla se le añade una solución de etiléster del ácido (2, 4-difluorofenoxi) acético (425 mg, 2.1. eg.) en éter de dietilo (2 ml) mediante una jeringuilla y se agita la mezcla resultante a -78 °C durante 30 minutos, después de lo cual se añade una solución de 4-nitro-2- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -2H-pirazol-3-carbaldehído (271 mg, 1 mmol) en éter de dietilo (2 ml) . Se agita la mezcla resultante durante 2 horas. Se diluye la mezcla de reacción a -78 °C con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, después se diluye con acetato de etilo (150 ml) y agua (25 ml) . Se separa la capa orgánica, se lava con salmuera (1 x 50 ml) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y concentra, • obteniéndose el producto en bruto en forma de aceite (709 mg) . Mediante la purificación del producto en bruto por" cromatografía de capa delgada preparativa, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexanos, 'se obtiene el compuesto de título en forma de la mezcla diastereoisomérica (257 mg, aceite incoloro viscoso) . M+ = 473.

Etapa 6: Obtención de la 6- (2 , 4-dif luoro fenoxi) -1- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -1 , 4-dihidro-pirazolo [4 , 3-b] piridin-5-ona .

A una solución de metiléster -del ácido 2- (2,4-difluorofenoxi) -3-hidroxi-3- [4-nitro-2- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -2H-pirazol-3-il] propiónico (125 mg, 0.264 mmoles) en etanol (2 ml) y agua (1 ml) se le añade cloruro amónico (74 mg, 5.2 eq.) y después hierro eñ polvo (Fishet Brand, Electrolytic) . Se agita lá mezcla resultante a T.A. durante 45 minutos, se mantiene en ebullición a reflujo durante la noche, se enfría a T.A., se diluye con etanol y se filtra a través de un almohadilla de Celite de 3 cm con etanol adicional. Se concentra el filtrado y se diluye el residuo con acetato de etilo (80 ml) y agua (40 ml) . Se separa la capa orgánica, se lava con agua (2 x 40 ml) y salmuera (1 x 40 ml) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y concentra, obteniéndose el compuesto de título en forma de aceite viscoso de color marrón (98 mg, (M+H)+ = 394) .

Etapa 7: Obtención de 6- (2 , 4-di fluoro fenoxi) -4-metil-l- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -1 , 4-dihidro-pirazolo [ 4 , 3-b]piridin-5-ona .

A una solución enfriada a 0°C de 6- (2, 4-difluorofenoxi) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1, -dihidro-pirazolo [4, 3-b]piridin-5-ona (98 mg, 0.249 mmoles) en dimetilformamida • (1 ml) se le añade hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, Aldrich) (15 mg, 1:5 eg.) y se agita la mezcla resultante durante 30 minutos, después de lo cual se le añade yoduro de metilo (25 µl, 1.5 eg. ) y se agita la mezcla durante 1 hora más, calentando de 0°C a T.A. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (35 ml) y agua- (25 ml) . Se separa la capa orgánica, se lava con agua (2 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y concentra, obteniéndose el compuesto de título en forma de polvo marrón (118 mg, (M+H)+ = 408).

Etapa 8: Obtención de 6- (2 , 4-dif luoro fenoxi) -3-yodo-4-metil- 1 , 4-dihidro-pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-5-ona .

A una solución de 6- (2, 4-difluorofenoxi) -4-metil-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1, 4-dihidro-pirazolo [4, 3-b]piridin-5-ona (118 mg, 0.289 mmoles) en cloroformo (25 ml) se le añade monocloruro de yodo (141 mg, 3 eg. ) y después carbonato potásico (200 mg, 5 eg.) y se calienta la mezcla resultante a reflujo con agitación (en la oscuridad) durante 24 horas. Se añade monocloruro de yodo adicional (en gran exceso) y se agita la solución resultante a reflujo durante 16 horas más. Se enfría la mezcla de reacción a T.A. y se diluye con DCM, se lava 2 veces con una solución acuosa de Na2S203 y después con salmuera. Se seca la capa orgánica con sulfato magnésico, se filtra y concentra, obteniéndose el - producto en bruto en forma de aceite (97 mg) . Mediante purificación por TLC preparativa eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexanos se obtiene el compuesto de título en forma de polvo blanco mate (12 mg, (M+H)+ = 462) .

Etapa 9 : Obtención de terc-butiléster del ácido 6- (2, 4- dif luorof enoxi) -3-yodo-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazolo [4 ,3-b]piridina-l-carboxílico.

A una solución de 6- (2, 4-difluorofenoxi) -3-yodo-4-metil-1, 4-dihidro-pirazolo [4, 3-b] piridin-5-ona (12 mg, 0.0298 mmoles) en THF (5 ml) se le añade BOC20 (16 mg, 2.5 eg. ) y DMAP (catalítico) . Se calienta a reflujo la mezcla resultante durante 30 minutos, se enfría a T.A. y se diluye con acetato de etilo (35 ml) y agua (25 ml) . Se separa la capa orgánica, se lava sucesivamente con agua (2 x 25 ml) , HCl 0.5 N (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 25 ml) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y concentra, obteniéndose el compuesto de título en forma de polvo blanco (18 mg, (M+H)+ = 504).

Etapa 10 : Obtención de terc-butiléster del ácido 3- (2- clorofenil) -6- (2 , 4-dif luorof enoxi) -4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro- pirazolo [4 , 3-b] piridina- 1-carboxí lico .

A una solución de terc-butiléster del ácido 6- (2, 4-difluorofenoxi ) -3-yodo-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazolo [4, 3-b] piridina-1-carboxílico (18 mg) en benceno (1.3 ml) y metanol (0.26 ml) se le añade una solución acuosa 1 M de carbonato sódico (76 µl, 2 eq. ) , ácido 2-clorofenilborónico (12 mg, 2 eg.) y Pd(PPh3)4 (13 mg, 0.3 eq. ) . Se hace un barrido de la mezcla con argón, se calienta a reflujo durante 2 horas, se enfría a T.A. y se diluye con acetato de etilo (35 ml) y agua (25 ml).. Se separa la capa orgánica, se lava con salmuera (1 x 25 ml) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y concentra, obteniéndose el producto en bruto ((M+H)+ = 488) gue se utiliza para la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 11 : Obtención de 3- (2-clorofenil) -6- (2, 4-dif luorof enoxi) -4-metil-l , 4-dihidro-pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-5-ona .

