WO2024133418A1 - Verfahren zur herstellung von alkylpyridin-n-oxiden - Google Patents

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WO2024133418A1
WO2024133418A1 PCT/EP2023/086879 EP2023086879W WO2024133418A1 WO 2024133418 A1 WO2024133418 A1 WO 2024133418A1 EP 2023086879 W EP2023086879 W EP 2023086879W WO 2024133418 A1 WO2024133418 A1 WO 2024133418A1
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methyl
compound
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PCT/EP2023/086879
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Karsten Von Dem Bruch
Andre GROSSMANN
Michael Lee
Roberto PILLON
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Saltigo Gmbh
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/127—Preparation from compounds containing pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of alkylpyridine N-oxides of the formula (I) from the corresponding unsubstituted 3-alkylpyridines or the corresponding 5-alkylpyridines of the formula (II) substituted at the 2-position in the presence of at least oxidizing agent, water, organic solvent and catalyst.
  • Alkylpyridine N-oxides of the formula (I) are starting materials for the synthesis of pharmaceutical and agrochemical active ingredients. Such structural elements are found, for example, in acetyl-CoA carboxylase inhibitors in WO2014/114578 A2, which can be used to treat, for example, diabetes or obesity. Furthermore, 5-alkyl-2-halogenyl-pyridine N-oxides of the formula (I) are disclosed as starting materials in the production of active ingredients from the group of ERK kinase inhibitors as active ingredients in WO 2014/124230 A2, which can be used to treat cancer.
  • hydrogen peroxide is a popular oxidizing agent because the only reaction products it produces are gaseous oxygen and water, which do not have to be disposed of as waste products.
  • the use of hydrogen peroxide-urea salts as oxidizing agents is known.
  • the disadvantage of this procedure is that stoichiometric amounts of waste are produced.
  • alkylpyridine N-oxides preferably 3-alkylpyridine N-oxides or 5-alkyl-2-halogenylpyridine N-oxides or 5-alkyl-2-cyanopyridine N-oxides, of the formula (I)
  • alkylpyridines preferably 3-alkylpyridines, 5-alkyl-2-halogenylpyridines or 5-alkyl-2-cyanopyridines, of the formula (II)
  • oxidizing agents in the presence of catalysts, water and organic solvents to give these products on an industrial scale in good yields and high purities.
  • the invention therefore relates to a process for the preparation of compounds of formula (I), in which R 1 is linear or branched Ci-Cio-alkyl, preferably linear or branched Ci-Ce-alkyl, which may be unsubstituted, mono- or polysubstituted, preferably with halogenyl or alkoxy radicals, or in which R 1 is Ce-Ce-cycloalkyl, which may be unsubstituted, mono- or polysubstituted, or in which R 1 is aralkyl, which may be unsubstituted, mono- or polysubstituted, preferably with halogenyl or alkoxy radicals, and in which R 2 is hydrogen, chlorine, bromine, fluorine or cyano, comprising at least the reaction
  • Linear Ci-Cio-alkyl according to R 1 is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl or n-decyl.
  • unsubstituted linear or branched Ci-Cio-alkyl according to the radical R 1 is methyl, ethyl or n-propyl.
  • substituted linear alkyl according to the radical R 1 is cyclopropylmethyl or 1,1-difluoroethyl.
  • Ci-Ce-alkyl represents, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, n-pentyl, sec-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2,2-dimethyl-1-butyl, 2,3- Dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, 3,3-dimethyl-2-butyl or 3-ethyl-1-butyl.
  • Ci-Cio-alkyl or Ci-Ce-alkyl can be unsubstituted. It can also be mono- or poly-substituted, preferably with halogenyl or alkoxy radicals.
  • mono-substituted Ci-Ce-alkyl are 2-methoxy-1-ethyl, 2-ethoxy-1-ethyl, 3-methoxy-1-propyl, 3-ethoxy-1-propyl or 1-cyclopropylmethyl, 1-cyclopropylethyl, 1-cyclobutylethyl, 1-cyclopentylethyl, 1-cyclohexylethyl, 2-cyclopropylethyl, 2-cyclobutylethyl, 2-cyclopentylethyl, 2-cyclohexylethyl, 1,1-difluoroethyl or 2,2-difluorocyclopropylmethyl.
  • Ce-Ce-cycloalkyl according to R 1 is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl,
  • Ce-Ce-cycloalkyl can be unsubstituted, mono- or polysubstituted.
  • monosubstituted Ce-Ce-cycloalkyl are 2-methyl-cyclobutyl, 3-methyl-cyclobutyl, 2-methyl-cyclopentyl, 3-methyl-cyclopentyl, 2-methyl-cyclohexyl, 3-methyl-cyclohexyl, 4-methyl-cyclohexyl, 2-methyl-cycloheptyl, 3-methyl-cycloheptyl, 4-methyl-cycloheptyl, 2-ethyl-cyclobutyl, 3-ethyl-cyclobutyl, 2-ethyl-cyclopentyl, 3-ethyl-cyclopentyl, 2-ethyl-cyclohexyl, 3-ethyl-cyclohexyl, 4-ethyl-cyclohexyl, 2-propyl-cyclobutyl, 3-propyl-cyclobutyl, 2-
  • R 1 particularly preferably represents methyl, ethyl and n-propyl and R 2 represents hydrogen.
  • R 1 also particularly preferably represents methyl, ethyl and n-propyl and R 2 represents chlorine.
  • R 1 also particularly preferably represents methyl, ethyl and n-propyl and R 2 represents bromine.
  • R 1 also particularly preferably represents methyl, ethyl and n-propyl and R 2 represents fluorine.
  • R 1 also particularly preferably represents methyl, ethyl and n-propyl and R 2 represents cyano.
  • process for preparing compounds of formula (I) by reacting compounds of formula (II) in the presence of at least oxidizing agent, water, organic solvent and catalyst means that compounds of formula (II) are oxidized with the oxidizing agent by bringing them into contact with catalyst in water and organic solvent to give compounds of formula (I).
  • the catalyst is, for example, a microporous solid, preferably a titanium silicalite, particularly preferably titanium silicalite-1, also called TS-1.
  • TS-1 is commercially available from various manufacturers.
  • Microporous solids include molecular sieves such as ZSM5.
  • ZSM5 is an aluminosilicate zeolite that belongs to the pentasil family. It is made up of silicon, aluminum, oxygen and possibly other counter cations.
