MXPA05013316A - Proceso para preparar bencimidazoles 2[-(piridinil)metil]sulfinil-sustituidos y derivados clorados novedosos de pantoprazol. - Google Patents

Proceso para preparar bencimidazoles 2[-(piridinil)metil]sulfinil-sustituidos y derivados clorados novedosos de pantoprazol.

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MXPA05013316A
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Gideon Pilarsky
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Abstract

La presente invencion proporciona un proceso que comprende mezclar un tioeter con 1,05 a 1,6 equivalentes molares de un oxidante que contiene cloro activo, preferentemente hipoclorito de sodio, y de 2,5 a 5,0 equivalentes molares de una base de metal alcalino; y recuperar un sulfoxido que es preferentemente pantoprazol, lansoprazol, omeprazol o rabeprazol. El proceso puede comprenden ademas contactar el sulfoxido con una fuente de iones de sodio, preferentemente hidroxido de sodio, para producir la sal de sodio del sulfoxido. La invencion tambien se relaciona con derivados clorados novedosos de pantoprazol que incluyen 5-(difluorometoxi)- 2-[[(3, 4-dimetoxi-2 -piridinil)-clorometil] sulfinil]-1H- bnecimidazol y 5-(difluorometoxi)- 2--[[(3,4-dimetoxi -2-piridinil) clorohidroximetil] sulfinil]-1H -bencimidazol y procesos para fabricarlos. La invencion tambien se relaciona con procesos de cuantificar e identificar un compuesto diferente de pantoprazol en una mezcla de pantoprazol y al menos oro compuesto.

Description

PROCESO PARA PREPARAR BENCI IDAZOLES 2- [ (PRIDINIL) METIL] SULFINIL-SUSTITUIDOS Y DERIVADOS CLORADOS NOVEDOSOS DE PANTOPRAZOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso para preparar bencimidazoles 2- [ (piridinil)metil] sulfinil-sustituidos mediante la oxidación de bencimidazol 2- [ (piridinil) metil] tio-sustituidos y con ciertos derivados clorados de pantoprazol.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Ciertos bencimidazoles 2- [ (piridinil ) metil] sulfinil-sustituidos cuyas estructuras moleculares que están incluidas en la Fórmula (I) en donde ¾ es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, predominantemente alcoxi sustituido con flúor, alcoanoilo, o carbetoxi; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, metoxietoxi, o etoxietoxi; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C3, alquilo fluorado de C2-C5, metoxietilo, metoxipropilo, o etoxietilo; y R4 es H, alquilo de C1-C3, alquilo fluorado de C2-C5, alcoxi de C1-C3, metoxietoxi, o etoxietoxi, se sabe que ejercen el efecto farmacológico en humanos de inhibir la secreción de los ácidos gástricos.
Entre ellos, pantoprazol, que tiene el nombre químico sistemático 5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil ) metil] sulfinil] -IH-bencimidazol y la Fórmula molecular (I) en donde Ri= 5-OCF2H, R2= OCH3, R3= CH3 y R4= H, es el objeto de la Patente Estadounidense N° 4.758.579.
Pantoprazol es el ingrediente activo de un producto farmacéutico comercializado en Estados Unidos por Protonix®. Protonix® está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para el tratamiento de corto plazo de esofagitis erosiva asociada con la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), el mantenimiento de la cura de esofagitis erosiva y de las condiciones de hipersecreción patológica que incluyen síndrome de Zollinger-Ellison . De acuerdo con el inserto del envase de Protonix®, el producto contiene una sal monosódica de pantoprazol (en adelante "sodio de pantoprazol") en un estado sesquihidratado de hidratación.
Omeprazol, que tiene el nombre químico sistemático 2- [[(3, 5-dimetil-4-metoxi-2~piridil) metil] sulfinil] -5-metoxi-lH-bencimidazol y la Fórmula molecular (I) en donde ¾= 5-OCH3, R2= CH3, R3 = CH3 y R4 = CH3, es un objeto de la Patente Estadounidense N° 4.508.905. Se comercializa con la marca Prilosec® de AstraZeneca para el tratamiento de úlcera duodenal, úlcera gástrica y GERD; el mantenimiento de la cura de esofagitis erosiva y el tratamiento de largo plazo de condiciones de hipersecreción patológica.
Lansoprazol, que tiene el nombre químico sistemático 2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil]metil] sulfinil] -1H-bencimidazol y la Fórmula molecular (I) en donde Ri = H, R2 = CH3, R3 = CH2CF3 y R4 = H, es el objeto de la Patente Estadounidense N° 4.628.098. Lansoprazol tiene utilidad como medicamento similar a pantoprazol y omeprazol. Se comercializa con la marca Prevacid® de ??? Pharmaceutical Products para el tratamiento de corto plazo de úlcera duodenal, erradicación de H.Pylori para impedir la recurrencia de la úlcera duodenal y mantenimiento de las úlceras duodenales curadas .
Rabeprazol, que tiene el nombre químico sistemático 2-[[[4-(3-metoxipropoxi) ~3-metil-2-piridinil]metil] sulfinil] -1H-bencimidazol y la Fórmula molecular (I) en donde Ri = H, R2 = CH3, R3 = CH2CH2CH20CH3 y R4 = H, es el objeto de la Patente Estadounidense N° 5.045.552. Se comercializa en Estados Unidos con la marca AcipHex® de Janssen Pharmaceutica Products , L.P. para curar GERD erosivo o ulcerativo, mantener la cura de GERD y el tratamiento de GERD sintomático.
La preparación de bencimidazoles 2- [ (piridinil) metil] sulfinil] -sustituidos de la Fórmula (I) mediante la oxidación de tioéteres de la Fórmula (II) en donde ? , R2, R3 y R son lo definido anteriormente con respecto a la Fórmula (I) es generalmente conocida y se analiza en las Patentes Estadounidenses N° 4.758.579; 4.508.905; 4.628.098 y 5.045.552.
La patente ? 905 dice que la oxidación de tioéteres de la Fórmula (II) , en donde Ri es hidrógeno alquilo, halógeno, o carbometoxi; R2 es hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, metoxietoxi, o etoxietoxi; R3 es metilo, etilo, metoxietilo, o etoxietilo; y R4 es metoxi, etoxi, metoxietoxi, o etoxietoxi, tiene lugar en la presencia de un agente de oxidación que se selecciona del grupo formado por ácido nítrico, peróxido de hidrógeno, perácidos, perésteres, ozono, dinitrogentetraóxido, yodosobenceno, N-halosuccinimida, 1-clorobenzotriazol, t-butilhipoclorito, complejo de diazobiciclo- [2, 2, 2] -octano bromo, metaperyodato de sodio, dióxido de selenio, dióxido de manganeso, ácido crómico, nitrato de cericamonio, bromo, cloro y cloruro de sulfurilo. MCPBA (ácido m-cloroperbenzoico) fue el oxidante usado en los ej emplos .
La patente ?098 dice que para oxidar tioéteres de la Fórmula (II), en donde Ri es H, metoxi y trifluorometilo; R2 es H o metilo; R3 es H o metilo; y R4 es alquilo fluorado de C2-C5, el agente de oxidación se ejemplifica con perácido, por ejemplo MCPBA, ácido peracético, ácido trifluoroperacético y ácido permaleico, o bromito de sodio o hipoclorito de sodio o peróxido de hidrógeno. MCPBA es el oxidante que se usó en el Ejemplo 2 de la patente ?098.
La Patente ?552 dice que la oxidación de tioéteres de la Fórmula (II) , en donde Rx es H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxicarbonilo de inferior, o carboxilc; R2 es H o un grupo alquilo inferior; R3 es un grupo alcoxialquilo sustituido; y R4 es H, puede realizarse de acuerdo con un proceso común usando un agente de oxidación tal como peróxido de hidrógeno, ácido peracético, MCPBA, hipoclorito de sodio o hipobromito de sodio. MCPBA es el oxidante usado en todos los ejemplos pertinentes.
De acuerdo con un análisis general en la patente 579, compuestos de la Fórmula (I) , en donde Ri es un radical alcoxilo de C1-C3 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, o un radical clorodifluorometoxi; R2 es H, un radical alcoxi de C1-C3, o un radical alquilo de C1-C3; R3 es radical alquilo de C1-C3; y R4 es H, un radical alcoxi de C1-C3, o un radical alquilo de C1-C3, puede fabricarse mediante la oxidación de sulfuros en condiciones que se sabe que son adecuadas para la oxidación de sulfuros a sulfóxidos. La patente ?579 menciona los hipohalitos y peroxiácidos, tales como ácido peroxiacético, ácido trifluoroperoxiacético, ácido 3, 5-dinitroperoxibenzoico, ácido peroximaleico y MCPBA.
De acuerdo con el Ejemplo 6 de la patente ?579, 2- [ (4, 5-dimetoxi- 2-piridil)metil] sulfinil] -5- (2, 2, 2-trifluorometoxi) -1H- bencimidazol se prepara disolviendo 2- [ (4, 5-dimetoxi-2-piridil)metilito] -5- (2 , 2, 2-trifluoro etoxi ) -IH-bencimidazol en 15 mi de dioxano y agregando 2,5 mi de solución de hidróxido de sodio 1N (NaOH) . Una mezcla de 3 mi de 8% de solución de hipoclorito de sodio resistente (NaOCl) y 3,5 mi de solución de hidróxido de sodio 1N se agrega gota a gota durante el transcurso de 2 horas mientras se enfria a 0°C-5°C. Después de agregar 5 mi de solución de tiosulfato de sodio resistente, la mezcla se concentra hasta secarse, el residuo se recoge en agua y la mezcla se lleva a pH 7 con tampón fosfato. El sólido, que ha precipitado, se filtra con succión, se seca y se recristaliza desde acetato de etilo / éter diisopropilico . Se informa que el rendimiento es del 55%.
