ES2273829T3 - Procedimiento para producir derivado de sulfoxido opticamente activo. - Google Patents

Procedimiento para producir derivado de sulfoxido opticamente activo. Download PDF

Info

Publication number
ES2273829T3
ES2273829T3 ES01925946T ES01925946T ES2273829T3 ES 2273829 T3 ES2273829 T3 ES 2273829T3 ES 01925946 T ES01925946 T ES 01925946T ES 01925946 T ES01925946 T ES 01925946T ES 2273829 T3 ES2273829 T3 ES 2273829T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
alkyl
mol
alkoxy
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01925946T
Other languages
English (en)
Inventor
Hideo Hashimoto
Tadashi Urai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2273829T3 publication Critical patent/ES2273829T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un método para producir una forma ópticamente activa de un compuesto representado por la **fórmula**, en donde el anillo A es un anillo bencénico que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyente(s) seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un ciano, (c) un nitro, (d) un alquilo(C1-7) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyente(s) seleccionados de un átomo de halógeno, un hidroxilo, un alcoxiC1-6), un alcoxi(C1-6)-carbonilo y un carbamoilo, (e) un hidroxilo, (f) un alcoxi(C1-6) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyente(s) seleccionados de un átomo de halógeno, un hidroxilo, un alcoxi(C1-6), un alcoxiC1-6)-carbonilo y un carbamoilo, (g) un arilo(C6-14), (h) un ariloxi(C6-14), (i) un carboxilo, (j) un acilo seleccionado de formilo, un alquil(C1-6)-carbonilo, un alcoxi(C1-6)-carbonilo, un carbamoilo, un N-alquil(C1-6)- carbamoilo, un N, N-di-alquil(C1-6)-carbamoilo, un alquil(C1-7)-sulfinilo y un alquil(C1-7)-sulfonilo, (k) un aciloxi seleccionado de un alquil(C1-6)-carboniloxi, un alcoxi(C1-6)-carboniloxi, un carbamoiloxi, un alquil(C1-6)-carbamoiloxi, un alquil(C1-7)-sulfiniloxi y un alquil(C1-7)-sulfoniloxi y (1) un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros.

Description

Procedimiento para producir derivado de sulfóxido ópticamente activo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método de producción de un derivado de sulfóxido ópticamente activo que tiene una actividad antiulcerosa.
Antecedentes de la técnica
Un derivado de sulfóxido ópticamente activo que tiene una actividad antiulcerosa se puede obtener por oxidación asimétrica de un derivado de sulfuro proquiral. Generalmente, la reacción mencionada anteriormente produce sulfona, que es un producto de reacción en exceso. Por consiguiente, el derivado de sulfóxido obtenido comprende, como sustancias análogas, derivados de sulfuro sin reaccionar y derivados de sulfona como productos de reacción en exceso.
Como un método de producción para obtener un derivado de sulfóxido ópticamente activo, por ejemplo el documento WO 96/02535 (solicitud de patente japonesa bajo PCT, abierta a la inspección pública bajo kohyo No. Hei 10-504290) describe un método que comprende hacer reaccionar un derivado de sulfuro y un agente oxidante en un disolvente orgánico en presencia de un complejo de titanio quiral y una base para dar un compuesto sulfóxido ópticamente activo.
Por ejemplo, en el ejemplo 22 de esta publicación se describe que una mezcla, que se obtuvo añadiendo agua (3,6 mmol), (+)-L-tartrato de dietilo (15,0 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (6,0 mmol) a una disolución de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-benzimidazol (6,0 mmol) en tolueno, agitando la mezcla resultante a 50ºC durante 60 minutos, enfriando la mezcla de reacción a temperatura ambiente, añadiendo N,N-diisopropiletilamina (6,0 mmol) e hidroperóxido de cumeno (6,0 mmol) y agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas, consistía en 13% de sulfuro, 8% de sulfona y 76% de sulfóxido determinados por HPLC aquiral, que post-tratamientos de purificación por cromatografía flush (de flujo rápido) y similares dieron (+)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (0,85 g) que mostraba 46%ee de exceso enantiomérico (ee), y que por purificación adicional se obtuvo finalmente como una sustancia aceitosa 0,31 g (14%) de la sustancia objetivo que tenía una pureza óptica de 99,6%ee.
El documento JP-A-2000-16992 describe un método para obtener un compuesto sulfóxido, que comprende oxidar un particular compuesto tioéter con N-halosuccinimida, 1,3-dihalo-5,5-dimetilhidantoína o sal de ácido diclorocianúrico en presencia de una base. Enseña además que, dependiendo de las condiciones de reacción, la reacción puede no terminar con la producción de sulfóxido y puede ocurrir una reacción secundaria, en donde una parte del sulfóxido resultante se oxida además a sulfona, y la producción de sulfona disminuye el rendimiento del sulfóxido objetivo, y que como las propiedades físicas y químicas de ambos son extremadamente similares su separación y purificación es difícil.
Los métodos de producción convencionales están asociados con los problemas de que se produce una forma de sulfona que es difícil de separar, de que la forma de sulfóxido objetivo ópticamente activo tiene una pureza óptica baja (exceso enantiomérico), por tanto requiriendo esencialmente purificación por cromatografía en columna y similar, y de que el rendimiento es bajo. A la vista de lo anterior se desea un método de producción de un derivado de sulfóxido ópticamente activo que tenga una actividad antiulcerosa, que sea conveniente industrialmente bajo las perspectivas de cantidad de sustancias análogas presentes en ello, pureza óptica, rendimiento, productividad y aspecto económico.
Descripción de la invención
Generalmente en esta clase de reacción de oxidación, una reacción en exceso, es decir, producción de derivado de sulfona, se suprime disminuyendo la cantidad del agente oxidante a usar. Por ejemplo, en todos los ejemplos (Ejemplos 1-29) de la solicitud de patente japonesa bajo PCT abierta a la inspección pública bajo kohyo No. Hei 10-504290 la cantidad del agente oxidante a usar es 0,9 a 1,1 equivalentes molares en relación al material de partida, y la cantidad del derivado de sulfona presente en la mezcla de reacción obtenida es 1,2 a 8,8%.
Sin embargo, los presentes inventores han estudiado el método de producción de un derivado de sulfóxido ópticamente activo en varios aspectos, e inesperadamente han encontrado por primera vez que una reacción de oxidación que usa un agente oxidante en exceso a una temperatura inferior a la temperatura ambiente da por resultado un nivel de producción de derivado de sulfona sorprendentemente bajo, una proporción residual de derivado de sulfuro sorprendentemente baja, y producción con alto rendimiento de un derivado de sulfóxido ópticamente activo que tiene una pureza óptica extremadamente alta, sobre la base de cuyo hallazgo ellos han estudiado y completado intensamente la presente invención.
\newpage
Por tanto, la presente invención se refiere a
(1) Un método para producir una forma ópticamente activa de un compuesto representado por la fórmula (II):
1
en donde
el anillo A es un anillo bencénico que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyente(s) seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un ciano, (c) un nitro, (d) un alquilo(C_{1-7}) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyente(s) seleccionados de un átomo de halógeno, un hidroxilo, un alcoxiC_{1-6}), un alcoxi(C_{1-6})-carbonilo y un carbamoilo, (e) un hidroxilo, (f) un alcoxi(C_{1-6}) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyente(s) seleccionados de un átomo de halógeno, un hidroxilo, un alcoxi(C_{1-6}), un alcoxiC_{1-6})-carbonilo y un carbamoilo, (g) un arilo(C_{6-14}), (h) un ariloxi(C_{6-14}), (i) un carboxilo, (j) un acilo seleccionado de formilo, un alquil(C_{1-6})-carbonilo, un alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, un carbamoilo, un N-alquil(C_{1-6})-carbamoilo, un N,N-di-alquil(C_{1-6})-carbamoilo, un alquil(C_{1-7})-sulfinilo y un alquil(C_{1-7})-sulfonilo, (k) un aciloxi seleccionado de un alquil(C_{1-6})-carboniloxi, un alcoxi(C_{1-6})-carboniloxi, un carbamoiloxi, un alquil(C_{1-6})-carbamoiloxi, un alquil(C_{1-7})-sulfiniloxi y un alquil(C_{1-7})-sulfoniloxi y (1) un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros.