  • Titanium-containing silicalites have the general chemical formula Sh-xTixO2 and are formed, for example, in a hydrothermal reaction of tetraethyl silicate (TES) as SiO2 source with tetraethyl titanate (TET) as TiO2 source in the presence of tetrapropylammonium hydroxide as base After the reaction, calcination is usually carried out to remove ammonium salts from the solid. This produces porous solids in which tetravalent Si(IV) species are isomorphically replaced by tetravalent Ti(IV) species.
  • TES tetraethyl silicate
  • TET tetraethyl titanate
  • titanium silicalite-1 also commonly abbreviated to TS-1.
  • Titanium silicalite-1 or TS-1 is particularly preferred as a catalyst for the process according to the invention.
  • the process according to the invention very particularly preferably takes place in the presence of 7 to 15 grams of catalyst per mole of compound of formula (II) that is used in the process.
  • the process according to the invention takes place in the presence of 11 to 13 grams of catalyst per mole of compound of formula (II) that is used in the process.
  • “In the presence of catalyst” means according to the invention that the reaction mixture comprising compound of formula (II), oxidizing agent, water and organic solvent is brought into contact with catalyst in the liquid phase, so that the reaction mixture is in the form of a suspension. This suspension is usually mixed mechanically or hydraulically in order to increase the interaction of the liquid phase with the suspended catalyst.
  • the oxidizing agent is preferably hydrogen peroxide.
  • Hydrogen peroxide is usually used as an oxidizing agent in the form of aqueous solutions.
  • the oxidizing agent is particularly preferably a 30 to 70 percent (based on weight %) aqueous solution of hydrogen peroxide.
  • Particularly preferably, from 0.9 to 2.0 moles, in particular from 1.0 to 1.3 moles, of oxidizing agent are used in the process according to the invention per mole of compound of formula (II) used.
  • the process according to the invention is also carried out in the presence of water.
  • further water can also be added to the reaction mixture.
  • the process according to the invention is furthermore carried out in the presence of at least one organic solvent.
  • the catalyst is present in the reaction mixture as a solid, while the compounds of formula (I) and formula (II) are usually partially or completely dissolved in the solvent.
  • Linear aliphatic alcohols particularly preferably methanol, ethanol, 1-propanol or 1-butanol, or any mixtures thereof, are preferred as organic solvents.
  • Methanol is particularly preferred as the solvent for the process according to the invention. This has the advantage that the temperature of the reaction mixture is limited by the boiling point of the methanol at the respective pressure in the reaction vessel, which can prevent decomposition of the oxidation product.
  • the process according to the invention is furthermore carried out in the presence of organic acids, for example acetic acid.
  • organic acids for example acetic acid
  • the presence of organic acids, for example acetic acid, in addition to the presence of oxidizing agent, water, organic solvent and catalyst has the advantage that, on the one hand, the reaction proceeds more quickly and, on the other hand, the acetic acid stabilizes the pyridine N-oxide during workup, during which thermal stress occurs.
  • the process according to the invention is particularly preferably carried out in the presence of 1.0 to 3.0 mol of acetic acid per mole of compound of the formula (II) used, in particular in the presence of 1.0 to 1.2 mol of acetic acid per mole of compound of the formula (II) used.
  • the process according to the invention is furthermore carried out in the presence of at least one inorganic base.
  • the presence of inorganic base has the advantage that the formation of alkylcarboxylic acid esters, e.g. from acetic acid and methanol, is largely suppressed by increasing the pH.
  • the inorganic base is preferably selected from alkali hydroxides, alkaline earth hydroxides, alkali carbonates or alkaline earth carbonates, alkali hydrogen carbonates or alkaline earth hydrogen carbonates.
  • the inorganic base is particularly preferably sodium hydroxide and sodium hydrogen carbonate.
  • the base can be used in the process according to the invention in solid or liquid form, in pure substance, or dissolved or suspended in liquid media.
  • the process according to the invention is particularly preferably carried out in the presence of 0.001 to 0.1 mol of inorganic base per mole of compound of formula (II) used, in particular in the presence of 0.005 to 0.05 mol of inorganic base per mole of compound of formula (II) used.
  • reaction of the compounds of formula (II) in the process according to the invention takes place, for example, at temperatures of 60 to 90 °C, preferably 70 to 85 °C.
  • the process according to the invention is preferably carried out in such a way that a) at least the compound of the formula (II) and optionally organic solvent are initially introduced, and b) the mixture from step a) is heated to a temperature of 60 to 90 °C, preferably 70 to 85 °C, and c) the oxidizing agent is added to the mixture from step b) within 1 to 7 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the oxidizing agent - i.e. compound of formula (II)
  • catalyst organic solvent, optionally water, optionally Acetic acid, optionally inorganic base, initially individually or together, both in pure substance and dissolved or suspended at ambient temperature.
  • the process according to the invention is also preferably carried out in such a way that a) at least the compound of formula (II), optionally oxidizing agent and optionally organic solvent are initially introduced, and b) the mixture from step a) is heated to a temperature of 60 to 90 °C, preferably 70 to 85 °C, and c) the oxidizing agent is added to the mixture from step b) within 1 to 7 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the starting materials i.e. compound of formula (II), catalyst, organic solvent, optionally water, optionally acetic acid, optionally inorganic base, and a portion of the oxidizing agent required for the reaction, can initially be mixed individually or together, both in pure substance and dissolved or suspended at ambient temperature.
  • the reaction mixture is then preferably heated to the required reaction temperature.
  • the reaction mixture is also preferably heated to boiling point under reflux.
  • the oxidizing agent preferably hydrogen peroxide, is then added to the mixture of starting materials which has been brought to the reaction temperature.
  • step a) If part of the oxidizing agent has already been added to the reaction in step a), the remainder of the oxidizing agent required for the reaction and not yet added in step a) is added in step c) within 1 to 7 hours, preferably within 1 to 5 hours.
  • the oxidizing agent is preferably added under temperature control, since the reaction is exothermic. If necessary, the reaction mixture is cooled.
  • the oxidizing agent is particularly preferably added continuously.
  • the oxidizing agent is usually added to the mixture of starting materials within 1 to 10 hours, preferably 2 to 5 hours.
  • the addition of oxidizing agent to the reaction mixture, which contains the catalyst among other things, also has the advantage that no temporary excesses of hydrogen peroxide are required in the reaction mixture. This means that the reaction can also be handled safely on a large scale, since an accumulation of peroxide in the reaction mixture is never to be expected.