A partir de una revisión de los ejemplos de las patentes A579, 905, 098 y ?552, CPBA parece ser un agente preferido para efectuar la oxidación de tioéteres de la Fórmula (II) hacia los sulfóxidos de la Fórmula (I) . Sin embargo, MCPBA se propenso a producir la sobreoxidación del grupo tioéter que deriva en la producción de sulfonas de la Fórmula (III) (IH) Se ha generado una bibliografía abundante por el problema de la sobreoxidación y se han propuesto numerosos oxidantes leves para efectuar la oxidación: WO 99/47514 (perboratos) , Patentes Estadounidenses N° 5.391.1752 (monoperoxiftalato de magnesio); 6.313.303 (perborato/anhidrido de ácido o catalizador de metal o N-halosuccinimida, 1 , 3-dihalo-5, 5-dimetilhidrantoína o dicloroisocianurato) ; Publicaciones de Patentes Europeas N° 484.265 A (molibdato de amonio) y 302.720 (óxido de vanadio); y Patentes Españolas N° 539.1793 (yodosobenceno) ; 540.147 (metilyodosobenceno) y 550.070 (peryodato de sodio).
Jozef Drabo icz, Piotr Kelbasinski y Marian MikoLaJczlyk, que escribieron con anterioridad a 1988, observaron en la bibliografía comercial de esa época que había habido solamente un informe acerca del uso de un hipoclorito inorgánico (MaOCl) para la oxidación selectiva de sulfuros hacia sulfóxidos. Drabowicz, J; Kielbasinski, P; MikoLaJczyk, M. "Síntesis of Sulphoxides" ["Síntesis de Sulfóxidos"] , Patasi, S.; Rappaport, Z . ; Stirling, C, The Síntesis of Sulphones and Sulphoxides [La Síntesis de Sulfonas y Sulfóxidos] , página 249 (J. Wiley & Sons, Nueva York, 1988) .
La Patente Estadounidense N° 6.423.846 revela un proceso para preparar lansoprazol mediante la reacción de Mitsunobu de 2-hidroximetil-3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluorometoxi) piridina y 2-mercaptobencimidazol seguido por la oxidación del tioéter resultante. Las condiciones de la oxidación incluyeron TEMPO (2, 2, 6, 6-tetrametil-l-piperidiniloxi) como catalizador y 2,2 equivalentes de NaOCl .
Ahora se ha descubierto que cuando se usa hipoclorito de sodio como oxidante para bencimidazoles 2- [ (piridinil)metil] tio-sustituidos en ciertas condiciones controladas, se puede obtener el derivado de sulfóxido con alto rendimiento y con bajos niveles de material inicial sin reaccionar o subproductos sobreoxidados .
Los expertos en el arte inmediatamente apreciarán las ventajas económicas del hipoclorito de sodio como agente de oxidación. Es un articulo de comercio principal no costoso. Los procedimientos para la manipulación y descarte con seguridad están bien establecidos. Aunque el perborato de sodio es menos costoso y dañino para el medioambiente que MCPBA, sus ventajas al respecto son menos pronunciados que aquellas del hipoclorito de sodio.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un espectro de masa de ionización de bomardeo de átomos rápido (FAB) de 5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -clorometil] sulfinil] -lH-bencimidazol IV. Como se puede observar, la relación del isótopo M+H y M+H+2 pico coincide con un compueto monoclorado de la masa molecular 417,131 au.
La Figura 2 es una parte de un espectro de 1ft N R en deuteroacetonitrilo con referencia a tetrametilsilano (TMS) que contiene todas las resonancias de hidrógeno del compuesto IV.
La Figura 3 es un espectro de 13C NMR en deuteroacetonitrilo del compuesto IV con referencia a TMS.
La Figura 4 es un espectro de masa de FAB de 5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -clorohidroximetil] sulfinil] -1H-bencimidazol V. La relación del isótopo M+H y M+H+2 pico coincide con un compuesto mono-clorado de masa molecular 433,038 au.
La Figura 5 es un espectro de ¾ NMR del compuesto V en deuteroacetonitrilo con referencia a TMS .
La Figura 6 es un espectro de 13C NMR del compuesto V en deuteroacetonitrilo con referencia a TMS.
La Figura 7 es un resultado de espectro de un experimento de DEPT NMR (Mejora sin Distorsión mediante Transferencia de Polarización) que muestra que los grupos metileno no están presentes en el compuesto V.
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona un proceso que comprende mezclar un tioéter de la Fórmula (II), en donde Ri es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, alcoxi de C1-C3 predominantemente sustituido con flúor, alcanoilo de C1-C3, o carboetoxi; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-C3, alcoxi de C3.-C3, metoxietoxi, o etoxietoxi; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C3, alquilo fluorado de C2-C5, metoxietilo, metoxipropilo, o etoxietilo; y R4 es H, alquilo de C1-C3, alquilo fluorado de C2-C5, alcoxi de C1-C3, metoxietoxi , o etoxietoxi con 1,05 a 1,6 equivalentes molares de un oxidante que contiene cloro activo; y recuperar un sulfóxido de la Fórmula (I) en donde Rlr R2, R3 y R4 son lo definido anteriormente. En las realizaciones preferidas, los grupos R se definen de manera tal que el sulfóxido recuperado es pantoprazol, lansoprazol, omeprazol, o rabeprazol, donde pantoprazol es el más preferido. El oxidante que contiene cloro activo es preferentemente N-cloroftalmimida, N-clorosacarina, o ácido tricloroisocianúrico y es más preferentemente hipoclorito de sodio.
El paso de mezcla puede comprender además una solución o mezcla del tioéter en un solvente orgánico, y agregar un oxidante que contiene cloro activo tal como hipoclorito de sodio a la solución o mezcla de tioéter. El solvente orgánico es preferentemente acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de metilo, o diclorometano, y es más preferentemente acetato de etilo o. acetonitrilo. El paso de mezcla puede realizarse en condiciones básicas agregando de 2,5 a 5,0, preferentemente 4,0 equivalentes molares de una base de metal alcalino tal como NaOH. Preferentemente, el hipoclorito de sodio se agrega mediante agregado lento y se agrega como una solución o mezcla en agua.
Preferentemente, la solución o mezcla del tioéter se enfría a una temperatura reducida de 5°C o inferior, más preferentemente de 0°C o inferior, antes de agregar el hipoclorito de sodio.
El paso de recuperación puede además comprender mezclar la solución o mezcla con metabisulfito de sodio (Na2S20s) . La recuperación también puede comprender ajusfar el pH de la solución o mezcla de 8 a 8,5 con un ácido, preferentemente ácido clorhídrico. El paso de recuperación puede comprender precipitación. El paso de recuperación puede comprender además agregar un anti-solvente, preferentemente tolueno, hexano, o éter metil terciario butílico (MTBE) . El paso de recuperación puede comprender separar el sistema de dos fases resultante.
Especialmente cuando el sulfóxido recuperado es pantoprazol, el proceso puede comprender además mezclar el sulfóxido recuperado de la Fórmula (I) con una fuente de iones de sodio en un solvente o mezcla de solventes para formar el sesquihidrato de la sal de sodio del sulfóxido de la Fórmula (I). La presente invención proporciona un proceso para preparar el sesquihidrato de la sal de sodio del sulfóxido de la Fórmula (I) . El proceso comprende mezclar el sulfóxido recuperado de la Fórmula (I) con una fuente de iones de sodio en un solvente que se un solvente prótico, un solvente aprótico o una mezcla de ellos; y recuperar el sesquihidrato de la sal de sodio del sulfóxido de la Fórmula (I) . Preferentemente, el solvente prótico es agua o metanol . Preferentemente, el solvente aprótico es tolueno, acetato de etilo, o acetonitrilo . Más preferentemente, cuando el solvente prótico es metanol, el solvente aprótico es tolueno, y cuando el solvente prótico es agua, el solvente aprótico es acetato de etilo .
Cuando el solvente polar es agua, se agrega a una relación del 3% o menos en relación con la cantidad de pantoprazol. Preferentemente, el sesquihidrato de la sal de sodio del sulfóxido de la Fórmula (I) es pantoprazol sesquihidratado .
El proceso de oxidación y el proceso de salificación puede fusionarse agregando la fuente de iones de sodio, por ejemplo hidróxido de sodio, en la mezcla de solventes binarios a la fase orgánica obtenida cuando concluye el proceso de oxidación.
La presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) obtenido mediante el proceso que se describe en detalle a continuación que contiene menos del 0,2% de impurezas totales, más preferentemente menos del 0,1%, más preferentemente menos del 0,05% de impurezas totales como el porcentaje del área de HPLC. La presente invención también proporciona pantoprazol que contiene menos del 0,2% de impurezas totales, más preferentemente menos del 0,1%, más preferentemente menos del 0,05% de impurezas totales como porcentaje del área de HPLC. El sesquihidrato de la Fórmula (I) obtenido mediante el proceso de la presente invención está de preferencia igualmente purificado altamente.
La presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) obtenido mediante el proceso descrito en detalle a continuación que contiene menos del 0,2% de sulfona, más preferentemente menos del 0,15% de sulfona como porcentaje de área de HPLC. La presente invención también proporciona pantoprazol que contiene menos del 0,2% de sulfona, más preferentemente menos del 0,15% de sulfona como porcentaje de área de HPLC.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona derivados clorados novedosos de pantoprazol. En otra realización, la presente invención proporciona una mezcla que comprende 5- (difluorometoxi) -2 [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil ) -clorometil] sulfinil] -lH-bencimidazol en una cantidad del 0,1% o más. En otra realización, la presente invención proporciona 5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -clorometil] sulfinil] -lH-bencimidazol aislado. En aún otra realización, la presente invención proporciona 5- (difluormetoxi) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -cloro idroxiitietil] sulfinil] -1H-bencimidazol .
