TW200533671A

TW200533671A - Heteroaryl-fused pyrazolo derivatives

Info

Publication number: TW200533671A
Application number: TW094105458A
Authority: TW
Inventors: Nidhi Arora; Roland Joseph Billedeau; Nolan James Dewdney; Tobias Gabriel; David Michael Goldstein; Teresa A Trejo-Martin; Kristin Lynn Mccaleb; Michael Soth
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-02-27
Filing date: 2005-02-23
Publication date: 2005-10-16
Also published as: CN1934111A; JP2007523936A; KR20060117359A; BRPI0508220A; KR100844864B1; US20050203091A1; MXPA06009462A; AU2005219517A1; NO20064000L; WO2005085248A1; US7452880B2; EP1720878A1; RU2006134021A; IL177259A0; CA2558109A1; ZA200606615B; AR048069A1

Description

200533671 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於氮雜吲唑，其衍生物，其製造方法，包含其之醫藥製劑及使用其之方法。有絲分裂素活化的蛋白激酶（map)為脯胺酸導向的絲胺酸/穌胺酸激酶之家族，其藉由雙重磷酸化作用來活化其基質。該等激酶藉由包括營養及滲透應力、UV光、生長因子、内毒素及炎性細胞因子的各種訊號活化。MAP激酶之一群為包括各種重整異構體（例如，ρ38α、ρ39β、ρ38γ&ρ38δ) 之ρ38激酶群。Ρ38激酶為使轉錄因子以及其它激酶磷酸化及活化的原因，且藉由物理及化學應力、前炎性細胞因子及細囷脂多酶活化。更重要的疋’ ρ 3 8麟酸化之產物已顯示調節炎性細胞因子 (包括TNF及IL-1，及環加氧酶_2)的生成。每個該等細胞因子已顯示包含於許多疾病病況及病症中。例如，TNF-0C為主要由活化的單核細胞及巨噬細胞生成的細胞因子。其過度或不規則產物已顯示為類風濕性關節炎之發病機制中的原因。最近，抑制TNF生成已顯示在治療炎症、炎性腸道疾病、多發性硬化症及哮喘中具有廣泛應用。 TNF亦已顯示牽連於許多病毒感染中，其中例如mv、流感病毋及疱疹病毒，包括疱疹單一病毒類型_丨（HS ν_丨）、疱疹單一病毒類型-2(HSV-2)、細胞巨化病毒（CMV)、水痘-帶狀癌療病毒（VZV)、艾普斯坦·巴爾（Epstein-Barr)病毒、人類疱疹病毒_6(HHV-6)、人類疱疹病毒_7(hhv_7)、人類 99365.doc 200533671 疱疹病毒_8(HHV_8)'假性狂犬病及鼻氣管炎。 X頁似的，IL-1由活化的單核細胞及巨喔細胞生成，且在許多病理生理反應（包括類風濕性關節炎、發熱及骨骼再吸收減少）中起作用。另外’ P38已顯示涉及於中風、阿兹海默症（Alzhermer，s disease)、骨關節炎、肺損傷、敗血性休克、企管生成、皮

炎、銀屑病及異位性皮膚炎中。j ⑼K 2000，10(1) 〇藉由抑制ρ38激酶來抑制該等細胞因子有益於控制、減少及緩解許多該等疾病病況。【先前技術】在一實施例中本發明提供式化合物

或其醫藥上可接受之鹽、媒合物或前藥，其中： R1為芳基、雜芳基或環烧基； R2為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3為氫或烷基； X、Υ及Ζ之一或二個為Ν，且其它為CR4 ; R4每次獨立出現為氫、烷基、鹵基、胺基、烷氧基、羥基、氰基、雜烷基、雜環基、羥基環烷基或—C( = 〇卜R5，其中R5為烷基、羥基、烷氧基、胺基、雜烷基、芳基、芳烷 99365.doc 200533671 基、雜芳基或雜環基。 A為 Ο、CH2、S(0)n、C(=0)、CH(OR6)或 NR7，或八與!^ 可一起形成雜環基，其中η為〇、1或2 ; R6及R7為氫或烷基； k為0或1 ; B為 0、NR8、S(0)j、CH(OR9)或 C( = 0)，其中j為〇、1或2 ; 且R8為氫、烧基、一C(=〇)-Ri〇或—s〇2Rii，其中Rl0為烧基、羥基、烷氧基、胺基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環基；且R11為烷基；且尺9為氫或烷基；若A為NR6，則R1不為5·甲磺醯基甲氧苯基。在另一實施例中本發明提供式〗之化合物

或醫藥上可接受之鹽、媒合物或其前藥，其中： R為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或環烧基； R為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、環烷基、支鏈烷基、碘基或雜環基； R3為氫或烧基； X、Y及Z之一或二個為N，且其它為CR4 ;其中R4每次獨立出現為氫'烧基、幽基、胺基、烧氧基、經基、氛基、雜烧基、雜環基、經基環烧基^c(=〇)_r5;其中院基、經基、絲基H㈣基、芳基、U基、雜芳基或 99365.doc 200533671 雜環基； A為〇、CH2、S(〇)n、C(=〇)、CH2(OR6)或 NR7、CH2、NR7，其中11為〇、1或2; R6及R7為氫或烷基；或 R1與R7可一起形成雜環基； k為0或1 ; B 為 Ο、NR8、S(〇)j、CH(〇R9)、ch=CH或 C(=0)，其中 j 為〇、1或2;且R8為氩、烷基、一 c( = 〇)—r1G或—s〇2R"，其

中r1。為烧基m、燒氧基、胺基、雜縣、芳基、芳燒基、雜芳基或雜環基；且RU為烷基；且&9為氫或烷基；若當A為NR6時，則R1不為5_曱磺醯基-2_甲氧苯基。本發明之另一態樣提供醫藥調配物，其包含一或多種式j 之化合物及m此醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑0 本毛明之化合物為蛋白激酶之抑制劑，且顯示活體内抗 P3 8之有效活性。相對於週期素依賴激酶及酪胺酸激酶，其對p3 8激酶有選擇性。因此，本發明之化合物可用於治療由 ^炎性細胞因子（例如™MIL-1)調節之疾病。因此，本發〜、樣提供用於治療p3 8調節的疾病或病症的方八中將或多種治療有效劑量之式I化合物投與病人。所有在本揭示内容中引用之公開案之全文以引用的方式併入本文中。 & 【發明内容】从 '另有規定’下列在本申請案（包括說明書及申請專利乾圍)中使用之術語具有以下所給定義。必須注意的是，除 99365.doc 200533671 非本文另有明確規定，如在說明書及附加申請專利範圍中所使用之單數形式"—，，及”該，，包括複數對象。 ’’烷基”意謂一至六個碳原子之直鏈飽和單價烴部分或三至六個碳原子之支鏈飽和單價烴部>，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基 '正丁基、異丁基、第三丁基、戊基及其類似物。伸烧基思明一至六個碳原子之直鏈飽和二價烴部分或三至六個碳原子之支鏈飽和二價烴部分，例如，亞甲基、伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、伸丙基、2_甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基及其類似物。 ’’烷氧基”1意謂式-OR之部分，如本文所定義的其中尺為烷基部分。烷氧基部分之實例包括（但不限於）甲氧基、乙氧基、異丙氧基及其類似物。 ’’烷氧基烷基”意謂式R、〇-Rb_之部分，如本文所定義的其中1^為烷基且Rb為伸烷基。例示性烷氧基烷基包括（以實例說明）2-甲氧基乙基、3·甲氧基丙基、^甲基_2·甲氧基乙基、 M2-甲氧基乙基）-3-甲氧基丙基及甲氧基乙基甲氧基丙基。 ’’烷基胺基，，意謂式-NR-R，之部分，如本文所定義的其中r 為氫或烷基且R/為烷基。烧氧基胺基’，意謂式-NR-OR，之部分，如本文所定義的其中R為氫或烷基且化為烷基。 "烷基硫基"意謂式-SR之部分，如本文所定義的其中尺為烷基。 Μ 99365.doc 10 200533671 ”烷基磺醯基烷基"意謂式Ra-S〇2_Rb-之部分，如本文所定義的其中Ra為烷基且Rb為伸烷基。例示性烷基磺醯基烷基包括（以實例說明）3 -甲石頁酿基丙基、2 -甲石黃酿基乙基、2 -甲磺醯基丙基及其類似物。 ’’胺基炫基π意謂基團-R-R’，如本文所定義的其中R’為胺基且R為伸烷基。”胺基烷基”包括胺基甲基、胺基乙基、κ 胺基丙基、2-胺基丙基及其類似物。”胺基烷基”之胺基部分可以烷基取代一次或兩次以分別提供”烷基胺基烷基”及，，二烷基胺基烷基”。”烷基胺基烷基”包括甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、甲基胺基丙基、乙基胺基乙基及其類似物。，，二烷基胺基烷基"包括二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、二甲基胺基丙基、Ν-甲基乙基胺基乙基及其類似物。胺基烧氧基思谓基團-OR-R’，如本文所定義的其中r，為胺基且R為伸烷基。 ’’芳基’’意謂單價單環或雙環芳族烴部分，其視情況以一或多個（較佳為一、二或三個）取代基取代，其中每個較佳為選自由下列各基團組成之群··烧基、羥基、烧氧基、鹵基烧基、基烧氧基、鹵基、硝基、氰基、胺基、單及二烧基胺基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、醯基、雜烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基及視情況經取代之雜芳烷基。尤其較佳之芳基取代基為i化物。更具體言之，術語芳基包括（但不限於）苯基、1-萘基、2-萘基及其類似物，其中每個可為經取代的或未經取代的。 99365.doc -11 - 200533671 ”芳烷基”係指式-RR，之部分，如本文情況經取代之芳基且R為伸烷基。、/、中R為視，，芳烧氧基”係指式-ORRi之部分，如本文所定義的其中為視情況經取代之芳基且R為伸烷基。 ”經取代之芳烷基"或”視情況經取代之芳烷基，，係指芳烷基在其中芳基部分分別為經取代的或視情況經取代的。

’’環烧基"係指三個或七個環碳之飽和單價環烴部分，例 :環丙基、環丁基、環己基、"基_環己基及其類似物。裱烷基可視情況以一或多個取代基（較佳為一、二或三個取代基）取代。環烧基取絲較佳為選自由下列各基團組成之群：烧基、《、烧氧基、^基絲、^基烧氧基、齒基、胺基、單及二烷基胺基、雜烷基、醯環嫩基，.係指式…部分，如本文所定雜/的基其。中

Re為環烷基且Rd為伸烷基。鹵基、’’鹵素”及”鹵化物”在本文中可交換使用且係指氟、氯、溴或碘。較佳之鹵化物為氟及氯而氟為尤其較佳之鹵化物。鹵基烷基’’意謂以一或多個相同或不同的鹵原子取代之烷基，例如-CH2cn、-CF3、-ch2cf3、-CH2CC13及其類似物。如本文所定義的”雜烷基”意謂烷基部分，其中一或多個 (較佳為一、二或三個）氫原子已由獨立選自由下列各物組成之群之取代基取代：-0Ra、_NRbRC(其中η為〇或uri^rC 均為獨立的烧基、環烷基或環烷基烷基，且若不係0)及 s(〇)nR (其中n為自〇至2之整數），應瞭解雜烧基部分之連 99365.doc -12- 200533671 接點係通過碳原子，其中Ra為氫、醯基、烷氧羰基、烷基、環烷基或環烷基烷基；Rb及Re為互相獨立的氫、醯基、烷氧幾基、烧基、環烧基、環烧基烧基、烧基績酸基、胺基石黃醯基、單或二烧基胺基續醢基、胺基烧基、單或二烧基胺基烧基、經烧基、烧氧基烧基、經烧基磺醯基或烧氧基烷基磺醯基；且當η為0時，Rd為氫、烷基、環烷基、環烧基烷基或芳基，且當η為1或2, Rd為烷基、環烷基、環烷基烷基或視情況經取代之苯基。代表性實例包括（但不限於）2_ > 羥乙基、3-羥丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2,3_二羥丙基、 1-羥甲基乙基、3-羥丁基、2,3-二羥丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2 -胺基乙基、3 -胺基丙基、2 -甲基石黃酿基乙基、胺基石黃酸基甲基、胺基磺醯基乙基、胺基磺醯基丙基、甲基胺基磺醯基甲基、甲基胺基磺醯基乙基、甲基胺基磺醯基丙基及其類似物。相應的，羥烷基及烷氧基烷基為雜烷基之子集。 • 雜芳基’’意謂具有至少一個芳族環之5至丨2個環原子之單價單環或雙環部分，其含有一、二或三環雜原子，其選自N、〇、或S(較佳為>^或〇)，剩餘環原子為c，應瞭解雜芳基部分之連接點將在芳族環上。雜芳基環可視情況以一或多個取代基（較佳為一、二或三個取代基）獨立地取代，其中每個獨立地選自烧基、_基院基、經基、燒氧基、齒基、石肖基及氰基。更具體言之，術語雜芳基包括（但不限於）_ 基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、= 基、謝基…“比唾基、喷咬基；：： 99365.doc 200533671 四氫笨幷。夫喃基、異苯幷吱絲、苯幷㈣基、笨幷異嗟唾基、苯幷三嗤基、，絲、異㈣基、苯幷嚼哇基、哇琳基四氫nf琳基、異噎琳基、苯幷咪。坐基、苯幷異。惡嗤基或苯幷噻吩基、咪唑[Ha]-吡啶基、咪唑[2，l-b]噻唑基及其衍生物。 ’’雜芳基烷基”係指式Arz-Ry_之部分，如本文所定義的其中Arz為雜芳基且Ry為伸烷基。 ’’雜環基’’意謂3至8個環原子之飽和或不飽和的非芳族環部分’在其中一或二個環原子為雜原子，其選自N、〇、或 S(〇)n(其中n為自〇至2之整數），較佳為]^或〇，剩餘環原子為C，其中一或二個C原子可視情況由羰基取代。該雜環基環可視情況以一或多個（較佳為一、二或三個）取代基獨立地取代’其中每個獨立地選自烷基、鹵基烷基、羥烷基、鹵基、硝基、氰基、氰基烷基、羥基、烷氧基、胺基、單及二烧基胺基、芳烷基、-(X)n-C(0)Re(其中X為〇或NRf，n為〇或1，Re為氫、烷基、鹵基烷基、羥基（當η為〇時）、烷氧基、胺基、單及二烷基胺基，或視情況經取代之苯基，且Rf為Η 或烷基）、_伸烷基-C(0)Rg(其中Rg為烷基、_〇Rh或ΝιΆ·1且 Rh為氫、烷基或鹵基烷基，且以及Rj獨立地為氫或烷基）及 _S(0)nRk(其中n為自〇至2之整數）因此當n為〇時，Rk為氫、烷基、環烷基，或環烷基烷基，且當η為1或2時，Rk為烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基 '醯胺基、單烷基胺基或二烷基胺基。雜環基取代基之尤其較佳基團包括烷基、齒基烷基、羥烷基、函基、羥基、烷氧基、胺基、單及二烷基胺 99365.doc 14 200533671 基、芳烷基及-S(0)nRk。詳言之，術語雜认、^ 口雊1長基包括（但不限其)四風吱喃基、吼咬基、四氫咬嗔基、六氫吼咬基、N_甲土，、風"比13_基、㈣基（piperazin。）、化甲基啦嘻咬-% 基、3-対咬基、嗎琳基、硫基嗎琳基、碳基嗎琳基_卜氧化物、硫基嗎琳基·la二氧化物、4_(1，Kn四^2H_ 嗔喃基各琳基、㈣琳基、N•甲料基.六氫吼咬冰基及其衍生物，其中每個視情況可為經取代的。