  • the reaction mixture is preferably kept at temperatures of 60 to 90 °C, preferably 70 to 85 °C, until no further reaction takes place.
  • the chemical reaction is usually monitored by gas chromatography, thin layer chromatography, infrared spectroscopy or HPLC.
  • the process according to the invention is usually carried out at ambient pressure or at a pressure of up to 0.6 megapascals under inert gas, for example nitrogen or argon.
  • the process according to the invention produces molecular oxygen, which escapes from the reaction mixture in gaseous form due to the reaction temperature and can be discharged from the reaction circuit for safety reasons.
  • reaction temperature is above the boiling point of the reaction mixture or of the individual components of the reaction mixture at ambient pressure
  • reaction is usually carried out in pressure-tight apparatus, for example in autoclaves, under increased autogenous pressure or under pressure, for example with nitrogen.
  • the reaction product i.e. the compounds of formula (I) are obtained from the reaction mixture, for example, by i) filtering the reaction mixture cooled to ambient temperature, preferably cooled to from 30 °C to 50 °C, whereby the catalyst is separated from the filtrate, and ii) optionally washing the filtered catalyst with organic solvent, whereby a wash liquor is obtained, and iii) filtrate from step a) and wash liquor from step b) are mixed, and iv) the reaction product, i.e.
  • compound of formula (I) is isolated by separating it from the organic solvent, optionally from water and / or acetic acid, for example by distillation, and v) filtered catalyst is optionally dried with a stream of inert gas and optionally reused in a subsequent reaction.
  • the compound of formula (I) can be stored in pure form or in the form of solutions in organic solvents or acetic acid and/or used as a starting material in a subsequent process. It should generally be noted that pyridine N-oxides can be thermally unstable substances. Therefore, appropriate safety tests and precautionary measures must be taken when handling them on an industrial scale.
  • the yield of compound of formula (I) based on compound of formula (II) used in the process according to the invention is between 90 and 99 percent of theory with reaction times of less than 10 hours, even on an industrial scale, for example with 1000 to 2000 kg of compound of formula (II) as starting material.
  • Used catalyst can optionally be reused in a subsequent reaction.
  • the process according to the invention produces significantly less waste than the prior art processes. Examples

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkylpyridin-N-oxiden der Formel (I) aus den entsprechenden unsubstituierten 3-Alkyl-pyridinen oder den entsprechend an 2-Position substituierten 5-Alkyl-pyridinen der Formel (II) in Gegenwart von zumindest Oxidationsmittel, Wasser, organischem Lösungsmittel und Katalysator.

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkylpyridin-N-oxiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkylpyridin-N-oxiden der Formel (I) aus den entsprechenden unsubstituierten 3-Alkyl-pyridinen oder den entsprechend an 2-Position substituierten 5-Alkyl-pyridinen der Formel (II) in Gegenwart von zumindest Oxidationsmittel, Wasser, organischem Lösungsmittel und Katalysator.
Alkylpyridin-N-oxide der Formel (I) stellen Edukte zur Synthese von pharmazeutischen und agrochemischen Wirkstoffen dar. Solche Strukturelemente finden sich beispielsweise in Acetyl-CoA- Carboxylase-Inhibitoren in WO2014/114578 A2, die zur Behandlung von beispielsweise Diabetes oder Adipositas eingesetzt werden können. Ferner sind 5-Alkyl-2-halogenyl-pyridin-N-oxiden der Formel (I) als Edukte in der Herstellung von Wirkstoffen aus der Gruppe der ERK-Kinase-Inhibitoren als Wirkstoffe in WO 2014/124230 A2, die zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden können, offenbart.
Stand der Technik
Aus der Literatur sind bisher Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen bekannt, die aber bei der Durchführung solcher Verfahren im industriellen Maßstab Nachteile aufweisen. So sind Oxidationen von substituierten Pyridinen mit organischen Peroxiden, wie z.B. m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), bekannt. Nachteilig ist dabei die anfallende Menge an m-Chlorbenzoesäure als Abfallstoff, der gegebenenfalls aufwändig vom Produkt abgetrennt werden muss. Zusätzlich benötigen organische Peroxide hohe sicherheitstechnischen Maßnahmen, insbesondere bei ihrer Lagerung im großtechnischen Maßstab.
In der organischen Synthese ist zur Oxidation Wasserstoffperoxid ein beliebtes Oxidationsmittel, da daraus als Reaktionsprodukte nur gasförmiger Sauerstoff und Wasser entstehen, die nicht als Abfallstoffe aufwändig entsorgt werden müssen. Beispielsweise ist Verwendung von Wasserstoffperoxid-Harnstoff-Salzen als Oxidationsmittel bekannt. Bei dieser Vorgehensweise ist allerdings nachteilig, dass stöchiometrische Mengen Abfall entstehen.
Vorteilhaft wäre dagegen der Einsatz einer wässrigen Wasserstoffperoxid-Lösung, da hierbei keinerlei Abfall entsteht. Es wurden mehrere Dokumente gefunden, die die Herstellung von 5-Alkyl- 2-halopyridin-N-oxiden mit Wasserstoffperoxid entweder unkatalysiert oder in Gegenwart von Natriumwolframat (Na2WÜ4) - wie beispielsweise in CN103193704A beschrieben - oder Trifluoressigsäureanhydrid beschreiben. Eigene Untersuchungen haben gezeigt, dass ein vollständiger Umsatz von einigen 5-Alkyl-2-halogenyl-pyridinen oder 5-Alkyl-2-cyano-pyridinen bei dieser Vorgehensweise allerdings auch bei langen Reaktionszeit nicht erfolgt. Davon unabhängig fallen bei der Umsetzung in Gegenwart von Natriumwolframat und Trifluoressigsäureanhydrid im großtechnischen Maßstab Abfälle und/oder gebrauchte Katalysatoren an, die aufwändig entsorgt oder wieder aufgearbeitet werden müssen. Mit Essigsäure als Lösungsmittel ist beispielsweise nach W02005/085248 A1 die Umsetzung von 2-Chlor-5-methyl-pyridin mit wässriger Wasserstoffperoxidlösung beschrieben, wobei das 2-Chlor- 5-methyl-pyridin-N-oxid im Gramm-Maßstab nach 8 Stunden Reaktionszeit in Ausbeuten von 82 Prozent erhalten wurde. Nachteilig bei diesem Verfahren bei einer Übertragung auf einen großtechnischen Maßstab ist, dass sich die Reaktionszeiten auf 24 Stunden oder mehr erhöhen würden und auf große Mengen an Essigsäure vom Produkt aufwändig abgetrennt und als Abfallstoff kostenintensiv entsorgt werden müssen. Lange Reaktionszeiten bedeuten bei solchen Reaktionen immer auch ein erhöhtes Sicherheitsrisiko.