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso que comprende mezclar 5- (difluormetoxi) -2- [[ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil)metil] tio] -lH-bencimidazol con una cantidad de un oxidante que contiene cloro activo tal como NaOCl de 3 a 5, preferentemente de 1,5 a 2,5 equivalentes molares y una cantidad de una base de metal alcalino tal como NaOH de 1,5 a 2,5 equivalentes molares en un solvente prótico miscible con agua o un solvente aprótico miscible con agua a temperatura ambiente o elevada, y recuperar un bencimidazol 2-[cloro- (piridinil)metil] sulfinil] sustituido. En realizaciones preferidas, el bencimidazol sustituido es 5- (difluormetoxi) -2-[ t (3, -dimetoxi-2~piridinil ) -clormetil] sulfinil] -lH-bencimidazol o 5- (difluormetoxi) -2- [ [ (3, -dimetoxi-2-piridinil) -clorohidroximetil] sulfinil] -lH-bencimidazol . El paso de recuperación puede comprender además mezclar la solución o mezcla con metabisulfito de sodio y ajusfar el pH a 8,5.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de cuantificar la cantidad de un compuesto que es 5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3, -dimetoxi-2-pirdinil) -clorometil] sulfinil] -IH-bencimidazol o 5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -clorohidroximtil] sulfinil] -lH-bencimidazol en una mezcla que comprende el compuesto y pantoprazol . El método comprende cromatografxar una muestra de la mezcla para obtener un valor proporcional a la cantidad del compuesto en la mezcla, cromatografiar una solución de concentración conocida del compuesto para obtener un valor proporcional a la cantidad del compuesto en la solución, y determinar la cantidad del compuesto en la mezcal comparando el valor proporcional obtenido de la muestra con el valor proporcional obtenido de la solución de concentración conocida. En una realización, el valor proporcional a la cantidad del compuesto en la mezcla y en la solución es el área debajo del pico que corresponde al compuesto en un cromatograma que deriva de la cromatografía de la muestra y la solución, respectivamente. Preferentemente, los valores proporcionales a la cantidad del compuesto en la mezcla y la solución se determinan mediante la integración eléctrica de las áreas debajo de los picos que corresponden al compuesto en el cromatograma. En otra realización, el valor proporcional a la cantidad del compuesto en la mezcla y en la solución es la altura del pico que corresponde al compuesto en un cromatograma que deriva de la cromatografía de la muestra ya la solución, respectivamente .
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un método de identificar un compuesto diferente de pantoprazol en una mezcla que contiene pantoprazol y al menos un compuesto diferente de pantoprazol. El método comprende cromatografiar una muestra de la mezcla en condiciones cromatográficas predeterminadas para asociar el compuesto con una posición, comparar la posición del compuesto con la posición de un marcador de referencia que es 5- (difluorometoxi ) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -clorometil] sulfinil] -lH-bencimidazol o 5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -clorohidroximetil] sulfinil] -IH-bencimidazol determinado mediante la cromatografía del marcador de referencia en las mismas o sustancialmente las mismas condiciones cromatográficas que la muestra, e identificar el compuesto a partir de su posición en relación con la posición del marcador de referencia.
En una realización preferida, la cromatografía se realiza en un aparato que comprende un inyector, un detector, una columna generalmente tubular que contiene un compuesto adsorbente y que tiene un primer extremo abierto en comunicación de fluidos con el inyector y un segundo extremo abierto en comunicación de fluidos con el detector, y un dispositivo de registro. En esta realización, la cromatografía comprende inyectar la muestra en una corriente de un eluyente por medio del inyector, transportar la muestra en la corriente de eluyente hacia el compuesto adsorbente en el primer extremo de la columna, repartir el compuesto contenido en la muestra entre el compuesto adsorbente y el eluyente mientras atraviesa la columna en la corriente de eluyente, eluir el compuesto desde el segundo extremo de la columna y transportar el compuesto a través del detector en la corriente de eluyente, transmitir una señal desde el detector al dispositivo de registro en respuesta al pasaje del compuesto a través del detector, y registrar por medio del dispositivo de registro la posición del compuesto. El eluyente puede ser un gas o un liquido .
El paso de registro puede comprender además registrar la posición del compuesto mediante una desviación en un croamtograma producida en el dispositivo de registro o un número sustancialmente correspondiente al periodo de tiempo entre la inyección y el pasaje del compuesto a través del detector en unidades de tiempo.
El paso de comparación puede comprender además calcular un tiempo de retención relativo del compuesto dividiendo el periodo de tiempo entre la inyección de la muestra y el pasaje del compuesto a través del detector por el incremento de tiempo entre la inyección y el marcador de referencia y el pasaje del marcador de referencia a través del detector. En esta realización, la identificación del compuesto comprende igualar el tiempo de retención relativo del compuesto al tiempo de retención relativo predeterminado de un compuesto conocido y usar la igualdad para identificar el compuesto como el compuesto conocido.
En otra realización, la cromatografía se realiza usando un montaje que comprende una placa que tiene una superficie generalmente planar unida por primer y segundo bordes y un compuesto adsorbente distribuido sustancialmente en forma uniforme sobre la superficie, y un recipiente dimensionado para recibir y orientar la placa en forma sustancialmente vertical con el primer borde hacia abajo y el segundo borde hacia arriba. La cromatografía comprende aplicar la muestra a la superficie de la placa en un lugar próximo al primer borde, colocar una cantidad de un eluyente en el recipiente, colocar la placa en el recipiente con el primer borde orientado hacia abajo y mezclar el eluyente y el segundo borde orientado hacia arriba, dejar que el eluyente eleve la superficie de la placa mediante interacción capilar con el compuesto adsorbente a un nivel próximo al segundo borde de la placa, momento en el cual el compuesto a traviesa una distancia di desde el lugar donde se aplicó la muestra a un segundo lugar, retirar la placa del recipiente para detener la elevación del eluyente, indicar la distancia d2 entre el lugar donde se aplicó la muestra y el nivel al cual se elevó el eluyente y asignar al compuesto una posición que corresponde a un número, Rf, obtenido dividiendo di por d?.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS En un primer aspecto, la presente invención proporciona un proceso de oxidación que es útil para preparar bencimidazoles 2-[ (piridinil)metil] sulfinil-sustituidos de la Fórmula (I) en donde Ri es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, alcoxi de C1-C3 sustituido con flúor en forma predominante, alcanoilo de C1-C3, o carbetoxi; R2 es hidrógeno, alquilo de Ci~ C3, alcoxi de C1-C3, metoxiletoxi, o etoxietoxi; R3 es hidrógeno, alquilo de C!-C3, alquilo · fluorado de C2-C5, metoxietilo, metoxipropilo, o etoxietilo; y R4 es H, alquilo de C1-C3, alquilo fluorado de C2-C5, alcoxi de C1-C3, metoxietoxi, o etoxietoxi mezclando un tioéter de la Fórmula (II) : en donde Ri, R2, R3 y R4 son los previamente definidos, con un oxidante que contiene cloro activo.
Los sulfóxidos preferidos de la Fórmula (I) son aquellos en donde Ra es H, OCH3, -OCF3H, o OCH2CF3; R2 es H, metil metoxi, o etoxi; R3 es metilo, -CH2CF3 o -CH2CH2CH2OCH3 y R4 es H o CH3.
Los sulfóxidos especialmente preferidos de la Fórmula (I) son pantoprazol, omeprazol, lansoprazol y rabeprazol, donde pantoprazol es el más preferido.
El átomo de azufre de sulfóxidos de la Fórmula (I) es un centro quiral, que hace a los compuestos de la Fórmula (I) compuestos quirales. El proceso de la presente invención es aplicable a estereoisómeros individuales y a mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros. Aunque hemos elegido representar el grupo sulfóxido mediante la convención (0-»0) , existen otras convenciones para representar el mismo grupo, a saber S=0 y S+-0~ . Las diferentes convenciones son comprendidas por los expertos en el arte para representar las mismas sustancias.
De acuerdo con el proceso de oxidación de la presente invención, un tioéter de la Fórmula (II) se mezcla con 1,05 a 1,6 equivalentes molares de un oxidante que contiene cloro activo.
Hipoclorito de sodio es el oxidante que contiene cloro activo preferido. Otros oxidantes que contienen cloro activo que pueden sustituir a NaOCl incluyen, en forma no taxativa N-cloroftlamida, N-clorosacarina y ácido triclorisocianúrico .
De acuerdo con realizaciones preferidas del proceso de oxidación de la invención, el tioéter se mezcla con 1,05 a 1, 6 equivalentes molares de NaOCl . El NaOCl preferentemente se proporciona como una solución o mezcla acuosa, aún más preferentemente una solución o mezcla con una actividad (es decir, porcentaje en peso) del 9,4% al 13%, aunque la actividad no es critica para la práctica de la invención.
El tioéter se mezcla con el NaOCl en condiciones básicas. Las condiciones básicas pueden establecerse preparando una solución o mezcla del tioéter en un solvente orgánico y luego agregando una base de metal alcalino a la solución o mezcla, como una solución o mezcla acuosa o alcohólica o en forma sólida. La base de metal alcalino puede ser un hidróxido, alcóxido o hidruro de metal alcalino. Los metales alcalinos preferidos son sodio y potasio, sodio es el más preferido. Ejemplos de bases de metales alcalinos son hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, metóxido de sodio, metóxido de litio, etóxido de sodio, etóxido de litio, t-butóxido de potasio, e hidruro de sodio. Más preferentemente la base de metal alcalino es NaOH. El hidróxido de sodio se usa en una cantidad de 2,5 a 5,0 equivalentes molares con respecto al tioéter, más preferentemente 4 equivalentes molares .
En una realización, la cantidad de NaOCl es de 1,2 a 1,6 equivalentes molares, y la cantidad de NaOH es de 2,5 a 5,0 equivalentes molares. En otras realizaciones, la cantidad de NaOCl puede ser de 1,3 a 1,5 equivalentes molares. La cantidad de NaOH puede ser de 3,5 a 4 equivalentes molares.
Los solventes orgánicos preferidos incluyen acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de metilo, y diclorometano . El acetonitrilo es especialmente preferido porque la pureza del producto en general es especialmente alto cuando se usa ese solvente. El acetato de etilo es otro solvente preferido por un motivo diferente (aunque también da el producto con alto rendimiento y pureza) .
La mezcla resultante de la solución o mezcla de sulfóxido de la Fórmula (II) en el solvente orgánico y el oxidante que contiene cloro activo, puede ser una mezcla homogénea o una mezcla de dos fases liquidas. Los productos sulfóxido de la Fórmula (I) tienden a cristalizarse con alto rendimiento desde acetonitrilo, que se transforma en un método de recuperación simple y eficiente en el proceso de la presente invención. Cuando el solvente orgánico es acetato de isobutilo o 2 a 10 volúmenes de acetonitrilo, y metabisulfito de sodio (Na2S205) se agrega a la mezcla de la reacción, el producto sulfóxido puede recuperarse simplemente dejándolo en reposo hasta la cristalización es satisfactoriamente completa. Cuando la mezcla de la reacción comprende dos fases, no hay necesidad de separación de fases. Luego, el resto de la mezcla de la reacción puede separarse convencionalmente, por ejemplo, mediante técnicas tales como filtración, filtración al vacio, centrifugación, y decantación. Ene esta realización, el proceso puede comprender además agregar un ácido a la mezcla de la reacción.
