DE60105139T2 - Methode zur oxidation einer thioethergruppe zu einer sulfoxidgruppe - Google Patents

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Description

  • GEGENSTAND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Oxidierung einer Thioethergruppe in einer Verbindung mit der Formel (I) zu einer Sulfoxidgruppe, um das Sulfinylderivat mit der Formel (II) zu erhalten. In den besagten Formeln (I) und (II) stellen R2, R3, R4, R5, R6 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar; R7 stellt ein Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine fluorhaltige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und R1 stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine halogenierte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe wie -(CH2)n-OR9 dar, wobei n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 beide eingeschlossen ist und
    Figure 00010001
    R9 eine Wasserstoff- oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Muzart et al; Synthesis, 1995, vol 111, 1325–1347 und CA-A-2254597 offenbaren die Oxidierung von Thioethern zu Sulfoxiden mit einem Perborat oder einem Percarbonat. Madesclaire, Tetrahedron vol. 42, Nr. 20, 1986, pp. 5459–5495 offenbart die Synthese von Sulfoxiden durch Oxidierung von Thioethern mit H2O2 in Anwesenheit von Molybdenumsalzen. Maignien et al, Synle 1996, vol. 5, pp. 439–440 offenbart die Oxidierung eines Alkohols mit Natriumcarbonat und einem Molybdenumsalz.
  • Die Entwicklung des Verfahrens zum Synthetisieren von Verbindungen der Formel (II) vor allen Dingen, die, die dazu gedacht sind, Verbindungen mit einer grossen therapeutischen Aktivität zu enthalten wie Lansoprazol, 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol, Omeprazol, 2-[[(3,5-Dimethyl-4-methoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]5-methoxy-1H-benzimidazol, Rabeprazol, 2-[[[3-Methyl-4-(3-methoxypropoxy)-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol, und Pantoprazol, 5-Difluormethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol, die bekannt sind als Wirkstoffe, die die gastrischen Sekrete hemmen und Säugetieren verabreicht werden, um gastrointestinale Erkrankungen wie Gastritis, Zwölffingerdarm- und Magengeschwüre zu behandeln, ist Gegenstand vieler Patente gewesen, ohne dass bestimmte ernsthafte Nachteile, die mit diesen Verfahren verbunden sind, ausgeräumt werden konnten.
  • In dieser Hinsicht sind beim Stand der Technik mehrere synthetische Verfahren für diese 2-(2-Pyridinylmethylsulfinyl)benzimidazole mit der Formel (II) bekannt, die hauptsächlich die Synthese des Zwischenprodukts Thioether und die anschliessende Oxidierung zu einer Sulfinylgruppe umfassen. Es sind mehrere Verfahren für die Synthese des Lansoprazol und zugehörige Produkte beschrieben worden, wie das im Patent EP-174726, das ein Verfahren zur Oxidierung von Schwefel mit m-Chlorperbenzoic, Peressig, Trifluorperessig oder Permalicsäuren, Natriumbromit oder Natriumhypochlorit oder Wasserstoffperoxid.
  • Der Patentantrag WO98/09962 beschreibt eine Methode zur Herstellung von Omeprazol durch Oxidierung dessen Thioetherzwischenprodukts mit einer Peroxyessigsäure in einem biphasischen Medium aus Wasser und einem chlorhaltigen organischen Lösungsmittel. Ebenso beschreibt der Patentantrag WO99/25711 eine Methode zur Trennung von Omeprazol, wobei die Oxidierung des Thioetherzwischenprodukts mit Wasserstoffperoxid oder t-Butylwasserstoffperoxid in Anwesenheit eines Titankomplexes durchgeführt wird.
  • EP-302720 beschreibt ein Verfahren, in dem die Oxidierung der Thioethergruppe von Zusammensetzungen wie 2-(2-Pyridinylmethylthio)benzimidazole mit Wasserstoffperoxid erreicht wird, wobei als Katalysator Vanadiumpentoxid, Natriummetavanadat, Ammoniummetavanadat oder Vanadiumazetylazetonat (IV) verwendet wird.