Auch Verfahren zur Oxidation von verschiedenen monosubstituierten substituierten Pyridinen mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Katalysatoren sind bekannt. So beschreiben M.R. Prasad, Mol. Cat. A: Chemical 2002, 186, 109-120, die Oxidation von 2-Chlorpyridin in Wasser und Methanol in Ausbeuten von 91 bzw. 98 % mit Wasserstoffperoxid als 30 %ige wässrige Lösung in Gegenwart von einem TS-1 Katalysator bei einer Temperatur von 60 °C. Mit Wasser als Lösungsmittel betrug die Reaktionszeit 24 Stunden, während mit Methanol eine Reaktionszeit von nur 2 Stunden ausreichte. Analog wurden beispielsweise 2-, 3- und 4-Methylpyridin in Wasser in Ausbeuten von nur 29 bis 32 % mit Wasserstoffperoxid als 30 %ige wässrige Lösung in Gegenwart von einem TS- 1-Katalysator bei einer Temperatur von 60 °C innerhalb von 24 Stunden erhalten. Mit Methanol als Lösungsmittel sind die Methyl-substituierten Pyridin-N-oxide innerhalb von 5 bis 6 Stunden bei 60 °C in hohen Ausbeuten von 93 bis 95 % in Gegenwart eines Ti-ZSM-5 (30)-Katalysators erhältlich. Während Halogene als elektronenziehende Substituenten am Pyridinring fungieren, stellen Alkylsubstituenten elektronenschiebende Substituenten dar. Nach dieser Literatur sind Pyridin-N- oxide mit elektronenschiebenden Substituenten mit TS-1 als Katalysator nur in geringeren Ausbeuten mit dieser Methode zu erhalten. Alle Reaktionen nach dieser Literatur wurden mit 2 Moläquivalenten Wasserstoffperoxid bezogen auf das eingesetzte Pyridin und nur im Milliliter- Maßstab durchgeführt.
Es bestand daher der Bedarf nach einem Verfahren zur Herstellung von Alkyl-pyridin-N-oxiden der Formel (I), mit dem diese Pyridinderivate in effizienter und sicherer Weise in großtechnischen Maßstab hergestellt werden können.
Überraschend wurde ein einfaches und sicheres Verfahren zur Herstellung von Alkylpyridin-N- oxiden, bevorzugt von 3-Alkylpyridin-N-oxiden oder 5-Alkyl-2-halogenyl-pyridin-N-oxiden oder 5-Alkyl-2-cyano-pyridin-N-oxiden, der Formel (I) gefunden, das die Umsetzung von Alkylpyridinen, bevorzugt von 3-Alkylpyridinen, 5-Alkyl-2-halogenyl-pyridinen oder 5-Alkyl-2-cyano-pyridinen, der Formel (II) mit Oxidationsmitteln in Gegenwart von Katalysatoren, Wasser und organischen Lösungsmitteln zu diesen Produkten im technischem Maßstab in guten Ausbeuten und hohen Reinheiten umfasst. Bei diesem Verfahren kann der feste Katalysator leicht von der Reaktionsmischung abgetrennt und gegebenenfalls wieder in das Verfahren eingesetzt werden. Darüber hinaus fallen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren keine kritischen Abfallstoffe an, die aufwändig entsorgt werden müssen. Ein Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I),
Figure imgf000004_0001
in der R1 für lineares oder verzweigtes Ci-Cio-Alkyl steht, bevorzugt für lineares oder verzweigtes Ci-Ce-Alkyl, das unsubstituiert, einfach oder mehrfach, vorzugsweise mit Halogenyl- oder Alkoxy- Resten, substituiert sein kann, oder in der R1 für Ce-Ce-Cycloalkyl steht, das unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder in der R1 für Aralkyl steht, das unsubstituiert, einfach oder mehrfach, vorzugsweise mit Halogenyl- oder Alkoxy-Resten, substituiert sein kann, und in der R2 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder Cyano steht, umfassend zumindest die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II),
Figure imgf000004_0002
(II), in der der Rest R1 und R2 die für Formel (I) genannte Bedeutung haben, in Gegenwart von zumindest Oxidationsmittel, Wasser, organischem Lösungsmittel und Katalysator.
Lineares Ci-Cio-Alkyl gemäß R1 ist beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl.
Bevorzugt steht unsubstituiertes lineares oder verzweigtes Ci-Cio-Alkyl gemäß Rest R1 für Methyl, Ethyl, oder n-Propyl. Bevorzugt ist substituiertes lineares Alkyl gemäß Rest R1 Cyclopropylmethyl oder 1 , 1 -Difluorethyl.
Lineares oder verzweigtes Ci-Ce-Alkyl gemäß R1 steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, 3-Pentyl, 2-Methylbutyl, 1 -Hexyl, 2- Hexyl, 3-Hexyl, 2-Methyl-1 -pentyl, 3-Methyl-1 -pentyl, 4-Methyl-1 -pentyl, 2-Methyl-2-pentyl, 3-Methyl- 2-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2-Methyl-3-pentyl, 3-Methyl-3-pentyl, 2,2-Dimethyl-1-butyl, 2,3- Dimethyl-1 -butyl, 3,3-Dimethyl-1-butyl, 2,3-Dimethyl-2-butyl, 3,3-Dimethyl-2-butyl oder 3-Ethyl-1- butyl.
Das lineare oder verzweigte Ci-Cio-Alkyl oder Ci-Ce-Alkyl kann unsubstituiert sein. Es kann auch einfach oder mehrfach, vorzugsweise mit Halogenyl- oder Alkoxy-Resten, substituiert sein. Beispiele für einfach substituiertes Ci-Ce-Alkyl sind 2-Methoxy-1 -ethyl, 2-Ethoxy-1 -ethyl, 3-Methoxy-1 -propyl, 3-Ethoxy-1 -propyl oder 1 -Cyclopropylmethyl, 1-Cyclopropylethyl, 1-Cyclobutylethyl, 1- Cyclopentylethyl, 1-Cyclohexylethyl, 2-Cyclopropylethyl, 2-Cyclobutylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 2- Cyclohexylethyl, 1 , 1 -Difluorethyl oder 2,2-Difluorcyclopropylmethyl.