El proceso puede comprender además agregar un antisolvente. El antisolvente es preferentemente tolueno, hexano, éter metil terciario butilico (MTBE) . Como se usa aquí, el término "antisolvente" se refiere a un liquido que cuando se agrega a una solución de X en el solvente, induce la cristalización o precipitación de X. La precipitación de X se induce con el antisolvente cuando el agregado del antisolvente hace que X precipite desde la solución más rápidamente o en una mayor magnitud que la que X precipita desde la solución que contiene una concentración igual de X en el mismo solvente cuando la solución se mantiene en las mismas condiciones durante el mismo periodo de tiempo pero sin agregar el antisolvente. La precipitación o cristalización puede percibirse visualmente como un empañado de la solución o formación de partículas distinguibles de X suspendidas en la solución o recogidas en el fondo del recipiente que contiene la solución.
Cuando el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de metilo, diclorometano y más de 10 volúmenes de acetonitrilo, el metabisulfito de sodio (Na2S205) se agrega a la mezcla de la reacción y se obtiene un sistema de dos fases. Las fases se separan y el compuesto de la Fórmula (I) se recupera desde la fase orgánica. Preferentemente, el compuesto de la Fórmula (I) es sodio de pantoprazol. El compuesto de la Fórmula (I) puede recuperarse evaporando el solvente orgánico, agregando un solvente apolar tal como éter metil-t-butílico, y filtrando la muestra. El compuesto de la Fórmula (I) puede también recuperarse concentrando la fase orgánica.
Preferentemente, el oxidante que contiene cloro activo se agrega a la mezcla lentamente, por ejemplo a una velocidad de flujo constante durante un periodo de 15 minutos a 6 horas, o más.
Para minimizar la formación de sulfonas de la Fórmula (III), el agregado lento se realiza a temperatura reducida. Es suficiente enfriar solamente la solución o mezcla de tioéter, aunque la solución de oxidante que contiene cloro activo también se puede enfriar. Una temperatura reducida de 5°C o menos, más preferentemente de 0°C o menos preferentemente se mantiene durante el transcurso del agregado del oxidante que contiene cloro activo.
Después de que se completa el agregado del oxidante que contiene cloro activo, la mezcla de la reacción puede mantenerse a temperatura reducida o dejarse calentar a temperatura ambiente hasta que la oxidación es satisfactoriamente completa. La magnitud de terminación de la reacción puede monitorearse por medios convencionales tales como cromatografia de capa delgada o cromatografía de líquidos de alto rendimiento, o mediante cualquier método espectroscópico adecuado realizado en alícuotas de la mezcla de la reacción.
El proceso de la invención produce compuestos de la Fórmula (I) con alto rendimiento y esencialmente libres de productos de sobreoxidación .
Además hemos descubierto procedimientos preferidos para recuperar sulfóxidos de la Fórmula (I) a partir de la mezcla de la reacción de oxidación con alto rendimiento y alta pureza.
De acuerdo con uno de esos procedimientos, todos los oxidantes que contienen cloro activo sin reaccionar en exceso se enfrían mezclando la mezcla de la reacción con metabisulfito de sodio (Na2S205) , que preferentemente se provee como una solución acuosa. Generalmente, la mezcla de la reacción enfriada es básica. Su pH debe ajustarse a 8 hasta 8,5, que preferentemente se hace agregando ácido clorhídrico acuoso (HC1) a la mezcla de la reacción .
De acuerdo con un procedimiento alternativo, el oxidante que contiene cloro activo sin reaccionar se enfría mezclando la mezcla de la reacción con tiosulfato de sodio ( a2S2C>3) , también preferentemente provisto como una solución acuosa. Cuando se usa tiosulfato de sodio, el pH preferentemente se ajusta dentro de la misma gama de pH de 8,0-8,5 con sulfato de amonio o cloruro de amonio .
Si existen dos fases en este punto en el procedimiento preferido, se pueden separar. A pH 8-8,5, los sulfóxidos de la Fórmula (I) se dividen predominantemente en la fase orgánica miscible con agua de la cual se pueden recuperar. La fase acuosa puede extraerse con cualquier solvente orgánico miscible con agua para aumentar la recuperación del producto y los extractos pueden combinarse con la fase orgánica. Optativamente, las fases orgánicas pueden lavarse y secarse usando métodos convencionales. Las soluciones pueden dejarse en reposo a temperatura ambiente o a temperatura reducida para inducir la cristalización directamente desde la solución o la solución puede concentrarse y el residuo se somete a cromatografía para purificar adicionalmente el producto sulfóxido.
El compuesto de la Fórmula (I) obtenido mediante el proceso provisto en la presente invención preferentemente contiene menos del 0,2% de impurezas totales, más preferentemente menos del 0,1%, más preferentemente menos del 0,05% de impurezas totales como porcentaje del área de HPLC.
En otro aspecto, la presente invención proporciona pantoprazol que contiene menos del 0,2% de impurezas totales, más preferentemente menos del 0,1%, más preferentemente menos del 0,05% de impurezas totales como porcentaje del área de HPLC.
El compuesto de la Fórmula (I) obtenido mediante el proceso provisto en la presente invención preferentemente contiene menos del 0,2% de sulfona, más preferentemente menos del 0,15% de sulfona como porcentaje de área de HPLC.
En otro aspecto, la presente invención proporciona pantoprazol que contiene menos del 0,2% de sulfona, preferentemente menos del 0,15% de sulfona como porcentaje del área de HPLC.
La presente invención además proporciona un proceso para preparar el sesquihidrato de la sal de sodio del sulfóxido de la Fórmula (I) . Este proceso comprende mezclar el sulfóxido de la Fórmula (I) con una fuente de iones de sodio en un solvente que se selecciona del grupo formado por: un solvente prótico, un solvente aprótico, y mezclas de ellos, y recuperar el sesquihidrato de la sal de sodio del sulfóxido de la Fórmula (I) . Preferentemente, el solvente prótico se selecciona del grupo formado por MeOH y agua. Preferentemente, el solvente aprótico se selecciona del grupo formado por tolueno, acetato de etilo, o acetonitrilo . Más preferentemente, cuando el solvente prótico es MeOH, el solvente aprótico es tolueno, y cuando el solvente prótico es agua, el solvente aprótico es acetato de etilo. El paso de mezcla preferentemente se realiza con agitación.
Cuando el solvente polar es agua, se agrega a una relación del 3% o menos en relación con la cantidad de pantoprazol. Preferentemente, el sesquihidrato de la sal de sodio del sulfóxido de la Fórmula (I) es pantoprazol sesquihidratado .
Preferentemente, el compuesto de la fórmula (I) se obtiene mediante el proceso de oxidación descrito anteriormente, y se purifica altamente. El sesquihidrato preparado usando este compuesto de la Fórmula (I) también se purifica altamente, y contiene menos del 0,2% de impurezas totales, preferentemente menos del 0,1% de impurezas totales, más preferentemente menos del 0,05% de impurezas totales como porcentaje de área de HPLC.
En otro aspecto, la presente invención proporciona pantoprazol sesquihidratado que contiene menos del 0,2% de impurezas totales, más preferentemente menos del 0,1%, más preferentemente menos del 0,05% de impurezas totales como porcentaje de área de HPLC.
Los expertos en el arte apreciarán que el proceso de oxidación y el proceso de salificación puede fusionarse agregando la fuente de iones de sodio, como hidróxido de sodio, en la mezcla de solventes binaria con la fase orgánica obtenida al terminar el proceso de oxidación.
En otro aspecto, la presente invención proporciona derivados clorados novedosos de pantoprazol. Uno de tales derivados es 5-(difluorometoxi) -2- [ [ (3, -dimetoxi-2-piridinil) -clorometil] sulfinil] -IH-bencimidazol IV. La estructura del compuesto IV se dedujo con la ayuda de ¾, 13C y espectrometría de DEPT NMR y espectrometría de masa de FAB. El ion padre a 418,031 au (M+H) coincide con la estructura asignada. La fórmula estructural siguiente muestra el protón y el desplazamiento químico de carbono (d) en partes por millón del compuesto IV en deuteroacetonitrilo con referencia al estándar interno de tetrametilsilano (8TMs= 0,0 ppm) .
Desplazamientos químicos de H NMR ! Desplazamientos Químicos de C NMR OV) Los desplazamientos químicos se extrajeron de listados de línea generados con la adquisición de los espectros de NMR representados en las Figuras 2 y 3.
El segundo derivado de pantoprazol clorado es 5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -clorohidroxiittetil] sulfinil] -1H-bencimidazol V. El compuesto V se ha caracterizado mediante espectroscopia de ¾ y 13C NMR y espectroscopia de masa de FAB. El ion padre a 434,0380 au (M+H) coincide con la estructura asignada. Las fórmulas estructurales siguientes muestran el desplazamiento químico del protón y el carbono (d) en partes por millón del compuesto V en deuteroacetonitrilo, con referencia al estándar interno de tetrametilsilano (5TMs= 0,0 ppm) .
Los desplazamientos químicos se extrajeron de los listados de linea generados con la adquisición de los espectros de NMR representados en las Figuras 5 y 6.
Los derivados de pantoprazol clorado IV y V pueden producirse mediante la reacción de 5- (difluorometoxi) -1- [ [ (3, 4~dimetoxi-2-piridinil) metil] tio] -lH-bencimidazol con NaOH y de 3 a 5 equivalentes molares de NOCI en condiciones especialmente desarrolladas para producir estos derivados. Esas condiciones incluyen mezclar el compuesto VI 5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3, -dimetoxi-2-piridinil ) metil] tio] -IH-bencimidazol con una cantidad de NaOCl de 3 a 5, preferentemente de 1,5 a 2,5 equivalentes molares y una cantidad de NaOH de 1,5 a 2,5 equivalentes molares. Las cantidades relativas preferidas de estos reactivos son 1,8 equivalentes molares de cada uno con respecto al bencimidazol VI. El compuesto VI, NaOCl y NaOH se mezclan en un solvente prótico miscible, tal como etanol, etanol e i-propanol, o un solvente aprótico miscible con agua tal como acetonitrilo y tetrahidrofurano . La reacción se realiza a temperatura ambiente o elevada, preferentemente a temperatura ambiente. En todos los demás aspectos, las condiciones de la reacción pueden ser los mismos que aquellos del proceso que se describió previamente para oxidar bencimidasoles 2- [ (piridinil) metil] tio-sustituidos hacia bencimidazoles 2- [ (piridinil) metil] sulfinil-sustituidos . Después de completar la reacción, la mezcla se etrata con metabisulfito de sodio acuoso a pH 8,5 y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Las dos fases de la reacción resultante se separan, y el solvente se evapora con vacio. El aislamiento de los compuestos IV y V puede realizarse mediante cromatografía. Los compuestos IV y V se producen en mezcla con pantoprazol. De hecho, pantoprazol puede se el producto principal.