R^{1}
es un átomo de hidrógeno, o un grupo seleccionado de (A) un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo cicloalquilo(C_{3-14}), un grupo alquenilo(C_{2-6}), un grupo cicloalquenilo(C_{3-14}) y un grupo alquinilo(C_{2-6}), cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyente(s) seleccionados de (a) un grupo alquil(C_{1-4})-tío, (b) un halógeno, (c) un grupo alcoxi(C_{1-6}), (d) un grupo aciloxi seleccionado de un grupo alquil(C_{1-6})-carboniloxi, un grupo alcoxi(C_{1-6})-carboniloxi, un grupo alquil(C_{1-6})-carbamoiloxi, un grupo alquil(C_{1-7})-sulfiniloxi, un grupo alquil(C_{1-7})-sulfoniloxi y un grupo aril(C_{6-14})-carboniloxi, (e) un grupo nitro, (f) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, (g) un grupo mono- o di-alquil(C_{1-6})-amino, (h) un grupo alcoxi(C_{1-6})-imino, e (i) un hidroxilimino;
\quad
(B) un grupo arilo(C_{6-14}) y un grupo aralquilo(C_{7-19}), cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 5 sustituyente(s) seleccionados de (a) un grupo alquilo(C_{1-6}), (b) un grupo cicloalquilo(C_{3-6}), (c) un grupo alquenilo(C_{2-6}), (d) un grupo alquinilo(C_{2-6}), (e) un grupo alcoxi (C_{1-6}), (f) un grupo acilo seleccionado de alcanoilo(C_{1-7}), un aril(C_{6-14})-carbonilo, un alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, un ariloxi(C_{6-14})-carbonilo, un aralquil(C_{7-19})-carbonilo y un aralquiloxi(C_{7-19})-carbonilo, (g) un nitro, (h) un amino, (i) un hidroxilo, (j) un ciano, (k) un sulfamoilo, (l) un mercapto, (m) un halógeno y (n) un alquil(C_{1-4})-tío,
\quad
(C) un grupo acilo seleccionado de formilo, un alquil(C_{1-6})-carbonilo, un alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, un carbamoilo, un N-alquil(C_{1-6})-carbamoilo, un N,N-di-alquil(C_{1-6})-carbamoilo, un alquil(C_{1-7})-sulfinilo, y un alquil(C_{1-7})-sulfonilo y
\quad
(D) un grupo aciloxi seleccionado de un alquil(C_{1-6})-carboniloxi, un alcoxi(C_{1-6})-carboniloxi, un carbamoiloxi, un alquil(C_{1-6})-carbamoiloxi, un alquil(C_{1-7})-sulfiniloxi y un alquil(C_{1-7})-sulfoniloxi,
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1-7}) que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyen-
te(s) seleccionados de un átomo de halógeno, un hidroxilo, un alcoxi(C_{1-6}), un alcoxi(C_{1-6})-carbonilo y un carbamoilo;
\quad
un grupo alcoxi(C_{1-6}) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyente(s) seleccionados de un átomo de halógeno, un hidroxilo, un alcoxi(C_{1-6}), un alcoxi(C_{1-6})-carbonilo y un carbamoilo;
\quad
un grupo amino;
\quad
un grupo mono-alquil(C_{1-6})-amino;
\quad
un mono-aril(C_{6-14})-amino;
\quad
un di-alquil(C_{1-6})-amino, o
\quad
un di-aril(C_{6-14})-amino,
X
es un átomo de nitrógeno o CH,
Y
es un átomo de nitrógeno o CH, y
*
es un centro asimétrico,
o una sal del mismo,
que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I):
2
en donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente,
o una sal del mismo,
con una cantidad en exceso de un agente oxidante en presencia de un complejo que comprende un diol ópticamente activo, alcóxido de titanio (IV) y agua,
en donde el agente oxidante se selecciona de peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de terc-butilo e hidroperóxido de cumeno, y la cantidad del agente oxidante a usar es 1,5 a 10 equivalentes molares en relación al compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo.
[2] El método de acuerdo con el mencionado anteriormente [1], en donde la cantidad del agente oxidante a usar es 2,5 a 4 equivalentes molares en relación al compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo.
[3] El método de acuerdo con el mencionado anteriormente [1], en donde la reacción se realiza a -20ºC a 20ºC.
[4] El método de acuerdo con el mencionado anteriormente [1], en donde la reacción se realiza a -10ºC a 10ºC.
[5] El método de acuerdo con el mencionado anteriormente [1], en donde el complejo se forma usando alcóxido de titanio (IV)/diol ópticamente activo/agua en una relación molar de 1/1 a 10/0,1 a 2.
[6] El método de acuerdo con el mencionado anteriormente [1], en donde el alcóxido de titanio (IV) se usa en una cantidad de 0,03 a 1 equivalente molar en relación a 1 equivalente molar del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, y la reacción se realiza a -20ºC a 20ºC.
[7] El método de acuerdo con el mencionado anteriormente [1], en donde la reacción se realiza en presencia de una base.
[8] El método de acuerdo con el mencionado anteriormente [1], en donde el compuesto representado por la fórmula (II) es un compuesto representado por la fórmula:
3
o
4
; y similares.
El mejor modo para realizar la invención
El compuesto (II) tiene un átomo de azufre para ser un centro asimétrico e incluye las dos clases siguientes de isómeros ópticos.
5
En las fórmulas mencionadas anteriormente el "sustituyente" del "anillo bencénico que opcionalmente tiene sustituyente(s)" representado por el anillo A es específicamente 1 a 3 de un átomo de halógeno, un ciano, un nitro, un alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un hidroxilo, un alcoxi que opcionalmente tiene sustituyente(s), un arilo, un ariloxi, un carboxi, un acilo, un aciloxi y un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente. De éstos son preferibles un átomo de halógeno, un alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un alcoxi que opcionalmente tiene sustituyente(s) y similares.
Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo y similares. De éstos es preferible el flúor.
Los "alquilo" de los "alquilo que opcionalmente tienen sustituyente(s)" es un alquilo(C_{1-7}) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilpentilo, hexilo, heptilo, etc.). El "sustituyente" del "alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)" es 1 a 3 de un átomo de halógeno, un hidroxilo, un alcoxi(C_{1-6}) (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc.), un alcoxi(C_{1}-_{6})-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc.) y un carbamoilo. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente.
El "alcoxi" del "alcoxi que opcionalmente tiene sustituyente(s)" es un alcoxi(C_{1-6}) (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, etc.). El "sustituyente" del "alcoxi que opcionalmente tiene sustituyente(s)" es el mismo número de los mismos sustituyentes que los citados anteriormente con respecto al "sustituyente" del "alquilo que opcionalmente tiene susituyente(s)".
El "arilo" es un arilo(C_{6-14}) (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-antrilo, etc.)
El "ariloxi" es un ariloxi(C_{6-14}) (por ejemplo, feniloxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, etc.).
El "acilo" es formilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo.
El "alquilcarbonilo" es un alquil(C_{1-6})-carbonilo (por ajemplo, acetilo, propionilo, etc.).
El "alcoxicarbonilo" es un alcoxi(C_{1-6})-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, etc.).
El "alquilcarbamoilo" es un N-alquil(C_{1-6})-carbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.) y un N,N-di-alquil(C_{1-6})-carbamoilo (por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, etc.).
El "alquilsulfinilo" es un alquil(C_{1-7})-sulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, etc.).
El "alquilsulfonilo" es un alquil(C_{1-7})-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, etc.).
El "aciloxi" es alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carbamoiloxi, alquilcarbamoiloxi, alquilsulfiniloxi y alquilsulfoniloxi.
El "alquilcarboniloxi" es un alquil(C_{1-6})-carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, etc.).
El "alcoxicarboniloxi" es un alcoxi(C_{1-6})-carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi, etc.).
El "alquilcarbamoiloxi" es un alquil(C_{1-6})-carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, etc.).
El "alquilsulfiniloxi" es un alquil(C_{1-7})-sulfiniloxi (por ejemplo, metilsulfiniloxi, etilsulfiniloxi, propilsulfiniloxi, isopropilsulfiniloxi, etc.).
El "alquilsulfoniloxi" es un alquil(C_{1-7})-sulfoniloxi (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, propilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, etc.).
El "grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros" es un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros (preferentemente 5 ó 6 miembros) que contiene, además de átomos de carbono, uno o más heteroátomo(s) (por ejemplo, 1-3) seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, lo que se ejemplifica por 2- ó 3-tienil, 2-, 3- ó 4-piridil, 2- ó 3-furil, 1-, 2- ó 3-pirrolil, 2-, 3-, 4-, 5- u 8-quinolil, 1-, 3-, 4- ó 5-isoquinilil, 1-, 2- ó 3-indolil y similares. De éstos se prefiere un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros tal como 1-, 2- ó 3-pirrolil y similares.
Los ejemplos preferidos del anillo A incluyen un anillo bencénico que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo(C_{1-4}) opcionalmente halogenado, alcoxi opcionalmente halogenado y grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros.
El grupo representado por la fórmula
6
en donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente, es preferentemente un grupo representado por la fórmula
7
en donde R^{5} es un átomo de hidrógeno, un alquilo(C_{1-4}) opcionalmente halogenado, un alcoxi o un grupo heterocíclico de 5 ó miembros opcionalmente halogenados y R^{1} es como se ha definido anteriormente. R^{5} es preferentemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un alcoxi(C_{1-3}) opcionalmente halogenado o (3) 1-, 2- ó 3-pirrolil.
El "grupo hidrocarbonado" del "grupo hidrocarbonado que opcionalmente tiene sustituyente(s)" representado por R^{1} es un grupo hidrocarbonado alifático de cadena lineal, cadena ramificada o cíclico que opcionalmente tiene un doble enlace o triple enlace, un grupo arilo y un grupo aralquilo; y más específicamente un grupo alquilo, un grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo arilo y grupo aralquilo.
El grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 14 átomos de carbono. Por ejemplo, se usan grupos alquilo(C_{1-6}) y grupos cicloalquilo(C_{3-14}), tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopentilo, n-hexilo, isohexilo, ciclohexilo y similares.
\newpage
El grupo alquenilo es un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono y un grupo alquenilo cíclico que tiene 3 a 14 átomos de carbono. Por ejemplo, se usan grupos alquenilo(C_{2-6}) y grupos alquenilo(C_{3-14}) tales como alilo, isopropenilo, isobutenilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo, 2-ciclohexenilo y similares.
El grupo alquinilo es un grupo alquinilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, se usan grupos alquinilo(C_{2-6}) tales como propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-pentinilo, 3-hexinilo y similares.
El grupo arilo es un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono. Por ejemplo, fenilo, naftilo, antrilo y similares.
El grupo aralquilo es un grupo aralquilo que tiene 7 a 19 átomos de carbono, Por ejemplo, se usan grupos fenil-alquilo(C_{1-4}) tales como bencilo, fenetilo, fenilpropilo y similares, benzhidrilo, tritilo y similares.
Cuando el grupo hidrocarbonado mencionado anteriormente es un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, puede estar sustituido con 1 a 3 de un grupo alquiltío (es decir, alquil(C_{1-4})-tío tal como metiltío, etiltío, n-propiltío, isopropiltío, etc.), un halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), un grupo alcoxi (es decir, alcoxi(C_{1-6}) tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, terc-butoxi, n-hexiloxi, etc.), un grupo aciloxi [es decir, alquil(C_{1-6})-carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, etc.), alcoxi(C_{1-6})-carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi, etc.), alquil(C_{1-6})-carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, etc.), alquil(C_{1-7})-sulfiniloxi (por ejemplo, metilsulfiniloxi, etilsulfiniloxi, propilsulfiniloxi, isopropilsulfiniloxi, etc.), alquil(C_{1}-_{7})-sulfoniloxi (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, propilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, etc.) y aril(C_{6-14})-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, etc.)], un grupo nitro, un grupo alcoxi-carbonilo (es decir, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), un grupo alquilamino (es decir, mono- o di-alquil(C_{1-6})-amino tales como metilamino, etilamino, n-propilamino, n-butilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, di-(n-propil)-amino, di-(n-butil)-amino, etc.), un grupo alcoxiimino (es decir, alcoxi(C_{1-6})-imino tal como metoxiimino, etoxiimino, n-propoxiimino, terc-butoxiimino, n-hexiloxi-imino, etc.) e hidroxiimino.
Cuando el grupo hidrocarbonado mencionado anteriormente es un grupo arilo o un grupo aralquilo, puede estar sustituido con 1 a 5 (preferentemente 1 a 3) de un grupo alquilo (es decir, alquilo(C_{1-6}) tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, etc., cicloalquilo(C_{3-6}) tal como ciclohexilo, etc.), un grupo alquenilo (es decir, alquenilo(C_{2-6}) tal como alilo, isopropenilo, isobutenilo, 1-metilalilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo, etc.), un grupo alquinilo (es decir, alquinilo(C_{2-6}) tal como propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-pentinilo, 3-hexinilo, etc.), un grupo alcoxi (es decir, alcoxi(C_{1-6}) tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, terc-butoxi, n-hexiloxi, etc.), un grupo acilo [es decir, alcanoilo(C_{1-7}) tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, etc.; aril(C_{6-14})-carbonilo tal como benzoilo, naftalencarbonilo, etc.; alcoxi(C_{1-6})-carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.; ariloxi(C_{6-14})-carbonilo tal como fenoxicarbonilo, etc.; aralquil(C_{7-19})-carbonilo tal como fenil-alquil(C_{1-4})-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo, fenetilcarbonilo, fenilpropilcarbonilo, etc.); y aralquiloxi(C_{7-19})-carbonilo tal como fenil- alquiloxi(C_{1-4})-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.)], nitro, amino, hidroxilo, ciano, sulfamoilo, mercapto, un halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), y un grupo alquiltío (alquil(C_{1-4})-tío tal como metiltío, etiltío, n-propiltío, isobutiltío, etc.).
El "grupo acilo" representado por R^{1} es el "acilo" descrito con detalle anteriormente como un sustituyente del anillo A.
El "grupo aciloxi" representado por R^{1} es el "aciloxi" descrito con detalle anteriormente como un sustituyente del anillo A.
De los mencionados anteriormente, R^{1} es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo aralquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo acilo, un grupo aciloxi o un grupo alquilo que opcionalmente tiene sustitu-
yente(s), particularmente preferente un átomo de hidrógeno, un grupo alralquilo que opcionalmente tiene sustituyen-
te(s), un grupo acilo o un grupo aciloxi.
El "grupo aralquilo" del "grupo aralquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)" es un aralquilo(C_{7-16}) (por ejemplo, aril(C_{6-10})-alquilo(C_{1-6}) tal como bencilo, fenetilo, etc.). El "sustituyente" del "grupo aralquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)" es 1 a 4 sustituyentes similares al "sustituyente" del mencionado "alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)". Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente.
Como R^{1} se prefiere particularmente un átomo de hidrógeno.
El "grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)" representado por R^{2}, R^{3} o R^{4} es el "alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)" descrito con detalle anteriormente como el sustituyente del anillo A.
El "grupo alcoxi que opcionalmente tiene sustituyente(s)" representado por R^{2}, R^{3} o R^{4} es el "alcoxi que opcionalmente tiene sustituyente(s)" descrito con detalle anteriormente como el sustituyente del anillo A.
El "grupo amino que opcionalmente tiene sustituyente(s)" representado por R^{2}, R^{3} o R^{4} es amino, un monoalquil(C_{1-6})-amino (por ejemplo, metilamino, etilamino, etc.), un monoaril(C_{6-14})-amino (por ejemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, etc.), un di-alquil(C_{1-6})-amino (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, etc.) y un di-aril(C_{6-14})-amino (por ejemplo, difenilamino, etc.).
R^{2} es preferentemente alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}) o di-alquil(C_{1-6})-amino, más preferentemente alquilo(C_{1-3}).
R^{3} es preferentemente un átomo de hidrógeno, alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}) o alcoxi(C_{1-6}) opcionalmente halogenado, más preferentemente alcoxi(C_{1-3}) opcionalmente halogenado.
R^{4} es preferentemente un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1-6}), más preferentemente un átomo de hidrógeno.
X es preferentemente un átomo de nitrógeno.
Y es preferentemente un átomo de nitrógeno.
Los ejemplos específicos del compuesto (I) incluyen 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-benzimidazol, 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol, 2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridinil)metil]tio]-5-metoxi-1H-benzimidazol, sal sódica de 2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]-metil]tio]-1H-benzimidazol, 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol y similares.
De éstos se prefiere 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-benzimidazol.
Un compuesto (I) preferido es un compuesto representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
8
o
9
La sal de un compuesto representado por la fórmula (I) o la fórmula (II) es preferentemente una sal aceptable farmacéuticamente, tal como una sal con una base inorgánica, una sal con una base orgánica, una sal con un aminoácido básico, y similares.
Los ejemplos preferidos de la sal con una base inorgánica incluyen sales de metales alcalinos tales como sal sódica, sal potásica y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sal cálcica, sal magnésica y similares; sal amónica y similares.
Los ejemplos preferidos de la sal con una base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina y similares.
Los ejemplos preferidos de la sal con un aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares.
De éstas se prefieren sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinotérreos. En particular se prefiere sal sódica.
El compuesto (I) se puede producir por un método conocido per se. En el caso de, por ejemplo, 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-benzimidazol o una sal del mismo, se puede usar para producción un método descrito en los documentos JP-A-61-50978, USP 4.628.098, JP-A-10-195068, WO 98/21201 y similares y métodos análogos a éste.
De acuerdo con el método de producción de la presente invención, el compuesto (I) se hace reaccionar con una cantidad en exceso de un agente oxidante en presencia de un catalizador para inducción asimétrica para dar el compuesto (II). Preferentemente, el compuesto (I) y una cantidad en exceso de un agente oxidante se hacen reaccionar en presencia de un catalizador para inducción asimétrica a alrededor de -20ºC a alrededor de 20ºC, preferentemente alrededor de -10ºC a alrededor de 10ºC, durante alrededor de 0,1 a alrededor de 50 hr, preferentemente alrededor de 0,5 a alrededor de 10 hr para dar el compuesto (II).
El "agente oxidante" es peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de terc-butilo o hidroperóxido de cumeno. Preferentemente es hidroperóxido de terc-butilo o hidroperóxido de cumeno, más preferentemente hidroperóxido de cumeno.