Ce-Ce-Cycloalkyl gemäß R1 ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl,
Ce-Ce-Cycloalkyl kann unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein. Beispiele für einfach substituiertes Ce-Ce-Cycloalkyl sind 2-Methyl-cyclobutyl, 3-Methyl-cyclobutyl, 2-Methyl-cyclopentyl, 3-Methyl-cyclopentyl, 2-Methyl-cyclohexyl, 3-Methyl-cyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexyl, 2-Methyl- cycloheptyl, 3-Methyl-cycloheptyl, 4-Methyl-cycloheptyl, 2-Ethyl-cyclobutyl, 3-Ethyl-cyclobutyl, 2- Ethyl-cyclopentyl, 3- Ethyl-cyclopentyl, 2-Ethyl-cyclohexyl, 3-Ethyl-cyclohexyl, 4-Ethyl-cyclohexyl, 2- Propyl-cyclobutyl, 3-Propyl-cyclobutyl, 2-Propyl-cyclopentyl, 3-Propyl-cyclopentyl, 2-Butyl- cyclobutyl, 3-Butyl-cyclobutyl, 2-Hydroxycyclopropyl, 2-Fluorcyclopropyl steht.
Besonders bevorzugt stehen R1 für Methyl, Ethyl und n-Propyl und R2 für Wasserstoff. Ebenfalls besonders bevorzugt stehen R1 für Methyl, Ethyl und n-Propyl und R2 für Chlor. Ebenfalls besonders bevorzugt stehen R1 für Methyl, Ethyl und n-Propyl und R2 für Brom. Ebenfalls besonders bevorzugt stehen R1 für Methyl, Ethyl und n-Propyl und R2 für Fluor. Ebenfalls besonders bevorzugt stehen R1 für Methyl, Ethyl und n-Propyl und R2 für Cyano.
Erfindungsgemäß bedeutet „Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) in Gegenwart von zumindest Oxidationsmittel, Wasser, organischem Lösungsmittel und Katalysator“, dass Verbindungen der Formel (II) mit dem Oxidationsmittel durch Inkontaktbringen mit Katalysator in Wasser und organischem Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel (I) oxidiert werden.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren ist der Katalysator beispielsweise ein mikroporöser Feststoff, bevorzugt ein Titan-Silicalit, besonders bevorzugt Titan-Silicalit-1 , auch TS-1 genannt. TS-1 ist von verschiedenen Herstellern kommerziell erhältlich.
Mikroporöse Feststoffe sind beispielsweise Molekularsiebe wie ZSM5. ZSM5 ist ein Alumosilikat- Zeolith, das zu der Pentasil-Familie gehört. Es ist aus Silicium-, Aluminium-, Sauerstoff- und gegebenenfalls weiteren Gegenkationen aufgebaut.
Titanhaltige Silicalite weisen die allgemeine chemische Formel Sh-xTixO2 auf und werden beispielsweise in einer hydrothermalen Reaktion von Tetraethylsilikat (TES) als SiO2-Quelle mit Tetraethyltitanat (TET) als TiO2-Quelle in Gegenwart von Tetrapropylammoniumhydroxid als Base hergestellt. Nach der Umsetzung erfolgt in der Regel eine Kalzinierung, um Ammoniumsalze aus dem Feststoff zu entfernen. Dabei entstehen poröse Feststoffe, in denen tetravalente Si(IV)-Spezies isomorph durch tetravalente Ti(IV)-Spezies ersetzt werden.
Der im industriellen Maßstab am häufigsten eingesetzte Titan-Silicalit ist Titan-Silicalit-1 , auch allgemeingebräuchlich TS-1 abgekürzt. Dieser weist in der Regel ein molares SiO2/TiO2-Verhältnis von mindestens 25 auf, hat eine BET-Oberfläche von 360 bis 420 g/m2 und einen Poren- Durchmesser von ca. 0,5 Nanometer. Für das erfindungsgemäße Verfahren ist Titan-Silicalit-1 oder TS-1 als Katalysator besonders bevorzugt.
Ganz besonders bevorzugt findet das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart von 7 bis 15 Gramm Katalysator pro Mol Verbindung der Formel (II), das in das Verfahren eingesetzt wird, statt. Insbesondere findet das erfindungsgemäßen Verfahren in Gegenwart von 11 bis 13 Gramm Katalysator pro Mol Verbindung der Formel (II), das in das Verfahren eingesetzt wird, statt. „In Gegenwart von Katalysator“ bedeutet erfindungsgemäß, dass das Reaktionsgemisch enthaltend Verbindung der Formel (II), Oxidationsmittel, Wasser und organisches Lösungsmittel mit Katalysator in der flüssigen Phase in Kontakt gebracht wird, so dass das Reaktionsgemisch in Form einer Suspension vorliegt. Üblicherweise wird diese Suspension mechanisch oder hydraulisch durchmischt um die Interaktion der flüssigen Phase mit dem suspendierten Katalysator zu erhöhen.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren ist das Oxidationsmittel bevorzugt Wasserstoffperoxid. Üblicherweise wird Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel in Form von wässrigen Lösungen eingesetzt. In dem erfindungsgemäßen Verfahren ist das Oxidationsmittel besonders bevorzugt eine 30 bis 70-prozentige (bezogen auf Gew.%) wässrige Lösung von Wasserstoffperoxid. Besonders bevorzugt werden in das erfindungsgemäße Verfahren pro Mol eingesetzter Verbindung der Formel (II) von 0,9 bis 2,0 Mol, insbesondere von 1 ,0 bis 1 ,3 Mol, Oxidationsmittel eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird darüber hinaus in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Dabei kann neben dem Wasser, das in der wässrigen Wasserstoffperoxid-Lösung vorliegt, beispielsweise auch noch weiteres Wasser dem Reaktionsgemisch zugegeben werden. Bevorzugt wird dem Reaktionsgemisch aber außer dem Wasser, das im Oxidationsmittel, bevorzugt Wasserstoffperoxid, enthalten ist, kein zusätzliches Wasser zugegeben.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird darüber hinaus in Gegenwart von zumindest einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Dabei liegt der Katalysator in der Reaktionsmischung als Feststoff vor, während die Verbindungen der Formel (I) und Formel (II) üblicherweise im Lösungsmittel teilweise oder vollständig gelöst vorliegen. Als organische Lösungsmittel sind lineare aliphatische Alkohole, besonders bevorzugt Methanol, Ethanol, 1 -Propanol oder 1 -Butanol, oder deren beliebige Mischungen bevorzugt. Besonders bevorzugt für das erfindungsgemäße Verfahren ist als Lösungsmittel Methanol. Dies hat den Vorteil, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches durch den Siedepunkt des Methanols bei dem jeweiligen Druck im Reaktionsbehälter begrenzt wird, wodurch Zersetzungen des Oxidationsproduktes vermieden werden können. In einer alternativen bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren darüber hinaus in Gegenwart von organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, durchgeführt. Die Gegenwart von organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, zusätzlich zu der Gegenwart von Oxidationsmittel, Wasser, organischem Lösungsmittel und Katalysator weist den Vorteil auf, dass zum einen die Reaktion schneller verläuft und zum anderen die Essigsäure das Pyridin-N-oxid während der Aufarbeitung, bei der eine thermische Belastung auftritt, stabilisiert. Besonders bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart von 1 ,0 bis 3,0 Mol Essigsäure pro Mol eingesetzter Verbindung der Formel (II), insbesondere in Gegenwart von 1 ,0 bis 1 ,2 Mol Essigsäure pro Mol eingesetzter Verbindung der Formel (II), durchgeführt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren darüber hinaus in Gegenwart von zumindest einer anorganischen Base durchgeführt. Die Gegenwart von anorganischer Base weist den Vorteil auf, dass die Bildung von Alkylcarbonsäureestern, z.B. aus Essigsäure und Methanol, weitgehend durch Erhöhung des pH-Wertes unterdrückt wird.