Se agita a T.A. durante 1 hora una mezcla de terc- butiléster del ácido 3- (2-clorofenil) -6- (2, 4-difluorofenoxi) - 4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pir.azolo [4 , 3-b] piridina-1- carboxílico (0.0298 mmoles) en bruto en una solución 0.5 M de metóxido sódico en metanol (Aldrich) (7 ml) . Se elimina el solvente a presión reducida a 55 °C y se diluye el residuo resultante con acetato de etilo (35 ml) y agua (25 ml) . Se separa la capa orgánica, se lava con salmuera (1 x 25 ml) , se seca con sulfato magnésico, se filtra, concentra y purifica por cromatografía de capa delgada preparativa, eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexanos, obteniéndose ' el compuesto de título (5.2 mg, (M+H)+ = 388) en forma de polvo blanco.

Ejemplo 3: Síntesis de [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluorofenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il] -amida del ácido piridin-2-carboxílico Etapa 1 : Obtención de 3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-4-ilamina .

- Se disuelven 200 mg de' 4-cloro-3- (2-cloro-fenil) -6-metil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (de la etapa 4 del ejemplo 1) en 5 ml de amoníaco 7N en metanol y se agita la solución a 80 °C durante la noche dentro de un tubo sellado. Se concentra la mezcla de reacción resultante con vacío y después se extrae con 60 ml de acetato de etilo. Se lava la solución en primer lugar con agua y después con salmuera, se seca y elimina el solvente con vacío, obteniéndose 190 mg (90%)) de 3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilamina en forma de sólido ligeramente marrón, EM: 292 (M+H). Se utiliza la 3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilamina en bruto para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2: Obtención de [3- (2-cloro~fenil) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-4-il] -amida del ácido piridina-2-carboxílico Se introduce el ácido piridina-2-carboxílico (78 mg, 0.64 mmoles) en 5 ml de cloruro de tionilo y se mantiene en reflujo durante 3 horas. Seguidamente se elimina el exceso de cloruro de tionilo con vacío y se prepara una suspensión . del cloruro de ácido en bruto en 2 ml de THF anhidro. Se añade la solución del cloruro de ácido a una mezcla de 3- (2-cioro-fenil) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilamina (190 mg, 0.64 mmoles) y diisopropilamina (247 mg, 1.92 mmoles) en 6 ml de .THF anhidro. Se mantiene la mezcla de reacción en reflujo durante 15 h. Después de enfriar a T.A. se divide la mezcla resultante entre 60 ml de acetato de etilo y 15 ml de salmuera. Se lava la capa orgánica 3 veces con HCl 3N, después con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Después de secar con sulfato sódico y evaporar el solvente con vacío se obtienen 140 mg de [3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-il] -amida del ácido piridina-2-carboxílico, EM: 397.1 (M+H).

Etapa 3 : Obtención de [3- (2- cloro- fenil) -6-metansulfonil-lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-il-amida del ácido piridina-2- carboxílico Se disuelve [3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo { 3, -pirimidin-4-il} -amida del ácido piridina-2-cafboxílico- (140 mg, 0.35 mmoles) en 9 ml de THF y 3 ml de metanol. A esta solución se le añade el - ácido m-cloroperbenzoico [190 mg (77%), 0.84 mmol]. Se agita la mezcla a temperatura durante 4 h. Se recoge la mezcla de reacción en 60 ml de acetato de etilo, se lava 3 veces con una solución saturada de bicarbonato sódico y 1 vez con salmuera. Después de desecar la capa orgánica con sulfato sódico y eliminar los solventes con vacío se obtienen 105 mg de [3- (2-cloro-fenil) -6-metansulfonil-lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-il-amida del ácido piridina-2-carboxílico en bruto, EM: 429,1 (M+H)., que se utilizan sin purificación adicional en la siguiente etapa. Etapa 4 : Obtención de [3- (2-cloro-fenil) -6- (2 , 4-difluorofenoxi) -lH-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-il] -amida del ácido piridina-2-carboxilico A la [3-2 (2-cloro-fenil) -6-metansulfonil-lH-pirazolo- [3, 4-d]pirimidin-4-il] -amida del ácido piridina-2-carboxílico (105 mg, 0.24 mmoles) en NMP anhidra (2 ml) -se le añade carbonato potásico anhidro (25 mg, 0.18 mmoles) y 2,4-difluoro-fenol (47 mg, 0.36 mmoles) en 0.5 ml de NMP. Se calienta la mezcla a 120°C durante 2 h. Se enfría la mezcla de reacción, se divide entre 50 ml de acetato de etilo y 20 ml de salmuera. Se lava la capa orgánica 2 vedes más con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se cromatografía la mezcla de reacción en bruto dos veces utilizando en primer lugar metanol al 5 % en cloruro de metileno y después acetato de etilo al 50% en hexano, de este modo se obtienen 18 mg del compuesto de título en forma de sólido blanco, EM: 479 (M+H) .

En la tabla 1 se muestran compuestos adicionales obtenidos de acuerdo al método descrito en este mismo ejemplo.

E emplo 4: Síntesis de (R) -1- [6- (2, -difluoro-fenoxi) -3- (2- etoxi-5-fluoro-fenil) -lH-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol Etapa 1. Obtención del 4, 6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído Se enfría oxicloruro de fósforo (213 ml, 2.3 moles) en un baño de cloruro sódico-agua-hielo a 1.8°C en atmósfera de nitrógeno. Se añade dimetilformamida (71.4 ml, 0.92 moles) por goteo con agitación durante 45 minutos. Se deja calentar la mezcla de reacción a T.A. y se agita a T.A. durante 30 minutos, después se' agita a 40°C durante 20 minutos . A continuación se calienta la mezcla de reacción a 57°C y se le añade el 2-metilsulfanil-pirimidina-4, 6-diol (50.0 g, 0.307 moles) en porciones de 5.0 g durante 90 minutos . Se agita la mezcla de reacción durante una hora a 55°C y después se calienta a 110°C con agitación durante 17.5 horas. Se enfría la mezcla de reacción y se eliminan los volátiles a presión reducida. Se vierte el residuo sobre un litro de agua-hielo. Se aisla el precipitado resultante por filtración; se lava con agua, después con heptanos y se seca, obteniéndose 25 . 2 g de 4 , 6-dicloro-2-metilsulf anil- pirimidina-5-carbaldehído en bruto . Espectro de masas M+H = 224 .

Etapa 2. Obtención de 4-cloro-6-metilsulfanil-lH- pirazolo [3 , 4-d] pirimidina Se añade el 4, 6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidin- 5-carbaldehído (7.54 g, 0.0338 moles) a 80 ml de dioxano y se agita a T.A. durante 10 minutos. Se añade - diisopropiletilamina (6.03 ml, 0.0340 moles) y se enfría la mezcla en un baño de hielo con agitación durante 10 minutos.