La cantidad del "agente oxidante" a usar necesita estar en exceso respecto al compuesto (I), y es 1,5 a 10 equivalentes molares, preferentemente alrededor de 2 a alrededor de 10 equivalentes molares, lo más preferentemente alrededor de 2 a alrededor de 5 equivalentes molares, en particular preferentemente alrededor de 2,5 a alrededor de 4 equivalentes molares.
El "catalizador para inducción asimétrica" es un complejo de un diol ópticamente activo, alcóxido de titanio (IV) y agua. El "complejo" se puede preparar previamente y añadirse después a la mezcla de reacción, o se puede formar en la mezcla de reacción.
Los ejemplos del "diol ópticamente activo" incluyen alquildiol, diol aromático y similares.
Los ejemplos del "alquildiol" incluyen tartratos ópticamente activos tales como (+)- o (-)-tartrato de dimetilo, (+)- o (-)-tartrato de dietilo, (+)- o (-)-tartrato de diisopropilo, (+)- o (-)-tartrato de dibutilo y similares, etanodioles ópticamente activos tales como (R,R)- o (S,S)-difeniletano-1,2-diol y similares.
Los ejemplos de los "dioles aromáticos" incluyen fenoles ópticamente activos tales como (+)- o (-)-binaftol y similares.
De éstos se prefieren (+)- o (-)-tartrato de dietilo, (+)- o (-)-tartrato de diisopropilo y similares.
La cantidad del "diol ópticamente activo" a usar es alrededor de 1 a 10 equivalentes molares, preferentemente alrededor de 2 a 5 equivalentes molares en relación a alcóxido de titanio (IV).
Los ejemplos de "alcóxido de titanio (IV)" incluyen 2-etilhexóxido de titanio (IV), butóxido de titanio (IV), propóxido de titanio (IV), isopropóxido de titanio (IV), etóxido de titanio (IV), metóxido de titanio (IV) y similares. Se prefiere isopropóxido de titanio (IV).
La cantidad del "alcóxido de titanio (IV)" a usar es alrededor de 0,001 a alrededor de 5 equivalentes molares, preferentemente alrededor de 0,03 a alrededor de 2 equivalentes molares, más preferentemente alrededor de 0,03 a alrededor de 1 equivalente molar, en relación al compuesto (I).
La cantidad de "agua" a usar en el complejo es alrededor de 0,1 a 2 equivalentes, preferentemente alrededor de 0,4 a 0,9 equivalentes, en relación a alcóxido de titanio (IV).
Puede haber agua en el cristal de compuesto (I), en un reactivo de reacción (por ejemplo, diol ópticamente activo, etc.) o en un disolvente, o se puede añadir.
La cantidad total del "agua" presente en la mezcla de reacción es alrededor de 0,1 a 2 equivalentes, preferentemente alrededor de 0,4 a 0,9 equivalentes, en relación a alcóxido de titanio (IV).
En esta reacción puede ser coexistente una sustancia para ajustar el contenido en agua de la reacción. En este caso la cantidad de agua a usar puede estar fuera del intervalo mencionado anteriormente. Como la "sustancia para ajustar el contenido en agua de la reacción", se puede usar, por ejemplo, una cantidad adecuada de zeolita que contiene poros con un tamaño adecuado [por ejemplo, tamiz molecular (nombre comercial)], fosfato alumínico, un compuesto inorgánico de intercalación montmorillonítico de intercambio iónico, carbón activo y similares.
Una de las mayores características de la presente invención es que se puede reducir la cantidad de un catalizador para inducción asimétrica, tal como un material compuesto de titanio ópticamente activo y similares.
Como un complejo del diol ópticamente activo, alcóxido de titanio (IV) y agua, se prefiere un complejo formado usando el alcóxido de titanio (IV)/diol ópticamente activo/agua en una relación molar de 1/alrededor de 1-alrededor de 10/alrededor de 0,1-alrededor de 2 (preferentemente una relación molar de 1/alrededor de 2-alrededor de 5/alrededor de 0,4-alrededor de 0,9).
\newpage
En una realización preferible de la presente invención,
(1)
la proporción de la cantidad de alcóxido de titanio (IV) a usar es preferentemente alrededor de 0,03 a alrededor de 1 equivalente molar en relación a 1 equivalente molar del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, que se hacen reaccionar a alrededor de -20ºC a alrededor de 20ºC,
(2)
la proporción de las cantidades de alcóxido de titanio (IV) y agente oxidante a usar es más preferentemente alrededor de 0,03 a alrededor de 0,25 equivalente molar y alrededor de 2 a alrededor de 5 equivalentes molares, respectivamente, en relación a 1 equivalente molar del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, que se hacen reaccionar a alrededor de -10ºC a alrededor de 10ºC, y
(3)
la proporción de las cantidades de alcóxido de titanio (IV) y agente oxidante a usar es particularmente preferentemente alrededor de 0,05 a alrededor de 0,20 equivalente molar y alrededor de 2,5 a alrededor de 4 equivalentes molares, respectivamente, en relación a 1 equivalente molar del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, que se hacen reaccionar a alrededor de -10ºC a alrededor de 10ºC.
En esta reacción se puede añadir una base donde sea necesario.
Los ejemplos de la "base" incluyen una base inorgánica, una base orgánica, un aminoácido básico y similares. Los ejemplos de la base inorgánica incluyen un carbonato de metal alcalino tal como carbonato potásico, carbonato sódico y similares, un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares, un hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico, hidruro potásico, y similares. Los ejemplos de la base orgánica incluyen alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido sódico, etóxido sódico y similares, sales de ácidos carboxílicos y metales alcalinos tales como acetato sódico y similares, aminas tales como piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, trioctilamina, diisopropiletilamina, dimetilfenilamina y similares, y piridinas tales como piridina, dimetilaminopiridina y similares. Los ejemplos del aminoácido básico incluyen arginina, lisina, ornitina y similares. De éstos se prefieren aminas, que están ejemplificadas por trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina y trioctilamina.
La cantidad de la "base" a usar es alrededor de 0,01 a 10 equivalentes molares, preferentemente alrededor de 0,1 a 1 equivalente molar, en relación al compuesto (I).
Esta reacción se realiza convenientemente sin un disolvente o en presencia de un disolvente que no influye en la reacción. Aunque el disolvente está libre de cualquier limitación particular mientras la reacción transcurre, los ejemplos del disolvente incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol etc., hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, etc., éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, butilmetiléter, dioxano, tetrahidrofurano etc., ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo etc., cetonas tales como acetona, metilisobutilcetona etc., hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetileno, tetracloruro de carbono etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido etc., ácido acético y similares. De estos disolventes son particularmente preferibles tolueno y acetato de etilo.
Esta reacción se realiza en la atmósfera, bajo una atmósfera de gas inerte, o bajo una corriente de gas inerte.
Los ejemplos de "gas inerte" incluyen nitrógeno, helio, neón, argón y similares.
Los ejemplos preferibles del método de producción de la presente invención incluyen un método que comprende:
(i)
hacer reaccionar el compuesto (I) con un agente oxidante en exceso en presencia de un catalizador para inducción asimétrica, un disolvente orgánico y una base a alrededor de -20ºC a 20ºC, preferentemente alrededor de -10ºC a 10ºC.
(ii)
hacer reaccionar compuesto (I) con un agente oxidante en exceso en presencia de un catalizador para inducción asimétrica y un disolvente orgánico a alrededor de -20 a 20ºC, preferentemente alrededor de -10 a 10ºC,
(iii)
hacer reaccionar compuesto (I) con un agente oxidante en exceso en presencia de un catalizador para inducción asimétrica y una base a alrededor de -20 a 20ºC, preferentemente alrededor de -10 a 10ºC.
(iv)
hacer reaccionar compuesto (I) con un agente oxidante en exceso en presencia de un catalizador para inducción asimétrica a alrededor de -20 a 20ºC, preferentemente alrededor de -10 a 10ºC, y similares. De éstos se prefiere (i).
Los ejemplos preferibles de esta reacción incluyen añadir alcóxido de titanio (IV) a una mezcla de compuesto (I) y un diol ópticamente activo, y cuando sea necesario agua y un disolvente orgánico, y añadir una base y un agente oxidante. Puede ser cualquiera el orden de adición de compuesto (I), un diol ópticamente activo, agua y un disolvente orgánico. El orden de adición de una base y un agente oxidante puede ser cualquiera. Preferentemente, se añade una base y después se añade un agente oxidante.
En la reacción mencionada anteriormente es preferible que el alcóxido de titanio (IV) se añada y después la mezcla de reacción se agite con calentamiento. La temperatura de calentamiento es generalmente alrededor de 20ºC a 100ºC, preferentemente 40 a 70ºC. El tiempo de agitación es generalmente alrededor de 0,05 a 12 hr, preferentemente alrededor de 0,2 a 3 hr. La temperatura de adición de una base es alrededor de -40 a 100ºC, preferentemente -20 a 70ºC. Antes de añadir un agente oxidante, la mezcla de reacción se enfría a alrededor de -40 a 40ºC, preferentemente -20 a 20ºC. Después la reacción se realiza agitando a alrededor de -20 a 20ºC, preferentemente alrededor de -10 a 10ºC, durante alrededor de 0,1 a 50 hr, preferentemente alrededor de 0,5 a 10 hr.