Die anorganische Base ist vorzugsweise ausgewählt aus Alkalihydroxiden, Erdalkalihydroxiden, Alkalicarbonaten oder Erdalkalicarbonaten, Alkalihydrogencarbonaten oder Erdalkalihydrogen- carbonaten. Besonders bevorzugt ist die anorganische Base Natriumhydroxid und Natriumhydrogencarbonat. Die Base kann in sowohl in fester oder flüssiger Form, in Reinsubstanz, als auch in flüssigen Medien gelöster oder suspendierter Form in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden.
Besonders bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart von 0,001 bis 0,1 Mol anorganischer Base pro Mol eingesetzter Verbindung der Formel (II), insbesondere in Gegenwart von 0,005 bis 0,05 Mol anorganischer Base pro Mol eingesetzter Verbindung der Formel (II), durchgeführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) erfolgt in dem erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise bei Temperaturen von 60 bis 90 °C, bevorzugt von 70 bis 85 °C.
Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren derart durchgeführt, dass a) zumindest die Verbindung der Formel (II) und gegebenenfalls organisches Lösungsmittel vorgelegt werden, und b) die Mischung aus Schritt a) auf eine Temperatur von 60 bis 90 °C, bevorzugt von 70 bis 85 °C, erhitzt wird, und c) zu der Mischung aus Schritt b) das Oxidationsmittel innerhalb von 1 bis 7 Stunden, bevorzugt 1 bis 5 Stunden, zugegeben wird.
Dabei können bevorzugt zunächst die Einsatzstoffe - außer das Oxidationsmittel - also Verbindung der Formel (II), Katalysator, organisches Lösungsmittel, gegebenenfalls Wasser, gegebenenfalls Essigsäure, gegebenenfalls anorganische Base, zunächst einzeln oder gemeinsam, sowohl in Reinsubstanz als auch gelöst oder suspendiert bei Umgebungstemperatur vermischt werden.
Ebenfalls bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren derart durchgeführt, dass a) zumindest die Verbindung der Formel (II), gegebenenfalls Oxidationsmittel und gegebenenfalls organisches Lösungsmittel vorgelegt werden, und b) die Mischung aus Schritt a) auf eine Temperatur von 60 bis 90 °C, bevorzugt von 70 bis 85 °C, erhitzt wird, und c) zu der Mischung aus Schritt b) das Oxidationsmittel innerhalb von 1 bis 7 Stunden, bevorzugt 1 bis 5 Stunden, zugegeben wird.
Ebenfalls bevorzugt können zunächst die Einsatzstoffe, also Verbindung der Formel (II), Katalysator, organisches Lösungsmittel, gegebenenfalls Wasser, gegebenenfalls Essigsäure, gegebenenfalls anorganische Base, und ein Teil des Oxidationsmittels, das für die Umsetzung erforderlich ist, zunächst einzeln oder gemeinsam, sowohl in Reinsubstanz als auch gelöst oder suspendiert bei Umgebungstemperatur vermischt werden.
Anschließend wird vorzugsweise das Reaktionsgemisch auf die erforderliche Reaktionstemperatur erhitzt. Ebenfalls bevorzugt wird das Reaktionsgemisch auf Siedehitze unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Oxidationsmittel, vorzugsweise Wasserstoffperoxid, der auf Reaktionstemperatur gebrachten Mischung der Einsatzstoffe zugegeben.
Wurde bereits ein Teil des Oxidationsmittels in Schritt a) der Reaktion zugegeben, wird der Rest des Oxidationsmittels, das für die Umsetzung erforderlich ist und noch nicht in Schritt a) zugegeben wurde, in Schritt c) innerhalb von 1 bis 7 Stunden, bevorzugt innerhalb von 1 bis 5 Stunden, zugegeben.
Bevorzugt erfolgt die Zugabe des Oxidationsmittels unter Temperaturkontrolle, da die Reaktion exotherm verläuft. Gegebenenfalls wird die Reaktionsmischung dabei gekühlt. Besonders bevorzugt erfolgt die Zugabe des Oxidationsmittels kontinuierlich. Üblicherweise erfolgt die Zugabe des Oxidationsmittels zum Gemisch der Einsatzstoffe innerhalb von 1 bis 10 Stunden, bevorzugt von 2 bis 5 Stunden. Die Zudosierung von Oxidationsmittel zum Reaktionsgemisch, das unter anderem den Katalysator enthält, weist ebenfalls den Vorteil auf, dass keine temporären Überschüsse an Wasserstoffperoxid in der Reaktionsmischung benötigt werden. Dadurch kann die Reaktion auch im großen Maßstab sicher gehandhabt werden, da zu keiner Zeit eine Akkumulation des Peroxid im Reaktionsgemisch zu erwarten ist.
Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe von Oxidationsmittel bevorzugt auf der Temperaturen von 60 bis 90 °C, bevorzugt von 70 bis 85 °C, gehalten, bis keine weitere Umsetzung mehr erfolgt. Die chemische Umsetzung wird üblicherweise mit Gaschromatographie, Dünnschichtchromatographie, Infrarotspektroskopie oder HPLC verfolgt. Üblicherweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei Umgebungsdruck oder bei einem Druck von bis zu 0,6 Megapascal unter Inertgas, beispielsweise Stickstoff oder Argon, durchgeführt. Bei dem erfindungsgemäße Verfahren entsteht molekularer Sauerstoff, der aufgrund der Reaktionstemperatur aus dem Reaktionsgemisch gasförmig entweicht und aus sicherheitstechnischen Gründen aus dem Reaktionskreislauf ausgeschleust werden kann.
Liegt die Reaktionstemperatur über dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches oder der einzelnen Komponenten des Reaktionsgemisches bei Umgebungsdruck, wird die Reaktion üblicherweise in druckdichten Apparaturen, beispielsweise in Autoklaven, unter erhöhtem Eigendruck oder unter Aufdrücken, beispielsweise von Stickstoff, durchgeführt.
Nach Beendigung der Umsetzung der Verbindung der Formel (II) wird das Reaktionsprodukt, also die Verbindungen der Formel (I), aus dem Reaktionsgemisch beispielsweise erhalten, indem i) das auf Umgebungstemperatur abgekühlte, bevorzugt auf von 30 °C bis 50 °C abgekühlte, Reaktionsgemisch filtriert wird, wobei der Katalysator vom Filtrat abgetrennt wird, und ii) gegebenenfalls der abfiltrierte Katalysator mit organischem Lösungsmittel gewaschen wird, wobei eine Waschlauge erhalten wird, und iii) Filtrat aus Schritt a) sowie Waschlauge aus Schritt b) vermischt werden, und iv) das Reaktionsprodukt, also Verbindung der Formel (I), durch Abtrennung vom organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls von Wasser und / oder Essigsäure, beispielsweise durch Destillation, isoliert wird, und v) abfiltrierter Katalysator gegebenenfalls mit einem Strom Inertgas getrocknet und gegebenenfalls in einer folgende Umsetzung wieder eingesetzt wird.
Die Verbindung der Formel (I) kann in Reinform oder in Form von Lösungen in organischen Lösungsmitteln oder Essigsäure gelagert und/oder in ein nachfolgendes Verfahren als Edukt eingesetzt werden. Zu beachten ist generell, dass Pyridin-N-oxide thermisch instabile Substanzen sein können. Daher sind bei der Handhabung in technischem Maßstab entsprechende Sicherheitsuntersuchungen und Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.
Überraschenderweise wurde hiermit ein sicheres, schnelles und ökonomisches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gefunden, das die Nachteile der Verfahren nach dem Stand der Technik überwindet. Die Ausbeute an Verbindung der Formel (I) bezogen auf eingesetzte Verbindung der Formel (II) des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt auch im großtechnischen Maßstab, beispielsweise mit 1000 bis 2000 kg Verbindung der Formel (II) als Einsatzstoff, zwischen 90 und 99 Prozent der Theorie bei Reaktionszeiten von unter 10 Stunden. Dabei entsteht die Verbindung der Formel (I) mit einer hohen Reinheit, beispielsweise mit weniger als 0,5 Gew.% an Edukt und/oder Nebenkomponenten. Gebrauchter Katalysator kann gegebenenfalls wieder in eine nachfolgende Umsetzung eingesetzt werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren entstehen darüber hinaus deutlich weniger Abfallstoffe als bei den Verfahren gemäß dem Stand der Technik. Beispiele
Beispiel 1 : Herstellung von 2-Chlor-5-methyl-pyridin-1-oxid (Vergleichsbeispiel)
Eine Mischung aus 50 g (0,39 mol) 2-Chlor-5-methyl-pyridin, 70 g Wasser und 2,5 g Titansilicalit TS-1 wurde auf 60 °C aufgeheizt. Bei 60 °C wurden 53 g (0,78 mol) Wasserstoffperoxid (wässrige Lösung, 50 Gew.% H2O2) in 1 Stunde zudosiert. Anschließend wird für 24 Stunden bei 60 °C nachgerührt, wonach dann ca. 50 % Umsatz erreicht wurde.
Beispiel 2: Herstellung von 3-Methyl-pyridin-1-oxid (erfindungsgemäß)
Eine Mischung aus 150 g (1 ,61 mol) 3-Methyl-pyridin, 200 g Methanol, 75 g (1 ,25 mol) Essigsäure und 20 g Titansilicalit TS-1 wurde zum Rückfluss aufgeheizt. Unter Rückfluss wurden 130 g (1 ,91 mol) Wasserstoffperoxid (wässrige Lösung, 50 Gew.% H2O2) in 2 Stunden zudosiert. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde der Feststoff abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Mutter- und Waschlaugen wurden im Vakuum bei ca. 40 °C eingeengt. Als Destillationsrückstand wurden 246 g einer hell-beigen Lösung (Gehalt 66,8 Gew.% 3-Methyl-pyridin-
1-oxid, Ausbeute 93,5 % der Theorie) erhalten.
Beispiel 3: Herstellung von 2-Chlor-5-methyl-pyridin-1-oxid (erfindungsgemäß)
Eine Mischung aus 50 g (0,4 mol) 2-Chlor-5-methyl-pyridin, 100 g Methanol und 5 g Titansilicalit TS-1 wurde zum Rückfluss aufgeheizt. Unter Rückfluss wurden 30 g (0,4 mol) Wasserstoffperoxid (wässrige Lösung, 50 Gew.% H2O2) in 1 Stunde zudosiert. Anschließend wurde für 5 Stunden unter Rückfluss nachgerührt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde der Feststoff abfiltriert und mit 25 g Methanol gewaschen. Als vereinigte Filtrate wurden 185 g einer hell-beigen Lösung (Gehalt 28 Gew.% 2-Chlor-5-methyl-pyridin-1-oxid, Ausbeute 92,1 % der Theorie) erhalten.