Se añade por goteo durante tres minutos la hidrazina anhidra (1.08 ml, 0.0338 mmoles) y se prosigue la agitación durante cinco minutos más. Se retira el baño de hielo y se calienta la mezcla de reacción a reflujo con agitación durante dos horas. Después se agita la mezcla de reacción a T.A. durante 16 horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se añade el residuo a 20 ml de HCl 2 N y 100 ml de EtOAc. Se agita la suspensión resultante, se filtra y lava el sólido con agua y después con EtOAc. Se recoge la capa orgánica del filtrado y se extrae la fase acuosa tres veces con 150 ml de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS0 ) , se filtra y concentra el filtrado por evaporación a presión reducida. Se lava el sólido resultante con éter de dietilo/hexanos (1:1) y se seca, obteniéndose 3.13 g de 4- cloro-6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina en bruto . Espectro de masas M+H = 201.

Etapa 3. Obtención de 4-cloro-6-metilsulfanil-l- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -IH-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidina Se disuelve 4-cloro-6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (497 mg, 2.477 mmoles) en 5 ml de DMF seca y se enfría la mezcla de reacción a 0°C. Se agrega hidruro sódico (109 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral) y se agita la mezcla de reacción durante cinco minutos. Seguidamente se añade (2-clorometoxi-etil) -tri etil-silano (0.52 ml, 2.922 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 10 minutos. Se interrumpe la reacción por adición de agua y se divide la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separa la capa orgánica, se seca con MgS04, se filtra y concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea utilizando EtOAc al 5% en hexanos, de este modo se obtienen 391 mg de 4- cloro-6—metilsulfanil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-pirazolo- [3, 4-d] pirimidina.

Etapa 4. Obtención de (R) -1- [ 6-metilsulfanil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il-a ino] -propan-2-ol Se disuelve 4-cloro-6-metilsulfanil-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (391 mg, 1.182 mmoles) en 5 ml de THF seco. Se añade la trietilamina (239 mg, 2.363 mmoles), y se agita la mezcla de reacción durante cuatro horas. A continuación se añade (S)-l-amino-propan-2-ol (93 mg, 1.241 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 64 horas. Se interrumpe la reacción por adición de agua y se divide la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separa la capa orgánica, se seca con MgS04, se filtra y concentra a presión reducida, obteniéndose (R) -1- [6-metilsulfanil-1- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4- ilamino] -propan-2-ol (469 mg) . Espectro de masas M+H = 370.

Etapa 5. Obtención de (R) -1 - [ 6-metansulfonil-l- (2- trimetilsilanil-etoximetil.) -lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-il- amino] -propan-2-ol Se disuelve 1- [6-metilsulfanil-1- (2-trimetílsilanil-etoximetil) -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol (456 mg, 1.239 mmoles) en una mezcla de 6 ml de THF y 2 ml de MeOH. Se añade mCPBA (447 mg de mCPBA al 77%, 2.592 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante dos horas. Se interrumpe la reacción por adición de agua y se divide la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separa la capa orgánica, se seca con MgS04, se filtra y concentra a presión reducida, obteniéndose 529 mg de (R) -1- [6-metansulfonil-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-pirazolo [3, 4-d] -pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol . Espectro de masas M+H = 402. En la tabla 1 se muestran los compuestos adicionales obtenidos de acuerdo al método descrito en este mismo ejemplo.

Etapa 6. Obtención de (R) -1- [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -iH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol Se disuelve 2, 4-difluorofenol (510 mg, 3.922 mmoles) en 5 ml de DMF seca y se añade hidruro sódico (152 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral, 3.791 inmoles) . Se agita la mezcla de reacción durante 25 minutos y después se le añade (R) -1- [6-metansulfonil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -IH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol (525 mg, 1.307 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a 100 °C durante cuatro horas con agitación, después se agita a T.A. durante 16 horas. Se interrumpe la mezcla de reacción por adición de agua y se divide la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separa la capa orgánica, se seca con MgS04, se filtra y concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (MeOH al 8% en cloruro de metileno), obteniéndose 258 mg de (R) -l- [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-pirazolo- [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol . Espectro de masas M+H = 452.

Etapa 7. Obtención de (R) -1- [6- (2 , 4-dif luoro-f enoxi) -1H-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol Se disuelve (R) -1- [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -1- (2-trimetilsilanil-etpximetil) -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol (258 mg) en 8 ml de MeOH y se le añaden 0.6 ml de HCl 6M. Se calienta la mezcla de reacción a 80 °C durante 3.5 horas, después se enfría. Se interrumpe la reacción por adición de agua y se divide la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separa la capa orgánica, se seca con MgS04, se filtra y concentra a 5 presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (MeOH al 10% en cloruro de metileno) , obteniéndose 116 mg de (R) -1- [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol . Espectro de masas M+H = 322 .

Etapa 8. Obtención de (R)'-l- [ 6- (2 , 4-dif luoro-f enoxi) -3-yodo- IH-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol Se disuelve N-yodosuccinimida (35 mg, 0.157 mmoles) en 3 ml de DMF y se le añade (R) -1- [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol (42 mg, 0.131 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a 80°C durante dos horas, después de lo cual se añaden otros 35 mg de N-yodosuccinimida. Después de mantener a 80 °C durante d.o's horas más se añaden otros 35 mg de N-yodosuccinimida. Se calienta la mezcla de reacción a 80°C durante 5 horas más, después se enfría a T.A. Se interrumpe la reacción por adición de agua y se divide la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separa la capa orgánica, se seca con MgS04, se filtra y concentra a presión reducida, obteniéndose 64 mg de 1- [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol. Espectro de masas M+H = 448.

Etapa 9. Obtención de (R) -1- [6- (2 , 4-dif luoro-f enoxi) -3- (2- etoxi-5- fluoro- fenil) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol Se añaden 1- [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol (200 mg, 0.447 mmoles), el ácido 5-fluoro-2-etoxifenil-borónico (246 mg) , K3P0 (285 mg) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) CH2C12 (73 mg) a 2 ml de dioxano en un vial de microondas. Se sella el vial y se calienta la mezcla de reacción a 120 °C durante 10 minutos. Se divide la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo y se separa la capa orgánica, se seca con MgS04, se filtra y concentra a presión reducida. Se filtra el residuo a través de gel de sílice usando MeOH al 10% en cloruro de metileno, después se purifica por TLC de escala preparativa usando MeOH al 10% en cloruro de metileno, de este modo se obtienen 62.9 mg de (R)-1- [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -3- (2-etoxi-5-fluoro-fenil) -1H-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol. Espectro de masas M+H = 460. En la tabla 1 se muestran compuestos adicionales obtenidos de acuerdo al método descrito en este mismo ejemplo.