”雜環基燒基"意謂（R_R，之部分，如本文所定義的其找為伸烷基且R’為雜環基。雜％基乳基”意謂式_0R之部分，如本文所定義的其中r 為雜環基。〃 ”雜環基烧氧基"意謂式-0R_R，之部分，如本文所定義的其中R為伸烷基且R，為雜環基。 "經烧基"係指如本文所定義的雜烧基之子集且尤其係指烷基部分’若相同碳原子不攜帶大於一個羥基，則其以一或多個（較佳為一、二或三個）羥基取代。代表性實例包括（但不限於m甲基、2-經乙基、2_經丙基、3_經丙基、卜（經甲基)-2-甲基丙基、2_羥丁基、3_羥丁基、4_羥丁基、2,二二羥丙基、2-羥基羥甲基乙基、2,3_二羥丁基、3，仁二羥丁基及2-(罗里甲基）_3-經丙基。

’’羥基烷氧基”意謂式_0R之部分，如本文所定義的其中R 為羥烷基。 ~ ▼’羥烷基胺基”意謂式-NR-R，之部分，如本文所定義的其中R為氫或烷基且RI為羥烷基。 99365.doc -15- 200533671 羥烷基胺基烷基，，意謂式-R-NR，-R”之部分，如本文所定義的其中R為伸烷基，R，為氫或烷基且R”為羥烷基。 π經基環烧基”係指如本文所定義的環烷基部分之子集且尤其係指本文所定義的環烷基部分，其中一或多個（較佳為一、二或三個）環烷基部分中之氫原子已由羥基取代基取代。代表性實例包括（但不限於）2_、3-或4_羥基環己基及其類似物。 ’’吡啶烷氧基，，意謂式_0R—R’之部分，其中R為如本文所定義的伸烷基且R，為吡啶基。 η脫離基”在合成有機化學中具有通常與其相關聯之涵義，·意即可由親核基團取代的原子或基團，且包括_基（例如氣、溴及碘）、烷磺醯基氧基、芳烴磺醯基氧基、烷基羰氧基（例如乙fe氧基）、芳基羰氧基、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基一氟曱^隨基氧基、芳氧基（例如2,4-二硝基苯氧基）、甲氧基、N，〇-二甲基羥胺基及其類似物。 ”視情況經取代之苯基”意謂苯基環，其視情況以一或多個選自由下列各基團組成之群之取代基（較佳為一或兩個取代基）取代：烷基、羥基、烷氧基、鹵基烷基、函基烷氧基、i基、硝基、氰基、胺基、亞甲二氧基、伸乙二氧基及酸基。 ”醫藥上可接受之賦形劑，，意謂用於製備醫藥組合物之賦形劑’其通常為安全、無毒且無生物性及其它方面的不合需要，S包括獸醫使用及人類醫藥使用▼帛受之賦形劑。在說明書及中請專利範圍中所使用之，，醫藥上可接受之賦 99365.doc -16- 200533671 $ 丨包括一種或多於一種該賦形劑。化合物之”醫藥上可接受之鹽”意謂醫藥上可接受之鹽且其具有母體化合物之所需藥理活性。該等鹽包括：（1)酸加成鹽’其與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碟酸及其類似物形成；或與有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸 '乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、笨甲

酸、3-(4-羥苯甲醯基苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷·二磺酸、2_羥基乙磺酸、苯磺酸、仁氣笨磺酸、2-萘磺酸、心甲苯磺酸、樟腦磺酸、4_甲基雙環[2.2,2]_ 辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、3_苯丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麵胺酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物形成；或⑺當母體化合物中存在之酸性質子由金屬離子例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子取代；或與有機鹼例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N_甲基葡萄胺及其類似物配合時形成之鹽。 ^ 川儿Ί，丁、彳日，虽只于前藥投與哺乳動物患者時任何活體内釋放如式ι之活性體藥物之化合物。式；[化合物之前藥藉由修飾一或多種存於式1化合物中之功能基團製備，以該方式該（等）修飾可. 活體内分解以釋放母體化合物。前藥包括式ι之化合物，中式1化合w基、絲、氫硫基、«或麟鍵結任何可於活體内分解之基團以分別再產生游㈣基、胺: 99365.doc 200533671 或氫硫基。前藥之實例包括（但不限於）式i化合物中之羥基功能基團之酯（例如乙酸酯、二烷基胺基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯及苯甲酸酯衍生物）及胺基甲酸酯（例如，Ν,Ν-二甲基胺基羰基），羧基功能基團之酯基（例如乙基酯、嗎琳基乙醇酯），胺基功能基團之N-醯基衍生物（例如 N-乙醯基）N-曼尼希（Mannich)鹼、希夫（Schiff)鹼及烯胺酮，酮及醛功能基團中之肟、縮醛、縮酮及烯醇酯，及其類似物。參看 Bundegaard，H. ’’Design of Prodrugs’’l-92 頁， Elesevier，New York-Oxford(1985) 〇 M保護基M系指一群當連接至分子罩中之反應基時減少或阻止該反應之原子。保護基之實例可見於Green與Wuts， Protective Groups in Organic Chemistry，（Wiley，第 2版， 1991)及 Harrison與 Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷（John Wiley與 Sons，1971-1996)。代表性胺基保護基包含甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄氧羰基（CBZ)、第三丁氧基羰基（Boc)、三甲基曱矽烷基 (TMS)、2-三甲基曱矽烷基-乙磺醯基（SES)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-苐基甲氧基羰基 (FMOC)、硝基·藜蘆氧基羰基(NVOC)及其類似物。代表性羥基保護基包括彼等其中羥基為乙醯化的或烷基化的基團，例如苄基及三苯甲基醚以及烷基醚、四氫哌喃基醚、三烧基石夕烧基醚及稀丙醚。疾病之”治療（treating或treatment)”包括：（1)預防疾病，意即使可曝露於或易患該疾病之哺乳動物不出現疾病之臨 99365.doc -18- 200533671 (2)抑制疾病，意即阻或（3)緩解疾病，意即床症狀亦不經歷或顯示疾病之症狀；止或減少疾病或其臨床症狀之發展；使疾病或其臨床症狀消退。，治療有效劑量"意謂當將化合物投與哺乳動物用於治療疾病時足以實現治療該疾病之量。該，，治療有效劑量，，將視化合物、疾病及其嚴重性及待治療哺乳動物

等等而變化。 7 ^ S

^本文所使用的，術語”彼等以上戟義的”及”彼等本文所定義的”在本文中可交換使用，且當指變量時該變量之廣泛定義及較佳、更佳及最佳^義（若有的話）以引用的方式併入本文。 /調節劑”意謂與目標相互作用之分子。如本文所定義的 «亥等相互仙包括（但不限於）激動劑、拮抗劑及其類似物。 ”可選的"或"視情況地”意謂隨後描述的可發生但不需要發生的事件或情況’且該描述包括事件或情況發生的場合及其不發生的場合。 ”疾病病況”意謂任何疾病、病症、症狀或適應症。 ”惰性有機溶劑"或”惰性溶劑”意謂溶劑在描述之與其一起反應之條件下為惰性的，包括（例如）苯、甲苯、乙猜 '四氫夫南N，N-一甲基甲醯胺、氯仿、二氣甲烧（福㈣⑽ 山odde)或二氯甲烧（dichl〇r〇meth叫、二氯乙烧、乙鍵、 :酸…丙酮、甲基乙基，、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇第—丁醇、二噁烷 '吡啶及其類似物。除非作相反說明，在本發明反應中使用之溶劑為惰性溶劑。 99365.doc 19 200533671 媒合物π意謂含有化學計量或旦劑加成形式。某些化合物具j 里之里，♦劑之〆谷子之固定莫耳比之趨勢，因=二固體狀態中溶劑分帘杰夕拔人此 q此形成媒合物。若溶劑為水則形成之媒5物為水合物，當 ^ ^ A ^马知盼形成之媒合物為醇化物。水合物藉由將一或多夕刀于水與一種其中水保持其作為_之》子狀態之物f結“㈣，胃以種水合物。 & &/

”患者"意謂哺乳動物或非哺乳動物。哺乳動物意謂哺乳動物種類之任何成員，包括(但不限於)人類；非人類靈長類動物例如黑猩猩及其它猿及猴類；農場動物例如牛、馬、綿羊、山羊及豬；家畜例如兔、狗及猶；實驗室動物包括齧齒動物例如大鼠、小鼠及豚鼠；及其類似物。非哺乳動物之實例包括（但不限於）鳥及其類似物。術語"患者，，不指示特殊年齡或性別。

術浯彼等以上所定義的”及，，彼等本文所定義的，，當指變置時’則將該變量之廣泛定義及較佳、更佳及最佳定義（若有的話）以引用的方式併入本文。術語’’處理’’、，，接觸，，及”反應，，當指化學反應時，則意謂在適當條件下添加或混合兩種或兩種以上試劑以產生所指及 /或所需產物。應瞭解產生所指及/或所需產物之反應可不一定直接從初始添加之兩種試劑之結合產生，意即可存在一或多種在混合物中產生之中間物，其最終導致所指及/或所需產物之形成。【實施方式】 99365.doc •20- 200533671

通常’在本申請案中使用之術語係基於AUT〇N〇MTM ν.4·〇 ’其為用於產生IUPAC系統術語之Beilstein研究院計算化系統。本文描述之本化合物之環系統之編號藉由下式顯示、

本文顯示之化學結構使用ISIS® 2 2版製備。任何在本文結構中之碳、氧或氮原子上出現開放化合價顯示存在氫。在式I之許夕實；5也例中k為〇。在式I之某些實施例中r3為氫。 ’ II ：在本發明之許多實施例中該化合物為式 R2

其中X、Y、Z、A、Rl&R2為本文所定義的。在式I或式II之某些實施例中，A可為〇、CH2、s(〇)n、 c(，、CH2(OR6)或 Nr7 或 CH2、nr7。A較佳為〇。

在式I或式II之某些實施例中，又及γ為氮且z為CR4。在式I或式II之其它實施例中，又及2為氮且γ為CR4。在式I或式II之其它實施例中，χ為氮且y&z^r4。在式I或式II之其匕實施例中，Y為氮且乂及2為cr4。在式1或式11之某些實施例中，γ及Z為氮且X為CR4。在式1或式11之許多該等實施例中R4較佳為氫。在某些實施例中本發明之化合物為式工J J 99365.doc -21 - 200533671

其中A、Rl、R2及R4為如本 (ΠΙ) 在*本文所定義的例中該化合物可為式IV: -N、

>r R2 κ

/N •N , H (IV) 其中A、R HR4為如本文所定義的在其它實施例中該化合物可為气V . R4 R2

其中A、R、R及R為如本文所定義的在其它實施例中該化合物可為式VI ··

丄 R2 、κ η (VI) 其中A、R1、R2及R4為如本文所定義的在另外實施例中該化合物可為式VII ··

N 99365.doc (VII) 200533671 其中A、R1、R2及R4為如本文所定義的。在式I至式VII之任何實施例中，a可為0、CH2、S(0)、 C( = 0)、CH2(OR6)或 NR7 或 CH2、NR7。a較佳為〇。在式I至式VII之任何實施例中，R1較佳為視情況經取代之苯基。在式I至式VII之任何實施例中，R1可為2_鹵苯基或2,4-二鹵苯基。在式I至式VII之任何實施例中，R1可為2,4·二氟苯基、心氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、苯基、2-氣苯基、3,4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2_三氟甲基苯基、 4-甲基苯基、4-甲氧苯基、3,4-二氣苯基或I%苯幷間二氧雜戍細-5 -基。在式I至式VII之任何實施例中，R2可為視情況經取代之苯基、視情況經取代之噻吩基或視情況經取代之响咬基。 R2較佳為視情況經取代之苯基。在式I至式VII之任何實施例中’ R2可為視情況以鹵基、烷基、胺基、烷氧基、_基烷基、羥基、羥基烷氧基、烷基硫基、烧氧基胺基、雜芳基、雜環基、雜環基烧基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、噻吩基、胺基烷氧基、羥烷基胺基、羥烷基胺基烷基、芳烷氧基，或吡啶烷氧基取代之苯基。在式I至式V Π之任何實施例中，R 2可為視情況以氣、氣、溪、甲基、甲氧基、三氟甲基，基'嗎琳基、节氧基、 4-甲基六氫吡啶基、2-曱氧基乙基-甲基胺基、異丙氧基、 99365.doc -23 - 200533671 口比唆-2·基乙氧基、胺基、甲基硫基、2,3_二經基丙氧基、 2-經基乙氧基、2-(嗎琳|基）_乙氧基、(二甲基胺基）_乙氧基、3,4-二經基丁氧基、嗎啉基甲基、（2_經丙基^胺基甲基、羥甲基、乙氧基、$氫吡啶·4_基氧基或哌喃_4_ 基氧基。

在式I至式VII之任何實施例中，R2可為2_氣苯基、心氟苯基、4-甲氧苯基、3-三氟甲基苯基、吡啶_2_基、吡啶_3_基、噻吩基-2_基、3-(嗎啉-4-基）-苯基、4_羥苯基、4_苄氧基苯基、3-(4-曱基-六氫吡嗪]_基>苯基、4_(嗎啉_4•基苯基、 3-(2-甲氧基乙基-甲基胺基）_苯基、‘異丙氧基苯基、3_(2_ 吼啶-2-基·乙氧基）-苯基、‘胺基苯基、4_(4_甲基-六氫处嗪 •1-基）-苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、3_苄氧基苯基、2-甲基石瓜基、4-甲氧基-2-曱基笨基、4-(2,3-二羥基丙氧基）-2_甲基本基、2-氯-4-甲氧本基、3_甲基〇比σ定-2-基、2-敗-5-甲氧苯基、4-氟-2-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2_氟_4_(嗎啉基）-苯基、4-溴-2-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氟-6-甲氧苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4-(2-羥基乙氧基）_2_甲基苯基、 2-氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）_苯基、2_氯_4_羥苯基、2_氯 -4-(2-羥基乙氧基）_苯基、2_氣_4_(2_[嗎啉-4-基]-乙氧基）_ 苯基、2-氣-4-(2-二甲基胺基）_乙氧基_苯基、2_氯_4_2,3_二羥基丙氧基苯基、2-氯-4-(嗎啉-4-基甲基）_苯基、2_氯_4_(2-羥丙基）胺基甲基-苯基、2_氯_5_2,3-二羥基丙氧基苯基、2_ 氣-5-羥苯基、2_氣_5_(2_羥基乙氧基）_苯基、2_氯_4_羥基甲基苯基、2-乙氧基苯基、2_乙氧基σ比啶_3-基-苯基、2_氯_5_(2_ 99365.doc -24- 200533671 二甲基胺基乙氧基）-苯基、2-氯六氫吡啶-4-基氧基-苯基、2-氯-5-哌喃-4-基氧基-苯基或2-甲基°比啶-3-基-苯基。在式I至式VII之任何實施例中，R4較佳為氫。在本發明之許多實施例中，該化合物y藉由式VIII表示：