  • WO98/40378 beschreibt ein Verfahren, in dem die Oxidierung der Thioethergruppe von Zusammensetzungen wie 2-(2-Pyridinylmethylthio)benzimidazole mit Verbindungen der Peroxyart, wie Persäuren, Metaperiodate und Tetraalkylammoniumperborate etc. erreicht wird und als Katalysator Vanadiumverbindungen verwendet werden.
  • Der Patentantrag WO99/02521 beschreibt eine Methode zur Oxidierung von Thioether zu Sulphoxid, die auf der Verwendung von Peroxoboratsalz in Anwesenheit einer Anhydridsäure oder eines Metallkatalysatoren basiert oder mit einem N-Halosuccinimid, 1,3-Dihalo-5,5-dimethylhidantoin oder einem Salz von Dichlorisocyanurssäure in Anwesenheit einer Base.
  • Das Patent ES-210593 beschreibt die Bedingungen für die Oxidierung von Thioethern zu Sulfoxid basierend auf der Verwendung von Wasserstoffperoxid in einem Medium aus Natriumbicarbonat katalysiert durch Phosphotungstensäure H3 (P(W3O10)4)×H2O.
  • Das Patent ES-2060541 beschreibt ein Verfahren zur Oxidierung von Schwefel zu Sulfoxid mit Kaliumperoxymonosulfat mit oder ohne die Anwesenheit eines Ketons oder mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit eines Katalysators aus Mo und V Azetylazetonat.
  • Das Patent ES-2026761 offenbart ein ähnliches Verfahren für die Herstellung von Omeprazol.
  • Ein weiteres Patent, das die Oxidierung von Schwefel zu Sulfoxid mit t-Butylwasserstoffperoxid katalysiert durch Vanadium beschreibt, ist ES- 2063705, in diesem Fall für die Synthese von Lansoprazol.
  • Das Patent US-5374730 beschreibt eine Oxidierungsphase von Schwefel zu Sulfoxid mit Wasserstoffperoxid und katalysiert durch Vanadiumazetylazetonat.
  • Das Patent ES-2036948 beschreibt ein Verfahren für die Synthese von Lansoprazol, in dem die letzte Phase die Oxidierung des Thioetherzwischenprodukts von Lansoprazol zu Sulfoxid umfasst mit m-Chlorperbenzoicsäure oder Magnesiummonoperoxyphtalat in Anwesenheit eines quaternären Ammoniumsalzes oder Wasserstoffperoxid mit einem W- oder Molybdenumkatalysator.
  • Aus dem Stand der Technik wird geschlossen, dass das am weitesten entwickelte und am häufigsten eingesetzte Verfahren zur Oxidierung ist das, das Vanadiumkatalysatoren verwendet. Das wirksamste dieser Grundverfahren ist das, das Wasserstoffperoxid und Vanadiumkatalysator verwendet, sowie das, das Magnesiummonoperoxyphtalat (MMPP) verwendet, wie in dem Patent EP-533264 beschrieben. Trotzdem gibt es ungelöste Nachteile bei diesen Verfahren, wie die Tatsache, dass Vanadiumzusammensetzungen ziemlich giftig sind und dass MMPP für die industrielle Verwendung teuer ist und ausserdem Phtalsäure als ein Reaktionsnebenprodukt erzeugt. Letztlich entstehen in beiden Fällen Sulfon und N-Oxid als Unreinheiten aufgrund der Überoxidierung. Die Entstehung dieser Unreinheiten bringt offensichtlich erhöhte Kosten bei diesen Verfahren zum Herstellen eines jeden dieser Produkte mit sich.