Ej emplo 5 : Síntesis de (S) -3-, [3- (2-cloro-f enil) -6- (2 , 4- dif luoro-f enoxi) -lH-pirazolo [3 , -d] pirimidin- 4 -iloxi] -propano-1 , 2-diol Etapa 1. Preparación de 3- (2-cíoro-fenil) -4- (2 ,2-dimetil- [1 , 3] dioxolan- 4- ilmetoxi) -6-metilsulf anil-lH-pirazolo [3, 4-d] -pirimídina A (R) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-etanol" (2.12 g) en 10 ml de dioxano se le agrega a 0°C hidruro sódico (0.656 g) . Se agita la mezcla resultante durante 10 minutos y después se le agrega 4-cloro-3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (1.0 g, 3.213 mmoles) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante una hora, después se enfría a T.A. Se agrega agua (150 ml) y acetato de etilo (300 ml) y se separan las capas. Se lava la capa acuosa cuatro veces con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04, filtran y concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (EtOAc del 20% al 30% en hexanos), para obtener 1.03 g de 3- (2-cloro-fenil) -4- (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il-metoxi) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d] pírimidina. Espectro de masas M+H = 407. p.f. = 119,5 - 122.3°C. Etapa 2. Preparación de (S) -3- (2-cloro-fenil) -4- (2 ,2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxolan-4-ilmetoxi) -6-metilsulf onil-lH-pirazolo [3 , 4-d] pírimidina Se trata 3- (2-cloro-fenil) -4- (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (1.2 g, 2.95 mmoles) con mCPBA usando el procedimiento de la etapa 5 del ejemplo 1, de este modo se proporciona 1.342 g de (S) -3- (2-cloro-fenil) -4- (2, 2-dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilmetoxi) -6-metilsulfonil-lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidina. Espectro de masas M+H =440. p.f. = 161.0-162.3°C.

Etapa 3. Preparación de (S) -3- (2-cloro-fenil) -6- (2 , 4- dif luoro-f enoxi) -4- (2 , 2-dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -1H-pirazo?o [3 , 4-d]pirimidina . • Se recolecta KOH en polvo (1..0 g) en 4 ml de 2,4-difluorofenol y se calienta la mezcla resultante a 120 °C durante 15 minutos. Se agrega (S) -3- (2-cloro-fenil) -4- (2, 2-dimetil- [1, 3] -dioxolan-4-ilmetoxi) -6-metilsulfonil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (1.34 g, 0.305 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante una hora a 120 °C. Se enfría la mezcla de reacción a T.A., se divide entre agua (100 ml) y EtOAc (300 mi) y se separan las capas. Se lava la' capa orgánica tres veces con NaOH acuoso 2N, una vez con salmuera, seca con MgS0 , filtra y concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo por TLC a escala preparativa (MeOH al 50% en cloruro de metileno), para' proporcionar 1.395 mg de (S)-3-(2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -4' - (2, 2-dimetil-[1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -lH-pirazolo- [3, -d] -pirimidina. Espectro de masas M+H = 489. p.f. = 70.1-75.9°C.

Etapa 4. Preparación de (5) -3- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2 , 4-dif luoro-f enoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-4-iloxi] -propano-1 , 2-diol Se colecta (S) -3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -4- (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -lH-pirazolo- [3, 4-d] pirimidina (1.395 g) en 30 ml de dioxano y se le agregan 25 ml de HCl 4N. Se agita la mezcla de reacción a T.A. durante 25 minutos y después se divide entre agua (100 ml) y EtOAc (300 ml) . Se lava la fase orgánica con salmuera, seca con MgS0 , filtra y concentra bajo presión reducida. Se eluye el residuo a través de gel de sílice con EtOAc al 30% en cloruro de metileno para proporcionar 886.4 mg de (S)-3- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-iloxi] -propano-1, 2-diol. Espectro de masas M+H = 449. p.f. = 179.2-181.3°C.

En la tabla 1 se muestran los compuestos adicionales preparados de acuerdo al ejemplo anterior.

Ejemplo 6: Síntesis de C- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro- fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il] -N,N-dimetil-metansulfonamida Etapa 1. Preparación de 4-cloro-3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-pirazolo- [3, 4-d] pirimidina Se agrega . 4-cloro-3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (10.0 g, 0.032 moles) a 100 ml de DMF seco y se enfría la solución resultante a'0°C. Se agrega por goteo (2-clorometoxi-etil) -trimetil-silano (6.8 ml, 0.038 moles) y se agita la mezcla de reacción durante cinco - minutos . A continuación se agrega hidruro sódico (1.40 g, 0.0333 moles) y se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0CC. Se divide la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separan las capas y se lava la capa acuosa dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas, se lavan con salmuera, lavan con agua, secan con MgS0 , filtran y se concentran bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (hexanos del 0% al 10% en EtOAc) para proporcionar 8 . 55 g de 4-cloro-3- (2-cloro-f enil) -6-metilsulf anil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidina .

Etapa 2. Preparación de C- [3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il] -N , N-dimetil-metansulf ónamida A una solución de N, N-dimetil-metansulfonamida (419 mg, 3.40 mmoles) en 5 ml de THF seco se le agrega por goteo a 5°C n-BuLi (2.2 ml de una solución 1.6 M en hexanos, 3.50 mmoles) . A esta solución agitada se le agrega por goteo una solución de 4-cloro-3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (0..500 g, 1.13 mmoles) en 1 ml de THF seco. Se agita la mezcla de reacción durante 2 horas y durante este tiempo se deja calentar a T.A. Se enfría rápidamente la reacción por adición de 10 ml de agua y 1 ml de HCl 1.2M y se extrae dos veces la solución acuosa resultante con 20 ml de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas, se secan sobre MgS04, filtran y concentran bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (EtOAc del 0% al 30% en hexanos) para proporcionar 421 mg de" C-[3-(2- cloro-fenil) -6-metilsulfanil-1- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il] -N, N-dimetil-metansulfonamida .

Etapa 3. Preparación de C- [3- (2-cloro-fenil) -6-metano- sulfonil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-pirazolo [3 , 4-d] -pirimidin-4-il] -N, N-dimetil-metansulf onamida Se trata C- [3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfanil-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-il] -N, -dimetil-metansulfonamida (421 mg, 0.997 mmoles) con el ácido mCPBA usando el procedimiento de la etapa 5 del ejemplo 1, para proporcionar 398 -mg de C- [3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfonil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-pirazolo [3, -d]pirimidin-4-il] -N, N-dimetil-metansulfonamida. Espectro de masas M+H = 560.

Etapa 4. Preparación de C- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2 , 4-dif luoro-f enoxi) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-pirazolo- [3 , 4-d] pírimidin-4-il ] -N , N-dimetil-metansulf onamida- Se trata C- [3- (2-cloro-fenil) -6-metilsulfonil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il] -N, -dimetil-metansulfonamida (398 mg) con 2,4-difluorofenol en presencia de KOH usando el procedimiento de la etapa 6 del ejemplo 4 para proporcionar 287 mg de C- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il] -N, N-dimetil-metansulfonamida. Espectro de masas M+H = 610.