El compuesto (II) así obtenido se puede aislar de acuerdo con una separación y medios de purificación conocidos per se, tales como concentración, extracción de disolvente, cristalización, transferencia de fase, cromatografía o una combinación de ellos y similares.
Como "cromatografía" se prefiere una cromatografía que usa gel de sílice modificada químicamente con un grupo básico (por ejemplo, grupo aminopropilo, etc.). Los ejemplos de ello incluyen Daisogel IR-60-APS (nombre comercial, producido por Daiso Co., Ltd.), gel NH_{2} (amino) YFLC (nombre comercial, producido por Yamazen Corporation) y similares.
El compuesto (II) es útil como un producto farmacéutico porque tiene una actividad antiulcerosa superior, una acción inhibidora de la secreción gástrica ácida, una acción protectora de las mucosas, una acción anti-Hericobacter pylori y similares, y muestra toxicidad baja. Por ejemplo, se usa compuesto (II) para la profilaxis y tratamiento de úlcera digestiva (por ejemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera anastomótica, síndrome de Zollinger-Ellison etc.), gastritis, esofagitis de reflujo, NUD (Dispepsia No Ulcerosa), cáncer gástrico (incluyendo cáncer gástrico debido a la producción estimulada de interleuquina-1\beta causada por polimorfismo genético de interleuquina-1), linfoma gástrico MALT y similares, erradicación de Helicobacter pylori, supresión de hemorragia de tracto gastrointestinal superior debido a úlcera digestiva, úlcera de estrés aguda y gastritis hemorrágica, supresión de hemorragia del tracto gastrointestinal superior causada por estrés de invasión (estrés debido a cirugía grave que requiere régimen intensivo tras operación y desorden cerebrovascular, lesión externa en la cabeza, fallo de órganos múltiples y quemadura extensa que requiere tratamiento intensivo), profilaxis o tratamiento de úlcera causada por agente antiinflamatorio no esteroideo; profilaxis o tratamiento de hiperacidez gástrica y úlcera debido a estrés postoperativo, administración pre-anestésica y similares, en mamíferos (por ejemplo, seres humanos, simios, ovejas, ganado vacuno, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, etc.). Para la erradicación de Helicobacter pylori se usan preferentemente el compuesto (II) y antibióticos de penicilina (por ejemplo, amoxicilina etc.) y antibióticos de eritromicina (por ejemplo, claritromicina etc.).
Ejemplos
La presente invención se describe con más detalle a continuación por medio de Ejemplos, que no se deben interpretar como limitativos.
El exceso enantiomérico (%ee) se midió por cromatografía líquida de alta resolución usando una columna ópticamente activa bajo las condiciones siguientes (A).
Las cantidades de la forma de sulfuro y forma de sulfona presentes se midieron por cromatografía líquida de alta resolución usando una columna ópticamente activa bajo las condiciones siguientes (A) o cromatografía líquida de alta resolución bajo las condiciones (B).
condiciones de cromatografía líquida de alta resolución (A);
columna: CHIRALCEL OD (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.)
fase móvil: hexano/etanol = 90/10
caudal: 1,0 ml/min
detección: UV285 nm
condiciones de cromatografía líquida de alta resolución (B);
columna: Capcell Pak (fabricada por Shiseido Company, Ltd.); fase móvil: obtenida añadiendo ácido fosfórico a una disolución mezcla de acetonitrilo:agua:trietilamina (50:50:1) y ajustando a pH 7,0.
caudal: 1,0 ml/min
detección: UV 285 nm.
Ejemplo 1 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
(1) Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (50,0 g, 0,14 mol, que contenía 16,7 mg de agua), tolueno (250 ml), agua (283 mg, 0,016 mol, contenido total de agua 0,017 mol) y (+)-tartrato de dietilo (10,6 ml, 0,062 mol) y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 30 min. Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió isopropóxido de titanio (IV) (8,29 ml, 0,028 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 1 hr. Bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento se añadió diisopropiletilamina (8,13 ml, 0,047 mol) a la mezcla obtenida, y después se añadió hidroperóxido de cumeno (76,50 ml, contenido 82%, 0,43 mol) a -10 a 0ºC. La mezcla se dejó reaccionar agitando a -10 a 10ºC durante 4,5 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)) y como resultado se encontró que 0,74% de una forma de sulfuro y 1,46% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estaban presentes. El exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 96,5%ee.
(2) A la mezcla de reacción obtenida anteriormente en (1) se añadió una disolución acuosa de tiosulfato sódico al 30% (180 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno para descomponer el hidroperóxido de cumeno residual. Tras separar por reparto se usaron 75 ml de la capa orgánica obtenida (375 ml) para realizar el experimento siguiente.
Se añadieron sucesivamente a la capa orgánica (75 ml) agua (5 ml), una mezcla de heptano-diisopropiléter (1:2) (90 ml) y heptano (60 ml) y la mezcla se agitó durante 2 hr. Se separaron los cristales, se lavaron con una mezcla de tolueno-diisopropiléter(tolueno:diisopropiléter = 1:4) (40 ml) y se secaron para dar cristales (10,25 g, rendimiento 98,1%).
Los cristales obtenidos se analizaron por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado se encontró que 1,5% de una forma de sulfona estaba presente como una sustancia análoga en los cristales, y otras sustancias análogas no estaban presentes. El exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 100%ee.
Ejemplo 2 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
(1) Bajo una corriente de nitrógeno se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (900 g, 2,55 mol, que contenía 80 mg de agua), tolueno (4500 ml), agua (5,4 g, 0,300 mol, contenido total en agua 0,304 mol) y (+)-tartrato de dietilo (192 ml, 1,12 mol), y la mezcla se agitó a 50-56ºC durante 30 min. Bajo una corriente de nitrógeno se añadió isopropóxido de titanio (IV) (149 ml, 0,505 mol), y la mezcla se agitó a 53 a 56ºC durante 1 hr. Bajo una corriente de nitrógeno la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió a la mezcla obtenida diisopropiletilamina (147 ml, 0,844 mol), y después se añadió hidroperóxido de cumeno (1380 ml, contenido 82%, 7,70 mol) a -5 a 5ºC. La mezcla se hizo reaccionar por agitación a -5 a 5ºC durante 2 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado se encontró que 1,37% de una forma de sulfuro y 1,28% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estaban presentes. El exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 96,9%ee.
(2) A la mezcla de reacción obtenida en el (1) mencionado anteriormente se añadió disolución acuosa de tiosulfato sódico al 30% (3420 ml) bajo una corriente de nitrógeno para descomponer el hidroperóxido de cumeno residual. Tras separar por reparto, se añadió heptano (9000 ml) a la capa orgánica obtenida para permitir cristalización. Los cristales se separaron y se lavaron con heptano-tolueno (heptano:tolueno = 2:1) (4500 ml), lo que fue seguido por recristalización en una mezcla de acetona-agua (acetona:agua = 1:3) (21150 ml) para dar cristales.
Los cristales se analizaron por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado se encontró que 0,3% de una forma de sulfuro y 0,7% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en los cristales, y otras sustancias análogas no estaban presentes. El exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 100%ee.
Ejemplo 3 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
Se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (25,0 g, 0,071 mol, que contenía 13,4 mg de agua), tolueno (122 ml), agua (137 mg, 0,0076 mol, contenido en agua total 0,0083 mol) y (+)-tartrato de dietilo (5,32 ml, 0,031 mol). Se añadió a la mezcla isopropóxido de titanio (IV) (4,15 ml, 0,014 mol) a 50 a 60ºC, y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 1 hr. A la mezcla obtenida se añadió diisopropiletilamina (4,07 ml, 0,023 mol) a temperatura ambiente, y después se añadió hidroperóxido de cumeno (38,2ml, contenido 82%, 0,22 mol) a -5 a 5ºC. La mezcla se hizo reaccionar agitando a -5 a 5ºC durante 1,5 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado, se encontró que 0,60% de una forma de sulfuro y 1,76% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estaban presentes. El exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 97,2%.
La mezcla de reacción se analizó cuantitativamente por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (B)) (por comparación del área con producto estándar cuyo contenido se conoce). Como resultado el rendimiento del compuesto del título fue 94,0%.
Ejemplo 4 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (20,0 g, 0,057 mol, que contenía 8,9 mg de agua), tolueno (100 ml), agua (24 mg, 0,0013 mol, contenido total en agua 0,0018 mol) y (+)-tartrato de dietilo (1,06 mol, 0,0062mol), y la mezcla se agitó a 50-55ºC durante 30 min. Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió a la mezcla isopropóxido de titanio (IV) (0,83 ml, 0,0028 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 30 min. Bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento se añadió a la mezcla obtenida diisopropiletilamina (3,25 ml, 0,019 mol), y después se añadió hidroperóxido de cumeno (30,6 ml, contenido 82%, 0,17 mol) a -5 a 0ºC. La mezcla se hizo reaccionar agitando a -5 a 0ºC durante 5,5 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado el exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 95,7%ee.