En general, los compuestos IV y V pueden separarse de componentes orgánicos no volátiles de la mezcla de la reacción, que incluyen pantoprazol, y uno de otro mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. También se pueden usar otros eluyentes y aluminio también es un buen compuesto adsorbente. Si bien la elución de gel de sílice con acetato de etilo es eficaz y preferida, se considera que se pueden hallar otras combinaciones de adsorbente/solvente que separan estos compuestos IV y V uno de otro y de pantoprazol usando la pericia habitual y sin experimentación indebida.
Aunque los rendimientos de los compuestos IV y V no son particularmente altos, la preparación y el asilamiento de estos compuestos permitidos mediante esta invención es importante porque debido a su utilidad para preparar composiciones farmacéuticas de pantoprazol (por no mencionar que el subproducto principal pantoprazol también es útil) . Como es evidente a partir de las partes precedentes de esta descripción, los métodos conocidos de preparación del ingrediente farmacéutico activo pantoprazol producen subproductos sobreoxidados . El Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (CDER) ha promulgado guías que recomiendan que los solicitantes de nuevos medicamentos y medicamentos genéricos identifiquen las impurezas orgánicas del 0,1% o más en el ingrediente activo. "Guideline on impurities in New Drug Substances" ["Guía sobre Impurezas en Nuevas Sustancias Medicamentosas"] 61 Fed. Reg. 371 (1996), "Guideline for Industry ANDAs : Impurities in Drug Substances" ["Guía para la Industria: Impurezas en Sustancias Medicamentosas"] 64 Fed. Reg. 67917 (1999) . A menos que una impureza sea un metabolito humano, se haya ensayado su seguridad, o estuvo hubiera estado presente en una composición que se mostró que era segura en ensayos clínicos, el CDER además recomienda que el solicitante de medicamentos reduzca la cantidad de las impurezas en el ingrediente activo por debajo del 10,1%. En consecuencia, es deseable separar el derivado de sulfona sobreoxidado de pantoprazol, junto con otras impurezas, antes de que el pantoprazol preparado mediante procesos conocidos se utilice en un producto farmacéutico para la administración a humanos .
Existen técnicas generales mediante las cuales la pureza de pantoprazol se puede mejorar, por ejemplo recristalización y cromatografía. La presente invención no se refiere a los detalles de esas técnicas. La pureza puede medirse mediante métodos analíticos tales como cromatografía de gas (GC) , cromatografía de líquido de alto rendimiento (HPLC) , y cromatografía de capa delgada (TLC) . Cromatógrafos de gas, inyectores de HPLC, tuberías, bombas y detectores; aparatos de registro, integradores y similares, así como placas de TLC, jarras de desarrollo y manchas se usan ampliamente en la actualidad. La operación de la totalidad de este equipo de laboratorio común es bien conocida para los expertos en el arte.
En el ensayo de pureza habitual, las identidades de las impurezas se han predeterminado y las impurezas se han asociado con una posición pico en el cromatograma (o una mancha en una placa de TLC) . Luego, la impureza puede identificarse mediante esta posición en el cromatograma, que se mide convencionalmente en minutos entre la inyección de la muestra sobre la columna y la elusión del componente particular a través del detector, denominado el "tiempo de retención". Este periodo de tiempo varia diariamente basado en la condición de la instrumentación y muchos otros factores. Para mitigar el efecto que tienen esas variaciones sobre la identificación precisa de una impureza, los practicantes algunas veces usan un "tiempo de retención relativo" (RRT) para identificar una impureza basada en la posición de su pico en un cromatograma. El RRT de una impureza es su tiempo de retención dividido por el tiempo de retención de algún compuesto marcador de referencia. Por lo tanto, un marcador de referencia es útil para el análisis cualitativo de los componentes de una mezcla.
Análisis más detallados del uso de marcadores de referencia se pueden encontrar en Strobel, H.A.; Heineman, W.R, Chemical Intrumentation: A Systematic Approach, 3rd ed. [Instrumentación Química: Un Enfoque Sistemático, 3a edición] (Wiley & Sons, Nueva York, 1989) y Zinderr L.R.; Kirland, J.J. Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed. [Introducción a la Cromatografía de Líquidos Moderna, 2a edición (John Wiley & Sons: Nueva York, 1979) .
Usando las Condiciones de HPLC descritas en los Ejemplos, el compuesto IV y el compuesto V eluyen suficientemente cerca del análisis de mayor interés, pantoprazol, que están cerca del centro del cromatograma en esencialmente cualquier método de HPLC de fase invertida apropiado. Esto es ventajoso porque la identificación de impurezas es más precisa cuando los valores de RRT no son ni demasiado altos ni demasiado bajos. Los valores de RRT de los compuestos IV y V los hacen bien adecuados como marcadores de referencia en el análisis de pureza de pantoprazol durante su procesamiento en un producto farmacéutico. 5- (Difluorometoxi) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -crorohidroximetil] sulfinil] -lH-bencimidazol V es un compuesto novedoso. Nunca se ha preparado o aislado nunca antes, constituye un aspecto de esta invención en cualquier medio o nivel de pureza . 5- (Difluorometoxi) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -clorometil] sulfinil] -IH-bencimidazol IV nunca se ha producido como blanco de una síntesis orgánica o aislado antes. Sin embargo, se lo ha detectado como un componente minoritario (0,05%) en Protonix® mediante el análisis de HPLC-MS de un extracto acuoso de comprimidos de liberación retardada Protonix® pulverizados. Por lo tanto, un aspecto de la presente invención proporciona mezclas de 5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -clorometil] sulfinil] -IH-bencimidazol IV y pantoprazol, tal como mezclas que contienen 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% o 99,9% de bencimidazol IV. Aún otro aspecto de la invención es 5- (difluorometoxi) -2- [[ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil ) -clorometil] sulfinil] -IH-bencimidazol IV aislado en cualquier medio .
Los compuestos IV y V pueden formar sales y esas sales están dentro del alcance de los compuestos de la invención, como lo están diferentes fases gaseosas, líquidas o sólidas en las cuales existen. De hecho, las sustancias que pueden describirse que tienen las fórmulas representadas en conjunto con las asignaciones de desplazamientos químicos se consideran dentro del alcance literal de la invención, ausentes como mínimo alguna modificación covalente. Sin embargo, la modificación covalente también puede producir un producto que está dentro del espíritu y alcance de la invención como para ser equivalente a los compuestos descritos explícitamente en esta invención. Por ejemplo, esas modificaciones covalentes incluyen agregar un grupo protector de hidroxi o amina al compuesto V o derivar el grupo hidroxi, por ejemplo hacia un sulfonato, para hacerlo un grupo saliente mejor.
Habiéndose asi descrito la presente invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, los procesos para producir los sulfóxidos de la Fórmula (I), sodio de pantoprazol sesquihidratado, y derivados de pantoprazol clorado de la presente invención se ilustran además mediante los ejemplos no taxativos siguientes .
EJEMPLOS Todas las soluciones de NaOH, HC1, NaOCl y a2S20s eran acuosas a menos que se indique lo contrario. Cuando la concentración no se indicó de otro modo, las soluciones eran saturadas.
La composición del producto se monitoreó mediante elusión de gradiente, cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase invertida empleando las siguientes condiciones cromatográficas : Columna: RP C-8, 3,5µ, 150 x 4,6 mm Fases Móviles: A: 10 mM hidrogenfosfato de di-amonio ajustado a pH= 7,5 con H3PO4 B: Acetonitrilo :Metanol 80:20 Velocidad de Flujo: 1 mi min-1 Detección: radiación ultravioleta, ? = 285 nm Temperatura de la Columna: 30°C Programa de Gradiente Se realizó el análisis de Karl Fischer utilizando un Metrom 701 KF Titrino suando el reactivo Hydranal Composit 5K.
Preparación de Pantoprazol Ej emplo 1 ün matraz equipado con un agitador se carga con acetato de etilo (140 mi). mezclando, 5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metil] tio] -lH-bencimidazol VI (5 g, 13,6 ramol) se agrega al matraz seguido por 18,8% de NaOH acuoso (11,5 mi, d=l,16 g mi"1, 4,9 equivalentes). El reactor se enfria a -10°C. 9,7%& de NaOCl (9,7 mi, d=l,16 g mi"1, 1,04 equivalente) se agrega gota a gota durante 15 minutos. La mezcla de dos fases se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Las fases luego se separan, y 27% de metabisulfito de sodio acuoso (Na2S205) (7 mi) se agrega a la fase acuosa para enfriar el oxidante sin reaccionar. La fase orgánica se lava con agua, y la fase acuosa se lava dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio (Na2SO<i) y se evapora bajo 20 mm de Hg de vacio. El aceite resultante se tritura con éter metil t-butilico y se filtra para obtener pantoprazol (3,7 g, rendimiento 71%) que contiene 0,04% de sulfona y 0,03% del compuesto VI dentro del limite de la detección ultravioleta.
Ejemplo 2 ün matraz equipado con un agitador se carga con acetato de etilo (140 mi) . Mientras se agita, se agrega el compuesto VI (7 g) seguido por 47% de NaOH acuoso (4,6 g, 2,8 equivalentes). El matraz se enfria a 0°C. Se agrega 9,4% de NaOCl activo (16,5 mi, d= 1,16 g mi-1, 1,27 equivalente) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de dos fases se agita a temperatura ambiente durante 1,5 hora. Luego se agrega 27% de Na2S205 acuoso (8 mi) a la mezcla. Después de agitar durante varios minutos, las fases se separan. La fase orgánica se lava con agua, y la fase acuosa se lava dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se concentran para dar 15 g de un residuo oleoso. El residuo oleoso luego se recoge y se precipita desde una mezcla 1:2 de acetato de etilo : hexanos (15 mi). El precipitado luego se filtra y se lava para obtener pantoprazol (6,7 g, 92,5%) que contiene 0,19% de sulfona y 0,08% del compuesto VI dentro del limite de detección ultravioleta.
