DE60124692T2

DE60124692T2 - Verfahren zur herstellung von optisch-aktiven sulfoxid-derivaten

Info

Publication number: DE60124692T2
Application number: DE60124692T
Authority: DE
Inventors: Hideo Kita-ku HASHIMOTO; Tadashi Urai
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-04-28
Filing date: 2001-04-26
Publication date: 2007-09-13
Anticipated expiration: 2021-04-27
Also published as: DE60124692D1; EP1277752A1; EP1277752B1; ATE346062T1; KR100775802B1; WO2001083473A1; EP1277752A4; KR20020092457A; US20030171591A1; CA2407208A1; US6982275B2; AU2001252595A1; CA2407208C; CN1193024C; ES2273829T3; CN1426406A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Sulfoxidderivats mit antiulzeröser Aktivität.
Stand der Technik
Ein optisch aktives Sulfoxidderivat mit antiulzeröser Aktivität kann durch asymmetrische Oxidation eines prochiralen Sulfidderivats erhalten werden. Im Allgemeinen erzeugt die oben angeführte Reaktion Sulfon, das ein Überschussreaktionsprodukt darstellt. Als Folge umfasst das erhaltene Sulfoxidderivat als analoge Substanzen nichtumgesetzte Sulfidderivate und Sulfonderivate als Reaktionsnebenprodukte.
Als Herstellungsverfahren zum Erhalt eines optisch aktiven Sulfoxidderivats ist beispielsweise in der WO 96/02535 (japanische Patentanmeldung aus der PCT-Offenlegungsschrift (Kohyo) Nr. Hei 10-504290) ein Verfahren offenbart, das die Umsetzung eines Sulfidderivats mit einem Oxidationsmittel in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines chiralen Titankomplexes und einer Base umfasst, um eine optisch aktive Sulfoxidverbindung zu erhalten.
In Beispiel 22 dieser Veröffentlichung ist beispielsweise beschrieben, dass ein Gemisch, das durch Zugabe von Wasser (3,6 mmol), Diethyl-(+)-L-tartrat (15,0 mmol) und Titan(IV)-isopropoxid (6,0 mmol) zu einer Lösung von 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]thio]-1H-benzimidazol (6,0 mmol) in Toluol, 60-minütiges Rühren des restlichen Gemischs bei 50 °C, Abkühlen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur, Zugabe von N,N-Diisopropylethylamin (6,0 mmol) und Cumolhydroperoxid (6,0 mmol) sowie 16-stündiges Rühren bei Raumtemperatur erhalten wurde, aus 13 % Sulfid, 8 % Sulfon und 76 % Sulfoxid bestand, wie mittels achiraler HPLC ermittelt wurde, dass Nachbehandlungen zur Reinigung durch Flashchromatographie und dergleichen (+)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (0,85 g) ergaben, das einen 46%igen Enantiomerenüber schuss aufwies, und dass durch weitere Reinigung schließlich 0,31 g (14 %) der Zielsubstanz in einer optischen Reinheit von 99,6 % als Öl erhalten wurden.
In der JP-A-2000-16992 ist ein Verfahren zum Erhalten einer Sulfoxidverbindung offenbart, die das Oxidieren einer bestimmten Thioetherverbindung mit N-Halogensuccinimid, 1,3-Dihalogen-5,5dimethylhydantoin oder Dichlorcyanursäuresalz in Gegenwart einer Base umfasst. Ferner wird darin gelehrt, dass die Reaktion, je nach Reaktionsbedingungen, mitunter nicht mit der Herstellung von Sulfoxid endet und es zu einer Nebenreaktion kommen kann, worin ein Teil des resultierenden Sulfoxids weiter zu Sulfon oxidiert wird und die Herstellung von Sulfon die Ausbeute an gewünschtem Sulfoxid verringert, und da die physikalischen und chemischen Eigenschaften der beiden äußerst ähnlich sind, deren Trennung und Reinigung schwierig ist.
Herkömmliche Herstellungsverfahren bergen jedoch die Probleme, dass eine Sulfonform, deren Entfernung schwierig ist, gebildet wird, dass die gewünschte optisch aktive Sulfoxidform geringe optische Reinheit (Enantiomerenüberschuss) aufweist, was zumeist einer Reinigung durch Säulenchromatographie und dergleichen bedarf, und dass die Ausbeute gering ist. Angesichts dessen ist ein Herstellungsverfahren für ein optisch aktives Sulfoxidderivat mit antiulzeröser Aktivität erwünscht, das hinsichtlich der Menge der darin vorliegenden analogen Substanzen, der optischen Reinheit, Ausbeute, Produktivität und Wirtschaftlichkeit industriell von Vorteil ist.
Offenbarung der Erfindung
Allgemein wird diese Art der Oxidationsreaktion, eine Überschussreaktion, d.h. die Bildung von Sulfonderivat, durch Verringerung der Menge des verwendeten Oxidationsmittels unterdrückt. In beispielsweise sämtlichen Beispielen (Beispiele 1 bis 29) der japanischen Patentanmeldung aus der PCT-Offenlegungsschrift (Kohyo) Nr. Hei 10-504290 beträgt die Menge des zu verwendenden Oxidationsmittels 0,9 bis 1,1 Moläquivalente in Bezug auf das Ausgangsmaterial, und die Menge des im erhaltenen Reaktionsgemisch vorliegenden Sulfonderivats beträgt 1,2 bis 8,8 %.
Die vorliegenden Erfinder haben das Herstellungsverfahren für ein optisch aktives Sulfoxidderivat jedoch hinsichtlich verschiedener Aspekte untersucht und haben als Erste überraschenderweise herausgefunden, dass eine Oxidationsreaktion unter Einsatz eines überschüssigen Oxidationsmittels- bei einer Temperatur unter Raumtemperatur zu einer auffallend geringen Bildung von Sulfonderivat, einem auffallend niedrigen Restanteil an Sulfidderivat und zur Bildung eines optisch aktiven Sulfoxidderivats mit äußerst hoher optischer Reinheit in hoher Ausbeute führt. Ausgehend von dieser Erkenntnis, haben die Erfinder die vorliegende Erfindung intensiv erforscht und entwickelt.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Folgendes:

[1] ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Form einer Verbindung der Formel (II):
worin Ring A ein Benzolring ist, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus (a) einem Halogenatom, (b) Cyano, (c) Nitro, (d) C_1-7-Alkyl, das gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl und Carbamoyl aufweist, (e) Hydroxy, (f) C_1-6-Alkoxy, das gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl und Carbamoyl aufweist, (g) C_6-14-Aryl, (h) C_6-14-Aryloxy, (i) Carboxy, (j) Acyl, ausgewählt aus Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, C_1-7-Alkylsulfinyl und C_1-7-Alkylsulfonyl, (k) Acyloxy, ausgewählt aus C_1-6-Alkylcarbonyloxy, C_1-6-Alkoxycarbamoyl oxy, C_1-7-Alkylsulfinyloxy und C_1-7-Alkylsulfonyloxy, und (1) einer 5- bis 10-gliedrigen heterozyküschen Gruppe; R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ist, die ausgewählt ist aus (A) einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_3-14-Cycloalkylgruppe, einer C_2-6-Alkenylgruppe, einer C_3-14-Cycloalkenylgruppe und einer C_2-6-Alkinylgruppe, die jeweils gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) einer C_1-4-Alkylthiogruppe, (b) Halogen, (c) einer C_1-6-Alkoxygruppe, (d) einer Acyloxygruppe, ausgewählt aus einer C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonyloxygruppe, einer C_1-6-Alkylcarbamoylgruppe, C_1-7-Alkylsulfinyloxy, C_1-7-Alkylsulfonyloxy und einer C_6-14-Arylcarbonyloxygruppe, (e) einer Nitrogruppe, (f) einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (g) einer Mono- oder Di-C_1-6-alkylaminogruppe, (h) einer C₁_₆-Alkoxyiminogruppe und (i) Hydroxyimino aufweisen; (B) einer C_6-14-Arylgruppe und einer C_7-19-Aralkylgruppe, die jeweils gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus (a) einer C_1-6-Alkylgruppe, (b) einer C_3-6-Cycloalkylgruppe, (c) einer C_2-6-Alkenylgruppe, (d) einer C_3-6-Alkinylgruppe, (e) einer C_1-6-Alkoxygruppe, (f) einer Acylgruppe, ausgewählt aus C_1-7-Alkanoyl, C_6-14-Arylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_6-14-Aryloxycarbonyl, C_7-19-Aralkylcarbonyl und C_1-19-Aralkyloxycarbonyl, (g) Nitro, (h) Amino, (i) Hydroxy, (j) Cyano, (k) Sulfamoyl, (l) Mercapto, (m) Halogen und (n) C_1-4-Alkylthio aufweisen; (C) einer Acylgruppe, ausgewählt aus Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, C_1-7-Alkylsulfinyl und C_1-7-Alkylsulfonyl; und (D) einer Acyloxygruppe, ausgewählt aus C_1-6-Alkylcarbonyloxy, C_1-6-Alkoxycarbonyloxy, Carbamoyloxy, C_1-6-Alkylcarbamoyloxy, C_1-7-Alkylsulfinyloxy und C_1-7-Alkylsulfonyloxy; R², R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom, eine C_1-7-Alkylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl und Carbamoyl aufweist; eine C_1-6-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl und Carbamoyl aufweist, eine Aminogruppe, Mono-C_1-6-alkylamino, Mono-C_6-14-arylamino, Di-C_1-6-alkylamino oder Di-C_6-14-arylamino sind; X ein Stickstoffatom oder CH ist; Y ein Stickstoffatom oder CH ist; und * ein asymmetrisches Zentrum ist; oder eines Salzes davon, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (I):
worin die Symbole jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Überschussmenge eines Oxidationsmittels in Gegenwart eines Komplexes, der ein optisch aktives Diol, Titan(IV)-alkoxid und Wasser umfasst, worin das Oxidationsmittel aus Wasserstoffperoxid, t-Butylhydroperoxid und Cumolhydroperoxid ausgewählt ist und die einzusetzenden Menge des Oxidationsmittels in Bezug auf die Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes 1,5 bis 10 Moläquivalente beträgt.
[2] Ein Verfahren wie oben unter [1], worin die einzusetzende Menge des Oxidationsmittels in Bezug auf die Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes 2,5 bis 4 Moläquivalente beträgt.
[3] Ein Verfahren wie oben unter [1], worin die Reaktion bei –20 °C bis 20 °C durchgeführt wird.
[4] Ein Verfahren wie oben unter [1]; worin die Reaktion bei –10 °C bis 10 °C durchgeführt wird.
[5] Ein Verfahren wie oben unter [1], worin der Komplex unter Einsatz von Titan(IV)-alkoxid/optisch aktivem Diol/Wasser in einem Molverhältnis von 1:1–10:0,1–2 gebildet wird.
[6] Ein Verfahren wie oben unter [1], worin das Titan(IV)-alkoxid in einer Menge von 0,03 bis 1 Moläquivalenten pro 1 Moläquivalent der Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes eingesetzt wird und die Reaktion bei –20 °C bis 20 °C durchgeführt wird.
[7] Ein Verfahren wie oben unter [1], worin die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
[8] Ein Verfahren wie oben unter [1], worin die durch die Formel (II) dargestellte Verbindung eine durch die Formel:
dargestellte Verbindung ist.