Etapa 5. Preparación de C- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2 , 4-dif luoro-f enoxi) -IH-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-4-il] -N,N-dimetil-metansulf onamida Se disuelve C- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro- fenoxi) -1- (2-tpmetilsilanil-etoximetil) -IH-pirazolo [3, 4- d]pirim?din-4-il] , -N, N-dimetil-metansulfonamida (273 mg, 0.447 mmoles) en 5 ml de cloroformo y se agregan 2.5 ml de ácido trifluoracético. Se agita la mezcla de reacción a T.A. durante 22 horas y después se concentra bajo presión reducida hasta seguedad. Se disuelve el residuo en 7 ml de MeOH y se agrega borohidruro sódico (109 mg, 4.47 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción durante 15 minutos, después se concentra bajo presión reducida. Se divide el residuo entre 100 ml de EtOAc y 100 ml de salmuera, se separa la capa orgánica, seca (MgS04) , filtra y se concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (EtOAc del 0% al 40% en hexanos) para proporcionar 167 mg de C-[3-(2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-N,N-dimetil-metansulfonamida. Espectro de masas M+H = 481. En la tabla 1 se muestran compuestos adicionales preparados de acuerdo al ejemplo anterior.

EJEMPLO 7: Etapa 1. Obtención de ciclopentil- (4, 6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -metanol Se disuelve 4, 6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina (8.0 g, 41.01 mmoles) en 500 ml de THF seco y se enfría a -78 °C. Se añade por goteo la diisopropilamina de litio (36.9 ml de una solución 2.0 M en hexanos) y se agita la mezcla de reacción durante 20 minutos a -78 °C. Se añade el ciclopentano-carboxaldehído (8.05 g, 82.02 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 45 minutos a -78°C. Se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se extrae la mezcla acuosa con acetato de etilo, se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, se lavan con salmuera, se secan (MgS0 ) , se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (EtOAc del 5% al 40% en hexanos), obteniéndose 9.76 g de ciclopentil- (4, 6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -metanol . Espectro de masas M+H = 294.

Etapa 2 . Obtención de ciclopentil- ( 4 , 6-dicloro-2-metilsulf anil-pirimidin-5-il ) -metanona Se disuelve ciclopentil- (4, 6~dicloro-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -metanol (8.1 g, 27.62 mmoles) en 100 ml de acetona seca y se agita a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Se añade Cr03 (11.05 g, 110.497 mmoles) en porciones durante tres minutos . Se agita la mezcla de reacción durante 20 minutos. Se interrumpe la reacción por adición de -15 ml de isopropanol, después se basifica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se filtra la solución resultante a través de celite y se lava el celite con acetona. Se seca la solución resultante con Na2S04, se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 3.1 g de ciclopentil- (4, 6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -metanona. Espectro de masas M+H = 292.

Etapa 3. Obtención de 4-cloro-3-ciclopentil-6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina Se disuelve ciclopentil- (4, 6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -metanona (2.0 g, 6.868 mmoles) en 25 ml de THF seco y se agita a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Se añade por goteo la N,N-diisopropiletilamina (2.392 ml, 13.763 mmoles) .y se agita la mezcla de reacción durante cinco minutos. Se añade por goteo hidrazina (0.205 ml, 6.525 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 16 horas, durante tal tiempo se deja calentar a TA Se divide la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo, se separa la fase orgánica, se lava con agua, se lava con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 2.09 g de 4-cloro-3-ciclopentil-6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina. Espectro de masas M+H = 270.

Etapa 4. Obtención de (R) -1- (3-ciclopentil-6-metilsulfanillH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino) -propan-2-ol Se disuelve 4-cloro-3~ciclopentil-6~metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (500 mg, 1.860 mmoles) en 25 ml de THF seco y se le añade (S) -l-amino-propan-2-ol (1.758 ml, 22.32 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante tres horas, después se enfría a TA Se divide la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo, se separa la fase orgánica, se lava con agua, se lava con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 0.56 g de (R) -1- (3-ciclopentil-6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino) -propan-2-ol . Espectro de masas M+H 309.

Etapa 5. Obtención de (R) -1- (3-ciclopentil-6-metilsulfonil- lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino) -propan-2-ol .

Se trata (R) -1- (3-ciclopentil-6-metilsulfanil-lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilamino) -propan-2-ol con el ácido mCPBA aplicando el procedimiento de la etapa 5 del ejemplo 1. de este modo se obtienen 0.60 g de (R) -1- (3-ciclopentil-6- etilsulfonil-lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilamino) -propan-2-ol. Espectro de masas M+H = 340.

Etapa 6. Obtención de (R) -1- [3-ciclopentil-6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -iH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol Se trata (R) -1- (3-ciclopentil-6-metilsulfonil-lR-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino) -propan-2-ol con 2,4- difluorofenol en presencia de KOH aplicando el procedimiento de la etapa 6 del ejemplo 4, de este modo se obtienen 0.56 mg de (R) -1- [3-ciclopentil-6- (2, 4-difluorofenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilamino] -propan-2-ol. Espectro de masas M+H = 390.

Ejemplo 8: Síntesis del (R) -1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-b] pirazin-5-ilamino] -propan-2-ol. Etapa 1. Obtención de (2-clorofenil) - (3, 5-dicloropirazin-2-il) -metanol .

A una solución enfriada a -20°C de n-butillitio (2.5 M en hexano, Aldrich, 26.5 mmoles) en THF seco (200 ml) se añade en atmósfera de argón la 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (Aldrich, 11.5 ml, 66.5 mmoles, 1.22 eg.). Se calienta la solución resultante a -0°C durante un período de 0.5 horas. Se enfría posteriormente la solución a -78 °C y se añade lentamente con una jeringuilla una solución de 2, 6-dicloropirazina (Aldrich, 8.24 g, 55.3 mmoles, 1.0 eg. ) en THF. Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla resultante a -78°C durante 1 hora más, después de lo cual se añade por goteo ,con una jeringuilla 2- clorobenzaldehído (Aldrich, 9.3 ml, 83 mmoles, 1.5 eq. ) . Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora más, se interrumpe la reacción con una mezcla de ácido clorhídrico (18 ml, 220 mmoles, 4 eg.) /etanol (75 ml) /THF (90 ml) y después se calienta a TA Se diluye la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con éter. Se separa la fase orgánica y se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra, obteniéndose un aceite en bruto, gue se purifica por cromatografía usando como eluyente una mezcla 1/1 de DCM/hexanos, de este modo se obtiene (2-clorofenil) - (3, 5-dicloropirazin-2-il)metanol (12.8 g, 44 mmoles, rendimiento: 80%). Espectro de masas M+l = 290.

Etapa 2. Obtención de (2-clorofenil) - (3, 5-dicloropirazin-2-il) metanona.