  • Das beschriebene Verfahren für die Oxidierung des Thioetherzwischenprodukts des Lansoprazols unter Verwendung von Wasserstoffperoxid und Molybdenumkatalysatoren führt auch nicht zu guten Ergebnissen, da es den Nachteil hat, dass grosse Mengen an Sulfon und etwas N-Oxid als unerwünschte Nebenprodukte entstehen.
  • Aufgrunddessen besteht die Notwendigkeit ein verbessertes Verfahren für die Oxidierung dieser Thioether zu Sulfoxid zu entwickeln und besonders anwendbar auf die Synthese von Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol und Pantoprazol oder deren Zwischenprodukte.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Oxidierung einer Thioethergruppe einer Verbindung mit der Formel (I) wie oben beschrieben zu einem Sulfinylderivat mit der Formel (II).
  • Gemäss der Bedeutung, die in dieser Beschreibung verwendet wird, bedeutet die Bezeichnung "halogenhaltige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere Halogenatome umfasst, vorzugsweise Fluorin- oder Chlorinatome, die ein oder mehrere Wasserstoffatome ersetzen. Auf ähnliche Weise bedeutet der Begriff "fluorhaltige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein oder mehrere Fluorinatome beinhalten, die ein oder mehrere Wasserstoffatome ersetzen, wie 2,2,2-Trifluorethoxy oder Difluormethoxy.
  • Das Verfahren umfasst die Oxidierung des Thioethers mit Natriumpercarbonat in Anwesenheit eines Molybdenumsalzes als Katalysator, vorzugsweise Ammoniummolybdat. Dieses neue Verfahren hat sich als wirksamer als die verschiedenen vorher in der Besprechung des Stands der Technik beschriebenen Verfahren erwiesen. Zusätzlich zeichnet sich Natriumpercarbonat als ein Oxidierungswirkstoff aus, der leicht zu handhaben, relativ stabil und einfach zu lagern ist.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung weist eine Reihe von Verbesserungen hinsichtlich der vorangegangenen Verfahren auf, wie die folgenden:
    • – die verwendeten Reagensen sind finanziell im Rahmen,
    • – Molybdenumkatalysatoren sind weniger giftig als Vanadiumkatalysatoren,
    • – Der pH-Wert der Reaktionsmischung ist leicht basisch und somit geeignet für die Stabilität von Verbindungen wie Lansoprazol in einer Lösung,
    • – Die Bildung von N-Oxid als eine Unreinheit ist nicht nachweisbar oder nachweisbar in vernachlässigbaren Mengen,
    • – Der Anteil an entstehendem Sulfon ist gering
    • – Das oxidierte Produkt kann durch Ausfällung im Reaktionsmedium isoliert werden,
    • – Eine erste Reinigung der Probe kann durch fraktioniertes Ausfällen bei einem kontrollierten pH-Wert durchgeführt werden.
  • Zusätzlich wurde die Oxidierung mit Vanadiumkatalysatoren versucht, aber die erzielten Ergebnisse waren nicht zufriedenstellend.
  • Bei einer bevorzugten Ausführung des Verfahrens der Erfindung wird die Oxidierung mit einem Molverhältnis des Natriumpercarbonats zum Thioether mit der Formel (I) zwischen 0,5 und 1,4, vorzugsweise zwischen 0,6 und 1,2 durchgeführt.
  • Die Menge an verwendetem Katalysator (Molybdenumsalz) liegt zwischen 0,3% und 7% und vorzugsweise zwischen 0,5% und 5%, des Gewichts hinsichtlich des Thioethers mit der Formel (I).
  • Das Lösungsmittel, das für die Oxidierungsreaktion verwendet wird, ist ein Alkohol mit einer niedrigen Molekularmass, vorzugsweise Methanol.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt zwischen –10°C und 25°C, vorzugsweise zwischen –5°C und 20°C.