(VIII) 其中：每個ρ及q獨立地為自〇至4 ; 每個R11獨立地為_基、烧基、烷氧基、函基烧基，或氰基；每個R12獨立地為_基、烷基、胺基、烷氧基、鹵基烷基、羥基、羥基烷氧基、烷基硫基、烷氧基胺基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、胺基烷氧基、羥烷基胺基、羥烷基胺基烷基、芳烷氧基或吡啶烷氧基；且 X、γ、Z、A、R1、R2&r5為如本文所定義的。在式VIII之某些實施例中，A可為〇、Ch2、s(〇)n、c( = 0)、 CH2(OR6)或 NR7 或 CH2、NR7。A 較佳為 0。在某些實施例中，本發明之化合物可為式ιχ ·· 99365.doc -25- 200533671

其中X、Y、Z、p、q、R11及R12為如本文所定義的。

在式VIII或式IX之某些實施例中，X及Y為氮且Z為CR4。在式VIII或式IX之其它實施例中，X及Z為氮且Z為CR4。在式VIII或式IX之其它實施例中，X為氮且Y及Z為CR4。在式VIII或式IX之其它實施例中，Y為氮且X及Z為CR4。在式VIII或式IX之某些實施例中，Y及Z為氮且X為CR4。在式VIII或式IX之許多該等實施例中R4較佳為氫。在某些實施例中，本發明之化合物可為式X : /012λ

其中p、q、R11及R12為如本文所定義的。在某些實施例中，本發明之化合物可為式XI :

其中p、q、R11及R12為如本文所定義的。在某些實施例中，本發明之化合物可為式XII : 99365.doc -26- (XII) 200533671

其中p、q、R11及R12為如本文所定義的。

在某些實施例中，本發明之化合物可為式XIII :

其中p、q、R11及R12為如本文所定義的。

在某些實施例中，本發明之化合物可為式XIV :

其中p、q、R11及R12為如本文所定義的。在式VIII至式XIV之任何實施例中，p較佳為1或2且R"較佳為鹵基。在式VIII至式XIV之任何實施例中，q可為，且rU可為鹵基、烷基、胺基、烷氧基、！I基烷基、羥基、羥基烷氧基、烧基硫基、烧氧基胺基、雜芳基、雜環基、雜環基烧基、雜環基氧基、雜環基絲基、胺基絲基、經燒基胺基、羥烷基胺基烷基、芳烷氧基或吡啶烷氧基。在式彻至式咖之任何實施例中，q可為i或·;，且R12可 99365.doc -27- 200533671 為氣、氟、溴、曱基、甲氧基、三氟甲基、吡啶基、嗎啉基、苄氧基、4-甲基六氫。比啶基、2-甲氧基乙基-甲基胺基' 異丙氧基、吡啶-2-基乙氧基、胺基、甲基硫基、2,3-二羥基丙氧基、2-羥基乙氧基、2_(嗎啉-4_基）_乙氧基、2_(二甲基胺基）-乙氧基、3,4-二羥基丁氧基、嗎啉基甲基、（2_ 經丙基）·胺基甲基、㈣基、乙氧基、六氫^定冬基氧基或哌喃-4-基氧基。

在R或R4為雜環基之實施例中，該雜環基可為六氮〇比咬基、，、氫吡嗪基或嗎啉基，其中每個可為視情況經取代的。當任何Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rl〇及rh 為烧基或含有院基部分，該烧基較佳為低碳數烧基，意即 CrC6烷基且更佳為Ci_c4烷基。本卷明之化合物可以非媒合物形式以及媒合物形式存在，包括水合物形式。通常，該媒合物形式(包括水合物形式)相當於非媒合物形式且期望包含於本發明之範疇内。除 / 、述σ物之外，本發明之化合物亦包含所有互變異構，弋此外本發明亦包括彼等化合物之所有醫藥上可接又之I及化合物之前藥形式及所有不管是否以純對掌形式、體異構體或外消旋混合物或混合物之其它形式。工匕°物可進-步形成醫藥上可接受之酸加成鹽。所有該等形式係在本發明之範，内。斤無機亞石粦二鲮式1化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽包括衍4

酸（例如鹽酸、踹缺 * A 确酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘g 酸及其類似物）之赜風以及何生自有機酸（例如脂族身 99365.doc -28- 200533671 酸、苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等等）之鹽。該等鹽因此包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、石4酉夂氫鹽（monohydrogenphosphate)、碟酸二氫鹽、偏填酸 ^ 焦辑酉文鹽、氣化物、漠化物、碟化物、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽 '丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛一鹽、癸一酸鹽、反丁稀二酸鹽、順丁烯二酸鹽、爲桃酸鹽、笨甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲石買酸鹽及其類似物。亦涵蓋胺基酸之鹽例如精胺酸鹽及其類似物及葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽（參看例如Berge等人， J· of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。驗性化合物之酸加成鹽可以習知之方式藉由將游離鹼形式與足狗量之所需酸接觸以生成鹽來製備。游離鹼形式可以習知之方式藉由將鹽形式與鹼接觸且分離該游離鹼來再生成。β亥游離驗形式在某些物理特性上（例如在極性溶劑中之>谷解度）略微不同於其各自鹽形式，但在其它方面為達本發明之目的該鹽相當於其各自游離鹼。如本發明之代表性化合物在以下表1中顯示。表1 # 名稱(Autonom™) MP 或 M+H 實例 104 6-(2-氣-苯氧基)；(2_氯-苯基)_1Η_σ比唑幷[3,4_d]嘧啶 358 2 3-(2-氣-苯基)-6-苯氧基-1H·吼唑幷[3,4-d]嘧啶 324 99365.doc -29- 200533671

3 3-(2-氣·苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-1H- °比嗤幷[3，4-d]嘴π定 173.4-176.4〇C 4 3-(2-氯-苯基)各(2-氟-苯氧基)-1Η-吼唑幷[3,4-d]嘧啶 186.1-188.5〇C 5 3-(2_氣-苯基)-6-對-甲苯氧基-1H-。比唑幷[3,4-d]嘧啶 177.1-177.8〇C 6 3-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二氣-本氧基)-1 Η-σ比°坐幷[3，4-d]喷σ定 >300°C 7 3-(2-氣-苯基)-6-(3,4-二敗-苯氧基)-1Η-°比唾幷[3,4-d]喷咬 360 8 6-(2_氧-苯氧基)-3 -(4_氟-苯基)-1 Η-σΛσ坐幷[3，4-d],咬 325 9 3-(4-氟-苯基)各(4-甲氧基-苯氧基)-1Η_η比唑幷一 _ 啶 337 10 3-(2-氣-苯基)-6-(4-氣-苯氧基)-11"1-°比°坐幷[3,4-(1]喷〇定 200.4-205.9〇C 11 3-(2·氣-苯基)-6-(4-曱氧基-苯氧基)-1Η-α比^^ 啶 145.7-153.4〇C 12 6-(2,4-一氟-苯氧基)-3-(4-氟-苯基 343 13 3-(2-氣-本基)-6-(2-二氟甲基-本氧基)·1Η-σ^»唾幷[3 4 $ ' 55.3-56.1〇C 14 3-(2-氣-本基)-6-¾己乳基-1Η-σΛσ坐幷[3,4-d]嗦咬 ' 161.4-162.4〇C 15 -惫-贫其、6 其 1W Λ ^^^^. )Vz乳麥悉尸0 ,听兮丞m冗生开哺喷 317 16 〇-V·乳-冬乳悉氣-本d· i ϋ^比哩升啼 209.1-209.5。。 17 ------—__ ^ 6-(2-氣-菜氣某V3彳4-甲®其-¾:其_ υ V“眾u个」yr τ签广丄n-ut匕口坐杜啶嘧 215.0-216.5〇C 18 6-(2-氯-苯氧基)-3-(3-:惫甲某-笼某νΐΐΰϊΓΐΐηΓ〜·— 、w τ 丁>4 工/ | iri^utQW A±r^s ^ 嘧啶 MfL354、d] 202.3-203.0〇C 19 6-(2·氣-苯氧基)各吡啶_3_基-1H-吡唑幷 20 3-(2-氣-苯基)-6-(4-三氟甲基-苯氧基 325 嘧啶 ) 匕坐幷[3,4、d] 204.8-210.3〇C 21 6_(2_氯-苯氧基)_3，(4_吡咬·2备苯基嘧啶；比唑幷[3，ijp 197.l-217.5t： 22 6-(2★辑 23 6:(ί：^【氧雜環戊烯_5·氧基)_3石 221.3-223.1〇C 吡唑幷[3,4-d]嘧啶 7 、虱、未基 368 24 J (2氣苯基)-6-(2,4、二氟-苯基硫基〇疋生幷[3,4今密 177.7-183.2〇C 25 _ >(2貪本基)4(H 嗪 360 99365.doc -30- 200533671

26 本基)-6-(4_ 氟-苯 185.6-186.6〇C 27 3 (2氣苯基)-6-(2-l-苯基硫基)]H♦坐幷[3，^^— 358 28 3 (2氣木基）6-本基石瓜基-1Η-σϋ。坐幷『3,4-(1]哺哈 68.1-76.8〇C 29 $(2氣苯基)-1Η-σ比唑幷[3,4_d]嘧啶各基]_(2浪·笨臭） 230.2-232.4〇C 30 苯氧基)-3-(3_嗎琳_木基-苯基；)Kn坐幷 237.8-238.9〇C 31 4-[6-(2,4-一氟-苯氧基)-ΐΗ-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-3-基]•驗 341 32 6-(2-氣-4-氟·苄基)-3 -(2-氯-苯基)-1H-吡唑幷[3，4姊比唪 178.3-182.9〇C 33 节氧基-苯基)-6-(2,4_二氟_苯氧基)_1Η<σ坐幷P td] 431 34 [3-(2-氯-苯基)-1Η-ϋ比唑幷[3,4_d]嘧啶-6-基]-苯基-胺 323 35 3-(2-氣-苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-1 Η-α比σ坐幷[4,3-e] n比哈 359 36 3-(2-氯-苯基)-6-(2,4-二苯氧基)-4-曱基· 1，4-二氫-ϋ比峻幷[4,3-b] °比咬-5-_ 389 37 6-(2,4-二敗-苯氧基)-3-[3-(4-曱基-六氫口比嗪-1-基)_笨基]-1^°比唾幷[3,4-(1]喊咬 423 38 [3-(2-氣-苯基)-1 Η-σΛσ坐幷[3,4-b] η比嗪-6-基]-(2·氟-节基y 胺 355 39 [3-(2-氯-苯基)-1Η-吼唑幷[3,4七]吡嗪-6-基]-(2,4-二氟-笨基)-胺 358 40 6-(2,4-二氟-苯氧基)-3-(4-嗎啉-4-基_苯基)-1比唑幷 [3,4-d]嘧啶 410 41 6-(2-氣-4-氣苄基)各(2·氯苯基)-lH-α比唑幷[3,4_b]吧嘻 372 42 3-(2-氣-苯基)-6-(2,4-二氟-苯磺醯基)-1H』比唑幷[3,4-d], 啶 408 43 3-(2-氣-苯基)-6-(2,4-二氟-苯亞磺醯基)-1Η-°比唑幷[3,4-d] 嘴咬 392 44 3-(2-氣-苯基)-6-(2-象-苄基)-1Η-吼唑幷[3,4-b]吼嗪 340 45 {H6-(2,4-二 1 苯氧基)-1Η-吡唑幷[3,4-d]嘧啶基] 基}-(2-甲氧基-乙基)-曱基-胺 412 46 6-(2,4-二氟-苯氧基)-3-(4-異丙氧基-苯基)-lH-吼唑幷 [3,4-d]嘧咬 --- 383 99365.doc •31- 200533671

65 66 二氟-苯氧基甲基_°比咬-2-基)-lH气σ全幷 ~ —-~~一- _____ 氟-苯氧基)-3-(2-氟-苯 ί^ϊϊϊϊ^^； c，aJTZ~ΓΓ~Ζ~7~Τ~ΙI~~ —----- 343 苯氧基)-3·(2-氣-5-甲" 373 67 苯氧基)各(4·—曱基韻)视对幷 99365.doc 357 -32- 200533671 353 69 6-(2,4-_ 氟-苯氧基)-3-(2-氟-4-嗎琳，幷[3,4-d]哺咬土旧-^比口坐 428 70 71 72 73 74 75 76 77 78 3-(4-溴-2-氟-苯基)各(2,4-二氟-苯氧基>1H、 °比唑拜[3,4-dl ⑶基-苯基)-6-(2,4-二^ 冗]·5苯氧_2-甲基硫基-苯基)仰，幷 6-(2,4-Ξϊ^ 氧基)-3-(2-氟-6-甲氧基 [3,4-(1]°¾¾ 坐幷 ^[6-(2,4-一氟-苯氧基)-1Η-σΛσ坐幷—-— 3-{4-[6^7二氟-苯氧基比唑幷_ 甲基-苯氧基卜丙院-1，2-二醇基]-3- 2_{4-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-iH-吼唑幷— 甲基-苯氧基}-乙醇基]-3- 这苯氣氧 422 374 371 373 355 428 399 450 氧基)_胸 376

氧/)剔娜，4·物 _3· 447

447 99365.doc -33- 200533671

86 3-{4-氣-3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-1Η』比唑幷-[3,4-d]嘧啶-3-基]-苯氧^基}-丙烧-1，2-二醉 450 87 4-氯-3-[6-(2,4-二氣-苯乳基)-lH-σ比σ坐幷[3,4-d]σ密σ定-3-基]-酚 376 88 2-{4-氯-3-[6-(2,4·二氟-苯氧基)-1Η-吼唑幷[3,4-d]嘧啶-3-基]-苯氧基}-乙醇 420 89 {3-氯-4-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-1Η-α 比唑幷[3,4-d]嘧啶-3-基]-苯基}-甲醇 390 90 6-(2,4_二默-苯氧基)-3-(2-乙氧基-苯基)-1Η』比唑幷[3,4-b] 吼啶 368 91 3-(2-氣-苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-5-曱基-lH-α比唑幷 [3,4七]°比咬 373 92 6-(2,4-二氟-苯氧基)-3-(2-乙氧基-吼啶-3-基)-1Η-吼唑幷 [3,4七]°比咬 369 93 3-{4-氣-3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-1Η-吼唑幷-[3,4-d]嘧啶-3-基]-苯氧基}-丙燒-1，2-二Sf· 450 94 3-{4-氣-3-[6-(2,4-二氟·苯氧基)-1Η_ 吼唑幷-[3,4-d]嘧啶-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 450 95 (2-{4-氣-3-[6-(2,4-二苯氧基)-lH-吼唑幷[3,4-d]嘧啶-3-基]-苯氧基}-乙基)-二曱基-胺 447 96 6-(2,4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲氧基比啶-3-基)-1Η-吼唑幷 [3,4-d]嘧淀 356 97 5-氯-3_(2-氣-苯基)-6-(2,4-二1苯氧基)-1Η-η比唑幷[3,4七] 0比°秦 394 98 3-[2-氯-5-(六氮°比咬-4-基氧基)-苯基]-6-(2,4-二氟-苯氧基)-1Η-吼唑幷[3,4-d]嘧啶 459 99 3-[2-氣-5-(四氮底喃-4-基氧基)-苯基]-6-(2,4-二說-苯氧基)-1Η-吼唑幷[3,4-d]嘧啶 460 100 6-(2,4-二氟-苯氧基)-3-(2-曱氧基-苯基)-1Η』比唑幷[4,3-b] °比淀 354 101 6-(2,4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲基-吼啶-3-基)-1Η-吼唑幷 [3,4-d]嘧咬 340 102 (2,4-二氟-苯基)-[3-(2-曱氧基苯基)-lH』比唑幷[4,3-c]嗒 °秦-6_基]-胺 354 103 6-(2,4-二氟-苯氧基)各碘-1H-吼唑幷[3,4-d]嘧啶 375 99365.doc -34- 200533671 104 6-(2,4-二氣-苯氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)]H-吼唑幷[4,3-c] 塔°秦 355 105 6-(2,4-二苯氧基)各異丁基-1H-吼唑幷[3,4-d]嘧啶 305 本發明之化合物可藉由在以下顯示及描述之說明性合成反應流程中描述之各種方法製造。用於製備該等化合物之起始物質及試劑通常可購自商業供應商’例如Aldrich Chemical Co.，或藉由熟習此項技術者習知之方法根據文獻中陳述之程序來製備，例如 and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991，1 _15 卷，· Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5 卷及 Supplementals ;及 Organic Reactions，Wiley & Sons: New i外人7-利卷。下列合成反應流程僅為某些方法之說明’本發明之化合物可藉由其來合成，且可實現該等合成反應流程之各種功能並將建議給參考包含於本申請案中之揭示内容之熟習此項技術者。若需要可使用習知技術包括（但不限於）過濾、蒸餾、結晶、層析法及其類似方法將合成反應流程之起始物質及中間物分離且純化。該等物質可使用習知之方式包括物理常數及光譜資料來描述。除非做相反的說明，本文描述之反應較佳地在惰性氣氛中大氣壓下於約-78〇C至約15(rc之反應溫度範圍進行，更佳為於約0 C至約1251：，且最佳及便利地為於約室溫（或環境）溫度（室溫）（例如約2〇。〇下。用於製備某些式I化合物之特定方法之一在以下流程工中 99365.doc -35· 200533671