Ejemplo 3 Un matraz equipado con un agitador se carga con acetato de etilo (50 mi). Mientras se mezcla, se agrega el compuesto VI (10 g) seguido por 47% de NaOH (8,72 g, 3,8 equivalentes). El matraz se enfria a 0°C, y se agrega 11,1% de NaOCl activo (27,4 g, 1,5 equivalente) gota a gota durante 20 minutos. La mezcla de dos fases se agita a temperatura ambiente durante 1,5 hora. Luego se agrega 7% de Na2S20s acuoso (50 mi) . Después de agitar durante algunos minutos, las fases se separan. La capa orgánica se lava con agua, y la fase acuosa se lava dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se concentran para dar 24 g de un residuo oleoso. El residuo se recoge y se precipita desde tolueno (15 ral) . El precipitado luego se filtra y se lava para obtener pantoprazol (7,82 g, 75,2%) que contiene 0,05% de sulfona y libre del compuesto VI dentro del limite de detección ultravioleta .
Ej emplo 4 Un matraz equipado con un agitador se carga con acetonirilo (0,6 L) . Mientras se agita, se agrega el compuesto VI (30 g) , seguido por 18,8% de NaOH acuoso (70 mi, 5,0 equivalentes). El matraz luego se enfria a -7°C. Se agrega 10,6% de NaOCl activo (70 mi, d=l,16, 1,4 equivalente) gota a gota durante 45 minutos. La mezcla de dos fases se agita a temperatura ambiente durante 1,5 hora. Se agrega a2S205 (120 mi) . El pH luego se ajusta a 8 con 10% de solución de HCl (120 mi) . Las fases se separan. La capa orgánica se lava con agua, y la fase acuosa se lava dos veces con acetonitrilo . Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04 y se concentran a un cuarto de su volumen original. El pantoprazol se precipita desde el concentrado y se separa mediante filtración para dar pantoprazol (20,1 g, 64,8%) que contiene 0,04% del compuesto VI y libre de sulfona dentro del limite de detección ultravioleta.
Ejemplo 5 Un matraz de base plana de 1 L equipado con un agitador se carga con acetonitrilo (0,6 L). Mientras se agita, se agrega el compuesto VI (200 g) , seguido por agua (0,2 L) y pelotillas de NaOH (88 g, 4,0 equivalentes). El matraz se enfria a 5°C. Se agrega 9,4% de NaOCl activo (540 g, d=l,16, 1,25 equivalente) gota a gota durante 40 minutos. La mezcla de dos fases luego se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos a 10°C. Luego se agrega a2S205 sólido (6,6 g) , y la mezcla se agita durante otra 0,5 hora. La elaboración se termina ajustando el pH a 8,5 con 32% de HC1. Se forma un precipitado en la mezcla de la reacción y se separa mediante filtración, se lava con agua, y se seca para obtener pantoprazol (137,8 g, rendimiento del 66%) que contiene 0,02% de sulfona y 0,01% del compuesto VI dentro del límite de detección ultravioleta.
Ejemplo 6 El rendimiento del Ejemplo 5 se mejora más al 76% usando éter diisopropilico para ayudar a la precipitación final sin cambiar el perfil de impurezas.
Ejemplo 7 Un matraz se carga con acetonitrilo (0,1 L) . Mientras se mezcla, se agrega el compuesto VI (5 g), pelotillas de seguido por NaOH (2,18 g, 4,0 equivalentes). El reactor se enfria a -7°C. Una solución comercial de 10,5% de NaOCl (11,5 mi, 1,4 equivalente) se diluye por un factor de 3 agregando agua. La solución de NaOCl diluido (34,5 mi) se agrega gota a gota durante 25 minutos. La mezcla de dos fases se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Luego, se agrega a2S205 acuoso (20 mi). El pH de la fase acuosa se ajusta a 8 con 10% de HC1 (10 mi) . Las fases luego se separan. La capa orgánica con agua, y la fase acuosa se lava dos veces con acetonitrilo. Las orgánicas combinadas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio (MgSO,)) y se concentran a un cuarto del volumen original. Se forma un precipitado en el concentrado, que se separa mediante filtración para obtener pantoprazol (2,78 g, 53,8%) que contiene 0,07% del compuesto VI y libre de sulfona dentro del limite de detección ultravioleta.
Ejemplo 8 Un matraz se carga con acetato de isobutilo (0,1 L) . Mientras se mezcla, se agrega el compuesto VI (5g) , seguido por 18,8% de NaOH (11,5 mi, 4,9 equivalentes). El matraz se enfria a -7°C. Luego, se agrega 9,4% de NaOCl activo acuoso (11,5 mi, 1,24 equivalente) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla de dos fases se agita a temperatura ambiente toda la noche, durante cuyo tiempo se forma un precipitado. Luego se agrega Na2S205 acuoso (20 mi) y el precipitado se redisuelve. Mientras está en reposo, se forma otro precipitado en la mezcla que se separa mediante filtración y se seca para dar pantoprazol (4,33 g, 83%) que contiene 0,4% del compuesto VI y libre de sulfona dentro del limite de detección ultravioleta .
Ejemplo 9 Un matraz equipado con un agitador se carga con acetonitrilo (40 mi) . Mientras se mezcla, se agrega el compuesto VI (5 g) seguido por NaOH 2N (17,5 mi, 4,9 equivalentes) . El matraz se enfría a -10°C. Una solución N-cloroftalimida (2,6 g, 1,1 equivalente) en dimetilformamida (DMP) (10 mi) se agrega gota a gota durante 45 minutos. La mezcla de dos fases se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agrega a2S20s acuoso saturado (20 mi), y el pH se ajusta a 8,5 con ácido acético. Las fases se separan. La fase orgánica se lava con solución salina, y la fase acuosa se extrae , dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan y se evaporan hasta secarse. El residuo se recoge en una mezcla de acetato de etilo (10 mi), tolueno (10 mi) y hexano (30 mi) . Mientras está en reposo, se forma un precipitado en la solución que se separa mediante filtración para dar pantoprazol (5,13 g, 98%) que contiene 0,3% del compuesto VI y libre de sulfona dentro del limite de detección ultravioleta.
Ejemplo 10 El ejemplo 9 se repite usando N-clorosacarina como oxidante en lugar de N-cloroftalimida, que deriva en un rendimiento reducido del 55%.
Ejemplo 11 El ejemplo 9 se repite usando tricloroisocianurato como oxidante en lugar de N-cloroftalimida, que también deriva en un rendimiento reducido del 90%.
Preparación de Sodio de Pantoprazol Sesquihidratado Ejemplo 12 Pantoprazol (5 g, 25,6 mmol) , NaOH sólido (0,574 g, 1,1 equivalente) y metanol (MeOH) (0,5 mi) se agregan a tolueno (25 mi) y se agitan a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla se hace transparente y empiezan a formarse cristales. La mezcla se deja toda la noche. Los cristales se filtran y se secan a 50°C bajo 10 mm Hg de vacío. Se determina que los cristales son la forma sesquihidratada de sodio de pantoprazol mediante difracción de rayos X de polvo (PXRD) y se halla que tienen un contenido de agua del 7,2% mediante el análisis de arl Fischer. Rendimiento: 90%.
Ejemplo 13 Pantoprazol (20 g) , NaOH sólido (2, 089 g, 1 equivalente) y agua (3,3 mi) se agregan a acetato de etilo (200 mi) y se agitan a temperatura ambiente. La mezcla se hace transparente. Se empiezan a formar cristales después de 30 minutos. Los cristales se filtran después de 5 horas y se secan a 50°C bajo 10 mm Hg de vacío. Se determina que los cristales (20,5 g) son la forma sesquihidratada de sodio de pantoprazol mediante PXRD y se descubre que tienen un contenido de agua del 6,52% mediante el análisis de Karl Fischer. Rendimiento: 92%.
Ejemplo 14 Pantoprazol (5g, 25,6 mmol) y 47% de NaOH (1 equivalente) se agregan a acetonitrilo (25 mi) y se agitan a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla se hace transparente y se empiezan a formar cristales. La mezcla se deja en reposo toda la noche. Los cristales se filtran y se secan a 50°C bajo 10 mm Hg de vacio. Se determina que los cristales son la forma sesquihidratada de sodio de pantoprazol mediante PXRD y se halla que tienen un contenido de agua del 7, 0% mediante el análisis de Karl Fischer. Rendimiento: 95%.
Ejemplo 15 A una suspensión del compuesto VI (7,1 g, 19,4 mmol) en acetato de etilo (140 mi), una mezcla de NaOCl (9,4% activo, 13 mi, 19,4 mmol) y 20% de NaOH (3,3 mi, 19,4 mmol) se agerega gota a gota agitando a -10°C durante 15 minutos. La mezcla de dos fases se agita durante otros 30 minutos a la misma temperatura. Un cromatograma de HPLC de una muestra de la mezcla de la reacción muestra que un 8% del material inicial queda sin reaccionar. Se agrega NaOCl adicional (9,4% activo, 1,2 mi, 1,7 mmol) y la mezcla de la reacción se agita durante otros 45 minutos a -10°C. Una solución de 7% de Na2S205 acuoso (50 mi) luego se agrega a la mezcla de la reacción a -10°C agitando. Luego, la mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante otros 30 minutos. Las fases se separan, y la fase orgánica se evapora bajo vacio hasta secarse. El residuo se recoge en acetato de etilo (70 mi) y se agrega 38% de NaOH acuoso (2,1 g, 19,4 mmol) a la solución. La solución se agita durante 6 horas a temperatura ambiente, durante cuyo tiempo se forma un precipitado en la base del matraz. El precipitado se filtra y se lava con acetato de etilo y da, después de secarse, pantoprazol (6,3g, 71%) que contiene 0,06% de sulfona dentro del limite de detección ultravioleta .
Se determina que el precipitado es la forma sesquihidratada mediante PXRD y se determina que tiene un contenido de agua del 6,5% mediante el análisis de Karl Fischer.