Beste Art der Durchführung der Erfindung
Die Verbindung (II) verfügt über ein Schwefelatom zur Bildung eines asymmetrischen Zentrums und umfasst die folgenden zwei Arten von optischen Isomeren.
In den oben angeführten Formeln ist der "Substituent" des durch Ring A dargestellten "Benzolrings, der optional Substituenten aufweist" spezifisch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Cyano, Nitro, Alkyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist, Hydroxy, Alkoxy, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist, Aryl, Aryloxy, Carboxy, Acyl und 5- bis 10-gliedrigen heterozyklischen Gruppen. Wenn die Anzahl der Substituenten 2 oder mehr ist, können die Substituenten gleich oder unterschiedlich sein. Davon werden Halogenatome, Alkyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist, Alkoxy, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist, und dergleichen bevorzugt.
Beispiele für das Halogenatom umfassen Fluor, Chlor, Brom und dergleichen. Davon wird Fluor bevorzugt.
Das "Alkyl" des "Alkyls, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist", ist ein C_1-7-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl etc.). Der "Substituent" des "Alkyls, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist" sind 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy etc.), C_1-6-Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl etc.) und Carbamoyl. Wenn die Anzahl der Substituenten 2 oder mehr ist, können die Substituenten gleich oder unterschiedlich sein.
Das "Alkoxy" des "Alkoxy, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist", ist ein C_1-6-Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy etc.). Der "Substituent" des "Alkoxy, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist", weist die gleiche Anzahl der gleichen Substituenten auf wie oben für "Substituenten" des "Alkyls, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist" angeführt.
Das "Aryl" ist ein C_6-14-Aryl (z.B. Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, 2-Anthryl etc.).
Das "Aryloxy" ist ein C_6-14-Aryloxy (z.B. Phenyloxy, 1-Naphthyloxy, 2-Naphthyloxy etc.).
Das "Acyl" ist Formyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl.
Das "Alkylcarbonyl" ist ein C_1-6-Alkylcarbonyl (z.B. Acetyl, Propionyl etc.).
Das "Alkoxycarbonyl" ist ein C_1-6-Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl etc.).
Das "Alkylcarbamoyl" ist ein N-C_1-6-Alkylcarbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl etc.) und ein N,N-DiC_1-6-alkylcarbamoyl (z.B. N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl etc.).
Das "Alkylsulfinyl" ist ein C_1-7-Alkylsulfinyl (z.B. Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl etc.).
Das "Alkylsulfonyl" ist ein C_1-7-Alkylsulfonyl (z.B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl etc.).
Das "Acyloxy" ist Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Carbamoyloxy, Alkylcarbamoyloxy, Alkylsulfinyloxy und Alkylsulfonyloxy.
Das "Alkylcarbonyloxy" ist ein C_1-6-Alkylcarbonyloxy (z.B. Acetyloxy, Propionyloxy etc.).
Das "Alkoxycarbonyloxy" ist ein C_1-6-Alkoxycarbonyloxy (z.B. Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, Propoxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy etc.).
Das "Alkylcarbamoyloxy" ist ein C_1-6-Alkylcarbamoyloxy (z.B. Methylcarbamoyloxy, Ethylcarbamoyloxy etc.).
Das "Alkylsulfinyloxy" ist ein C_1-7-Alkylsulfinyloxy (z.B. Methylsulfinyloxy, Ethylsulfinyloxy, Propylsulfinyloxy, Isopropylsulfinyloxy etc.).
Das "Alkylsulfonyloxy" ist ein C_1-7-Alkylsulfonyloxy (z.B. Methylsulfonyloxy, Ethylsulfonyloxy, Propylsulfonyloxy, Isopropylsulfonyloxy etc.).
Die "5- bis 10-gliedrige heterozyklische Gruppe" ist eine 5- bis 10-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige) heterozyklische Gruppe, die neben Kohlenstoffatomen, ein oder mehrere Heteroatome (z.B. 1 bis 3), die aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen ausgewählt sind, enthält; als Beispiele kommen 2- oder 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Isochinolyl, 1-, 2- oder 3-Indolyl und dergleichen in Frage. Davon wird eine 5- oder 6-gliedrige heterozyklische Gruppe, wie z.B. 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl und dergleichen, bevorzugt.
Bevorzugte Beispiele für den Ring A umfassen einen Benzolring, der gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, gegebenenfalls halogenier tem C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls halogeniertem Alkoxy und 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Gruppen, aufweist.
Die Gruppe der Formel
worin jedes Symbol wie oben definiert ist, ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel
worin R⁵ ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls halogeniertes C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls halogeniertes Alkoxy oder eine 5- oder 6-gliedrige heterozyklische Gruppe ist und R¹ wie oben definiert ist. R⁵ ist vorzugsweise (1) ein Wasserstoffatom, (2) gegebenenfalls halogeniertes C_1-3-Alkoxy oder (3) 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl.
Die durch R¹ dargestellte "Kohlenwasserstoffgruppe" der "Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist", ist eine unverzweigte oder verzweigte oder zyklische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, gegebenenfalls mit einer Doppel- oder Dreifachbindung, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe; insbesondere eine Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Arylgruppe oder Aralkylgruppe.
Die Alkylgruppe ist eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden C_1-6-Alkylgruppen oder C_3-14-Cycloalkylgruppen, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, s-Pentyl, Iso pentyl, Neopentyl, Cyclopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, Cyclohexyl und dergleichen verwendet.
Die Alkenylgruppe ist eine unverzweigte oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine zyklische Alkenylgruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden C_2-6-Alkenylgruppen und C_3-14-Alkenylgruppen, wie z.B. Allyl, Isopropenyl, Isobutenyl, 2-Pentenyl, 2-Fiexenyl, 2-Cyclohexenyl und dergleichen, verwendet.