Beispiel 4 Herstellung von 2-Chlor-5-methyl-pyridin-1-oxid (erfindungsgemäß)
Eine Mischung aus 50 g (0,39 mol) 2-Chlor-5-methyl-pyridin, 100 g Methanol und 5 g Titansilicalit TS-1 wurde mit 0,1 g 50%-ige Natronlauge (0,13 mol) versetzt und dann zum Rückfluss aufgeheizt. Unter Rückfluss wurden 30 g (0,44 mol) Wasserstoffperoxid (wässrige Lösung, 50 Gew.% H2O2) in 1 Stunde zudosiert. Anschließend wurde für 3 Stunden unter Rückfluss nachgerührt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde der Feststoff abfiltriert und mit 25 g Methanol gewaschen. Als vereinigte Filtrate wurden 190 g einer hell-beigen Lösung (Gehalt 27 Gew.%
2-Chlor-5-methyl-pyridin-1-oxid, Ausbeute 91 ,2 % der Theorie) erhalten.
Beispiel 5: Herstellung von 2-Chlor-5-methyl-pyridin-1-oxid (erfindungsgemäß)
Eine Mischung aus 188 g (1 ,5 mol) 2-Chlor-5-methyl-pyridin, 244 g Methanol, 94 g Essigsäure und 17 g Titansilicalit TS-1 wurde zum Rückfluss aufgeheizt. Unter Rückfluss wurden 107 g (1 ,6 mol) Wasserstoffperoxid (wässrige Lösung, 50 Gew.% H2O2) in 2 Stunden zudosiert. Anschließend wurde für 2 Stunden unter Rückfluss nachgerührt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde der Feststoff abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Mutter- und Waschlaugen wurden bei ca. 40 °C im Vakuum eingeengt. Als Destillationsrückstand wurden 242 g einer gelben Lösung (Gehalt 82,7 Gew.% 2-Chlor-5-methyl-pyridin-1-oxid, Ausbeute 94,6 % der Theorie) erhalten.
Beispiel 6: Herstellung von 2-Chlor-5-methyl-pyridin-1-oxid (erfindungsgemäß)
Eine Mischung aus 1155 g (9,06 mol) 2-Chlor-5-methyl-pyridin, 1502 g Methanol, 578 g (9,62 mol) Essigsäure, 5,8 g (0,07 mol) Natriumhydrogencarbonat und 105 g Titansilicalit TS-1 wurde unter Einleiten von Stickstoff unter Rückfluss auf 76 bis 78 °C aufgeheizt. Unter Rückfluss wurden 659 g (9,68 mol) Wasserstoffperoxid (wässrige Lösung, 50 Gew.% H2O2) in 4 Stunden zudosiert. Anschließend wurde für 4 Stunden unter Rückfluss nachgerührt. Nach Abkühlung auf 50 °C wurde der Feststoff abfiltriert und mit 115 g auf 50 °C erwärmten Methanol gewaschen. Die vereinigten Mutter- und Waschlaugen wurden bei ca. 40 °C im Vakuum eingeengt. Als Destillationsrückstand wurden 1719 g einer rot-braunen Lösung (Gehalt 72,6% 2-Chlor-5-methyl-pyridin-1-oxid, Ausbeute 96,0 % der Theorie) erhalten.

Claims

Figure imgf000012_0001
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I),
Figure imgf000012_0002
in der R1 für lineares oder verzweigtes Ci-Cio-Alkyl steht, bevorzugt für lineares oder verzweigtes Ci-Ce-Alkyl, das unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder in der R1 für Ce-Ce-Cycloalkyl steht, das unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder in der R1 für Aralkyl, steht, das unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, und in der R2 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder Cyano steht, umfassend zumindest die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II),
Figure imgf000012_0003
in der der Rest R1 und R2 die für Formel (I) genannte Bedeutung haben, in Gegenwart von zumindest Oxidationsmittel, Wasser, organischem Lösungsmittel und Katalysator.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei R1 für Methyl, Ethyl und n-Propyl und R2 für Wasserstoff, R1 für Methyl, Ethyl und n-Propyl und R2 für Chlor, oder R1 für Methyl, Ethyl und n-Propyl und R2 für Brom, oder R1 für Methyl, Ethyl und n-Propyl und R2 für Fluor, oder R1 für Methyl, Ethyl und n-Propyl und R2 für Cyano stehen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei substituiertes Ci-Ce-Alkyl gemäß R1 für Cyclopropylmethyl oder 1 , 1 -Difluorethyl steht.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ein Titan-Silicalit ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator Titan-Silicalit- 1 oder TS-1 ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von 7 bis 15 g Katalysator pro Mol eingesetzter Verbindung der Formel (II), bevorzugt von 11 bis 13 g Katalysator pro Mol eingesetzter Verbindung der Formel (II) erfolgt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid, bevorzugt in Form von wässrigen Lösungen, ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol eingesetzter Verbindung der Formel (II) von 0,9 bis 2,0 Mol, bevorzugt von 1 ,0 bis 1 ,3 Mol, Oxidationsmittel eingesetzt werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, bevorzugt in Gegenwart von Methanol, Ethanol, 1 -Propanol, 1 -Butanol, oder Mischungen davon, durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart von Essigsäure, bevorzugt in Gegenwart von 1 ,0 bis 3,0 Mol Essigsäure pro Mol eingesetzter Verbindung der Formel (II), besonders bevorzugt in Gegenwart von 1 ,0 bis 1 ,2 Mol Essigsäure pro Mol eingesetzter Verbindung der Formel (II), durchgeführt wird.
11 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart von anorganischer Base, bevorzugt in Gegenwart von 0,001 bis 0,1 Mol anorganischer Base pro Mol eingesetzter Verbindung der Formel (II), insbesondere in Gegenwart von 0,005 bis 0,05 Mol anorganischer Base pro Mol eingesetzter Verbindung der Formel (II), durchgeführt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die anorganische Base ausgewählt aus Alkalihydroxiden, Erdalkalihydroxiden, Alkalicarbonaten oder Erdalkalicarbonaten, Alkalihydrogencarbonaten oder Erdalkalihydrogencarbonaten ausgewählt ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die anorganische Base Natriumhydroxid oder Natriumhydrogencarbonat ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen von 60 bis 90 °C, bevorzugt von 70 bis 85 °C, erfolgt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass a) zumindest die Verbindung der Formel (II) und gegebenenfalls organisches Lösungsmittel vorgelegt werden, und b) die Mischung aus Schritt a) auf eine Temperatur von 60 bis 90 °C, bevorzugt von 70 bis 85 °C, erhitzt wird, und c) zu der Mischung aus Schritt b) das Oxidationsmittel innerhalb von 1 bis 7 Stunden, bevorzugt 1 bis 5 Stunden zugegeben wird.
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