流程i 在流程I中，使用鹼（例如二異丙基醯胺鋰（LDA)或熟習此

項技術者熟知之其它合適之鹼）將氯硫基嘧啶生去質子化。將去質子化喷啶生與苯甲醛k或其衍生物反應以生成醇2。將該醇2氧化（例如藉由氧化錳）以產生嘧啶苯基酮达。將酮达與肼反應以提供以吡唑幷嘧啶e形式存在之閉環產物。將咄唑

幷嘧啶t上之硫基氧化，例如以過硫酸氫鉀、間·氣過氧化本甲酸或熟習此項技術者習知之其它氧化劑，以生成磺醯基吡唑幷嘧啶衍生物f。接著將吡唑幷嘧啶衍生物[上之碏醯基以親核性芳基&取代，例如視情況經取代之苯氧化物或視情況經取代之苯硫氧化物，以生成各種幻之化合物。用於生成式I化合物之另一方法在以下流程Η中顯示。在該方法中，起始物質為笑r 、馬本乙|同L，例如氯苯乙酮或其衍生物。在流程II中，將笨乙gn -使用驗（例如氫化鈉或熟習此技術者習知之其它合適之齡彳土所7 、、之驗）去質子化。將去質子化苯乙_ i兵一烧基碳酸s旨（例如碳酴_ 次一甲酉曰）反應以提供縮合產物例 99365.doc -36 - 200533671 如β-酮酯化合物i。接著於酐（例如乙酸酐）存在下將卜酮酯化合物i與原酸酯（例如原甲酸三乙酯）反應以生成丙烯酸酯衍生物匕。為了形成嘧啶環，於鹼（例如烷氧化物）存在下將丙烯酸酯衍生物匕與硫脲反應，接著以碘代甲烷烷基化以形成硫嘧啶1。接著將硫嘧啶以磷醯氯處理以提供（烷基硫基羥基）¾啶氯苯基酮4。接著使用在以上流程j中顯示之程序

將该嗣达轉化為化合物h。

流程II 式I之吡唑幷吡嗪衍生物可如流程m中顯示的製備。可使用強鹼將吡嗪衍生物W例如二_吡嗪化合物如2,6_二氯吡

嗓）去質子化。用於対之去f子化之合適驗包括以上論述之適用於嘧啶之去質子化之鹼。通常，金屬醯胺化合物例如鋰醯胺化合物，較佳為位阻鹼例如LiTMP用於去去質子化反應。鋰醯胺鹼例如鋰2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（LiTMP) 或LDA藉由將相應胺化合物與烷基鋰化合物反應來生成。用於生成鋰醯胺鹼之合適反應條件已為熟習此項技術者所熟知。顯示）與苯甲醛或其衍生物而定）反應以提供吼嗪笨甲基接著可將去質子化σ比嗓（未 (視該苯環部分上所要取代基 99365.doc -37- 200533671 醇α。將該二級醇辽氧化為吡嗪苯基酮化合物【。用於將醇轉化至緩基部分之合適氧化劑已為熟習此項技術者所熟知。例示性氧化劑包含氧化錳（IV)及基於化合物（例如pcc、 pdc及三氧化鉻）之鉻。另外，其它氧化條件（例如8〜^^氧化條件）可用於自醇產生顯j。在氧化反應之後，將酮【與合適之親核性化合物（例如苯硫氧化物或苯氧化物化合物反應以取代吡嗪環部分上之一氣且用於苯氧基啦唑幷酮t。形成σ比唑啉環部分以提供化合物iL藉由類似於以上流程I中描述之方式將酮达與肼反應而獲得。

流程III 式I之啦嗤幷吼啶衍生物可根據以下顯示之流程Iv製備。在該策略中，使用任一熟習此項技術者習知之合適氧化劑（例如乙酸中之過氧化氫）將吡啶化合物X之氮原子氧化以形成吡啶-N-氧化物覔。在典型硝基化反應條件下將氧化 99365.doc •38- 200533671 吡啶化合物豈硝基化以提供4-硝基吡啶氧化物&。以芳基或雜芳基親核基團（例如苯氧化物衍生物1)(或其它芳基或雜芳基氧化物，芳基或雜芳基胺，或芳基或雜芳基苯硫氧化物（heteroarylthiophenoxide))將該硝基吡啶氧化物圣取代之反應提供經靖基苯氧基取代之氧化吼σ定化合物左。

經由氫化減少化合物L之硝基提供胺基吡啶Ν_氧化物迎，可以二氯化磷減少其Ν_氧化部分以提供胺基吡啶化合物kk。例如以乙醯基保護胺基以提供保護性胺基吡啶仏，接著在弱鹼性條件下可將其與乙酸酐反應以獲得形成吡唑啉袠系、、先且提供吡唑幷吡啶化合物^。用於形成吡唑啉環部分之合適試劑及反應條件已為熟習此項技術者所熟知。在流程IV巾僅存在—組特殊試劑及反應條件。可藉由將乙醯基自吡唑啉氮原子移除對吡唑幷吡啶化合物Μ做進-步修飾以產生無保護性㈣幷π比仏。蛾化吼 =幷比疋江產±礙〇比唾幷吼倾，接著可將其（例如以⑽c I社D / m產生保護性動b㈣°tb•。接著將破°比二：啶级與芳基或雜芳基迪交叉耦合以產生保護性吡唑疋U ’接著可將其去保護以產生吡唑幷吡啶化合物让。 99365.doc -39- 200533671

(cH3c〇)p KOAc

流程IV 熟習此項技術者瞭解治上丨L #王涵盍某些修鋅且在本發明之範可Θ合J ¥些*步驟將涉及保護基用於與特殊反應條件不相容之功能基團。用於生成式（I)化合物之更詳細細節描述於以下實例部 99365.doc -40- 200533671 分。本：明包括醫藥組合物’其包含至少物，或個別異構體，異構月之，、且β ^ m m , ^ ^ 卜肩疑或非外消旋混合物， :=可接…或其媒合物，及至少-種醫藥上可接二視情況其它治療及/或預防成份。通承’本發明之化合物用之投盥遂刺^ 、猎由任何可接受之提供類似效範圍通常為:1:广式以治療有效劑量來投藥。合適之劑量為每^30 〇叫’較佳為每天且最佳取決於許多因素例如待治療疾病之嚴重一：者之年齡及相對健康、使用化合物之效能、投藥之 =形f、投藥所導向之適應症，及涉及醫師之偏嗜及 :驗中等程度熟習此項治療該等疾病之技術者無需不適 : 且取決於個人知識及本申請案之揭示内容，將可疋:發明化合物之治療有效劑量用於給定疾病。纟發明之化合物將作為醫藥調配物投與，包括彼專適用於口服（包括口腔及舌下）、直腸m肺1 :一或非經腸(包括肌肉内、動脈内、鞘内、皮下及靜脈内）、=或以適用於投藥之吸入或吹入形式。較佳之投藥方式通书為使用可根據痛苦之程度調整之便利的每日投藥方案口服。 ” ^ 、可將本發明之一或多種化合物與一或多種習知之佐劑、載劑或稀釋劑一起置於醫藥組合物之形式及單位劑量中。 5亥等醫藥組合物及單位劑型可包含以習知比例存在之 n 有或無其它活性化合物或原則，且該單位劑型可含 99365.do< -41 - 200533671

有任何合適之有效劑I /性成伤與使用之每曰劑量笳圍相當。該醫藥組合物可作 M里粑圍 ^ , x 為口體使用，例如錠劑或充滿的

膠囊、半固體、粉劑、牲錶诞L/ J 、、戈釋放调配物，或液體，例如溶液、懸洋液、乳液、酒劑 y或用於口服使用之充滿的膠囊；或以用於直腸或陰道投藥展、柽J形式，或以用於非經腸使之…囷可注射溶液形式。因此每錠劑含有約—⑴毫克活性成份（或更廣泛約0.01至 ' 至力百〇〇〇)«克）之調配物為合適之代表性單位劑型。

本發明之化合物可調配成許多種類口服投藥劑型。該醫藥組合物及劑型可包含一或多種本發明之化合物或其醫華上可接受之鹽作為活性組份。該醫藥上可接受之載劑可為口體或/夜體。固體形式製劑包含粉劑、旋劑、烧基、膠囊、扁囊d (cachet)、栓劑及可分散顆粒劑。固體載劑可為一或夕種物貝其亦可作為稀釋劑、芳香劑、增溶劑、潤滑劑、心浮d $合劑、防腐劑、錠劑分解劑或封人膠囊材料。在粉劑中，_通常為與細碎之活性組份之混合物之細碎之口體纟錠劑中，活性組份通常以合適比例與具有必要、’、口口月匕力之載劑混合且壓成所需形狀及尺寸。粉劑及錠劑較佳含有自約-⑴至約七十（7())百分比之活性化合物。合適之載劑包括（但；限於）碳酸鎮、硬脂酸鎮、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、鲮甲基纖維素鈉低熔融蠟、可可油及其類似物。術語，，製劑，，用以包括/舌性化合物與封入膠囊材料之調配物作為載劑，提供膠囊在其中活性組份（有或無載劑）由與其有關之載劑 99365.doc -42- 200533671 玉衣繞。類似地’包括爲囊劑及口含劑。旋劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含劑可為適用於口服投藥的固體形式。其它適用於口服投藥之形式包括液體形式製劑，其包括乳液、糖漿、酒劑、含水溶液、含水懸浮液，或期望在使用前不久轉化成液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可在溶液中製備，例如在含水丙二醇溶液中，或可含有乳化劑，例如卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸脂或阿拉伯膠。含水溶液可藉由將活性組份溶解於水中且添加合適之著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。含水懸浮液可藉由將細碎之活性組份與黏性材料（例如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、叛甲基纖維素鈉及其它熟知之懸㈣）分散於水中來製備。固體形式製劑包含溶液、m浮液及乳液，且除活性組份之外可包含著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。本發明之化合物可調配成非經腸投藥（例如藉由注射例如快速注射或連續滴注）且可在安瓶、預充滿的注射哭叫容積滴注中或在具有添加防腐劑之多劑量容器中以單型存在。組合物可在含油或含水媒劑中作為懸或乳液之形式’例如在含水聚乙二醇中之溶液。含、、二含水載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括丙二：：二醇、植物油(例如橄欖油)及可注射有機黯(例如J 醋)，且可含有調配劑例如保存劑：：劑、敎劑及/或分散劑。或者，活㈣魏劑或懸浮蕤由蔣為― 〖生成份可為粉劑形式，错由將無囷固體作無菌分離或便用别以合適之媒劑 99365.doc -43 - 200533671 (例本 =、無熱源水）將溶液以_到成份來獲得。經皮::=π調配成作為軟膏、乳霜或洗劑或作為水戋人、由其：…”又樂至表皮。例如，軟膏及乳霜可以含 ^基麟加合適L及/鱗㈣丨職。洗劑可 =水：含油基劑調配且通常亦包含一或多種乳化劑、穩为散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適用於在口中局部投藥之調配物包括·名裀σ土甘士匕括·在凋味基劑（通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃耆膠）中包含活枓添，丨> p a

^ 3蜊；在惰性基劑（例如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包含活性成份之片劑；及在合適之液體載劑中包含活性成份之口腔洗液。本發明之化合物可調配成作為栓劑用於投藥。首先將低溶融蠛(例如脂肪酸、甘油酯或可可油之混合物溶融)且將活性組份均勻分散，例如藉由攪拌。接著將均勻熔融之混合物傾倒入合適尺寸之模，使其冷卻且凝固。

可將本發明之化合物調配成用於陰道投藥。除活性成份之外’该等載劑如子宮托、棉條、乳霜、凝膠、膏劑、泡沫或喷霧劑在此項技術中亦已知為合適的。可將本發明之化合物調配成用經鼻投藥。藉由習知之方式（例如以滴管、吸液管或噴霧器）將溶液或懸浮液直接應用於鼻腔。調配物可在單或多劑型中提供。在後者為滴管或吸液管之情況下，其可藉由投與病人合適的預定體積之溶液或懸浮液來獲得。在喷霧器之情況下，其可藉由（例如）劑量霧化喷霧器泵之方式獲得。本發明之化合物可調配成用於氣霧劑投藥，尤其係呼吸 99365.doc -44- 200533671 道且包含鼻内投藥。人 ^. ^ w 5物將通常具有小顆粒尺寸，例如大約五（5)微米或更小。 ^ , °亥顆粒尺寸可藉由在此項技術中方式獲得，例如藉由微I ^ 夕稚田锨私化。活性成份在具有合適進蜊（例如氯氟碳化物（c 氣氟甲垸或二氯四氣乙燒，^ J 4二氣甲烧、三之加壓包中提供。該氣二减碳或其它合適之氣體） /;、務^亦可便利地含有界面活性劑例如卵％脂。藥物之劑量里7Γ 了精由定量閥門控制。或者活性 (例如隸1粉、殿粉衍生物例如㈣基甲基纖維素及聚㈣（PVP))中化合物之㈣混合物。該粉劑載劑將在鼻腔中形成凝膠。該粉劑組合物可存在於單位劑型中’例如在膠囊或（例如）„之藥筒或發泡包巾，因此該粉劑可藉由吸入器之方式投藥。若需要’調配物可製備為具有適合於持續或控制釋放投與該活性成份之腸衣。例如，本發明之化合物可調配於經皮或皮下藥物傳遞裝置中。當必需持續釋放該等化合物且當病人順應治療方案至關"時，該等裝置系統為有利的。經皮傳遞系統中之化合物通常附著於黏著皮膚之固體載體。引起人注意之化合物亦可結合穿透增強劑，例如氮酮（1-十二院基氮雜環庚_2•酮）。持續釋放傳遞系統藉由外科手術或注射經皮下插入皮下層。皮下植入將化合^封入脂可溶膜，例如聚矽氧橡膠或可生物降解的聚合物例如〇