  • Unter den Verbindungen mit der Formel (II) befinden sich Lansoprazol, Omeprazol, Rabeprazol, Pantoprazol und 2-[[[4-(3-Hydroxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol, die aus den entsprechenden Thioetherzwischenprodukten erhalten werden können, indem die Thioethergruppe zu einer Sulfoxidgruppe oxidiert wird gemäss dem Verfahren, das diese Erfindung zur Verfügung stellt. In einer besonderen Ausführung, werden die besagten Verbindungen mit der Formel (II) durch Oxidierung der in den Thioetherzwischenprodukten mit der entsprechenden Formel (I) vorhandenen Thioethergruppe zu Sulfoxid in Methanol (Lösungsmittel) mit Natriumpercarbonat erzielt, mit einem Molverhältnis hinsichtlich des Ausgangsthioethers zwischen 0,6 und 1,2 in Anwesenheit von Ammoniummolybdat (Katalysator) mit einem Verhältnis des Ammoniummolybdats hinsichtlich des Ausgangsthioethers zwischen 0,5% und 5% des Gewichts und bei einer Temperatur zwischen –5°C und 20°C.
  • 2-[[[4-(3-Hydroxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol kann als Material für die Synthese des Rabeprazol durch die Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Methoxygruppe verwendet werden.
  • Die folgenden Beispiele werden nur zum Zweck der Anschaulichkeit gegeben und sollen in keinem Fall als Definition oder Einschränkung der Erfindung verstanden werden.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von Lansoprazol
  • 10 g 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]thio]-1H-benzimidazol wurden in 50 ml Methanol gelöst und 0,3 g Ammoniummolybdat hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 10°C abgekühlt und 3,35 g Natriumpercarbonat langsam hinzugefügt und ständig bei der selben Temperatur 15 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 250 ml Wasser hinzugefügt und der pH-Wert der erhaltenen Mischung mit 10% Essigsäure auf 10 korrigiert. Dieses wurde eine Stunde lang gerührt und der erhaltene Feststoff gefiltert und anschliessend mit Wasser gewaschen und im Vakuumofen bei 40°C getrocknet. So erhielt man 9,4 g Lansoprazol (Ertrag: 90%).
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung von Omeprazol
  • 30 g 2-[[(3,5-Dimethyl-4-methoxy-2-pyridinyl)methyl]thio]5-methoxy-1H-benzimidazol, wurden in 150 ml Methanol gelöst und 0,9 g Ammoniummolybdat hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 10°C abgekühlt und 11,7 g Natriumpercarbonat langsam hinzugefügt und 15 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Danach wurden 450 ml Wasser langsam hinzugefügt und der Ph-Wert der erhaltenen Mischung mit 10% Essigsäure auf 8,6 korrigiert. Der erhaltene Feststoff wurde gefiltert und anschliessend mit Wasser und Azeton gewaschen und im Vakuumofen bei 30/35°C getrocknet. So erhielt man 25,4 g Omeprazol (Ertrag: 81 %).
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung von Rabeprazol
  • 2,3 g 2-[[[3-Methyl-4-(3-methoxypropoxy)-2-pyridinyl)methyl]thio]-1H-benzimidazol wurden in 11,5 ml Methanol gelöst und 90 mg Ammoniummolybdat hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 5°C abgekühlt und 0,87 g Natriumpercarbonat hinzugefügt und ständig bei der selben Temperatur 6 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 22 ml Wasser hinzugefügt, auf 20°C erhitzt und der pH-Wert der erhaltenen Mischung mit Essigsäure auf 7,5 korrigiert. Die Mischung wurde mit 50 ml Dichlormethan extrahiert und die organische Phase getrennt, die anschliessend mit 100 ml Wasser gewaschen wurde. Die Lösung wurde bei reduziertem Druck verdampft. So erhielt man 2,0 g Rabeprazol (Ertrag: 81 %).