Die Alkinylgruppe ist eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden C_2-6-Alkinylgruppen, wie z.B. Propargyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 3-Pentinyl, 3-Hexinyl und dergleichen, verwendet.
Die Arylgruppe ist eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden Phenyl, Naphthyl, Anthryl und dergleichen verwendet.
Die Aralkylgruppe ist eine Aralkylgruppe mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden Phenyl-C_1-4-alkyl, wie z.B. Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl und dergleichen, Benzhydryl, Trityl und dergleichen verwendet.
Wenn die oben angeführte Kohlenwasserstoffgruppe eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe ist, kann sie mit 1 bis 3 aus Alkylthiogruppen (d.h. C_1-4-Alkylthio, wie z.B. Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio etc.), Halogenen (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Alkoxygruppen (d.h. C_1-7-Alkoxy, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, t-Butoxy, n-Hexyloxy etc.), Acyloxygruppen [(d.h. C_1-6-Alkylcarbonyloxy (z.B. Acetyloxy, Propionyloxy etc.), C_1-6-Alkoxycarbonyloxy (z.B. Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, Propoxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy etc.), C_1-6-Alkylcarbamoyloxy (z.B. Methylcarbamoyloxy, Ethylcarbamoyloxy etc.), C_1-7-Alkylsulfinyloxy (z.B. Methylsulfinyloxy, Ethylsulfinyloxy, Propylsulfinyloxy, Isopropylsulfinyloxy etc.), C_1-7-Alkylsulfonyloxy (z.B. Methylsulfonyloxy, Ethylsulfonyloxy, Propylsulfonyloxy, Isopropylsulfonyloxy etc.) und C_1-4-Arylcarbonyloxy (z.B. Benzoyloxy etc.)], Nitrogruppen, Alkoxycarbonylgruppen (d.h. C_1-6-Alkoxycarbonyl, wie z.B. Meth oxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl etc.), Alkylaminogruppen (d.h. Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino, wie z.B. Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, n-Butylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Di(n-propyl)amino, Di(n-butyl)amino etc.), Alkoxyiminogruppen (d.h. C_1-6-Alkoxyimino, wie z.B. Methoxyimino, Ethoxyimino, n-Propoxyimino, t-Butoxyimino, n-Hexyloxyimino etc.) und Hydroxyimino ausgewählten Substituenten substituiert sein.
Wenn die oben angeführte Kohlenwasserstoffgruppe eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist, kann sie mit 1 bis 5 (vorzugsweise 1 bis 3) aus Alkylgruppen (d.h. C_1-6-Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, s-Pennyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl etc., C_3-6-Cycloalkyl, wie z.B. Cyclohexyl etc.), Alkenylgruppen (d.h. C_2-6-Alkenyl, wie z.B. Allyl, Isopropenyl, Isobutenyl, 1-Methylallyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl etc.), Alkinylgruppen (d.h. C_2-6-Alkinyl, wie z.B. Propargyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 3-Pentinyl, 3-Hexinyl etc.), Alkoxygruppen (d.h. C_1-6-Alkoxy, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, t-Butoxy, n-Hexyloxy etc.), Acylgruppen [d.h. C_1-7-Alkanoyl, wie z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl etc.; C_6-14-Arylcarbonyl, wie z.B. Benzoyl, Naphthalincarbonyl etc.; C_1-6-Alkoxycarbonyl, wie z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl etc.; C_6-14-Aryloxycarbonyl, wie z.B. Phenoxycarbonyl etc.; C_1-19-Aralkylcarbonyl, wie z.B. Phenyl-C_1-4-alkylcarbonyl (z.B. Benzylcarbonyl, Phenethylcarbonyl, Phenylpropylcarbonyl etc.); und C_7-9-Aralkyloxycarbonyl, wie z.B. Phenyl-C_1-4-alkyloxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.)], Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, Sulfamoyl, Mercapto, Halogenen (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) und Alkylthiogruppen (C_1-4-Alkylthio, wie z.B. Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isobutylthio etc.) ausgewählten Substituenten substituiert sein.
Die durch R¹ dargestellte "Acylgruppe" ist das oben als Substituent des Rings A detailliert beschriebene "Acyl".
Die durch R¹ dargestellte "Acyloxygruppe" ist das oben als Substituent des Rings A detailliert beschriebene "Acyloxy".
Von den oben angeführten ist R¹ vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Aralkylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist, eine Acylgruppe, eine Acyloxygruppe oder eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist, wobei ein Wasserstoffatom, eine Aralkylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist, eine Acylgruppe oder eine Acyloxygruppe besonders bevorzugt werden.
Die "Aralkylgruppe" der "Aralkylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist" ist ein C_1-6-Aralkyl (z.B. C_6-10-Aryl-C_1-6-alkyl, wie z.B. Benzyl, Phenethyl etc.). Der "Substituent" der "Aralkylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist", sind 1 bis 4 Substituenten, ähnlich dem "Substituenten" des zuvor angeführten "Alkyls, das einen oder mehrere Substituenten aufweist". Wenn die Anzahl der Substituenten 2 oder mehr ist, können die Substituenten gleich oder unterschiedlich sein.
Als R¹ ist ein Wasserstoffatom besonders bevorzugt.
Die durch R², R³ oder R⁴ dargestellte "Alkylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist", ist das oben als Substituent des Ring A detailliert beschriebene "Alkyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist".
Die durch R², R³ oder R⁴ dargestellte "Alkoxygruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist", ist das oben als Substituent des Ring A detailliert beschriebene "Alkoxy, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist".
Die durch R², R³ oder R⁴ dargestellte "Aminogruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist", ist Amino, Mono-C_1-6-alkylamino (z.B. Methylamino, Ethylamino etc.), Mono-C_6-14-arylamino (z.B. Phenylamino, 1-Naphthylamino, 2-Alaphthylamino etc.), Di-C_1-6-alkylamino (z.B. Dimethylamino, Diethylamino etc.) und Di-C_6-14-arylamino (z.B. Diphenylamino etc.).
R² ist vorzugsweise C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy oder Di-C_1-6-alkylamino, noch bevorzugter C_1-3-Alkyl.
R³ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy oder gegebenenfalls halogeniertes C_1-6-Alkoxy, noch bevorzugter gegebenenfalls halogeniertes C_1-3-Alkoxy.
R⁴ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkyl, noch bevorzugter ein Wasserstoffatom.
X ist vorzugsweise ein Stickstoffatom.
Y ist vorzugsweise ein Stickstoffatom.