A una solución de (2-clorofenil) - (3, 5-dicloropirazin-2-il) etanol (7.1 g, 24.5 mmoles) en DCM se le añade en porciones el óxido de manganeso (IV) sólido (25 g, 245 mmoles) y se agita la mezcla resultante a TA' durante una noche. Se filtra la mezcla de reacción y se concentra el líguido filtrado, obteniéndose (2-clorofenil) - (3, 5- dicloropirazin-2-il) metanona (6.02 g, 21 inmoles, rendimiento: 85%). Espectro de masas, M+l = 288.

Etapa 3. Obtención de [3-cloro-5- (2, 4-difluorofenoxil) pirazin-2-il] - (2-clorofenil) -metanona.

A una solución de (2-clorofenil) - (3, 5-dicloropirazin-2-il)metanona (2.1 g, 7.3 mmoles, 1.0 eg. ) en DMF (25 ml) se le añade en atmósfera de nitrógeno 2,4-difluorofenol (0.7 ml, 7.3 mmoles, 1.0 eq. ) y carbonato potásico (1.21 ,g, 8.76 mmoles, 1.2 eg. ) . Se agita la mezcla resultante a TA durante una noche y después se concentra. Se disuelve el residuo en DCM y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra, obteniéndose un aceite en bruto que se purifica por cromatografía usando como eluyente una mezcla 1/1 de DCM/hexanos, de este modo se obtiene [3-cloro-5- (2, 4-difluorofenoxil) irazin-2-il] - (2-clorofenil)metanona (2.46 g, 6.45 mmoles, rendimiento: 88%). Espectro de masas M+l = 382.

Etapa 4. Obtención de 3- (2-clorofenil) -6- (2, 4-di-fluorofenoxi) -iH-pirazolo [3, -b] pirazina .

A una solución de [3-cloro-5- (2, 4-difluorofenoxil) -pirazin-2-il] - (2-clorofenil) -metanona (0.73 g, 1.9 mmoles, 1.0 eq.) en etanol se le añade hidrazina hidratada (0.19 ml, 3.8 mmoles, 2.0 eq. ) . Se mantiene la mezcla resultante en ebullición a reflujo en atmósfera de nitróqeno durante 0.5 horas. Se enfría la mezcla de reacción y se filtra, obteniéndose 3- (2-clorofenil) -6- (2, 4-difluorofenoxi) -1H-pirazolo [3, 4-b] pirazina (0.285 g, 0.8 mmoles, rendimiento: 42%) en forma de sólido. P.f. = 240.5-241.5 °C. Espectro dé masas M+l = 359.

Etapa 5. Obtención de 5-cloro-3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-b] pirazina Se hace burbujear gas cloro a través de' una suspensión de 3- (2-clorofenil) -6- (2, 4-difluorofenoxi) -ÍH- pirazolo [3, -b] -pirazina (2.70 g, 7.5 mmoles) en 500 ml de tetracloruro de carbono a TA durante 16 horas con agitación. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía (cloruro de metileno/hexanos de 2:3 a 1:0), obteniéndose 1.21 g de 5-cloro-3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -1H-pirazolo [3, -b]pirazina. Espectro de masas M+l = 394.

Etapa 6. Obtención de (R) -1- [3- (2-clorc—fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -IH-pirazolo [3, 4-b] pirazin-5-ilamino] -propan-2-ol A una suspensión agitada de 5-cloro-3- (2-cloro-fenil) -6- (2 , 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-b] pirazina (0.66 g, 1.7 mmoles) en etanol (100 ml) se le añade en atmósfera de nitrógeno a TA (S) -l-amino-2-propanol (0.63 g, 8.4 mmoles) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo y se agita durante 16 horas a reflujo. Se enfría la mezcla de reacción y se concentra a presión reducida. Se cromatografía el residuo (MeOH al 2% en hexanos) , obteniéndose 82 mg de (R) -1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-b] pirazin-5-ilamino] -propan-2-ol . Espectro de masas, - M+l = 433 .

Ej emplo 9 : Síntesis de ( S ) -1- [ 3- (2-cloro-f enil ) -6- ( 2 , 4-dif luoro-f enoxi ) -lH-pirazolo [ 4 , 3-c] piridin-4-ilamino] -propan-2-ol Etapa 1. Obtención de (2-cloro-fenil) -(2,4, 6-trifluoro-piridin-3-il) -metanol .

Se recoge 2, 4, 6-trifluoropiridina (7.5 g, 56.36 mmoles) en 9 ml de THF seco y se enfría la mezcla de reacción a -78 °C en atmósfera de argón con agitación. Se añade por goteo la diisopropilamina de litio (42.3 ml de una solución 2M en THF) y se agita la solución durante 10 minutos. Con una jeringuilla se añade por goteo 2-clorobenzaldehído (9.5 ml, 1.5 equiv.) y se agita la mezcla de reacción durante 15 minutos. Se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y agua y se extrae la mezcla acuosa una vez con EtOAc. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de salmuera y agua, se secan con MgS0 , se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía de columna instantánea usando EtOAc del 5% al 10% en hexanos, de este modo se obtienen 8.02 g de (2-cloro-fenil) - (2, 4, 6-trifluoro-piridin-3-il) -metanol. Espectro de masas, M+l = 275.

Etapa 2. Obtención de (2-cloro-fenil) -(2,4, 6-trifluoro-piridin-3-il) -metanona Se recoge (2-cloro-fenil) - (2, 4, 6-trifluoro-piridin-3-il) -metanol (8.02 g, 29.3 mmoles) en 80 ml de tolueno seco y se le añade dióxido de manganeso (26 g) . Se mantiene la mezcla de reacción en reflujo durante 2.5 horas, después de lo cual se le añaden otros 2.5 g de Mn02. Se mantiene la mezcla de reacción a reflujo durante una" hora más y se añaden otros 2.5 g de Mg02. Se mantiene la mezcla de reacción en reflujo durante tres horas y entonces se filtra' en caliente a través de Celite. Se lava el cartucho de Celite con EtOAc caliente (en varias porciones) y se combinan las fases orgánicas. Se evapora, el solvente a presión reducida y se somete el residuo a cromatografía instantánea con EtOAc (del 5%. al 10% en hexanos), obteniéndose 2.55 g de (2-cloro- fenil) - (2, 4, 6-trifluoro-piridin-3-il) -metanona. Espectro de masas M-H= 270.

Etapa 3. Obtención de (S) - (2-cloro-fenil) - [4, 6-difluoro-2- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -metanona y (S)-(2- cloro-fenil) - [2, 6-difluoro-4- (2-hidroxi-propilamino) -piridin- 3-il] -metanona .