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung von Panteprazol
  • 310 mg 5-Difluormethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]thio]-1H-benzimidazol wurden in 1,5 ml Methanol gelöst und 12 mg Ammoniummolybdat hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 5°C abgekühlt und 0,11 g Natriumpercarbonat hinzugefügt und ständig bei der selben Temperatur 4 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 3 ml Wasser hinzugefügt, auf 20°C erhitzt und der pH-Wert der erhaltenen Mischung mit Essigsäure auf 7,5 korrigiert. Die Mischung wurde mit 5 ml Dichlormethan extrahiert und die organische Phase getrennt, die anschliessend mit 10 ml Wasser gewaschen wurde.
  • Die Lösung wurde bei reduziertem Druck verdampft. So erhielt man 274 mg Pantoprazol (Ertrag: 88%).
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung von 2-[[[3-Methyl-4-(3-hidroxypropoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol
  • 2,2 g 2-[[[3-Methyl-4-(3-hidroxypropoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol wurden in 11,5 ml Methanol gelöst und 90 mg Ammoniummolybdat hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 5°C abgekühlt und 0,87 g Natriumpercarbonat hinzugefügt und ständig bei der selben Temperatur 6 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 22 ml Wasser hinzugefügt, auf 20°C erhitzt und der pH-Wert der erhaltenen Mischung mit Essigsäure auf 7,5 korrigiert. Die Mischung wurde mit 150 ml Dichlormethan extrahiert und die organische Phase getrennt. Die Lösung wurde bei reduziertem Druck verdampft, wodurch man 2,0 g 2-[[[3-Methyl-4-(3-hidroxypropoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol erhielt (Ertrag 86%).

Claims (20)

  1. Verfahren zur Oxidierung einer Verbindung von 2-(2-Pyridinylmethylthio)benzimidazol der Formel I zu einer Verbindung der Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidierung durch Natriumpercarbonat und einen Katalysator bewirkt wird, der aus einem Molybdänsalz besteht, hervorgerufen wird
    Figure 00100001
    wobei R1 eine Alkylgruppe darstellt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine halogenhaltige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine -(CH2)n-OR9-Gruppe, wobei n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 ist, beide eingeschlossen und R9 eine Wasserstoff- oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; R2, R3, R4, R5, R6 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff darstellen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und R7 Wasserstoff darstellt, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine fluorhaltige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  2. Verfahren wie im Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Molybdänsalz Ammoniummolybdat ist.
  3. Verfahren wie im Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis des Molybdänsalzes zwischen 0,3% und 7% Gewicht hinsichtlich des Thioethers liegt.
  4. Verfahren wie im Anspruch 3 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis des Molybdänsalzes zwischen 0,5% und 5% Gewicht hinsichtlich des Thioethers liegt.
  5. Verfahren wie im Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis des Natriumpercarbonats zum Thioehter zwischen 0,5 und 1,4 liegt.
  6. Verfahren wie im Anspruch 5 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis des Natriumpercarbonats zum Thioehter zwischen 0,6 und 1,2 liegt.
  7. Verfahren wie im Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur zwischen –10°C und 25°C liegt.
  8. Verfahren wie im Anspruch 7 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur zwischen –5°C und 20°C liegt.
  9. Verfahren wie im Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ein Alkohol mit einer niedrigen Molekularmasse ist.
  10. Verfahren wie im Anspruch 9 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol mit niedriger Molekularmasse Methanol ist.
  11. Verfahren zur Herstellung von Lansoprazol, dadurch gekennzeichnet, dass die letzte Phase der Synthese durch Oxydierung des Thioetherzwischenprodukts gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 erzielt wird.
  12. Verfahren zur Herstellung von Lansoprazol gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidierung der Thioethergruppe des 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl] methyl]thio]-1H-benzimidazol zu einer Sulfoxidgruppe in Methanol als Lösungsmittel stattfindet, wobei Natriumpercarbonat in einem Molarverhältnis hinsichtlich des anfänglichen Thioethers zwischen 0,6 und 1,2 verwendet wird und Ammoniummolybdat als Katalysator in einem Verhältnis des Ammoniummolybdats zwischen 0,5% und 5% Gewicht hinsichtlich des Thioethers und bei einer Reaktionstemperatur zwischen –5°C und 20°C.