Spezifische Beispiele für die Verbindung (I) umfassen 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]thio]-1H-benzimidazol, 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]thio]-1H-benzimidazol, 2-[[(3,5-Dimethyl-4-methoxy-2-pyridinyl)methyl]thio]-5-methoxy-1H-benzimidazol, 2-[[[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio]-1H-benzimidazolnatriumsalz, 5-Difluormethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]thio]-1H-benzimidazol und dergleichen.
Davon wird 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]thio]-1H-benzimidazol bevorzugt.
Als Verbindung (I) wird eine Verbindung der folgenden Formel bevorzugt:
Das Salz einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) ist vorzugsweise ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wie z.B. ein Salz mit einer anorganischen Base, ein Salz mit einer organischen Base, ein Salz mit einer basischen Aminosäure und dergleichen.
Bevorzugte Beispiele für Salze mit einer anorganischen Base umfassen Alkalimetallsalze, wie z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen; Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz und dergleichen; Ammoniumsalze und dergleichen.
Bevorzugte Beispiele für Salze mit einer organischen. Base umfassen Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Piccolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin und dergleichen.
Bevorzugte Beispiele für Salze mit einer basischen Aminosäure umfassen Salze mit Arginin, Lysin, Ornithin und dergleichen.
Davon werden Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze bevorzugt. Das Natriumsalz wird besonders bevorzugt.
Die Verbindung (I) kann durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise im Fall von 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]thio]-1H-benzimidazol oder eines Salzes davon, kann zur Herstellung ein Verfahren, das in der JP-A-61-50978, im US-Patent 4.628.098, in der JP-A-10-195068, der WO 98/21201 und dergleichen beschrieben ist, sowie Verfahren, die analog dazu sind, verwendet werden.
Gemäß dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung (I) mit einer überschüssigen Menge eines Oxidationsmittels in Gegenwart eines Katalysators für eine asymmetrische Induktion umgesetzt, um Verbindung (II) zu erhalten. Vorzugsweise werden die Verbindung (I) und eine Überschussmenge eines Oxidationsmittels in Gegenwart eines Katalysators für eine asymmetrische Induktion etwa 0,1 bis etwa 50 h, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 10 h, bei etwa –20 °C bis etwa 20 °C, vorzugsweise bei etwa –10 °C bis etwa 10 °C, umgesetzt, um Verbindung (II) zu erhalten.
Das "Oxidationsmittel" ist Wasserstoffperoxid, t-Butylhydroperoxid oder Cumolhydroperoxid. Vorzugsweise ist es t-Butylhydroperoxid oder Cumolhydroperoxid, noch bevorzugter Cumolhydroperoxid.
Die Menge des zu verwendenden "Oxidationsmittels" muss in Bezug auf Verbindung (I) ein Überschuss sein und beträgt 1,5 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 10 Moläquivalente, noch bevorzugter etwa 2 bis etwa 5 Moläquivalente, insbesondere etwa 2,5 bis etwa 4 Moläquivalente.
Der "Katalysator für eine asymmetrische Induktion" ist ein Komplex aus optisch aktivem Diol, Titan(IV)-alkoxid und Wasser. Der "Komplex" kann zuvor hergestellt und danach zum Reaktionsgemisch zugesetzt werden oder im Reaktionsgemisch gebildet werden.
Beispiele für das "optisch aktive Diol" umfassen Alkyldiol, aromatisches Diol und dergleichen.
Beispiele für das "Alkyldiol" umfassen optisch aktive Tartrate, wie z.B. Dimethyl-(+)- oder -(-)-tartrat, Diethyl-(+)- oder -(-)-tartrat, Diisopropyl-(+)- oder -(-)-tartrat, Dibutyl(+)- oder -(-)-tartrat und dergleichen, optisch aktive Ethandiole, wie z.B. (R,R)- oder (S,S)-Diphenylethan-1,2-diol und dergleichen.
Beispiele für die "aromatischen Diole" umfassen optisch aktive Phenole, wie z.B. (+)- oder (-)Binaphthol und dergleichen.
Davon werden Diethyl-(+)- oder -(-)-tartrat, Diisopropyl-(+)- oder (-)-tartrat und dergleichen bevorzugt.
Die zu verwendende Menge des "optisch aktiven Diols" beträgt, bezogen auf das Titan(IV)-alkoxid etwa 1 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise etwa 2 bis 5 Moläquivalente.
Beispiele für das "Titan(IV)-alkoxid" umfassen Titan(IV)-2-ethylhexoxid, Titan(IV)-butoxid, Titan(IV)-propoxid, Titan(IV)-isopropoxid, Titan(IV)-ethoxid, Titan(IV)-methoxid und dergleichen. Titan(IV)-isopropoxid wird bevorzugt.
Die zu verwendende Menge des "Titan(IV)-alkoxids" beträgt, bezogen auf Verbindung (I), etwa 0,001 bis etwa 5 Moläquivalente, vorzugsweise etwa 0,03 bis etwa 2 Moläquivalente, noch bevorzugter etwa 0,03 bis etwa 1 Moläquivalente.
Die im Komplex zu verwendende Menge "Wasser" beträgt, bezogen auf Titan(IV)-alkoxid, etwa 0,1 bis 2 Äquivalente, vorzugsweise etwa 0,4 bis 0,9 Äquivalente.
Wasser kann im Kristall der Verbindung (I) in einem Reaktionsreagens (z.B. optisch aktives Diol etc.) oder in einem Lösungsmittel enthalten oder zugesetzt sein.
Die Gesamtmenge des im Reaktionsgemisch vorliegenden "Wassers" beträgt, bezogen auf Titan(IV)-alkoxid, etwa 0,1 bis 2 Äquivalente, vorzugsweise etwa 0,4 bis 0,9 Äquivalente.
In dieser Reaktion kann auch eine Substanz zum Einstellen des Wassergehalts des Reaktionsgemischs enthalten sein. In einem solchen Fall kann die zu verwendende Menge Wasser außerhalb des oben angeführten Bereichs liegen. Als "Substanz zum Einstellen des Wassergehalts des Reaktionsgemischs" wird beispielsweise eine geeignete Menge an Zeolith mit Poren geeigneter Größe [z.B. Molekularsieb (Handelsname)], Aluminiumphosphat, eine Interkalationsverbindung von anorganischem Ionenaustausch-Montmorillonit, Aktivkohle und dergleichen verwendet.
Eines der Hauptmerkmale der vorliegenden Erfindung ist, dass die Menge eines Katalysators für die asymmetrische Induktion, wie z.B. eines optisch aktiven Titan-Verbundstoffs und dergleichen, reduziert werden kann.
Als Komplex für das optisch aktive Diol, Titan(IV)-alkoxid und Wasser wird ein Komplex bevorzugt, der unter Einsatz von Titan(IV)-alkoxid/optisch aktivem Diol/Wasser in einem Molverhältnis von 1:etwa 1 bis etwa 10:etwa 0,1 bis etwa 2 (vorzugsweise in einem Molverhältnis von 1:etwa 2 bis etwa 5:etwa 0,4 bis etwa 0,9) gebildet wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt

(1) der Anteil der zu verwendenden Menge des Titan(IV)-alkoxids vorzugsweise etwa 0,03 bis etwa 1 Moläquivalent pro 1 Moläquivalent der Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon, die bei etwa 20 °C bis etwa 20 °C umgesetzt werden,
(2) der Anteil der zu verwendenden Mengen des Titan(IV)-alkoxids und Oxidationsmittels noch bevorzugter etwa 0,03 bis etwa 0,25 Moläquivalente bzw. etwa 2 bis etwa 5 Moläquivalente pro 1 Moläquivalent der Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon, die bei etwa –10 °C bis etwa 10 °C umgesetzt werden, und
(3) der Anteil der zu verwendenden Mengen des Titan(IV)-alkoxids und Oxidationsmittels insbesondere etwa 0,05 bis etwa 0,20 Moläquivalente bzw. etwa 2,5 bis etwa 4 Moläquivalente pro 1 Moläquivalent der Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon, die bei etwa –10 °C bis etwa 10 °C umgesetzt werden.

In dieser Reaktion kann bei Bedarf eine Base zugesetzt werden.
Beispiele für die "Base" umfassen eine anorganische Base, eine organische Base, eine basische Aminosäure und dergleichen. Beispiele für die anorganische Base umfassen ein Alkalimetallcarbonat, wie z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dergleichen, ein Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, ein Alkalimetallhydrid, wie z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen, und dergleichen. Beispiele für die organische Base umfassen Alkalimetallalkoxide, wie z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und dergleichen, Alkalimetallcarbonsäuresalze, wie z.B. Natriumacetat und dergleichen, Amine, wie z.B. Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Trioctylamin, Diisopropylethylamin, Dimethylphenylamin und dergleichen, und Pyridine, wie z.B. Pyridin, Dimethylaminopyridin und dergleichen. Beispiele für die basische Aminosäure umfassen Arginin, Lysin, Ornithin und dergleichen. Davon werden Amine bevorzugt, für die als Beispiele Triethylamin, Tripropylamin, Diisopropylethylamin und Trioctylamin gelten.
Die zu verwendende Menge der "Base" beträgt, bezogen auf Verbindung (I), etwa 0,01 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 Moläquivalente.
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das die Reaktion nicht beeinflusst. Obwohl das Lösungsmittel keinen speziellen Beschränkungen unterliegt, sofern die Reaktion voranschreitet, umfassen Beispiele für das Lösungsmittel Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol etc., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol etc., Ether, wie z.B. Diethylether, Diisopropylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran etc., Ester, wie z.B. Ethylacetat, Methylacetat etc., Ketone, wie z.B. Aceton, Methylisobutylketon etc., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform, Dichlormethan, Ethylendichlorid, Kohlenstofftetrachlorid etc., Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid etc., Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid etc., Essigsäure und dergleichen. Von diesen Lösungsmitteln werden Toluol und Ethylacetat besonders bevorzugt.
Die Reaktion erfolgt unter Umgebungsatmosphäre, unter Inertgasatmosphäre oder in einem Inertgasstrom.
Beispiele für das "Inertgas" umfassen Stickstoff, Helium, Neon, Argon und dergleichen.
Bevorzugte Beispiele für das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung umfassen ein Verfahren, das Folgendes umfasst:

(i) Umsetzen der Verbindung (I) mit einem überschüssigen Oxidationsmittel in Gegenwart eines Katalysators für eine asymmetrische Induktion, eines organischen Lösungsmittels und einer Base bei etwa –20 bis etwa 20 °C, vorzugsweise bei etwa –10 bis 10 °C,
(ii) Umsetzen der Verbindung (I) mit einem überschüssigen Oxidationsmittel in Gegenwart eines Katalysators für eine asymmetrische Induktion und eines organischen Lösungsmittels bei etwa –20 bis etwa 20 °C, vorzugsweise bei etwa –10 bis 10 °C,
(iii) Umsetzen der Verbindung (I) mit einem überschüssigen Oxidationsmittel in Gegenwart eines Katalysators für eine asymmetrische Induktion und einer Base bei etwa –20 bis etwa 20 °C, vorzugsweise bei etwa –10 bis 10 °C,
(iv) Umsetzen der Verbindung (I) mit einem überschüssigen Oxidationsmittel in Gegenwart eines Katalysators für eine asymmetrische Induktion bei etwa –20 bis etwa 20 °C, vorzugsweise bei etwa –10 bis 10 °C, und dergleichen.

Davon wird (i) bevorzugt.
Bevorzugte Beispiele für diese Reaktion umfassen die Zugabe von Titan(IV)-alkoxid zu einem Gemisch der Verbindung (I) und eines optisch aktiven Diols, und bei Bedarf von Wasser und eines organischen Lösungsmittels, sowie die Zugabe einer Base und eines Oxidationsmittels. Die Reihenfolge der Zugabe der Verbindung (I), des optisch aktiven Diols, von Wasser und eines organischen Lösungsmittel kann beliebig sein. Die Reihenfolge der Zugabe der Base und des Oxidationsmittels kann beliebig sein. Vorzugsweise wird die Base zugesetzt und anschließend das Oxidationsmittel.
In oben angeführter Reaktion wird bevorzugt, dass Titan(IV)-alkoxid zugesetzt wird und das Reaktionsgemisch anschließend unter Erhitzen gerührt wird. Die Temperatur beim Erhitzen beträgt im Allgemeinen etwa 20 bis 100 °C, vorzugsweise 40 bis 70 °C. Die zum Rühren erforderliche Zeit beträgt im Allgemeinen etwa 0,05 bis 12 h, vorzugsweise etwa 0,2 bis 3 h. Die für die Zugabe der Base benötigte Temperatur beträgt etwa –40 bis 100 °C, vorzugsweise –20 bis 70 °C. Vor der Zugabe des Oxidationsmittels, wird das Reaktionsgemisch auf etwa –40 bis 40 °C, vorzugsweise –20 bis 20 °C abgekühlt. Danach erfolgt die Reaktion unter 0,1- bis 50-stündigem, vorzugsweise etwa 0,5- bis 10-ständigem Rühren bei etwa –20 bis 20 °C, vorzugsweise etwa –10 bis 10 °C.
Die so erhaltene Verbindung (II) kann gemäß einem an sich bekannten Trenn- und Reinigungsverfahren, wie z.B. Einengen, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Phasenübergang, Chromatographie oder Kombinationen davon und dergleichen isoliert werden.
Als "Chromatographie" wird Chromatographie unter Einsatz eines mit einer basischen Gruppe (z.B. Aminopropylgruppe etc.) chemisch modifizierten Kieselgels bevorzugt. Beispiele dafür umfassen Daisogel IR-60-APS (Handelsbezeichnung, hergestellt von Daiso Co., Ltd.), YFLC-Gel-NH₂(amino) (Handelsbezeichnung, hergestellt von Yamazen Corporation) und dergleichen.
Verbindung (II) eignet sich als pharmazeutisches Produkt, da sie hevorragende antiulzeröse Aktivität, Magensäureabgabe-hemmende Wirkung, schleimhautschützende Wirkung, Wirkung gegen Hericobacter pylori und dergleichen sowie geringe Toxizität aufweist. Die Verbindung (II) eignet sich beispielsweise zur Vorbeugung oder Behandlung von Verdauungstraktgeschwüren (z.B. Magengeschwüren, Zwölftingerdarmgeschwüren, Anastomosenulkus Zollinger-Ellison-Syndrom etc.), Gastritis, Refluxösophagitis, NUD (nichtulzeröse Dyspepsie), Magendarmkrebs (einschließlich Magenkrebs aufgrund der verstärkten Produktion von Interleukin-1β, das durch genetischen Polymorphismus von Interleukin-1 verursacht wird), Magen-MALT-Lymphomen und dergleichen, zur Beseitigung von Helicobacter pylori, Unterdrückung von Hämorrhagien des oberen Margendarmtrakts aufgrund von Verdauungsgeschwüren, akutem Stress und hämorrhagischer Gastritis, Unterdrückung von Hämorrhagien des oberen Margendarmtrakts, verursacht durch invasiven Stress (Stress aufgrund einer schweren Operation, die einer intensiven postoperativen Pflege bedarf, sowie einer äußeren Kopfverletzung, multiplem Organversagen und starken Verbrennungen, die intensive Behandlung benötigen), zur Vorbeugung oder Behandlung von Geschwüren, die durch nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel hervorgerufen werden; zur Vorbeugung oder Behandlung von Magenhyperaktivität und Geschwüren aufgrund von postoperativem Stress, Präanästhetikverabreichung und dergleichen bei Säugetieren (z.B. Menschen, Affen, Schafen, Rindern, Pferden, Hunden, Katzen, Hasen, Ratten, Mäusen etc.). Zur Beseitigung von Helicobacter pylori werden vorzugsweise Verbindung (II) und Penicillinantibiotika (z.B. Amoxicillin etc.) sowie Erythromycinantibiotika (z.B. Clarithromycin etc.) verwendet.
Beispiele
Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand von Beispielen, die nicht als Einschränkung zu verstehen sind, detaillierter beschrieben.
Der Enantiomerenüberschuss (% ee) wurde mittels HPLC unter Einsatz einer optisch aktiven Säule unter den folgenden Bedingungen (A) gemessen.
Die Mengen der vorliegenden Sulfidform und Sulfonform wurden mittels HPLC unter Einsatz einer optisch aktiven Säule unter den folgenden Bedingungen (A) oder mittels HPLC unter den Bedingungen (B) gemessen.
HPLC-Bedingungen (A):

Säule: CHIRALCEL OD (hergestellt von Daicel Chemical Industries, Ltd.)
mobile Phase: Hexan:Ethanol = 90:10
Durchflussgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Detektion: UV 285 nm

HPLC-Bedingungen (B):