乳酸。 K 醫藥製劑較佳在單位劑型中。在該形式中，將該製劑細 99365.doc -45- 200533671 分成含有合適量活性組份之單位劑量。該單位劑型可為已包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，例如已包裝之錠劑、膠囊及在小瓶或安瓶中之粉劑。該單位劑型亦可為膠囊、鍵劑、扁囊劑或其自身口含劑，或其可為在已包裝形式中任何該等合適數目。其它合適之醫藥載劑及其調配物描述於Remingt〇n·

Scn_e and practice 〇f Pharmacy 1995, Martin編，Mack Publishing Company，第 19版，Easton，pennsylvania。含有本發明化合物之代表性醫藥調配物描述於以下實例中。本發明之化合物適用於（但不限於）治療人類或其它哺乳動物中之任何病症或疾病病況，其因該哺乳動物之過度或不規則TNF或p3 8激酶產量加劇或引起。因此，本發明提供一種治療P38調節之疾病之方法，其包含將有效劑量之本發明之化合物’或醫藥上可接受之鹽、媒合物或其前藥投與需要它的患者或病人。本發明之化合物適用於（但不限於）治療患者之炎症，且適用於用作退熱劑用於治療發熱。本發明之化合物適用於治療關節炎，包括（但不限於）類風濕性關節炎、脊柱關節病 (spondyloarthropathies)、痛風性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑性狼瘡症及青少年關節炎、骨關節《、痛風性關節炎及其它關節炎病症。該等化合物將適用於治療肺病或肺炎，包括成人呼吸窘迫症候群H廇病、哮喘、石夕肺病及慢性肺炎疾病。該等化合物亦適用於治療病毒及細菌感染，包括敗血症、敗血性休克、袼蘭氏陰性敗血症、癌疾、 99365.doc -46- 200533671 腦膜炎、惡病質繼發感染或惡性腫瘤、惡病質繼發後天性免疫不全症候群（AIDS)、AIDS、ARC(AIDS相關綜合症）、肺炎及疱疹病毒。該等化合物亦適用於治療骨骼再吸收疾病（例如骨質疏鬆症）、内毒素性休克、中毒性休克症候群、再灌注損傷、自身免疫性疾病（包括移植物抗宿主反應及同種異體移植物排斥反應）、心血管疾病（包括動脈粥樣硬化、血栓症、充血性心臟衰竭及心臟再灌注損傷、腎臟再灌注損知）、肝疾病及腎炎及歸因於感染之肌痛。

違荨化合物亦適用於治療阿茲海默氏症、流感、多發性硬化症、癌症、糖尿病、全身性紅斑性狼瘡症、皮膚相關病症例如銀屑病、濕疹、灼傷、皮炎、瘢痕瘤形成及疤痕組織形成。另外，本發明之化合物適用於治療胃腸病症，例如炎性腸道疾病、克羅恩氏病（Cr〇hn,s disease)、胃炎、大腸急躁症及潰瘍性結腸炎。該等化合物亦適用於治療眼科疾病，例如視網膜炎、視網膜病、眼色素層炎、眼畏光（ocular photophobia)及眼組織急性損傷。該等化合物亦可用於治療血管生成，包括瘤形成；癌轉移；眼科病症例如角膜移植排斥反應，眼新血管生成，視網膜新血管生成包括損傷或感染後之新血管生成、糖尿病性視網膜病、晶狀體後纖維組織增生及新生血管性青光眼，潰瘍性疾病：如胃潰瘍，病理性但非惡性病症例如血管瘤，包括幼μ 官瘤、鼻蚊血管纖之無血f壞死，糖尿病腎病 :心肌病，及女性生I系統病症例如子宮内膜異位㈣合物可進一步用於阻止產生環加氧酶-2且具有止痛特 99365 doc -47 - 200533671 性。因此，式i之化合物適用於治療疼痛。式I化合物之其它應用包括治療HCV、嚴重哮喘、銀屑病、慢性障礙性肺病（COPD)及其它可用抗TNF化合物治療之疾病。 ’ 除了適用於人類治療，該等化合物亦適用於獸f治療伴侣動物、外來動物及農場動物，包括哺乳動物、齧齒動物及其類似動物。更佳之動物包括馬'狗及貓。本化合物亦可用於輔助治療，部分或完全替代其它習知之消炎藥’例如連同類固醇、環加氧酶_2抑制劑、nsaids、 DMARDS、免疫抑制劑、5_脂氧化酶抑制劑、[τι拮抗劑及LTA4水解酶抑制劑。如本文所使用的’術語”TNF調節之病症"係指任何及所有 ™F在其中起作用之病症及疾病病況，或由TNF其自身控制’或由TNF引起另一單核球激素釋放，例如(但不：於）IL-1、IL_6或IL-8。例如，—種现]為主要組份且复產物或作用隨TNF而加劇或分泌之疾病病況，因此將由TNF調節之病症。如本文所使用的，術語”p38調節之病症”係指任何及所有 p38在其中起作用之病症及疾病病況，或由p38其自身控制，或由P3 8引起另—因子釋放，例如（但不限於）} u 或1L_8。例如’―種以1L]為主要組份且其產物或作用塑應 P38而加劇或分泌之疾病病況’因此將考慮為由p38調= 病症。由於TNF-β具有與·α(亦稱為惡病質素‘”接 99365.doc -48 - 200533671 近之結構同源，且因為每個引起類似生物反應且結合至相同細胞受體，所以TNF-α及TNF-β之合成由本發明之化合物抑制且因此除非另有特別說明在本文全體係指”TNF，，。實例所給下列製劑及實例為使熟習此項技術者能更清楚地瞭解及實踐本發明。不應認為其限制本發明之範_，但僅為其說明性及代表性的。

除非另有規定，包括熔點（意即MP)的所有溫度以攝氏度 (。。)計。實例1 :根據流程I之程序合成3-(2_氣苯基）_6-(2,‘二氟_ 苯氧基）-1Η-吡唑幷_[3,4-d】嘧啶步驟1.(4-氯-2-甲基硫基-η密唆-5-基）-(2-氣苯卜甲醇之製備。

於-78°C氬氣下將2·0 Μ二異丙基醯胺鋰（意即[DA，（109 mL，1.75 eq))在THF中之溶液經由套管緩慢添加至4_氯 -2-(甲硫基密啶（Aidrich)(20 g，124·5ι _〇1)在無水 THF(300 mL)中之溶液中。添加完成後，將所得混合物於 -78 C下攪拌額外15分鐘，之後經由注射器逐滴添加2_氯苯甲醛（Aldrich)(29.5 mL，2·1 eq)。將反應混合物 K-78t;下攪拌額外30分鐘且接著用飽和氣化銨溶液中止。添加乙酸乙酯，將混合物溫至室溫，且將各層分溶並分離。用乙酸 99365.doc -49- 200533671 乙酯萃取水層，且用鹽水溶液洗滌結合之有機層。將乙酸乙酯層結合、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以提供呈油狀之粗產物。於矽膠上使用急驟管柱層析法純化，用己烷中梯度為5 % - 2 0 %乙酸乙酯溶離提供橘黃色半固體狀標題化合物（10.8 g，（M+H) + = 301)。步驟2· (4-氯-2-甲基硫基嘧啶_5_基）_(2_氯苯基）_甲酮之製備。

將氧化猛（IV)(Aldrich)(3 1.2 g，1〇 eq)添加至（2_ 氣苯基）-(4-氯-2-甲基硫基嘧啶-5-基）甲醇（ι〇·8 g，35.75 mm〇1) 在甲本（1 5 0 mL)中之浴液。將所得混合物加熱至回流同時稅掉總计2 · 5小時。接者將反應物通過3 · 5 cm碎藻土塾熱過渡。將該石夕藻土墊用熱乙酸乙酯漂淨，並將濾出液濃縮以提供粗油。於矽膠上藉由急驟管柱層析法純化，用己烧中梯度為5 % - 2 0 %乙酸乙S旨溶離提供黃色黏性半固體狀標題化合物（5.3 g ’（M+H) =299)。步驟3· 3-(2-氯苯基）-6-甲基硫基_ihh嗤幷[3,4-d] σ密口定之製備。

Η 將無水肼（1·12 ml，2 eq)逐滴添加至（2-氣苯基）_(4-氯-2-甲基硫基吻。疋-5 -基）-甲酉同（5_3 g ’ 17.72 mmol)在乙醇（25 99365.doc -50- 200533671 mL)中之溶液同時攪拌。接著將反應物攪拌2〇分鐘，之後將其於冰浴中冷卻且藉由過濾移除沉澱之固體。將該固體用乙醇漂淨。將濾出液濃縮以提供粗油，將其用乙酸乙酯（8〇 mL)、四氫吱喃（1〇 mL)、甲醇（5 mL)及水（80 mL)稀釋。將該混合物分溶且將各層分離。收集有機層且經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以提供黃色粉狀標題化合物（2.81 g， (M+H)+=277)。步驟4 3-(2-氣-苯基）-6_甲磺醯基比唑幷[3 4(η嘧咬之製備

將過硫酸氫鉀（Aldrich)(10.9 g)在水（38 mL)中之溶液逐滴添加至3-(2-氣苯基）-6_甲基硫基」H-吡唑幷[3,4_d]嘧啶 (2·8 g，1〇·3 7 mmol)在 THF(46 mL)及甲醇（28 mL)中之冷（冰浴）溶液。將混合物於室溫下攪拌4〇小時。將該反應用TLC 分析法監控。經由旋轉式汽化器將混合物之體積減少約 80〇/〇 ’之後添加乙酸乙酯（8〇、水（4〇 mL)及飽和碳酸氩納（15 mL)且將各層分溶及分離。用鹽水（5〇 mL)進一步洗滌有機層並用乙酸乙酯（8〇 mL)逆向萃取。將乙酸乙酯相以硫酸鎮乾無、過濾並濃縮以提供棕紅色粉狀標題化合物（2·90 g，（Μ-Η)、307)。步驟5.3-(2-氯苯基）冬（2,4-二氟苯氧基）-11{-吼唑幷 99365.doc -51 - 200533671 [3,4-d],唆之製備。

於〇°C下將1·〇 Μ第三丁醇鉀在THF(2.9 mL，3·05 eq)中之溶液逐滴添加至2,4-二氟酚（Aldrich)(379 mg，3 eq)在微波反應容器中之純樣品。將混合物攪拌5分鐘且接著溫至室溫。添加固體3-(2-氯苯基）-6-甲磺醯基-1H-吡唑幷[3，4-d] 嘴唆（300 mg，〇·971 mmol)且將反應混合物置放於微波反應器中且於120°C加熱15分鐘。將該反應混合物用乙酸乙酯 (50 mL)、飽和含水的氣化銨（1〇 mL)及水（4〇 mL)稀釋。分溶該混合物且收集有機層。用乙酸乙酯（40 mL)萃取水層。將該有機層結合、以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以提供粗化合物。藉由製備薄層層析法純化，用二氯甲烷中之1 ·8%甲醇溶離’接著用二氯甲烷/己烷結晶提供白色粉狀標題化合物（553 mg，（Μ+Η)+=359，Μ·Ρ· = 173·4-176·4Τ：)。藉由實例1之程序製備之其它化合物顯示於以上表1中。實例2:根據流程;[合成[3·(2_氣苯基比峻幷[3,4-d] ，啶-6-基]-(2-氟苯基）胺

於140°C氬氣氛下，在油浴中加熱3-(2-氯苯基）-6-曱磺醯 99365.doc -52- 200533671 基-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶（280 mg，0.91 mmc>i， ’自實例1之步驟4)與2-氣苯胺（Aldrich)( 1 ·0 g，10 eq)之混人物兩後，將混合物冷卻至環境溫度且藉由製備衣W潯層層析法純化，用己烷中之35%乙酸乙酯溶離，接著藉由自熱一氣烷/己烷濕磨提供白色粉狀標題化合物（35 m (Μ+Η)+=340，Μ·Ρ. = 230.2·232·4°〇。藉由該實例製備 2 其它化合物顯示於以上表1中。

實例3: 3-(2-氯苯基）_6_(2,4_二氣苯基硫基）1Η“比嗤幷 [3,4-d]嘧啶之合成

將第二丁醇鉀（Aldrich)(四氫呋喃中之1.0 Μ溶液，988 KL，0.988 mmol)添加至 2,4_二 ι 苯硫酚（Alddch)⑴6 吣，

0.972 mmol)之〇C溶液，且用5 mL四氫呋喃稀釋所得黃色懸浮液且於0 C下攪拌5分鐘。移除冷卻槽且於室溫將懸浮液攪拌另外的15分鐘，且接著添加粉狀3_(2_氯苯基）_6_甲磺醯基比唑幷-[3,4-d]t定（100 mg，0.324 mmol)。將所得棕色懸#液回流1 7小時。將該反應混合物冷卻至環境溫度並2著濃縮。用2G mL乙酸乙酯及2GmL飽和含水氯化銨稀釋M色固體殘餘物。用乙酸乙酯(2x20 mL)萃取水相。將結口之有機相經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以提供黃色固體狀粗產物。使用製備薄層層析法與己烷中之20%乙酸乙酯純 99365.doc -53- 200533671 mg ，（M+H)+=375 ，化提供標題化合物（64 Μ·Ρ·=177·6-183·2°〇。實例4··根據流程II之程序合成3_(2氣苯基）各(2,4-二氣 •苯氧基）-1Η_β比嗅幷_[3,4_d】喊咬步驟1，3-(2 -氯本基）-3 -氣代-兩酸，甲醋之製備

NaH,苯加熱將2_氯_苯乙酮（Aldrich)(40 mL，308 mmol)在碳酸二甲酯 (28 mL)中之溶液經由加料漏斗緩慢添加至氫化鈉（3〇·8 g， 770 mmol，60%油中）在苯（275 mL)及碳酸二甲酯（50 mL)中之懸浮液。接著將反應混合物緩慢且小心地加熱至6(rc [注意·反應為放熱的：冰浴冷卻可為控制反應所必需的]。攪拌15分鐘後，將反應混合物於1丨丨它下攪拌1小時。接著將混合物冷卻至環境溫度且添加甲醇以消除過量的氫化鈉。將材料傾倒於含水鹽酸（10%，308 mL)在冰（300 mL)中之冷溶液上。將所得混合物用醚（250 mL)稀釋。分離有機層且用水（3 5 0 mL)洗滌。將水層用醚（250 mL)萃取。將醚層結合、乾燥（硫酸鎂）、過濾並濃縮以提供粗油。於真空下經由蒸館純化提供淡色、透明油狀產物（53.6 g ; B.P.= 120_121t：，（M+H)+=213)。步驟2· 2-(2-氣苯甲醯）-3-乙氧基丙烯酸、乙酯之製備

AojO 加熱 99365.doc -54- 200533671 將甲酸三乙S旨（37.5 mL，225.6 mmol)及乙酸酐（63 mL， 667 mmol)添加至含3-(2 -氯苯基）-3-氧代-丙酸、甲酯（20 g， 94 mmol)之燒瓶。將所得混合物加熱至130°C同時攪拌總計 2小時，接著於室溫下攪拌隔夜。於減壓下將反應混合物濃縮以提供粗油，其直接用於下一步驟中。步驟3. (2-氣-苯基Π4-羥基-2-甲基硫基嘧啶-5-基）-甲酮之製備。