Se recoge (S) - (2-cloro-fenil) - (2, 4, 6-trifluoro- piridin-3-il) -metanona (2.0 g, 7.36 mmoles) en 30 ml de THF seco y se enfría a -78 °C en atmósfera de argón y con agitación. Se añade la N,N-diisopropiletilamina (1.4 ml) y (S) -l-amino-2-propanol (0.64 ml) y se deja calentar lentamente la mezcla de reacción a -10 °C con agitación. Se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a -10 °C y entonces se interrumpe la reacción por. adición, de una solución saturada de cloruro amónico y de agua. Se extrae la 'mezcla acuosa con EtOAc, se combinan las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de salmuera y con agua, se secan con MgS04, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía de columna instantánea con EtOAc del 5% al 30% en hexanos, obteniéndose 652 mg de (S) - (2-cloro-fenil) - [4, 6-difluoro-2- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -metanona en una primera fracción y 1.338 g de (2-cloro-fenil) - [2, 6-difluoro-4- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -metanona en una segunda fracción. Espectro de masas M+H = 327 para ambos isómeros. Se utiliza H1 RMN para confirmar la pureza de los isómeros individuales. Etapa 4. Obtención de (S) - (2-cloro-fenil) - [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -4-fluoro-2- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -metanona Se introduce (S) -2, 4-difluorofenol (0.77 ml) en un matraz, se enfría con agitación a 0°C y se le añade terc-butóxido potásico (8.1 ml de una solución 1 M en THF) . Se agita la mezcla de reacción durante 5 minutos a 0°C y después se deja calentar a TA. A esta solución en agitación se le añade por goteo una solución de (2-cloro-fenil) - [4 , 6-difluoro-2- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -metanona (650 mg, 1.79 mmoles) en 5 ml de THF seco y después de la adición se continúa la agitación durante cinco minutos. Se interrumpe la reacción por adición de una solución saturada de cloruro amónico y agua y se extrae la mezcla acuosa con EtOAc. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de salmuera y agua, se secan con MgS04, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por TLC a escala preparativa (EtOAc al 30% en hexanos), obteniéndose 795 mg de (S) - (2-cloro-fenil) - [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -4-fluoro-2- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -metanona. Espectro de masas M+H = 437. Etapa 5. Obtención de (S) -1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo- [4 , 3-c] piridin-4-ilamino] -propan-2-ol.

Se recoge 1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -iH-pirazolo [4, 3-c] piridin-4-ilamino] -propan-2-ol (690 mg, 1.6 mmoles) en una mezcla de 15 ml de dioxano y 2 ml de EtOH. Se añaden N,N-diisopropiletilamina (0.3 ml) e hidrazina anhidra (0.15 ml) y se calienta la mezcla de reacción lentamente hasta 90 °C con agitación. Se agita la mezcla de reacción a -90°C durante seis horas, después se enfría a TA y se interrumpe la reacción por adición de- agua y se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo, a continuación se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo adicional. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de salmuera y con agua, se secan con -MgS0 , se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por TLC a escala preparativa (MeOH al 3.5% en cloruro de metileno) y después se recristaliza en cloruro de metileno/hexanos, obteniéndose 246 mg del (S)-l- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -IH-pirazolo [4, 3-c]piridin-4-ilamino] -propan-2-ol . Espectro de masas, M+l = 432. P.f. = 171.2-172°C.

Ejemplo 10: Síntesis de (S) -1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -iH-pirazolo [3, 4-b] piridin-4-ilamino] -propan-2-ol . Etapa 1. Obtención de (S) - (2-cloro-fenil) - [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -2-fluoro-4- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -metanona .

Se introduce el (S) -2, 4-difluorofenol (0.45 ml) en un matraz y se enfría 0°C mediante un baño de hielo con agitación y se le añade terc-butóxido potásico (3.1 ml de una solución 1 M en THF) . " Se agita la mezcla de reacción durante 5 minutos a- 0°C. Se añade por goteo una solución de (2-cloro-fenil) - [2, 6-difluoro-4- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -metanona (610 mg, 1.87 mmoles) en 8 ml de THF. Después de la adición se retira el baño de hielo y se mantiene la mezcla .de reacción en agitación durante dos horas, durante este tiempo la mezcla de reacción se calienta a TA. Seguidamente se interrumpe la reacción por adición de una solución saturada de cloruro amónico y agua y se extrae la mezcla acuosa con EtOAc. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de salmuera y con agua, se secan con MgS04, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por TLC a escala preparativa (EtOAc al 30% en hexanos), obteniéndose 864 mg de una mezcla de (S) - (2-cloro-fenil) - [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -2-fluoro-4- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -metanona junto con el isómero (2-cloro-fenil) - [2- (2, 4-difluoro-fenoxi) -6-fluoro-4- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -metanona como producto menor. Esta mezcla en bruto de productos se utiliza directamente en la etapa siguiente sin separación.

Etapa 2. Obtención de (S) -1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3/ -b] piridin-4-ilamino] -propan-2-ol Se trata (S) - (2-cloro-fenil) - [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -2-fluoro-4- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -metanona en bruto (837 mg, 1.92 mmoles) con hidrazina aplicando el procedimiento de la etapa 5 del ejemplo 9, de este modo se obtienen 148 mg de (S) -1- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -IH-pirazolo [3, 4-b] piridin-4-ilamino] -propan-2-ol. Espectro de masas, M+l = 432. P.f.= 237.9-238.5°C.

Ejemplo 11: Ensayo "in vitro" de la p38 (MAP) -quinasa Se determina la actividad inhibidora de la guinasa p38 MAP "in vitro" gue tienen los compuestos de esta invención midiendo la transferencia de ?-fosfato de ATP-?-33P por acción de la guinasa p-38 a la proteína básica de mielina (MBP, por sus siglas en inglés) , usando una modificación menor del método descrito por Ahn y col., J. Biol. Chem. 266:4220-4227 (1991). La forma fosforilada de la guinasa p38-MAP recombinante se co-expresa con SEK-1 y MEKK en E. coli (véase, Khokhlatchev y col., J. Biol. Chem. 272: 11057-11062 (1997) y después se purifica por cromatografía de afinidad usando una columna de níguel. Se diluye la quinasa p38-MAP fosforilada con tampón de quinasa (ácido 3- (N-morfolino) propansulfónico 20 mM, pH 7.2, fosfato de ß-glicerol 25 mM; ácido de etilenglicol-bis (beta-aminoetil éter) -N, N,N' , N' -tetraacético 5 mM, ortovanado sódico 1 mM, ditiotreitol 1 mM, cloruro magnésico 40 mM) . Se disuelve el compuesto a ensayar en DMS.0 y se añade en esta forma o bien se añade solamente DMSO (control) y se incuban las muestras a 30 °C durante 10 min. Se inicia la reacción de la guinasa por adición de un sustrato mixto que contiene MBP e ?-33P-ATP. Después de una incubación adicional de 20 mm a 30 °C se finaliza la reacción añadiendo ácido fosfórico al 0.75%. Seguidamente se separa la MBP fosforilada del ?-3 P-ATP residual utilizando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedford, MA) y se cuantifica usando un contador de centelleo (Packard, Meriden, CT) . Aplicando el procedimiento anterior, se constata que los compuestos de la invención son inhibidores de la quinasa de p38 MAP. Por ejemplo, 3- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilamino] -propano-l,2-diol presenta una IC50 de p38 (µM) de 0.004.