Ejemplo 16 Un matraz se cargó con acetonitrilo (60 mi) . El matraz se enfrió a 0°C y luego se agregaron NaOCl (72,6 g, 9,82% activo, 1,25 equivalente), pelotillas de NaOH (13,1 g, 4 equivalentes) y el compuesto VI (30 g) al matraz. La mezcla se agitó a 0°C durante 4 horas. Durante ese tiempo, precipitó sodio de pantoprazol. El precipitado recuperado se recristalizó en acetato de etilo que consiste en la filtración térmica de sales inorgánicas. El sodio de pantoprazol que estaba libre del compuesto VI y la sulfona dentro del limite de detección se recuperó con un rendimiento del 85%. s resultados de rendimiento y pureza obtenidos en los Ejemplos a 11, 15 y 16 se resumen en la Tabla I.
Tabla I no detectado Rendimiento informado para sodio de pantoprazol Preparación de Derivados Clorados de Pantoprazol Ejemplo 17 Sodio de pantoprazol (5,0 g, 12 rrtmol) se disolvió en 100 mi de acetonitrilo . Luego 14 mi de 20% de hidróxido de sodio acuoso (4 mi, 1,8 equivalente) se agregó seguido por el agregado de hipoclorito de sodio (17 mi, 9%, 24 mmol, 1,8 equivalente) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla luego se agitó durante otras 12 horas y luego se agregó 10% de solución de metabisulfito de sodio a pH 8-9, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la separación de fases, el acetonitrilo se evaporó bajo vacio a temperatura ambiente. Los productos se separaron mediante cromatografía de columna rápida (SiO, acetato de etilo) que dio el compuesto IV (200 mg) y el compuesto V (200 mg) .
Compuesto IV: XH-NMR (600 MHz, CD3CN) d (ppm) : 3,86 (s, 3H) , 3,88 (s,3H), 6,63 (s,lH), 6,83 (t, 1H, JH-F=74,5 Hz, JC-F=257,5 Hz) , 7,04 (d,lH,J=5,6 Hz), 7,20 (dd, 1H, J=l,8 y 8,4 Hz), 7,43 (br, 1H) , 7, 66 (br, 1H) , 8,32 (d, 1H, J=5,6 Hz); 13C-KMR (300 MHz, CD3CN) , d (ppm): 56,88, 62,33, 69,72, 107,80, 110,52, 117,73, 118,03, 145,60, 146,86, 146,94, 147,67, 148,96, 149,07, 154,33, 160,11; MS (FAB4), m/z 418,031 (ion MH+, calculado para C16H15N304C1F2S : 418, 0435; el ion de isótopo m/z 420 sostiene la presencia de un átomo de Cl) .
Compuesto V: ^-NMR (600 MHz, CD3CN) d (ppm) : 3, 888 (s, 3H) , 3,894 (s,3H), 6,76 (t,lH, JH-F=75 HZ, JC-F=256,5 Hz) , 7,06 (d,lH,J=5,4 Hz), 7,07 (dd, 1H, J=2,4 y 9,0 Hz) , 7,43 (dd, 1H, J=0, 6 y 2,4 Hz), 7,67 (dd, 1H, J=0,6 y 2,9 Hz) , 8,03 (d, 1H, J=5,4 Hz) ; 13C-NMR (300 MHz, CD3CN) , d (ppm): 57,11, 61, 60, 98, 07, 108, 65, 111,83, 117,25, 118,11, 120,27, 141,54, 143,50, 143,81, 146,34, 146,51, 148,61, 150,66, 161,37; MS (C1+) , m/z 424,0380 (ion MH+, calculado para C16H15 3O5CIF2S : 434, 0425; el ion de isótopo m/z 436 sostiene la presencia de un átomo de Cl) .
Habiéndose asi descrito la invención con respecto a ciertas realizaciones preferidas y habiéndola ilustrado además con ejemplos, los expertos en el arte apreciarán sustituciones y equivalentes que aunque no se describen expresamente se ensañan y están inspiradas por la presente invención.

Claims (75)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso que comprende: a) mezclar, a una temperatura de 5°C o menos, una solución una mezcla de un tioéter de la Fórmula (II) en un solvente orgánico: en donde Ri es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, alcoxi predominantemente sustituido con flúor, alcanoilo, o carbetoxi; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, metoxietoxi, o etoxietoxi; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C3, alquilo fluorado de C2~CÜ, metoxietilo, metoxipropilo, o etoxietilo; y R4 es H, alquilo de C1-C3, alquilo fluorado de C2-C5, alcoxi de C -C3, metoxietoxi, o etoxietoxi con 1,05 a 1,6 equivalentes molares de un oxidante que contiene cloro activo y de 2,5 a 5,0 equivalentes de una base de metal alcalino, para obtener un sistema de dos fases; y b) recuperar un sulfóxido de la Fórmula (I) ® en donde Rlr R2, R3 y R4 son los definidos previamente.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ri es 5-OCF2H, R2 es OCH3, R3 es CH3 y R4 es H.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ri es H, R2 es CH3, R3 es CH2CF3 y R4 es H.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ri es 5-OC¾, R3 es CH3, R3 es CH3 y R4 es CH3.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es H, R2 es CH3, R3 es CH2CH2CH2OCH3 y R4 es H.
6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde los sulfóxidos de la Fórmula (I), recuperados en el paso b) , se seleccionan del grupo formado por pantoprazol, omeprazol, lansoprazol y rabeprazol.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el sulfóxido de la Fórmula (I), recuperado en el paso b) , es pantoprazol .
8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el oxidante que contiene cloro activo se selecciona del grupo formado por ipoclorito de sodio, N-cloroftalimida, N-clorosacarina, y ácido tricloroisocianúrico .
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el oxidante que contiene cloro activo es hipoclorito de sodio.
10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el hipoclorito de sodio se agrega durante un periodo de tiempo de 15 minutos a 6 horas.
11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el hipoclorito de sodio se agrega como una solución en agua.
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la cantidad de la base de metal alcalino es 4 equivalentes molares.
13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la base de metal alcalino es un hidróxido, alcóxido o hidruro de metal alcalino.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la base de metal alcalino es NaOH.
15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde la cantidad de hipoclorito de sodio es de 1,2 a 1, 6 equivalentes molares y la cantidad de hidróxido de sodio es de 2,5 a 5 equivalentes molares.
16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde el solvente orgánico es acetato de isobutilo o el solvente orgánico es acetonitrilo en una cantidad de 2 a 10 volúmenes .
17. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde el paso de recuperación comprende precipitar el compuesto de la Fórmula (I) .
18. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, que además comprende agregar metabisulfito de sodio a la mezcla de la reacción.
19. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, que además comprende agregar un ácido a la mezcla de la reacción.
20. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, que además comprende agregar un antisolvente que se selecciona del grupo formado por tolueno, hexano, y éter metil terciario butilico.
21. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por acetonitrilo en una cantidad de más de 10 volúmenes, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de metilo y diclorometano .
22. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en donde el paso de recuperación comprende: a) agregar metabisulfito a la mezcla de la reacción; y b) separar las dos fases.
23. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en donde la temperatura es de 0°C o menos.
24. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, que además comprende: a) mezclar, mientras se agita, el suilfóxido de la Fórmula (I) recuperado, con una fuente iones de sodio y un solvente que se selecciona del grupo formado por un solvente prótico, un solvente aprótico y mezclas de ellos, y b) recuperar el sesquihidrato de la sal de sodio del sulfóxido de la Fórmula (I) .
25. ün proceso para preparar el sesquihidrato de la sal de sodio del sulfóxido de la Fórmula (I) que comprende: a) mezclar, mientras se agita, un sulfóxido de la Fórmula (I) con una fuente de iones de sodio y un solvente que se selecciona del grupo formado por un solvente prótico, un solvente aprótico, y mezclas de ellos, y b) recuperar el sesquihidrato de la sal de sodio del sulfóxido de la Fórmula (I) .
26. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde el solvente prótico lse selecciona del grupo formado por agua y metanol .
27. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, en donde el solvente aprótico se selecciona del grupo formado por tolueno, acetato de etilo y acetonitrilo .
28. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, en donde el solvente prótico es metanol, y el solvente aprótico es tolueno.
29. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, en donde el solvente prótico es agua, y el solvente aprótico es acetato de etilo.
30. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, en donde el agua se agrega en una cantidad de hasta el 3% del sulfóxido de la Fórmula (I) .
31. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-30, en donde la fuente de iones de sodio es hidróxido de sodio.
32. Un proceso que comprende: a) mezclar, a una temperatura de 5°C o menos, una solución o una mezcla de un tioéter de la Fórmula (II) en un solvente orgánico: en donde ¾ es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1.-C3, alcoxi de C3.-C3, alcoxi predominantemente fluorado, alcanoilo, o carbetoxi; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-C3, alcoxi de Cx-C3, metoxietoxi, o etoxietoxi; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C3, alquilo fluorado de C2-C5, metoxietilo, metoxipropilo, o etoxietilo; y R4 es H, alquilo de C1-C3, alquilo fluorado de C2-C5, alcoxi de C1-C3, metoxietoxi, o etoxietoxi con 1,5 a 1,6 equivalente molar de un oxidante que contiene cloro activo y de 2,5 a 5,0 equivalentes molares de una base de metal alcalino, para obtener un sulfóxido de la Fórmula (I) ( en donde Ri, ]¾, R3 y R son lo previamente definido, b) mezclar, mientras se agita, el sulfóxido de la Fórmula (I) con una fuente de iones de sodio y un solvente que se selecciona del grupo formado por un solvente prótico, un solvente aprótico y mezclas de ellos, y c) recuperar el sesquihidrato de la sal de sodio del sulfóxido de la Fórmula (I) .
33. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-32, en donde el sulfóxido de la Fórmula (I) se selecciona del grupo formado por pantoprazol, omeprazol, lansoprazol y rabeprazol .
34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el sulfóxido de la Fórmula (I) es pantoprazol.
35. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en donde el producto obtenido contiene menos del 0,2% de impurezas totales como porcentaje de área de HPLC.
36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el producto obtenido contiene menos del 0,1% de impurezas totales como porcentaje de área de HPLC.
37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el producto obtenido contiene menos del 0,055 de impurezas totales como porcentaje de área de HPLC.
38. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-37, en donde el producto obtenido es pantoprazol que contiene menos del 0,2% de impurezas totales como porcentaje de área de HPLC.
39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el pantoprazol obtenido contiene menos del 0,1% de impurezas totales como porcentaje de área de HPLC.
40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el pantoprazol obtenido contiene menos del 0,05% de impurezas totales como porcentaje de área de HPLC.