將硫脲（7.14 g，23.9 mmol)添加至2-(2-氯苯甲醯）-3-乙氧基丙稀酸，乙酯（23.9 g，23.9 mmol)在純乙醇（80 mL)中之溶液，接著添加至25%曱氧化鈉在甲醇（20.4 mL，89·3 mmol) 中之溶液。將反應混合物加熱至回流4小時，且接著於室溫下攪拌隔夜。將所得混合物用水（50 mL)稀釋且接著用碘甲烷（11.99 mL，21.5 mmol)處理。將材料溫至40°C且攪拌三小時。添加水（10 mL)且經10分鐘將該材料冷卻至室溫。另外添加50 mL水且將產物緩慢結晶出所得溶液。藉由過濾收集產物（18.72 g，（M+H)+=281)。步驟4. (4 -氣-2-甲基硫基。密咬-5-基）-(2-氣苯基）-甲嗣之製備。

將磷酸氯（37.3 mL，396 mmol)經由加料漏斗逐滴添加至 99365.doc -55- 200533671 (2-氯苯基）-(4-羥基-2-甲基硫基嘧啶-5-基）甲酮（18.72 g，66 mmol)及甲基吡啶（3.95 mL，39.6 mmol)之冷卻（冰浴）混合物。將所得混合物自冰浴移除且在80°C加熱2小時。將反應物冷卻至環境溫度且傾倒於冰（250 mL)上。添加乙酸乙酯且將各層分溶及分離。將有機層用飽和碳酸氫鈉（150 mL) 接著用鹽水（15 0 mL)之兩種連續溶液進一步洗滌。用乙酸乙酯（2x150 mL)逆向萃取水層。將結合之乙酸乙酯層經硫

酸鎮乾燥、過濾並濃縮以提供黃色固體狀產物（17.36 g， (M+H)+ = 299)。步驟5· 3-(2-氯苯基）-6-(2，4-二氟苯氧基）-1 Η-吼唑幷 [3,4-d]嘧啶之製備。使用類似於彼等以上實例丨，步驟3、4及5中描述之程序將（4-氣-2-甲基硫基嘧啶基）_(2_氣苯基）曱酮轉化為所需吡唑幷-嘧啶目標物。實例5 :根據流程III之程序合成3-(2_氣苯基>6_(2,4_二氟本氧基）_1Η_σ比嗤幷_[3,4_b]®比嗓步驟1. (2_氯苯基二氣0比嗪_2_基）_甲醇之製備

於氬氣下將2,2,6,6-四甲基六氫吼咬（施如，ι丄$紅，一，eq)添加至正丁基己燒中η μ， AMnch’ 26.5 mmol)在無水四氫呋〇南（2〇〇扯）中之抓容液。將所得溶液經〇.5小時期間m㈣將㈣冷卻 99365.doc -56- 200533671 至78 C ’且經由注射器緩慢添加2,6-二氯吼嗓（Aldrich，8.24 g ’ 55·3 mmo1，1.0 eq)在四氫呋喃中之溶液。添加完成後將所得混合物於_78。〇下攪拌額外1小時，之後經由注射器逐滴添加 2 -氣笨甲酸（Aldrich，9.3 mL，83 mmole，1.5 eq)。將反應混合物攪拌額外1小時，用鹽酸（18 mL，220 mmol， 4eq)/乙醇（75mL)/四氫呋喃（90mL)混合物中止反應，且接著/皿至至’皿。將反應物混合物用飽和碳酸氫納水溶液稀釋並用鱗萃取。分離有機層且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，

過濾、亚濃縮以提供粗油，其使用二氯甲烷/己烷（1 : 1)作為溶離劑經由層析法純化以提供（2_氯苯基）_(3，5•二氯吡嗪_2_ 基）甲醇（12.8g，44 mmo卜80%產率）。質譜分析，M+1=290。 ^驟2’（2-氣苯基二氣0比。秦基）曱酮之製備

將固體氧化錳（IV)(25 g，2斗5 mm〇1)逐部分添加至（2·氯苯

土）（3,5-一氯吡嗪_2基）甲醇（71 g，24·5 mm〇1)之二氯甲烷命液且將所得混合物於室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物且將濾出液濃縮以提供（2_氯苯基）_(3,5_二氣处嗪_2_基）甲酮(6.02 &，〇 τ t 0 g 21 mmol ’ 8 5%產率）。質譜分析，m+1=288。乂驟3、•氯-5-(2,4-二氟苯氧基比嗪·2_基]_(2_氯苯基）_ 甲_之製備。 99365.doc -57- 200533671

於氮氣下將2,4-_氟酚（〇·7社，7·3麵〇1，1〇叫）及碳酸卸（1.21 g，8.76 mm〇i，h2 eq)添加至仏氯苯基）_(3,5_二氯吡唤-2-基）甲酮（2.1 g，7.3mm〇1，1〇eq)之二甲基甲醯胺（意即DMF)(25 mL)/谷液。將所得混合物於室溫下授掉隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中並用水及鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以提供粗油，其使用二氯甲烷/己烷（1 : 1)作為溶離劑經由層析法純化以提供[3_ 氣_5-(2,4-二氟苯氧基）。比嗪-2_基]氯苯基）甲酮（2 46 g， 6.45 mmol，88% 產率）。質譜分析，M+1=382 〇步驟4· 3-(2-氣笨基）_6·(2 4_二氟苯氧基比唑幷 [3,4-b]吡嗪之製備。

h2nnh2

將肼水合物（〇·19 mL，3·8 mmol，2·0 eq)添加至[3_氣 -5-(2，4-二氟苯氧基）η比嗪_2-基]-(2-氯苯基）甲酮（0.73 g，1.9 mmol，1·0 eq)在乙醇中之溶液。於氮氣下將所得混合物回流0.5小時。將反應混合物冷卻並過濾以提供固體狀3-(2_氣苯基）-6-(2,4-二氟苯氧基比嗤幷[3,4-bp比嗓（0.285 g， 0·8 mmol，42%產率）。MP =240.5-241.5°C。質譜分析， 99365.doc -58- 200533671 M+1=3S9。藉由該實例製備之其它化合物顯示於以上表i 中。實例6:根據流程1¥之程序合成3_(2_氣苯基）6(2,4二氟 •苯氧基）-1Η-吡唑幷[4,3-c】吡啶步驟1. 2-氯-5-甲基吡啶-1-氧化物之製備。

將19 mL 30%含水過氧化氫添加至2_氯_5_甲基吡啶（1〇 mL)在155 mL冰醋酸中之溶液。於8〇r下將混合物攪拌8小時。將混合物用100 mL水稀釋且於真空中濃縮。將殘餘物用無水碳酸鈉制為強驗性且用200 mL氯仿震盪。經由過據移除固體’且將濾、出液以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以提供 1〇·8 g 2-氣-5-甲基吡啶-N-氧化物（82%)。質譜分析， M+H=144 〇步驟2· 2-氣-5-甲基-4-硝基吡啶-1-氧化物之製備

h2so4, hno3 100 °C, 2hrs

將5 6.4 g 2-氣-5 -甲基吡啶-1-氧化物緩慢添加至165 mL硝酸及209 mL硫酸之混合物。於i〇(TC下將反應混合物攪拌兩小時’冷卻至室溫且添加至冰。添加碳酸鈉以調整pH值為約pH 2至pH 3。藉由過濾將所得黃色固體分離並用冰水洗滌。用熱氯仿萃取結合之濾出液。將萃取物結合、經硫酸納乾無並〉辰縮以k供5 9 · 1 g 2 -氣-5 -曱基-4 -石肖基u比咬_ 1 _氧化物（80%)。質譜分析，M+H=189。 99365.doc -59- 200533671 步驟3· 2- (2,4. 之製備。氟基）-5 -甲基-4 -硝基吼唆-1 -氧化物

ci ΗΟ

THF, NaH 將1 mL 2,4-二氟酚在10 mL THF中之溶液逐滴添加至氫化鈉（0.47 g，60%油中）在5〇 mL THF中之懸浮液。將反應混合物攪拌1小時，且緩慢添加2-氯-5-甲基-4-硝基吡啶β1_ 氧化物（2.0 g)。將所得混合物於回流下攪拌8小時且於室溫隔仪。移除溶劑且用二氯甲烷藉由萃取分離淡黃色固體。經由層析法（矽膠，乙酸乙酯/己烷，i ·· 1}純化提供165 Ο2 (2一敗本氧基）-5 -甲基-4-硝基吼咬氧化物（55%產率）。質譜分析，M+H=283。步驟4· 2-(2,4-二氟-苯氧基）-5_甲基氧基-吡啶基胺之製備。土

F H2, Pd

EtOH 將2·0 g 10%彼Pd木炭添加至2-(2,4-二氟苯氧基）甲美 -4-硝基吡啶-1-氧化物（12.〇 g)在25〇水乙醇 π τ t溶液。於40 psi下在Parr氫化器上進行氫化30分鐘。通過石夕艺土墊過濾溶液、乾燥並濃縮以提供lOj g 2_(2,心二* #二，一^既'束氧基甲基-1-氧基-°比咬-4_基胺（94%產率）。質譜八析 M+H=254 ° 步驟5. 2-(2,4-二氟苯氧基）-5-甲基口比。定-4基胺製傷 99365.doc -60- 200533671

於〇_5°C下將三氯化鱗（41 mI^在2()扯氣仿中之溶液逐滴添加至2·(2,4-二氟_苯氧基）_5_甲基小氧基·。比咬-心基胺 (4.0 g)在75 mL無水氯仿中之②液同時授掉。將混合物於室溫擾拌下12小時且接著加熱至回流3小時，冷卻，傾倒於水中’驗化（NaOH)、萃取（CHCl3)、經叫叫乾燥以提供35 g

2-(2,4-二氟苯氧基）_5_甲基σ比啶基胺（94%產率）。質譜分析，Μ+Η=238。 Ν-[2-(2,4-二氟苯氧基）_5_甲基吼啶_4_基]乙醯胺

步驟6· 之製備。

將4·7 g乙酸酐添加至2_(2,‘二氟苯氧基）_5_甲基吡啶_4 基胺（3.6 g)在二氣甲烷中之溶液。將混合物於蒸汽浴上加熱24小時且接著傾倒於2〇〇 mL 5%含水碳酸鈉上。用二氯甲烷萃取水溶液。將有機層結合、乾燥並濃縮以提供42邑 N-[2-(2,4 - 一氟苯氧基）_5_甲基吨啶_4_基]乙醯胺（99〇/〇產率）。質譜分析，M+H=279。步驟7· 1-[6-(2,4-二氟苯氧基）吡唑幷[4,3-c]吼啶-1-基]乙酮之製備。 99365.doc -61- 200533671 rxr (ch3c〇)P KOAc

亞硝酸異戊酉旨 A<OH，苯

NIN

F 將N-[2-(2,4-二氟苯氧基）甲基吼啶-4-基]乙醯胺（2.3 g)、乙酸酐（2.6 g)、乙酸（2.7 mL)及乙酸鉀（1.7 g)在4〇 mL 苯中之混合物進行回流。將亞硝酸異戊酯（1 ·5 mL)在苯中之溶液經2小時週期添加至回流溶液且將回流繼續額外的} 8 小時。冷卻反應混合物且用5〇 mL 5%含水碳酸鈉溶液攪拌3 小時。將有機層分離、乾燥、濃縮並經由層析法（矽膠，8% 乙酸乙酯/己烷）純化以提供〇_27 g丨·[心（2,4_二氟苯氧基）吡 °坐幷[4，3-c] °比π定-基]乙酮（11 %產率）。質譜分析， M+H=290 0 步驟8，6-(2,4-二敦苯氧基）-iH-吼唑幷[4,3-c]吼啶之製備。

將1-[6-(2,4-二氟苯氧基”比唑幷[Hep比啶基]乙酮 (0.26 g)在15 mL 20%含水鹽酸中之混合物於蒸汽浴上加熱 3小時，冷卻，用NaHC〇3中和並用ch^CU萃取以提供〇21 • Ο 6-(2,4_二氟苯氧基唑幷[4,3_c]tI比啶（95%產率）。質譜分析，M+H=248 ° 步驟9· 6-(2,4-一氟苯氧基）碟-ih-吼σ坐幷口比咬之製備。 99365.doc -62- 200533671

Λ

KOH, DMF 將0.11 g埃及0.049 g氫氧化鉀添加至6-(2，4 -二敦苯氧基）-1Η-吡唑幷[4,3-c]吡啶（0.10 g)在DMF中之室溫溶液。5 小時後’添加額外的1 0%埃且將反應混合物攪拌額外的i小時。用1 Μ亞硫酸氫鈉（50 mL)溶液中止混合物且用乙酸乙酯（3x30 mL)萃取。將有機層結合、經MgS〇4乾燥並濃縮以

提供〇·11 g 6-(2,4-二氟苯氧基）-3-碘-1H-吡唑幷[4,3_c]吡啶 (71°/。產率）。質譜分析，m+H=374。步驟10. N-t-Boc衍生物之形成。

F

唧~(ΡΥ〇_^3~Ρ boc2o dmap, thf

I 將0.15 g二第三丁基碳酸氫鹽及16 mg 4气二曱基胺基）吡啶添加至6-(2,4-二氟苯氧基Η•碘-丨仏吡唑幷[4,3_c]吡啶 (0.10 g)在THF中之溶液。於氮氣氛下將所得之溶液回流】小時，冷卻，濃縮並於矽膠上藉由層析法純化殘餘物。用乙酸乙酯/己烷（1/9)溶離提供〇·η g 6·(2，心二氟苯氧基）_3_ 碘-1Η-吡唑幷[4,3-c]吡啶（86%產率）iN-B〇c衍生物。質譜分析，M+H=474。步驟11· 3_(2·氯苯基）_6_(2,4_二氟苯氧基卜σ比唑幷[Μ 一〇] 口比啶-1-羧酸，第三丁基酯之製備。 99365.doc -63 - 200533671

將l-BOC-6_(2,4_二氟苯氧基）-3-碘-1H-吡唑幷[4,3-c]吡啶（0.071 g)及2-氣苯基硼酸在5 mL苯及1 mL甲醇中之溶液於室溫下攪拌15分鐘。將肆（三苯基膦）鈀催化劑（52 mg)及 0.3 mL 1 Μ碳酸鈉添加至該溶液。將所得混合物加熱至回流5小時，冷卻，過濾且分離有機層。將有機層洗滌、乾燥並濃縮。使用己烷中之5%乙酸乙酯作為溶離劑經由層析法純化殘餘物以提供45 mg 3-(2-氯苯基二氟苯氧基）_ 吡唑幷[4,3-cp比啶-1-羧酸、第三丁酯（66%產率）。質譜分析，M+H=458 〇

步驟U· 3-(2-氯苯基卜6-(2,4_二氟苯氧基）_ιη_ σ比唑幷 [4,3-c]吼σ定之製備。

將甲醇中3 mL 〇·5 M曱氧

T虱化鈉洛液中之3_(2•氣苯基）_6-(2,4-二I苯氧基）_η比唆幷[Μ·啦啶小羧酸、第二丁酿（Η.0㈣之混合物於室溫_3Q分鐘。濃縮所得減且用乙酸乙酯萃取殘餘物、洗滌、乾 ^ ^ ^ 各亚，辰縮以提供lO.Omg

3-(2-氣本基）-6-(2，4 -二氟笨氢A 本礼基坐幷[4,3-抑定 99365.doc -64- 200533671 (91%產率）。質譜分析，乂+11=356。實例7 : 3-(2-氣-苯基）-6-(2,4-二氟-苯氧基）-1Η^比唑幷 -[3,4-b]吡啶之合成