Ejemplo 5 Producción de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (5,00 g, 0,014 mol), que contenía 2,2 mg de agua), tolueno (25 ml), agua (28 mg, 0,0016 mol, contenido total en agua 0,0017 mol) y (-)-tartrato de dietilo (1,06 ml, 0,0062 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 30 min. Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió isopropóxido de titanio (IV) (0,83 ml, 0,0028 mol) y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 30 min. Bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento se añadió a la mezcla obtenida diisopropiletilamina (0,81 ml, 0,0047 mol), y después se añadió hidroperóxido de cumeno (7,65 ml, contenido 82%, 0,043 mol) a -5 a 0ºC. La mezcla se hizo reaccionar agitando a -5 a 0ºC durante 2 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado se encontró que 1,16% de una forma de sulfuro y 1,51% de una forma de sulfona estuvieron presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estuvieron presentes. El exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 96,8%ee.
Ejemplo 6 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
Bajo una corriente de nitrógeno se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (4,5 kg, 12,7 mol, que contenía 1,89 g de agua), tolueno (22 L), agua (25 g, 1,39 mol, cotenido total en agua 1,49 mol) y (+)-tartrato de dietilo (0,958 L, 5,60 mol). Bajo una corriente de nitrógeno se añadió a la mezcla isopropóxido de titanio (IV) (0,747 L, 2,53 mol) a 50 a 60ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Bajo una corriente de nitrógeno se añadió a la mezcla diisopropiletilamina (0,733 L, 4,44 mol) a temperatura ambiente, y después se añadió hidroperóxido de cumeno (6,88 L, contenido 82%, 37,5 mol) a -5 a 5ºC. La mezcla se hizo reaccionar agitando a -5 a 5ºC durante 1,5 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (B)). Como resultado se encontró que 1,87% de una forma de sulfuro y 1,59% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estaban presentes.
(2) A la mezcla de reacción obtenida en el (1) mencionado anteriormente se añadió disolución acuosa de tiosulfato sódico al 30% (17 L) bajo una corriente de nitrógeno para descomponer el hidroperóxido de cumeno residual. Tras separar por reparto, se añadieron agua (4,5 L), heptano (40,5 L), y t-butilmetiléter (18 L) a la capa orgánica obtenida para permitir cristalización. Los cristales se separaron y lavaron con t-butilmetiléter-tolueno (t-butilmetiléter:tolueno = 4:1) (4 L).
Los cristales obtenidos se analizaron por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado se encontró que 0,90% de una forma de sulfuro estuvo presente como una sustancia análoga en la mezcla de reacción, y una forma de sulfuro y otras sustancias análogas no estaban presentes. El exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 100%ee.
Ejemplo 7 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (50,0 g, 0,14 mol), tolueno (244 ml), agua (233 mg, 0,013 mol, contenido total en agua 0,013 mol) y (+)-tartrato de dietilo (10,6 ml, 0,062 mol) se mezclaron, y se añadió isopropóxido de titanio (IV) (8,3 ml, 0,025 mol) a 50 a 60ºC. La mezcla se agitó a 50 a 60ºC durante 30 min. Se añadió diisopropiletilamina (8,14 ml, 0,047 mol) a la mezcla obtenida a temperatura ambiente y después se añadió hidroperóxido de cumeno (76,4 ml, contenido 82%, 0,43 mol) a -5 a 5ºC. La mezcla se hizo reaccionar por agitación a -5 a 5ºC durante 1,5 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (B)). Como resultado se encontró que 1,31% de una forma de sulfuro y 1,70% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estaban presentes.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado el exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 96%ee.
Ejemplo 8 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (25,0 g, 0,071 mol, que contenía 13,4 mg de agua), tolueno (122 ml), agua (162 mg, 0,0076 mol, contenido total en agua 0,00973 mol) y (+)-tartrato de dietilo (5,32 ml, 0,031 mol) se mezclaron y se añadió isopropóxido de titanio (IV) (4,15 ml, 0,014 mol) a la mezcla a 50 a 60ºC. La mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 1 hr. Se añadió diisopropiletilamina (4,07 ml, 0,023 mol) a la mezcla obtenida a temperatura ambiente, y después se añadió hidroperóxido de cumeno (38,2 ml, contenido 82%, 0,22 mol) a 0 a 10ºC. La mezcla se hizo reaccionar agitando a 0 a 5ºC durante 1 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (B)). Como resultado se encontró que 1,14% de una forma de sulfuro y 1,8% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estaban presentes.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado el exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 96%ee.
Ejemplo 9 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (50,0 g, 0,14 mol, que contenía 16,7 mg de agua), tolueno (100 ml), agua (283 mg, 0,016 mol, contenido total en agua 0,017 mol) y (+)-tartrato de dietilo (10,6 ml, 0,062 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 30 min. Se añadió a la mezcla isopropóxido de titanio (IV) (8,29 ml, 0,028 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 1 hr. A la mezcla obtenida se añadió, bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento, diisopropiletilamina (8,13 ml, 0,047 mol) y después se añadió hidroperóxido de cumeno (76,50 ml, contenido 82%, 0,43 mol) a -10 a 0ºC. La mezcla se hizo reaccionar agitando a 0 a 10ºC durante 5,5 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (B)). Como resultado se encontró que 2,1% de una forma de sulfuro y 1,9% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estaban presentes.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado el exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 95,3%ee.
Ejemplo 10 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (5,00 g, 0,014 mol, que contenía 2,2 mg de agua), agua (140 mg, 0,0078 mol, contenido total en agua 0,0079 mol) y (+)-tartrato de dietilo (5,31 ml, 0,031 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 30 min. Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió isopropóxido de titanio (IV) (4,14 ml, 0,014 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 1 hr. A la mezcla obtenida se añadió, bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento, diisopropiletilamina (0,81 ml, 0,0047 mol) y después se añadió hidroperóxido de cumeno (7,65 ml, contenido 82%, 0,043 mol) a -5 a 10ºC. La mezcla se hizo reaccionar agitando a 0 a 10ºC durante 3,5 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado se encontró que 1,7% de una forma de sulfuro y 5,3% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estaban presentes. El exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 89,4%ee.
Ejemplo 11 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (50,0 g, 0,14 mol, que contenía 16,7 mg de agua), acetato de etilo (244 ml), agua (274 mg, 0,015 mol, contenido total en agua 0,016 mol) y (+)-tartrato de dietilo (10,6 mol, 0,062 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 30 min. Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió a la mezcla isopropóxido de titanio (IV) (8,3 ml, 0,028 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 1 hr. A la mezcla obtenida se añadió bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento diisopropiletilamina (8,14 ml, 0,047 mol) y después se añadió hidroperóxido de cumeno (76,4 ml, contenido 82%, 0,43 mol) a -10 a 0ºC. La mezcla se hizo reaccionar agitando a 0 a 5ºC durante 3 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (B)). Como resultado se encontró que 3% de una forma de sulfuro y 2% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estaban presentes.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado el exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 95,1%ee.
Ejemplo 12 Producción de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (50,0 g, 0,14 mol), tolueno (250 ml), agua (130 mg, 0,0072 mol, contenido total en agua 0,0072 mol) y (-)-tartrato de dietilo (5,31 ml, 0,031 mol). Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió isopropóxido de titanio (IV) (4,1 ml, 0,014 mol) a 50ºC y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 30 min. A la mezcla obtenida se añadió, bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento, diisopropiletilamina (8,13 ml, 0,047 mol), y después se añadió hidroperóxido de cumeno (76,5 ml, contenido 82%, 0,42 mol) a -10 a 0ºC. La mezcla se hizo reaccionar agitando a 0 a 5ºC durante 3,5 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado se encontró que 1,39% de una forma de sulfuro y 1,50% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estaban presentes. El exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 96,5%ee.
Ejemplo 13 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (20,0 g, 0,057 mol); tolueno (100 ml), agua (110 mg, 0,0061 mol, contenido total en agua 0,0061 mol) y (+)-tartrato de dietilo (4,25 ml, 0,025 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 30 min. Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió a la mezcla isopropóxido de titanio (IV) (3,32 ml, 0,011 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 90 min. A la mezcla obtenida se añadió diisopropiletilamina (3,25 ml, 0,019 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento, y después se añadió hidroperóxido de cumeno (20,4 ml, contenido 82%, 0,11 mol) a 0 a 5ºC. La mezcla se hizo reaccionar agitando a 0 a 5ºC durante 6 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (B)). Como resultado se encontró que 1,0% de una forma de sulfuro y 2,0% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estaban presentes.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado el exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 96,6%ee.