41. Pantoprazol preparado mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-40.
42. Pantoprazol que contiene menos del 0,2% de impurezas totales como porcentaje de área de HPLC.
43. El pantoprazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 41-42, que contiene menos del 0,1% de impurezas totales como porcentaje de área de HPLC.
44. El pantoprazol de acuerdo con la reivindicación 43, que contiene menos del 0,05% de impurezas totales como porcentaje de área de HPLC.
45. Pantoprazol que contiene menos del 0,2% de sulfona como porcentaje de área de HPLC.
46. El pantoprazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 41-45, que contiene menos del 0,15% de sulfona como porcentaje de área de HPLC.
47. Pantoprazol sesquihidratado que contiene menos del 10,2% de impurezas totales como porcentaje de área de HPLC.
48. El pantoprazol sesquihidratado de acuerdo con la reivindicación 47, que contiene menos del 0,1% de impurezas totales como porcentaje de área de HPLC.
49. El pantoprazol sesquihidratado de acuerdo con la reivindicación 48, que comprende menos del 0,05% de impurezas totales como porcentaje de área de HPLC.
50. Una mezcla que comprende 5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -clorometil] sulfinil] -lH-bencimidazol Ide la fórmula en una cantidad del 0,1% o más.
51. 5- (difluorometoxi ) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil ) -clorometil] sulfinil] -lH-bencimidazol de la fórmula (IV):
52. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 51, caracterizado por 1H. NMR (600 MHz, CD3CN) d (ppm) : 3, 888 {s, 3H) , 3, 894 (s,3H), 6,76 (t,lH, JH-F=75 HZ, JC-f=256,5 HZ), 7,06 (d, 1H,J=5,4 Hz), 7,07 (dd, 1H, J=2,4 y 9, 0 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=0,6 y 2,4 Hz), 7,67 (dd, 1H, J=0,6 y 2,9 Hz) , y 8,03 (d, 1H, J=5, 4 Hz) .
53. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 51-52, caracterizado por 13C-NMR (300 MHz, CD3CN), 5 (ppm): 56,88, 62,33, 69,72, 107r80, 110,52, 117,73, 118,03, 145,60, 146,86, 146,94, 147,67, 148,96, 149,07, 154,33, y 160, 11.
54. 5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -clorohidroximetil] sulfinil] -lH-bencimidazol (V) : V
55. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 54, caracterizado por 1H NMR (600 MHz, CD3CN) d (ppm) : 3, 888 (s, 3H) , 3, 894 (s,3H), 6,76 (t,lH, JH-F=75 HZ, JC--F=256,5 HZ), 7,06 (d,lH,J=5,4 Hz), 7,07 (dd, 1H, J=2,4 y 9,0 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=0,6 y 2,4 Hz) , 7,67 (dd, 1H, J=0,6 y 2,9 Hz), y 8,03 (d, 1H, J=5, Hz) .
56. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-55, caracterizado por 13C-NMR (300 MHz, CD3CN) , d (ppm): 57,11, 61,60, 98,07, 108,65, 111,83, 117,25, 118,11, 120,27, 141,54, 143,50, 143,81, 146,34, 146,51, 148,61, 150,66, y 161,37.
57. Una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 51-56.
58. ün compuesto que tiene un espectro de NMR sustancialmente representado por cualquiera de los espectros de NMR que se seleccionan del grupo formado por las Figuras 2, 3, 5 y 6.
59. ün proceso que comprende: a) mezclar 5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3, -dimetoxi-2-piridinil) metil] tio] -IH-bencimidazol con una cantidad de NaOCl de 3 a 5 equivalentes molares y una cantidad de NaOH de 1,5 a 2,5 equivalentes molares en un solvente prótico miscible con agua o un solvente aprótico miscible con agua, a temperatura ambiente o elevada, y b) recuperar un bencimidazol 2- [cloro- (piridinil)metil] sulfinil-sustituido .
60. El proceso de acuerdo con la reivindicación 59, en donde el solvente prótico miscible con agua se selecciona del grupo formado por metanol, etanol y propan-2-ol.
61. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 59-60, en donde el solvente prótico miscible con agua se selecciona del grupo formado por acetonitrilo y tetrahidrofurano .
62. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 59-61, en donde el bencimidazol 2- [cloro- (piridinil) metil] sulfinil sustituido es 5- (difluorometoxi) -2-[ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -clorometil] sulfinil] -IH-bencimidazol .
63. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 59-62, en donde el bencimidazol 2- [cloro- (piridinil)metil] sulfinil] sustituido es 5- (diflurometoxi) -2-[ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -clorohidroximetil] sulfinil] -1H-bencimidazol .
64. Un método de cuantificar la cantidad de un compuesto que se selecciona del grupo formado por 5- (difluorometoxi) -2- [[ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -clorometil] sulfinil] -lH-bencimidazol y 5-(difluorometoxi) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -clorohidroximetil] sulfinil] -lH-bencimidazol en una mezcla que comprende el compuesto y pantoprazol, el método comprende: a) cromatografiar una muestra de la mezcla para obtener un valor proporcional a la cantidad del compuesto de la mezcla; b) cromatografiar una solución de concentración conocida del compuesto para obtener un valor proporcional a la cantidad del compuesto en la solución y c) determinar la cantidad del compuesto en la mezcla comparando el valor proporcional obtenido de la muestra con el valor proporcional obtenido de la solución de concentración conocida.
65. El método de acuerdo con la reivindicación 64, en donde el valor proporcional a la cantidad del compuesto en la mezcla es el área debajo del pico que corresponde al compuesto en un cromatograma derivado de la cromatografía de la muestra y el valor proporcional a la cantidad del compuesto en la solución en el área debajo del pico que corresponde al compuesto en un cromatograma derivado de la cromatografía de la solución.
66. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 64-65 en donde los valores proporcionales a la cantidad del compuesto en la mezcla y la solución se determinan mediante la integración electrónica de las áreas debajo de los picos que corresponden al compuesto en los cromatogramas .
67. El método de acuerdo con la reivindicación 64, en donde el valor proporcional a la cantidad del compuesto en la mezcla es la altura de un pico que corresponde al compuesto en un cromatograma derivado de la cromatografía de la muestra y el valor proporcional a la cantidad del compuesto en la solución es la altura de un pico que corresponde al compuesto en un cromatograma derivado de la cromatografía de la solución.
68. Un método de identificar un compuesto diferente de pantoprazol en una mezcla que contiene pantoprazol y al menos otro compuesto diferente de pantoprazol, que comprende: a) cromatografiar una muestra de la mezcla en condiciones cromatográficas predeterminadas para asociar el compuesto con una posición; b) comparar la posición del compuesto con la posición de un marcador de referencia que se selecciona del grupo formado por 5-(difluorometoxi ) -2- [ [ ( 3 , 4-dimetoxi-12-piridinil ) -clorometil] sulfinil] -lH-bencimidazol y 5- (difluo ometoxi) -2-[ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) -clorohidroximetil] sulfinil] -1H-bencimidazol determinado mediante la cromatografía del marcador de referencia en las mismas o sustancialmente las mimas condiciones cromatográficas que la muestra, y c) identificar el compuesto a partir de su posición en relación con la posición del marcador de referencia.
69. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 64-68, en donde la cromatografía se realiza sobre un aparato que comprende: a) un inyector; b) un detector; c) una columna generalmente tubular que contiene un compuesto adsorbente y que tiene un primer extremo abierto en comunicación de fluidos con el inyector y un segundo extremo abierto en comunicación de fluidos con el detector, y d) un aparato de registro, y cromatografiar comprende inyectar la muestra en una corriente de un eluyente por medio del inyector, transportar la muestra en la corriente de eluyente al compuesto adsorbente en el primer extremo de la columna, dividir el compuesto contenido en la muestra entre el compuesto adsorbente y el eluyente mientras atraviesa la columna en la corriente de eluyente, eluir el compuesto desde el segundo extremo de la columna y transportar el compuesto a través del detector en la corriente de eluyente, transmitir una señal desde el detector al aparato de registro en respuesta al pasaje del compuesto a través del detector y registrar mediante el aparato de registro la posición del compuesto.
70. El método de la reivindicación 69, en donde el eluyente es un gas .
71. El método de la reivindicación 69, en donde el eluyente es un liquido .
72. El método de cualquiera de las reivindicaciones 69-71, en donde la posición del compuesto se registra mediante una desviación en un cromatograma producido sobre el aparato de registro o un número que corresponde sustancialmente al período de tiempo entre la inyección y el pasaje del compuesto a través del detector en unidades de tiempo.
73. El método de cualquiera de las reivindicaciones 64-72, en donde la comparación comprende calcular un tiempo de retención relativo del compuesto dividiendo el período de tiempo entre la inyección de la muestra y el pasaje del compuesto a través del detector por el incremento de tiempo entre la inyección del marcador de referencia y el pasaje del marcador de referencia a través del detector.
74. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 68-73, en donde la identificación del compuesto comprende igualar el tiempo de retención del compuesto a un tiempo de retención relativo predeterminado de un compuesto conocido y usar la igualdad para identificar el comopeusto como el comopuesto conocido.
75. El método de cualquiera de las reivindicaciones 164-7r4, en donde la cromatografía se realiza usando un montaje que comprende : a) una placa que tiene una superficie generalmente planar unida por primer y segundo bordes y un compuesto adsorbente distribuido en forma sustancialmente uniforme sobre la superficie, y b) un recipiente dimensionado para recibir y orientar la placa en forma sustancialmente vertical con el primer borde hacia abajo y el segundo borde hacia arriba, y cromatografiar comprende aplicar la muestra a la superficie de la placa en un lugar próximo al primer borde, colocar una cantidad de un eluyente en el recipiente, colocar la placa en el recipiente con el primer borde orientado hacia abajo y contactar el eluyente y el segundo borde orientado hacia arriba, dejar gue el eluyente eleve la superficie de la placa mediante interacción capilar con el compuesto adsorbente a un nivel próximo al segundo borde de la placa, en cuyo momento el compuesto a traviesa una distancia di desde el lugar donde se aplicó la muestra a un segundo lugar, retirar la placa del recipiente para detener la elevación del eluyente, anotar la distancia d2 entre el lugar donde se aplicó la muestra y el nivel el cual se elevó el eluyente y asignar al compuesto una posición que corresponde a un número, Rf, obtenido dividiendo di por d2.
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