步驟1· (2-氯-苯基）-(2,6-二氯比啶-3-基）-甲醇之製備將 2,6-二氯。密°定（10.0 g，67.6 mmol)溶解於 220 mL 無水 THF中且將反應混合物於氬氣下冷卻至-78°C。將二異丙胺鋰（60 mL，118 mmol，2M庚烷中）經由套管經12分鐘添加至反應混合物，且將反應混合物於-78°C下攪拌15分鐘。逐滴添加2-氯苯甲醛（16mL，141.96 mmol)，且將反應混合物於 -78°C下攪拌30分鐘。藉由添加80 mL飽和氯化銨及200 mL 水中止反應，且將含水混合物用300 mL EtOAc萃取一次並用25 0 mL EtOAc萃取第二次。用飽和鹽水及水洗滌結合之有機相並經MgS04乾燥。於減壓下移除溶劑且使用 5%_20%EtOAc/己烷藉由急驟管柱層析法純化殘餘物以生成12.2 g黃色油狀（2-氯-苯基）-(2,6-二氯-啦啶-3-基）-甲醇。質譜分析，M+H=290。步驟2· (2-氣-苯基）-(2,6 -二氣-。比咬-3-基）-甲嗣之製備。

99365.doc -65 - 200533671 將（2-氯·苯基）_(2,卜二氯·吡啶_3_基甲醇（l2 2 g，42·3 mmol)溶解於200 mL無水甲苯中，並添加87g二氧化錳。將反應混合物回流2.5小時，且接著通過矽藻土熱過濾、。用8〇 mL熱EtOAc(若干部分中）洗滌矽藻土插塞，且結合有機溶劑。於減壓下移除溶劑生成14〇5 g黏性黃色油狀（2_氯-苯基）-(2,6-一氣-吡啶基）_甲酮。質譜分析，。

將（2_氯-苯基）_(2,6- 二氯-吡啶-3-基）-甲酮（3.0 g 10.47 1)中並於冰浴中冷卻。將 mmol)溶解於 25 mL 乙醇/THF(4: 休尼格鹼(N，N二異丙基乙胺，1.8 mL，10.47 mmol)添加至反應此合物’接著逐滴添加〇·36紅⑴·52匪肼。將反

應^物於0 C下擾拌5分鐘，接著在7〇它加熱丨·5小時。於減壓下移除揮發物，且將殘餘物溶解於

150 mL EtOAc、10 m L T H F 及 1 〇 m L Λ/T p Pi ur rK

L Me0H*。將20 mL飽和氯化銨及110 mL 水添加至該混合物。#鱼古 ^ 0 〜收集有機相，且用另外的100 mL EtOAc 洗滌水相。將結合^a m 口之有機層用鹽水洗滌、乾燥（MgS〇4)並移除溶劑以產生1 1 8 σ廿A门& g頁色固體狀6_氣_3_(2_氯-苯基）-1Η_吡唾幷[3,4_b]口比咬。皙士显八』 ^ 貝瑨分析，M-H=262。步驟 4, 3 - (2 -裹 # / 氣-本基）-6-(2，4-二氟-苯氧基）-ΐΗ-吡唑幷 [3,4-b]吡啶之製備。 99365.doc -66 - 200533671

波反應&中且於冰浴中冷卻。逐滴添加第三丁醇鉀中4 mL i.OM溶液），並將溶液於〇。〇下攪拌$分鐘。將反應混合物溫至室溫，並以一部分添加6_氯_3_(2_氣_苯基）_1H_吡唑幷[3,4-b]喷咬（35〇 mg ’ i.33 mm〇1)。接著經由微波將反應在160°C加熱九小時。冷卻反應混合物且在水與乙酸乙酯之間分溶。用鹽水洗滌有機相，接著藉由水，且接著經MgS〇4 乾燥。於減壓下移除溶劑，並使用二氯甲烷中之〇 5%·〇η 通過FLASH管柱溶離殘餘物。移除溶劑，且將殘餘物自二氯甲烷/己烷結晶以提供78 mg白色固體狀3_(2_氯_笨基）-6-(2,4-二氟-苯氧基）_1H_n比唑幷[3，‘b]嘧啶。質譜分析，M+H=358。藉由以上實例製備之其它化合物顯示於以上表丨中。實例8:6-(2,4-二氟_苯氧基）_3_(2_甲氧基-苯基）·ΐΗ_β比唑幷-[4,3_b】^b唆之合成步驟1. G，5-二氟-吡啶-2^H2_甲氧基1基卜甲酮之製備

MeO

XX

將THF中之演化2_甲氧苯基鎮（53 3紅之175 M溶液岭 99365.doc -67- 200533671

卻至0°C。於〇°C下將2,4-二氟煙鹼腈（5.0 g，35.6 mmol)經20 分鐘添加至反應混合物。藉由添加60 mL 2M H2S04中止反應，且將混合物溫至室溫。用40mL50mLEtOAc萃取反應混合物，且藉由添加12 mL 5M NaOH來鹼化水相。接著將水相用70 mL EtOAc萃取兩次，且用水洗滌結合之有機層並乾燥（MgS04)。藉由過濾移除MgS04並於減壓下移除溶劑。用己烧/EtOAc(0 : 1至4 : 1)藉由急驟層析法（40 mmx 1 5 cm) 純化殘餘物以生成7.9 g之（3，5-二氟-吡啶-2-基）-(2-甲氧基-苯基）·曱酮。質譜分析，M+H=250。步驟1.[5-(2,4-二氟-苯氧基）-3-氟-11比咬-2-基]-(2-甲氧基 -苯基）-甲酮之製備。

將粉狀碳酸鉋（1.8 g，5.7 mmol)懸浮於8 mL DMF中，且將2,4-二氟盼（0.45 mL，4.8 mmol)添加至反應混合物。接著添加溶解於7 mL DMF中之（3,5-二氟-吡啶-2-基）-(2-曱氧基 •苯基）-甲酮（1.2 g，4.8 mmol)，並將反應混合物於室溫下攪拌兩小時，且接著用60 mL EtOAc稀釋，用30 mL水洗滌兩次並用30 mL飽和鹽水洗務一次。將有機層經MgS04乾燥、過濾並於減壓下蒸發。將所得殘餘物用20 : 1至4 : 1之己烧/EtOAc藉由急驟層析法（4〇111111><7_5(：111)純化以生成 0·37 g油狀[5-(2,4-二氟-苯氧基）-3-氟-啦啶-2-基]_(2_甲氧 99365.doc -68- 200533671 基-苯基）-甲酮。質譜分析，M+H=360。步驟4, 6-(2,4-二氟-苯氧基）-3-(2-甲氧基-苯基比嗤幷[4,3-b]吡啶之製備。

將[5-(2,4-二氟·苯氧基）-3-氟-啦啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮（5 60 mg，1.5 mmol)添加至17 mL EtOH且加熱反應混合物直至所有固體已溶解。冷卻反應混合物，並添加 (Ν,Ν-二異丙基）乙胺（0.21 mL，2.3 mmol)及肼（0.1 mL，3·1 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌4小時，且接著溶解於 60 mL EtOAc中，用20 mL水洗滌四次，乾燥（MgS04)。將有機溶劑過濾且於減壓下濃縮。將殘餘物用4 : 1至1 : 1之己烧/EtOAc藉由急驟層析法（40 mmx7·5 cm)純化以生成 0.03 g之6-(2,4-二氟-苯氧基）-3-(2-甲氧基-苯基）-1Η-吼唑幷[4,3吨]啦啶。質譜分析。％+：»=3 54。]^0:143.2-144.9°(：。藉由以上實例製備之其它化合物顯示於以上表1中。實例9 : 6-(2,4_二氟-苯氧基）-3-(2-甲氧基-苯基）-1Η·。比唑幷[4,3-c]嗒嗪之合成步驟1· (4,6 -二氣-塔嘻-3-基）-(2-甲氧基-苯基）-甲嗣之製備

99365.doc -69- 200533671

將 4,6-二氯-嗒嗪-3-羧酸乙酯（1.032 g，4.67 mmol，如 WO 2004/031174中所揭示製備）溶解於25 ml無水THF中，且將反應混合物於乾冰/丙酮浴中冷卻1 5分鐘。添加溴化2-甲氧苯基鎂（THF中7 mL 1M溶液，7.00 mmol)，且於-78°C氮氣下將反應混合物攪拌8小時。添加矽膠（11.0 g)，且將反應混合物溫至室溫。於減壓下移除溶劑，且藉由急驟層析法 (0%至20%EtOAc/己烷）純化殘餘物以生成1.029 g(3.65 mmol，78%)黃色固體狀（4,6-二氯-嗒嗪-3-基）-(2-曱氧基-苯基）-甲酮。質譜分析，M+H=283。步驟2. (6-氣-4-甲基硫基-塔唤-3-基）-(2-甲氧基-苯基）-甲酮之製備

於室溫氛氣下將（4,6 -二氯-塔σ秦-3-基）-(2 -甲氧基-苯基）-甲酮（0.75 g，2.66 mmol)、25 mL 無水 THF 及 NaSCH3(0.207 g，2.81 mmol)於室溫下攪拌17小時。接著添加乙醚（25 mL)，並通過矽藻土過濾反應混合物。於減壓下濃縮濾出液，並經由急驟層析法（0%至30%EtOAc/己烷）純化殘餘物以提供0.375 g黃色固體狀之（6-氣-4-甲基硫基-嗒嗪-3-基）-(2-甲氧基-苯基）-甲酮。質譜分析，M+H=296。步驟3. [6-(2,4 -二氣-苯氧基）-4-甲基硫基-塔嗓-3-基]-(2_ 甲氧基-苯基）-曱酮之製備 99365.doc -70- 200533671

於室溫鼠氣下將（6 -氣-4-甲基硫基-塔唤-3-基）-(2-曱氧基 -苯基）-甲酮（0.101 g，0·342 mmol)、DMF(2 mL)、2,4-二硝基紛（0.040 mL，0.42 mmol)及氫化納（0.017 g，0.42 mmol 礦物油懸浮液）攪拌3小時。接著將反應混合物於68°C下攪拌兩小時。冷卻反應混合物且添加20 mL乙醚。將有機混合物用20 mL水洗滌兩次，用20 mL飽和鹽水洗滌一次，且經 MgS04乾燥有機層。藉由過濾移除MgS04，且於減壓下濃縮濾出液。藉由急驟層析法（〇%至33%EtOAc/-己烷）純化殘餘物以生成0.167 g白色固體狀之[6-(2,4-二氟-苯氧基）-4-曱基硫基-嗒嗪-3-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮。M+H=389。步驟4. 6-(2,4-二氟-苯氧基）-3-(2-甲氧基-苯基）-1Η-吼嗤幷[4,3-c]嗒嗪之製備。

於室溫下將[6-(2,4-二氣-苯氧基）-4-甲基硫基-σ荅唤-3-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮（0.076 g，0_ 196 mmol)、二氯甲烷 (2 mL)及間氯過苯甲酸（0.99 g，0.25 mmol)—起攪拌1小時。將反應混合物用5 mL二氯甲烧稀釋且用5 mL飽和含水碳酸氫鈉溶液洗滌三次。將有機相經MgS04乾燥、過濾， 99365.doc -71 - 200533671 且將濾出液於減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於2紅而及2mL甲醇之混合物中，並添加肼（〇〇〇75mL，〇24mm〇i) 及二異丙基乙胺(〇·〇45 mmo卜〇·26 _〇1)。將反應混合物於室溫攪拌18小時，接著在10 mLEt〇A(^i〇 ^^水之間分溶。用10 mL飽和含水NaCl溶液洗滌有機層且以…“山乾煉。過濾 >谷液並於減壓下濃縮濾出液。藉由急驟層析法（〇% 至3 3%EtOAc/-己烷）純化殘餘物以生成〇〇3〇 g淺黃色固體狀之6-(2,4- 一氟-苯氧基）-3-(2-甲氧基_苯基）4H_吡唑幷 [4,3-c]塔嗪。質譜分析，M+H=355。類似地製備（2,4-二氟-苯基）·[3_(2_甲氧基_苯基）_1Η-σ比唑幷[4,3-c]嗒嗪-6-基]-胺，但以2,4-二氟酚替代步驟3中之2,4_ 二氟苯胺並省略氫化鈉。實例10 : 6_(2,4_二氟·苯氧基）_3_異丁基_1H_吡唑幷 [3,4-d]喊咬之合成。步驟1· 5-溴-2,4-雙-(2,4-二氟-苯氧基）-嘧咬之製備

將 2,4-二默紛（22 mL，241·34 mmol)溶解於 140 mL 無水 THF且冷卻至〇°C。部分添加氫化鈉（9·43 g，23 5.8 5 mmo卜油中60%懸浮液），且將反應混合物於〇°c下攪拌30分鐘。經 10分鐘部分添加5-溴-2，4-二氣-嘧啶（25.0 g，109.7 mmol)，且將反應混合物溫至室溫並於室溫下攪拌隔夜。藉由添加 3 0 mL飽和含水氯化銨及1〇〇 mL水中止反應。將含水混合物 99365.doc -72- 200533671 用100 mL EtOAc萃取三次，且將結合之有機層乾燥 (M g S Ο 4 )、過濾、’且將滤、出液於減壓下蒸發。藉由系驟層析法（2%至6%EtOAc/-己烷）純化殘餘物。將所得固體自乙醚 /己烷再結晶以提供12.6 g白色固體狀5-溴-2,4-雙-(2,4-二敗 -苯氧基）-嘧啶。質譜分析。M+H=416。步驟2· 1-[2,4-雙-(2,4-二氟-苯氧基）-口密啶-5-基]-3-甲基-

將 5-溴-2，4-雙-(2，4·二氟-苯氧基）-嘧啶（〇.5 g，1.2 mmol)

溶解於25 mL THF中且冷卻至〇。〇。添加異丙基氯化鎂（〇·8 mL，1.44 mmol)，且將反應混合物於〇。〇下攪拌一小時。接者添加異戍酿基氣化物（1.47 mL，12.0 mmol)，且將反應混合物於0°C下攪拌另外一小時。用35 mL飽和含水碳酸氫鈉及25 mL水中止反應。將含水混合物用25 mL EtOAc萃取三次，且將結合之有機層用飽和含水鹽水洗滌、乾燥 (NajO4)、過濾，且於減壓下蒸發。使用己烷中之2〇0/〇Et〇Ac 將殘餘物通過矽膠溶離以產生0.429 g(85%) 1-[2，4-雙-(2，4- '一氟-本氧基定-5-基]-3 -甲基-丁-1-酮。質譜分析。 Μ+Η=421 〇步驟3，6-(2,4-二氟-苯氧基）-3-異丁基-1Η-吡唑幷[3,4-d] 99365.doc -73- 200533671 嘴啶之製備