\newpage
Ejemplo 14 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (20,0 g, 0,057 mol), tolueno (100 ml), agua (110 mg, 0,0061 mol, contenido total en agua 0,0061 mol) y (+)-tartrato de dietilo (4,25 ml, 0,025 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 30 min. Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió a la mezcla isopropóxido de titanio (IV) (3,32 ml, 0,011 mol) y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 90 min. A la mezcla obtenida se añadió diisopropiletilamina (3,25 ml, 0,019 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento, y después se añadió hidroperóxido de cumeno (51,0 ml, contenido 82%, 0,283 mol) a 0 a 5ºC. La mezcla se hizo reaccionar a 0 a 5ºC durante 6,5 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado se encontró que 0,98% de una forma de sulfuro y 3,65% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estaban presentes. El exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 90,9%ee.
Ejemplo 15 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (20,0 g, 0,057 mol), tolueno (100 ml), agua (55 mg, 0,0031 mol, contenido total en agua 0,0031 mol) y (+)-tartrato de dietilo (2,12 ml, 0,012 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 30 min. Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió a la mezcla isopropóxido de titanio (IV) (1,66 ml, 0,0057 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 1 hr. A la mezcla obtenida se añadió diisopropiletilamina (3,25 ml, 0,019 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento, y después se añadió hidroperóxido de cumeno (30,6 ml, contenido 82%, 0,17 mol) a 0 a 5ºC. La mezcla se hizo reaccionar agitando a 0 a 5ºC durante 3,5 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado se encontró que 1,32% de una forma de sulfuro y 1,81% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otra sustancias análogas no estaban presentes. El exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 96,4%ee.
Ejemplo 16 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (5,00 g, 0,014 mol), tolueno (35 ml), agua (28 mg, 0,0016 mol, contenido total en agua 0,0017 mol) y (+)-tartrato de dietilo (1,33 ml, 0,0078 mol), y la mezcla se agitó a 50-55ºC durante 30 min. Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió a la mezcla isopropóxido de titanio (IV) (1,04 ml, 0,0035 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 1 hr. A la mezcla obtenida se añadió tripropilamina (0,89 ml, 0,0047 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento, y después se añadió hidroperóxido de cumeno (3,78 ml, 0,021 mol) a 15 a 20ºC. La mezcla se hizo reaccionar agitando a 15 a 20ºC durante 1,5 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado se encontró que 3,7% de una forma de sulfuro y 3,5% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estaban presentes. El exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 97,0%ee.
Ejemplo 17 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (5,00 g, 0,014 mol), tolueno (35 ml), agua (28 mg, 0,0016 mol, contenido total en agua 0,0017 mol) y (+)-tartrato de dietilo (1,33 ml, 0,0078 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 30 min. Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió a la mezcla isopropóxido de titanio (IV) (1,04 ml, 0,0035 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 1 hr. A la mezcla obtenida se añadió trioctilamina (2,04 ml, 0,0047 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento, y después se añadió hidroperóxido de cumeno (3,78 ml, 0,021 mol) a 15 a 20ºC. La mezcla se hizo reaccionar agitando a 15 a 20ºC durante 1,5 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado se encontró que 5,4% de una forma de sulfuro y 5,4% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estaban presentes. El exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 98,1%ee.
Ejemplo 18 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (5,00 g, 0,014 mol), tolueno (35 ml), agua (28 mg, 0,0016 mol, contenido total en agua 0,0017 mol) y (+)-tartrato de dimetilo (1,39 g, 0,0078 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 40 min. Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió a la mezcla isopropóxido de titanio (IV) (1,04 ml, 0,0035 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 1 hr. A la mezcla obtenida se añadió diisopropiletilamina (0,81 ml, 0,0047 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento y después se añadió hidroperóxido de cumeno (3,78 ml, 0,021 mol) a 15 a 20ºC. La mezcla se hizo reaccionar agitando a 15 a 20ºC durante 1,5 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado se encontró que 3,7% de una forma de sulfuro y 3,5% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estaban presentes. El exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 94,7%ee.
Ejemplo 19 Producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol (5,00 g, 0,014 mol), tolueno (35 ml), agua (28 mg, 0,0016 mol, contenido total en agua 0,0017 mol) y (+)-tartrato de dibutilo (1,87 ml, 0,0078 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 40 min bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió a la mezcla isopropóxido de titanio (IV) (1,04 ml, 0,0035 mol), y la mezcla se agitó a 50 a 55ºC durante 1 hr. A la mezcla obtenida se añadió diisopropiletilamina (0,81 ml, 0,0047 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento, y después se añadió hidroperóxido de cumeno (3,78 ml, 0,021 mol) a 15 a 20ºC. La mezcla se hizo reaccionar agitando a 15 a 20ºC durante 1,5 hr.
La mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (condiciones (A)). Como resultado se encontró que 3,7% de una forma de sulfuro y 3,5% de una forma de sulfona estaban presentes como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y otras sustancias análogas no estaban presentes. El exceso enantiomérico del compuesto del título en la mezcla de reacción fue 98,7%ee.
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con el método de producción de la presente invención, el derivado de sulfóxido objetivo ópticamente activo (por ejemplo, compuesto (II)) se puede producir eficazmente con rendimiento alto a gran escala industrial por un método convencional, a la vez que se logra un exceso enantiomérico extremadamente alto y una cantidad extremadamente baja de sustancia análoga presente en ello.

Claims (8)

1. Un método para producir una forma ópticamente activa de un compuesto representado por la fórmula (II):
10
en donde
el anillo A es un anillo bencénico que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyente(s) seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un ciano, (c) un nitro, (d) un alquilo(C_{1-7}) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyente(s) seleccionados de un átomo de halógeno, un hidroxilo, un alcoxiC_{1-6}), un alcoxi(C_{1-6})-carbonilo y un carbamoilo, (e) un hidroxilo, (f) un alcoxi(C_{1-6}) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyente(s) seleccionados de un átomo de halógeno, un hidroxilo, un alcoxi(C_{1-6}), un alcoxiC_{1-6})-carbonilo y un carbamoilo, (g) un arilo(C_{6-14}), (h) un ariloxi(C_{6-14}), (i) un carboxilo, (j) un acilo seleccionado de formilo, un alquil(C_{1-6})-carbonilo, un alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, un carbamoilo, un N-alquil(C_{1-6})-carbamoilo, un N,N-di-alquil(C_{1-6})-carbamoilo, un alquil(C_{1-7})-sulfinilo y un alquil(C_{1-7})-sulfonilo, (k) un aciloxi seleccionado de un alquil(C_{1-6})-carboniloxi, un alcoxi(C_{1-6})-carboniloxi, un carbamoiloxi, un alquil(C_{1-6})-carbamoiloxi, un alquil(C_{1-7})-sulfiniloxi y un alquil(C_{1-7})-sulfoniloxi y (1) un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros.