  13. Verfahren zur Herstellung von Omeprazol, dadurch gekennzeichnet, dass die letzte Phase der Synthese durch Oxydierung des Thioetherzwischenprodukts gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 erzielt wird.
  14. Verfahren zur Herstellung von Omeprazol gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidierung der Thioethergruppe des 2-[[(3,5-Dimethyl-4-methoxy-2-pyridinyl)methyl]thio]-5-methoxy-1H-benzimidazol zu einer Sulfoxidgruppe in Methanol als Lösungsmittel stattfindet, wobei Natriumpercarbonat in einem Molarverhältnis hinsichtlich des anfänglichen Thioethers zwischen 0,6 und 1,2 verwendet wird und Ammoniummolybdat als Katalysator in einem Verhältnis des Ammoniummolybdats zwischen 0,5% und 5% Gewicht hinsichtlich des Thioethers und bei einer Reaktionstemperatur zwischen –5°C und 20°C.
  15. Verfahren zur Herstellung von Rabeprazol, dadurch gekennzeichnet, dass die letzte Phase der Synthese durch Oxydierung des Thioetherzwischenprodukts gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 erzielt wird.
  16. Verfahren zur Herstellung von Rabeprazol gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidierung der Thioethergruppe des 2-[[[3-Methyl-4-(3-methoxypropoxy)-2-pyridinyl] methyl]thio]-1H-benzimidazol zu einer Sulfoxidgruppe in Methanol als Lösungsmittel stattfindet, wobei Natriumpercarbonat in einem Molarverhältnis hinsichtlich des anfänglichen Thioethers zwischen 0,6 und 1,2 verwendet wird und Ammoniummolybdat als Katalysator in einem Verhältnis des Ammoniummolybdats zwischen 0,5% und 5% Gewicht hinsichtlich des Thioethers und bei einer Reaktionstemperatur zwischen –5°C und 20°C.
  17. Verfahren zur Herstellung von Pantoprazol, dadurch gekennzeichnet, dass die letzte Phase der Synthese durch Oxydierung des Thioetherzwischenprodukts gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 erzielt wird.
  18. Verfahren zur Herstellung von Rabeprazol gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidierung der Thioethergruppe des 5-Difluormethoxy-2[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methyl]thio]-1H-benzimidazol zu einer Sulfoxidgruppe in Methanol als Lösungsmittel stattfindet, wobei Natriumpercarbonat in einem Molarverhältnis hinsichtlich des anfänglichen Thioethers zwischen 0,6 und 1,2 verwendet wird und Ammoniummolybdat als Katalysator in einem Verhältnis des Ammoniummolybdats zwischen 0,5% und 5% Gewicht hinsichtlich des Thioethers und bei einer Reaktionstemperatur zwischen –5°C und 20°C.
  19. Verfahren zur Herstellung von 2-[[[3-Methyl-4(3-hidroxypropoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass die letzte Phase der Synthese durch Oxydierung des Thioetherzwischenprodukts gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 erzielt wird.
  20. Verfahren zur Herstellung von 2-[[[3-Methyl-4(3-hidroxypropoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol gemäss Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidierung der Thioethergruppe des 2-[[[3-Methyl-4(3-hidroxypropoxy)-2-pyridinyl]methyl]thio]-1H-benzimidazol zu einer Sulfoxidgruppe in Methanol als Lösungsmittel stattfindet, wobei Natriumpercarbonat in einem Molarverhältnis hinsichtlich des anfänglichen Thioethers zwischen 0,6 und 1,2 verwendet wird und Ammoniummolybdat als Katalysator in einem Verhältnis des Ammoniummolybdats zwischen 0,5% und 5% Gewicht hinsichtlich des Thioethers und bei einer Reaktionstemperatur zwischen –5°C und 20°C.
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