F

將1_[2,4-雙-(2,4-二氟-苯氧基）_17密17定-5_基]-3-甲基-丁-1-酮（0.427 g，1.0 mmol)溶解於 1 0 mL 10 : 1 二 °惡烧：EtOH 中，且添加肼（0.032 mL)。將反應混合物在90°C加熱四小時，接著冷卻且藉由添加2 5 mL飽和含水氣化銨及2 5 mL水中止。將含水混合物用25 mL EtOAc萃取三次，且將結合之有機層用飽和含水鹽水洗滌、乾燥（Na2S04)、過濾，且於減壓下蒸發。使用在己烧中之20%EtOAc將殘餘物通過石夕膠溶離以產生65 mg油狀6-(2,4-二氟-苯氧基）-3-異丁基-1H-吡唑幷 [3,4-d]嘧啶。質譜分析。M+H=305。實例11 :活體外檢定p38(MAP)激酶本發明化合物之活體外p38 MAP激酶抑制活性藉由量測將γ-磷酸鹽藉由P-38激酶自γ_33Ρ-ΑΤΡ轉移至髓磷脂基蛋白 (ΜΒΡ)，使用揭示於 Ahn 等人，J. Biol. Chem. 266 : 4220-4227(1991)中之微量修飾方法來測定。將重組p38 MAP激酶之磷酸化形式與SEK-1及MEKK共同表現於大腸桿菌中（參看Khokhlatchev等人，了.61〇1.(1；1^111· 272: 1 105 7-1 1062(1997))且接著使用Nickel管柱藉由親合層析法純化。 99365.doc -74- 200533671

將磷酸化之p38 MAP激酶稀釋於激酶緩衝液（20 mM 3-(N-嗎琳基）丙烧石黃酸，pH 7.2，25 mM γ-石粦酸甘油，5 mM 乙二醇-雙-(β-胺基乙醚）_N，N，N’，N’_四乙酸，1 mM鄰釩酸鈉，1 mM二硫蘇糖醇，40 mM氣化鎂）中。將測試化合物溶解於DMSO或僅添加DMSO(對照組）且將樣品於30°C下培養 10分鐘。藉由添加含MBP及γ-33Ρ-ΑΤΡ之基質雞尾酒開始激酶反應。於30°C下培養額外的20分鐘後，藉由添加0.75%磷酸終止反應。接著使用填酸纖維素膜（Millipore，Bedford， ΜΑ)將填酸化之MBP自剩餘γ-33Ρ-ΑΤΡ分離且使用閃爍計數器定量（Packard，Meriden，CT)。使用以上程序，發現本發明之化合物為p38 MAP激酶之抑制劑。例如，3-(2-氯-苯基）-6-(2,4-二氟-苯氧基）-1Η-吡唑幷[3,4-d]嘧啶顯示 ρ38 Ι(：5〇(μΜ)為約 0.01。實例12 ··調配物如顯示於下列表中調配用於藉由各種途徑傳遞之醫藥製劑。在表中使用之”活性成份’’或’’活性化合物”意謂一或多種式I之化合物。用於口服投藥之組合物成份 %wt/wt· 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將該等成份混合且分散入每個含約1 〇〇 mg之膠囊中；一個膠囊大約為總的每曰劑量。 99365.doc -75- 200533671 用於口服投藥之組合物成份 %%wt./wt. 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶酮） 1.0%

將該等成份結合且使用溶劑（例如曱醇）使之成顆粒狀。接著將調配物乾燥且用合適之壓片機形成錠劑（含約20 mg活性化合物）。用於口服投藥之組合物成份數量活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氯化納 2.0 g 對羥基苯甲酸曱酯 0.15 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g 顆粒狀糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸顧水足量至100 ml 將該等成份混合以形成用於口服投藥之懸浮液。非經腸調配物 99365.doc -76- 200533671 成份 %wt./wt 活性成份 0.25 g 氯化鈉足量以造成等張注射用水 100 ml 將該活性成份溶解於部分注射用水中。接著添加足夠量之氯化鈉同時攪拌以造成溶液等張。組成溶液以剩餘注射用水稱量，通過0.2微米膜過濾器過濾且於無菌條件下包裝。栓劑調配物成份 %wt./wt. 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5%

將該等成份一起熔融且在蒸氣浴上混合，且傾倒於含2.5 g總重量之模上。局部調配物

成份克活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦物油 5 凡士林 10 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基曱氧苯） 0.01 水足量100 99365.doc -77· 200533671 除水之外，將所有該等成份詰合且加熱至6(TC同時攪拌。接著於約60°C下添加足夠量之水同時猛烈攪拌以乳化該等成份，且接著添加足量約10〇之水。鼻喷霧調配物將若干含有約〇·〇25·0.5百分比活性化合物之含水懸浮液製備為鼻喷霧調配物。視情況該調配物可含無活性成份例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖及其類似物。可添加鹽酸以調整pH。鼻喷霧調配物可經由鼻噴霧計量泵傳遞’通常每次致動傳遞約5〇-1 〇〇微升調配物。典型之投藥時間安排為每4-12小時2-4噴霧。本發明已根據其特定實施例描述，熟習此項技術者應瞭解無需脫離本發明之真實精神及範疇可形成各種變化且可由均等物取代。另外，可進行許多修飾以使特殊情況、材料、物質之組合物、方法、一或多個方法步驟適應本發明之目標精神及範疇。吾人期望所有該等修飾在本文附屬之申請專利範圍的範嘴内。 99365.doc 78-

Claims

200533671 十、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物

或其醫藥上可接受之鹽、媒合物或前藥，其中： R1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、或環烷基； r2為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、環烷基、支鏈烷基、碘基或雜環基； R3為氫或烷基； Χ、γ及Z之一或二個為N，且其它為CR4;其中R4每次獨立出現為氫、烷基、鹵基、胺基、烷氧基、羥基、氰基、雜烷基、雜環基、羥基環烷基或-C(=0)-R5 ;其中R5為烷基、羥基、烷氧基、胺基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環基； A為〇、CH2、S(0)n、c( = 0)、CH2(OR6)或 NR7、CH2、 NR7，其中n為ο、；[或2 ; R6&R7為氫或烷基；或 R1與R7—起形成雜環基； k為〇或1 ; B 為〇、NR8、S(〇)j、CH(OR9)、CH=CH或 C( = 〇)，其中 j為〇、1或2;且R8 為氫、烷基、_c(=〇)_Rn^ _s〇2Rll，其中R1G為烷基、羥基、烷氧基、胺基、雜烷基、芳基、 99365.doc 200533671 芳燒基、雜芳基或雜環基，·且Rll為烷基；且R9為氫或烷基；其中若A為NR6，則R1不為5-甲磺醯基-2-甲氧苯基。 2·如請求項1之化合物，其中k為〇。 3·如請求項2之化合物，其中R3為氫。 4 ·如明求項3之化合物，其中R2為視情況經取代之苯基、視情況經取代之噻吩基或視情況經取代之吡σ定基。 5·如請求項4之化合物，其中Rl為視情況經取代之苯基。 _ 6•如請求項3之化合物，其中χΛγ為氮，zgR4，且^為氫。 7. 如睛求項6之化合物，其中A為〇。 8. 如請求項丨之化合物，其中該化合物為式π:

(II) 其中X、Y、Z、A、R1及R2係如請求項i中所定義。如凊求項8之化合物，其中A為〇。 1 〇 · 士明求項9之化合物，其中R為視情況經取代之苯基、視情況經取代之噻吩基、或視情況經取代之吡啶基。 11·如請求項10之化合物，其中R1為視情況經取代之苯基。 12·如請求項丨之化合物，其t該化合物為式ιπ:

(III) 其中A、Ri、R2及R4係如請求項】中所定義 99365.doc 200533671 13·如請求項12之化合物，其中A為〇。 14·如請求項13之化合物，其中R2為視滿_# /、、、二取代之苯基、視h况經取代之噻吩基、或視情況經取代之。 15·如請求項14之化合物，其中Ri為疋基視“况經取代之苯基。 I6·如#未項之化合物，其中]^4為氫。

(V) 其中A、R1、R2及R4係如請求項所定義 (VII)

(R12)a Η 其中： (VIII) 每個ρ及q獨立地為自〇至4 ; 每個R獨立地為_基、烷基、烷氧基、_烷基、或氰基；每個R12獨立地為齒基、烷基、胺基、烷氧基、鹵烷基、經基、經基烷氧基、烷基硫基、烷氧基胺基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷 99365.doc 200533671 氧基、胺基烧氧基、羥烷基胺基、羥烧基胺基烷基、务烧氧基或°比咬烧氧基；且 X、Y、Z、A、Ri、R2及R5為如請求項1中所定義。 19·如請求項18之化合物，其中a為〇。 20.如請求項19之化合物，其中X及γ為n且z為cr4。 21·如請求項20之化合物，其中p為1或2且r1、_基。 22. 如請求項21之化合物，其中q為1或2且汉12為_基。

23. 如請求項18之化合物，其中該化合物為式ιχ、X、幻 χπ、XIII 或 XIV ··

明术項1 8中所定六τ入、γ 24·如請求項1之化合物，其中該化合物係選自. 6 (2-氯-本氧基）-3-(2-氯-本基）_ 1 比唾幷[3 4 ^ 3-(2-氯-苯基）-6-苯氧基-11~1-°比唾幷[3 4 3]&—· 99365.doc 200533671 3-(2 -氯-苯基）-6-(2 -氣-苯氧基）-1Η-σΛσ坐幷[3,4-d], σ定； 3-(2-氣-苯基）-6-對-甲苯氧基-1Η-吼唑幷[3,4-d]嘧啶； 3-(2-氣-苯基）-6-(3，4-二氣-苯氧基）-1Η-吼唑幷[3,4-d] 嘧啶； 3-(2-氯-苯基）_6-(3,4-二氟-苯氧基）-1Η-。比唑幷[3,4-d] 。密σ定； 6-(2·氟-苯氧基）-3-(4-氟-苯基）-lH-u比唑幷[3,4-d]嘧啶； 3-(4-氟-苯基）-6-(4-甲氧基-苯氧基）-lH-α比唑幷[3,4-d] 嘧啶； 3-(2 -氣-苯基）-6-(4 -氣-苯氧基）-1Η - °比σ坐幷[3，4 - d ]σ密咬， 3-(2 -氣-苯基）-6-(4-甲氧基-苯氧基）-1Η-ϋ比峻幷[3,4-(1] 6-(2,4-二氟-苯氧基）-3-(4-氟-苯基）-1Η-吼唑幷[3,4-b] 吡嗪； 3-(2-氣-苯基）-6-(2-二氣甲基-苯氧基σ坐幷 [3,4-d]嘧啶； 3-(2-氯-苯基）-6-環己氧基-111-吡唑幷[3,4-(1]嘧啶； 6-(2-氯-苯氧基）-3-(3-氟-苯基）-1Η·-比唑幷[3,4-d]嘧啶； 6-(2 -氣·苯乳基）-3-(4 -甲氧基-苯基）-111_。比峻幷[3,4-(1] 鳴σ定； 6-(2-氣-苯氧基）-3-(3-二氣甲基-苯基）-1Η - ϋ比峻幷 [3,4-d]嘴淀； 6-(2-氯-苯氧基）-3-吡啶-3-基_1H-吼唑幷[3,4-d]嘧啶； 3-(2-氯-苯基）-6-(4-三氟甲基-苯氧基）-1Η-吼唑幷 99365.doc 200533671 [3,4-d]嘧啶； 6 (2 [本乳基）一1-(4“比°定基-苯基σ坐幷 [3,2-d]嘧啶； 6-(2-氯-苯氧基）·3·售吩_2_基·ih_吼唑幷[3,4_d]喷啶； 6 (本幷[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基氧基）_3你氯·苯基）_1H_吡唑幷[3,4-d]嘧啶；、鼠-本基硫基）-1 Η - σ比唾幷 3-(2-氣-苯基）_6-(2,4_ [3,4-d]嘧啶；，比唑幷[3,4-b] 3·(2-1 苯基）_6·(2,4_二氟-苯氧基）_1Η_ 口比σ秦；吡唑幷[3,4-d]嘧 3-(2-氯-苯基）-6_(4_氟_苯基硫基）-…· 啶；啶； ’（2·氣·苯基）_6_(2_氟_苯基硫基）-1H-吡唑幷[3,4、d]〜 3_(2-氣-苯基）-6_苯基硫基_1H•吡唑幷[3,4_d]嘧啶； 6_(2,2-二氟-苯氧基）-3·(3-嗎啉_4_基-笨基）_lH [3,4_d]喷咬； 4_[6-(2,‘二氟 _苯氧基比酚；唑幷[1,2，d]嘧啶基]、 6-(2-氣氟-苄基）-3_(2-氯-苯基）_1Η-σ比唑嗪； t 匕 (2_氯·苯基）-6-(2,4-二氟-苯氧基）-n 此唑幷[4,3, c] 99365.doc 1 (2节氧基·苯基）-6-(2，4-二氟-苯氧基） 2 [3,4-d]嘧啶；主幷 200533671 吡啶； 6-(2,4-二氟苯氧基）-3·[3-(4-甲基-六氫响嗪-1-基）-苯基]-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶； 6-(2,4-二氣苯氧基）-3-(4-嗎淋-4-基-苯基）-1Η-σ比σ坐幷 [3,4-d]嘧啶； 6-(2-氯-4-氟-苄基）-3-(2-氯-苯基）-1Η-吼唑幷[3，4-b]口比嗪； 3-(2-氯-苯基）-6-(2,4-二氟-苯磺醯基）-1Η-吼唑幷 [3,4-d]嘧啶； 3-(2-氯-苯基）_6-(2,4-二氟-苯亞磺醯基）-1Η-α比唑幷 [3,4-d]嘧啶； 3- (2-氯-苯基）-6-(2-氟-苄基比唑幷[3,4-bp比嗪； {3-[6-(2,4-二氟-苯氧基比唑幷[3,4-d]嘧啶-3-基]- 苯基}-(2 -甲氧基-乙基）-甲基-胺； 6-(2,4-二氟-苯氧基）_3-(4-異丙氧基-苯基）-1Η^比唑幷 [3,4-d]嘧啶； 6-(2,4-二氟-苯氧基）-3-[3-(2-吼啶-2-基-乙氧基）-苯基]-1H-。比唑幷[3,4-d]嘧啶； 4- [6-(2,4-二氟-苯氧基）-1Η-吼唑幷[3,4-d]嘧啶-3-基]· 苯胺； 6-(2,4-二氟-苯氧基）-3-[4-(4-甲基-六氫吼嗪-1-基）-苯基]-1H^比唑幷[3,4-d]嘧啶； 3-(4-溴-苯基）-6·(2,4-二氟-苯氧基）-lH j比唑幷[3,4-d] 嘧啶； 99365.doc 200533671 6_(2_氣-本氧基）-3-(2 -氟-苯基比峻幷[3,4_d]^a定； 3-(2-氣-苯基）-6-(2,4-二氟-苯氧基）_丨_甲基_1Η_σ比唑幷 [3，4-d]嘴 σ定； 3-(2-氣-苯基）-6-(2,4-二氟-苄氧基）·1Η_吡唑幷[3,4_d] 嘧啶； 3-(2-氯-苯基）-6-(3-氟-苯基硫基）_1Η_σ比唑幷[3,4_引嘧啶；及 3-(3_节氧基-苯基）-6_(2,4_二氟苯氧基）_m-吼唑幷 [3,4-d]嘴咬。 25. 26. 27. 28. 29. 一種包含«藥上可接*之賦形劑及如_求項丄之化合物之組合物。如請求項25之組合物，其係用於治療p38調節之病症。如請求項26之組合物’彡中該p38調節之病症為關節炎、克羅恩氏病（Crohns disease)、大腸急躁症、成人呼吸箸迫症候群或慢性阻塞性肺病或阿默氏症。如响求項1之化合物’其係用作治療活性物質，詳言之作為消炎物質。 μ 製造供治療ρ3 8調節病症一種利用如請求項1之化合物於用之藥物的用途。 99365.doc 200533671 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

99365.doc 4