R^{1} es un átomo de hidrógeno, o un grupo seleccionado de (A) un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo cicloalquilo(C_{3-14}), un grupo alquenilo(C_{2-6}), un grupo cicloalquenilo(C_{3-14}) y un grupo alquinilo(C_{2-6}), cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyente(s) seleccionados de (a) un grupo alquil(C_{1-4})-tío, (b) un halógeno, (c) un grupo alcoxi(C_{1-6}), (d) un grupo aciloxi seleccionado de un grupo alquil(C_{1-6})-carboniloxi, un grupo alcoxi(C_{1-6})-carboniloxi, un grupo alquil(C_{1-6})-carbamoiloxi, un grupo alquil(C_{1-7})-sulfiniloxi, un grupo alquil(C_{1-7})-sulfoniloxi y un grupo aril(C_{6-14})-carboniloxi, (e) un grupo nitro, (f) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, (g) un grupo mono- o di-alquil(C_{1-6})-amino, (h) un grupo alcoxi(C_{1-6})-imino, e (i) un hidroxilimino;
(B) un grupo arilo(C_{6-14}) y un grupo aralquilo(C_{7-19}), cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 5 sustituyen-
te(s) seleccionados de (a) un grupo alquilo(C_{1-6}), (b) un grupo cicloalquilo(C_{3-6}), (c) un grupo alquenilo(C_{2-6}), (d) un grupo alquinilo(C_{2-6}), (e) un grupo alcoxi(C_{1-6}), (f) un grupo acilo seleccionado de alcanoilo(C_{1-7}), un aril(C_{6-14})-carbonilo, un alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, un ariloxi(C_{6-14})-carbonilo, un aralquil(C_{7-19})-carbonilo y un aralquiloxi(C_{7-19})-carbonilo, (g) un nitro, (h) un amino, (i) un hidroxilo, (j) un ciano, (k) un sulfamoilo, (l) un mercapto, (m) un halógeno y (n) un alquil(C_{1-4})-tío;
(C) un grupo acilo seleccionado de formilo, un alquil(C_{1-6})-carbonilo, un alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, un carbamoilo, un N-alquil(C_{1-6})-carbamoilo, un N,N-di-alquil(C_{1-6})-carbamoilo, un alquil(C_{1-7})-sulfinilo y un alquil(C_{1-7})-sulfonilo y
(D) un grupo aciloxi seleccionado de un alquil(C_{1-6})-carboniloxi, un alcoxi(C_{1-6})-carboniloxi, un carbamoiloxi, un alquil(C_{1-6})-carbamoiloxi, un alquil(C_{1-7})-sulfiniloxi y un alquil(C_{1-7})-sulfoniloxi,
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo(C_{1-7}) que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyente(s) seleccionados de un átomo de halógeno, un hidroxilo, un alcoxi(C_{1-6}), un alcoxi(C_{1-6})-carbonilo y un carbamoilo;
un grupo alcoxi(C_{1-6}) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyente(s) seleccionados de un átomo de halógeno, un hidroxilo, un alcoxi(C_{1-6}), un alcoxi(C_{1-6})-carbonilo y un carbamoilo;
un grupo amino;
un mono-alquil(C_{1-6})-amino;
un mono-aril(C_{6-14})-amino;
un di-alquil(C_{1-6})-amino, o
un di-aril(C_{6-14})-amino,
X es un átomo de nitrógeno o CH,
Y es un átomo de nitrógeno o CH, y
* es un centro asimétrico,
o una sal del mismo,
que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I):
11
en donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente,
o una sal del mismo,
con una cantidad en exceso de un agente oxidante en presencia de un complejo que comprende un diol ópticamente activo, alcóxido de titanio (IV) y agua,
en donde el agente oxidante se selecciona de peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de terc-butilo e hidroperóxido de cumeno, y la cantidad del agente oxidante a usar es 1,5 a 10 equivalentes molares en relación al compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad del agente oxidante a usar es 2,5 a 4 equivalentes molares en relación al compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción se realiza a -20ºC a 20ºC.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción se realiza a -10ºC a 10ºC.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el complejo se forma usando alcóxido de titanio (IV)/diol ópticamente activo/agua en una relación molar de 1/1 a 10/0,1 a 2.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el alcóxido de titanio (IV) se usa en una cantidad de 0,03 a 1 equivalente molar en relación a 1 equivalente molar del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, y la reacción se realiza a -20ºC a 20ºC.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción se realiza en presencia de una base.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula (II) es un compuesto representado por la fórmula:
12 
\vskip1.000000\baselineskip
13
ES01925946T 2000-04-28 2001-04-26 Procedimiento para producir derivado de sulfoxido opticamente activo. Expired - Lifetime ES2273829T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000128760 2000-04-28
JP2000-128760 2000-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2273829T3 true ES2273829T3 (es) 2007-05-16

Family

ID=18638152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01925946T Expired - Lifetime ES2273829T3 (es) 2000-04-28 2001-04-26 Procedimiento para producir derivado de sulfoxido opticamente activo.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6982275B2 (es)
EP (1) EP1277752B1 (es)
KR (1) KR100775802B1 (es)
CN (1) CN1193024C (es)
AT (1) ATE346062T1 (es)
AU (1) AU2001252595A1 (es)
CA (1) CA2407208C (es)
DE (1) DE60124692T2 (es)
ES (1) ES2273829T3 (es)
WO (1) WO2001083473A1 (es)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2417311C (en) 2000-08-04 2012-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use
PL399787A1 (pl) 2000-12-01 2012-11-05 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Krysztaly (R)- lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te krysztaly i ich zastosowanie
ES2392960T3 (es) 2001-10-17 2012-12-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gránulos que contienen gran cantidad de compuesto químico inestable en medio ácido
AU2003220960A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-13 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. 1-n-aminobenzimidazole derivatives
WO2003089408A2 (en) * 2002-04-22 2003-10-30 Sun Pharmaceutical Industries Limited Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts
US8697094B2 (en) * 2002-10-16 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
US7507829B2 (en) 2002-12-19 2009-03-24 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
CA2528993A1 (en) 2003-06-10 2004-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole
US7005732B2 (en) * 2003-10-21 2006-02-28 Honeywell International Inc. Methods and systems for providing MEMS devices with a top cap and upper sense plate
SE0400410D0 (sv) * 2004-02-20 2004-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
JP5563735B2 (ja) 2004-06-16 2014-07-30 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド Ｐｐｉ多回剤形
CA2787378C (en) 2004-09-13 2015-11-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing lansoprazole crystal
ATE443051T1 (de) * 2004-10-11 2009-10-15 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung substituierter sulfoxide
EP2275088B2 (en) 2005-02-25 2018-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing granules
DE102005061720B3 (de) * 2005-12-22 2006-10-19 Ratiopharm Gmbh Enantioselektive Herstellung von Benzimidazolderivaten und ihren Salzen
BRPI0620787A2 (pt) 2005-12-28 2011-11-22 Takeda Pharmaceutical preparação sólida
CN1810803B (zh) * 2006-02-17 2010-11-17 中国科学院上海有机化学研究所 高对映体选择性制备(s)-奥美拉唑的方法
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
WO2008047681A1 (fr) 2006-10-13 2008-04-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Benzimidazole présentant une activité inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique
JP5366558B2 (ja) 2006-12-28 2013-12-11 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊性固形製剤
EP2167548A1 (en) * 2007-07-12 2010-03-31 Evonik RohMax Additives GmbH Improved process for preparing continuously variable-composition copolymers
WO2009066321A2 (en) * 2007-10-03 2009-05-28 Ipca Laboratories Limited Process for optically active sulfoxide compounds
KR20150084013A (ko) * 2007-10-12 2015-07-21 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 음식 섭취와 관계없이 위장 장애를 치료하는 방법
US20100113527A1 (en) * 2008-09-30 2010-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of dexlansoprazole
EP2264024A1 (en) 2008-10-14 2010-12-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors
IT1391776B1 (it) 2008-11-18 2012-01-27 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo
WO2010095144A2 (en) * 2009-02-04 2010-08-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of proton pump inhibitors
IT1392813B1 (it) * 2009-02-06 2012-03-23 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di dexlansoprazolo
IT1395118B1 (it) 2009-07-29 2012-09-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino
CN102399212B (zh) * 2010-08-23 2014-07-16 江苏豪森医药集团有限公司 一种右兰索拉唑晶型及其制备方法
PE20140005A1 (es) 2010-12-03 2014-01-23 Takeda Pharmaceutical Tableta oralmente desintegradora
KR20140007364A (ko) 2010-12-27 2014-01-17 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 구강내 붕괴정
JP5925318B2 (ja) 2011-11-30 2016-05-25 武田薬品工業株式会社 有核錠
TW201532635A (zh) 2013-05-21 2015-09-01 Takeda Pharmaceutical 口腔內崩解錠
CN104177336A (zh) * 2013-05-28 2014-12-03 上海汇伦生命科技有限公司 一种对映选择性合成右兰索拉唑的方法
CN105017216A (zh) * 2014-04-16 2015-11-04 天津药物研究院 右兰索拉唑晶型iii及其制备方法和用途
CN107428726B (zh) * 2014-12-26 2021-03-16 国立大学法人东京大学 光学活性的质子泵抑制剂化合物的制备方法
CN106083819A (zh) * 2016-06-08 2016-11-09 扬子江药业集团有限公司 一种奥美拉唑的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
GB9423970D0 (en) 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Oxidation
JP3929607B2 (ja) 1997-07-23 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体の製造方法
TWI275587B (en) 1999-06-17 2007-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
US6608092B1 (en) 1999-06-30 2003-08-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystals of benzimidazole compounds
WO2001014366A1 (fr) * 1999-08-25 2001-03-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de preparation de derives optiquement actifs de sulfoxyde

Also Published As

Publication number Publication date
EP1277752B1 (en) 2006-11-22
CA2407208C (en) 2010-08-17
KR20020092457A (ko) 2002-12-11
US20030171591A1 (en) 2003-09-11
ATE346062T1 (de) 2006-12-15
CN1193024C (zh) 2005-03-16
EP1277752A1 (en) 2003-01-22
US6982275B2 (en) 2006-01-03
AU2001252595A1 (en) 2001-11-12
DE60124692T2 (de) 2007-09-13
CN1426406A (zh) 2003-06-25
CA2407208A1 (en) 2002-10-22
KR100775802B1 (ko) 2007-11-12
EP1277752A4 (en) 2005-01-12
DE60124692D1 (de) 2007-01-04
WO2001083473A1 (fr) 2001-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2273829T3 (es) Procedimiento para producir derivado de sulfoxido opticamente activo.
ES2511774T3 (es) Formas cristalinas de (R)-lansoprazol
ES2426985T3 (es) (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol como agente antiúlcera
ES2367419T3 (es) Métodos de producción de cristales.
EP1334971A1 (en) Benzimidazole compounds, process for producing the same and use thereof
ES2302007T3 (es) Sales alcalinas de inhibidores de la bomba de protones.
JP2001058990A (ja) ベンズイミダゾール化合物の結晶
EP1437352A1 (en) Benzimidazole compound, process for producing the same, and use thereof
JP3543192B2 (ja) 光学活性なスルホキシド誘導体の製造法
ES2374730T3 (es) Nuevo derivado de piridina que tiene actividad contra helicobacter pylori.
RU2263673C2 (ru) Алкоксизамещенные бензимидазольные соединения, содержащие их фармацевтические препараты и способ их применения