Ejemplo 12: Formulaciones Los preparados farmacéuticos para la administración por diversas vías se formulan del modo indicado en las tablas. El término "ingrediente activo" o "compuesto activo" utilizado en las tablas significa uno o varios de los compuestos de la fórmula I .

Composición para la administración oral Ingrediente % p./p. Ingrediente activo 20.0% Lactosa - 79.5% estearato magnésico • 0.5% Se mezclan los ingredientes y se envasan en capsulas que contienen 100 mg cada una; el contenido de una cápsula equivale aproximadamente a la dosis diaria total.

Composición para la administración oral Ingrediente % p . /p . Ingrediente activo 2.0.0% Estearato magnésico 0.5% Croscarmelosa sódica 2.0% Lactosa 76.5% PVP (polivinilpirrolidona) - 1.0% Se combinan los ingredientes y se granulan usando un solvente, por ejemplo el metanol. Después se seca la formulación y se prensa en forma- de tabletas (que contienen aprox. 20 mg del ingrediente activo) con una máquina apropiada para la fabricación de tabletas .

Composición para la administración oral Ingrediente cantidad Ingrediente activo 1.0 g Ácido fumárico 0.5 g Cloruro sódico 2.0 g Metil-paraben 0.15 g Propil-paraben 0.05 g Azúcar granulada 25.5 g Sorbitol (solución al 70%) 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co . ) 1.0 g Aroma 0.035 ml Colorante 0.5 mg Agua destilada cant . sufic. hasta 100 ml Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral.

Formulación parenteral Ingrediente % p./p. Ingrediente activo 0.25 g Cloruro sódico c.s. para hacer isotónico Agua para inyectables 100 ml Se disuelve el ingrediente activo en una porción de agua para inyectables. A continuación se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para hacer la solución isotónica. Se completa la solución hasta el peso deseado con el' resto de agua para inyectables, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se envasa en condiciones estériles.

Formulación de supositorio Ingrediente % p./p. Ingrediente activo 1.0% Polietilenglicol 1000 74.5% Polietilenglicol 4000 24.5% Se funden los ingredientes ' a la vez, se mezclan sobre un baño de vapor y se vierten en moldes, cuya capacidad total es de 2.5g.

Formulación tópica Ingredientes gramos Ingrediente activo 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 Aceite mineral 5 Vaselina 10 Metil-paraben • 0.15 Propil-paraben . 0.05 BHA (hidroxi-anisol butilado) 0.01 Agua c.s. 100 Se combinan todos los ingredientes, excepto agua, y se calientan con agitación a 60 °C. Se añade a 60 °C una cantidad suficiente de agua con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y después se añade una cantidad suficiente de agua para completar 100 g.

Formulaciones de nebulizador nasal Se preparan como formulaciones ' de - nebulización nasal diversas suspensiones acuosas que contienen de 0.025 al 0.5 por ciento de compuesto activo. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos, por ejemplo celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, etcétera. Se añade ácido clorhídrico para ajustar el pH. • Las formulaciones de nebulización nasal pueden administrarse mediante, una bomba calibrada que suministra de 50 a 100 microlitros de formulación en cada actuación. Un programa típico de dosificación sería de 2 a 4 nebulizaciones cada 4-12 horas.

La presente invención se ha descrito con referencia a las formas específicas de ejecución de. la misma, pero se da por supuesto para los , expertos en la técnica gue pueden realizarse diversos cambios y pueden sustituirse materiales por otros equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la' invención. Además, se pueden introducir muchas modificaciones para adaptarla a una: situación, material, composición material, proceso, etapa o etapas de proceso particulares, al espíritu y alcance objeto de la presente invención. Todas las modificaciones se consideran comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el •mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuesto de fórmula la, Ib o le o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque: R1 es arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo; R2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilo ramificado o heterociclilo; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, alguilo, hidroxi, amino, heteroalguilo, heterociclilo, heterociclilalguilo, hidroxicicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, - (CHRa) r-C (=0) -Rb, - (CHRa) r-0-C- (=0) -Rb, -(CHRa)r-NH-C(=0)-Rb o -S02-Rb, en donde Ra es hidrógeno, alquilo o heteroalquilo; Rb es alquilo, hidroxi, amino, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heterociclilo; r es un número de 0 a 4; R5 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, hidroxicicloalquilo, -C(=0)-Rc o -S02-Rc, en los que Rc es alquilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo; X e Y son nitrógeno, o uno de X e Y es nitrógeno y el otro es CRd; y z es N o CRd, en el que Rd es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, haloalquilo, ciano, halo, heteroalquilo, C (=0) -Re o -S02-Re, en el que Re es hidrógeno o alquilo; es O, S(0)m, CH2 o NRf, en el que m es un número de 0 a 2, y Rf es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heterociclilo, hidroxicicloalquilo, -C(0)Rg o -S02-Rg, en el que Rg es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroa quilo o heterociclilo; o R4 y Rf junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; A es 0, 'CH2, S(0)m, C(=0), NRh, o CH(0Rh), en el que n es un número de 0 a 2, y Rh es hidrógeno o alguilo, o R1 y Rh pueden formar un heterociclilo; k es 0 ó 1; B es 0, S(0)j, CHÍOR1), NRj , o C(=0), en el que j es 0, 1 ó 2; Rx es hidrógeno o alguilo, Rj es hidrógeno, alquilo, -C(=0)-R, o -S02Rm, en el que Rk es alquilo, arilo o aralquilo; y Rm es alquilo. •

2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de fórmula la.

3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque k es 0.

4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es hidrógeno.

5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es NRf u 0.

6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A es 0, S o NRe.

7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque X e Y son nitrógeno.

8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porgue R1 es fenilo opcionalmente sustituido.

9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porgue R2 es fenilo opcionalmente sustituido, tienilo opcíonalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido .

10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8,- caracterizado porgue R4 es alquilo, heteroalquilo, heterociclilo, hidroxicicloalquilo, -C(=0)-Rb o. -S02-Rb, o R4 y Rf junto con el- nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo .

11. Composición, caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

12. Método para tratar un trastorno mediado por p38, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

13. Método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el trastorno mediado por p38 es artritis, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para el uso como sustancia activa terapéutica, en particular como sustancia activa antiinflamatoria.

15. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento de un trastorno mediado por p38.