Säule: Capcell Pak (hergestellt von Shiseido Company, Ltd.)
mobile Phase: Erhalt durch Zusatz von Phosphorsäure zu einer Mischlösung aus
Acetonitril:Wasser:Trimethylamin (50:50:1) und Einstellen des pH auf 7,0
Durchflussgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Detektion: UV 285 nm

Beispiel 1
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol

(1) Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (50,0 g, 0,14 mol, Wassergehalt 16,7 mg), Toluol (250 ml), Wasser (283 mg, 0,016 mol, Gesamtwassergehalt 0,017 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (10,6 ml, 0,062 mol) vermischt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre wurden Titan(IV)-isopropoxid (8,29 ml, 0,028 mol) zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre und unter Abkühlen wurde Diisopropylethylamin (8,13 ml, 0,047 mol) zum erhaltenen Gemisch zugesetzt und anschließend Cumolhydroperoxid (76,50 ml, Gehalt 82 %, 0,43 mol) bei –10 bis 0 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 4,5-stündigem Rühren bei –10 bis 10 °C reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass 0,74 % der Sulfidform und 1,46 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren. Der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch betrug 96,5 % ee.
(2) Zum oben unter (1) erhaltenen Reaktionsgemisch wurde eine 30%ige wässrige Natriumthiosulfatlösung (180 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt, um das restliche Cumolhydroperoxid zu zersetzen. Nach der Auftrennung wurden 75 ml der erhaltenen organischen Phase (375 ml) zur Durchführung nachstehenden Versuchs verwendet.

Wasser (5 ml), ein Heptan-Diisopropylether-Gemisch (1:2) (90 ml) und Heptan (60 ml) wurden nacheinander zur organischen Phase (75 ml) zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden lang gerührt. Die Kristalle wurden abgetrennt, mit einem Gemisch aus Toluol-Diisopropylether (Toluol:Diisopropylether = 1:4) (40 ml) gewaschen und getrocknet, was Kristalle (10,25 g, Ausbeute 98,1 %) ergab.
Die erhaltenen Kristalle wurden mittels HPLC (Bedingungen A)) analysiert, was ergab, dass 1,5 % der Sulfonform als analoge Substanzen in den Kristallen vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren. Der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch betrug 100 % ee.
Beispiel 2
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol

(1) In einem Stickstoffstrom wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (900 g, 2,55 mol, Wassergehalt 80 mg), Toluol (4.500 ml), Wasser (5,4 g, 0,300 mol, Gesamtwassergehalt 0,304 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (192 ml, 1,12 mol) vermischt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 50 bis 56 °C gerührt. Unter einem Stickstoffstrom wurde Titan(IV)-isopropoxid (149 ml, 0,505 mol) zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang bei 50 bis 56 °C gerührt. In einem Stickstoffstrom wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Diisopropylethylamin (147 ml, 0,844 mol) zum erhaltenen Gemisch zugesetzt und anschließend Cumolhydroperoxid (1.380 ml, Gehalt 82 %, 7,70 mol) bei –5 bis 5 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 2-stündigem Rühren bei –5 bis 5 °C reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass 1,37 % der Sulfidform und 1,28 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren. Der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch betrug 96,9 % ee.
(2) Zum oben unter (1) erhaltenen Reaktionsgemisch wurde eine 30%ige wässrige Natriumthiosulfatlösung (3.420 ml) in einem Stickstoffstrom zugesetzt, um das restliche Cumolhydroperoxid zu zersetzen. Nach der Auftrennung wurde zur erhaltenen organische Phase Heptan (9.000 ml) zugesetzt, um Kristallisation zu ermöglichen. Die Kristalle wurden abgetrennt und mit einem 2:1-Heptan-Toluol-Gemisch (4.500 ml) gewaschen, gefolgt von Umkristallisation aus einem 1:3-Aceton-Wasser-Gemisch (21.150 ml), was Kristalle ergab.

Die erhaltenen Kristalle wurden mittels HPLC (Bedingungen A)) analysiert, was ergab, dass 0,3 % der Sulfidform als analoge Substanzen in den Kristallen vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren. Der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch betrug 100 % ee.
Beispiel 3
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridylJmethyl]thio]benzimidazol (25,0 g, 0,071 mol, Wassergehalt 13,4 mg), Toluol (122 ml), Wasser (137 mg, 0,0076 mol, Gesamtwassergehalt 0,0083 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (5,32 ml, 0,031 mol) wurden ver mischt. Zum Gemisch wurden bei 50 bis 60 °C Titan(IV)-isopropoxid (4,15 ml, 0,014 mol) zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Zum erhaltenen Gemisch wurde Diisopropylethylamin (4,07 ml, 0,023 mol) bei Raumtemperatur zugesetzt und anschließend Cumolhydroperoxid (38,2 ml, Gehalt 82 %, 0,22 mol) bei –5 bis 5 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 1,5-stündigem Rühren bei –5 bis 5 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass 0,60 % der Sulfidform und 1,76 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren. Der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch betrug 97,2 % ee.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (B)) (durch Flächenvergleich mit dem Standardprodukt, dessen Gehalt bekannt ist) quantitativ analysiert, was ergab, dass die Ausbeute der Titelverbindung 94,0 % betrug.
Beispiel 4
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (20,0 g, 0,057 mol, Wassergehalt 8,9 mg), Toluol (100 ml), Wasser (24 mg, 0,0013 mol, Gesamtwassergehalt 0,0018 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (1,06 ml, 0,0062 mol) vermischt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde zum Gemisch Titan(IV)-isopropoxid (0,83 ml, 0,0028 mol) zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre und unter Abkühlen wurden zum erhaltenen Gemisch Diisopropylethylamin (3,25 ml, 0,019 mol und anschließend Cumolhydroperoxid (30,6 ml, Gehalt 82 %, 0,17 mol) bei –5 bis 0 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 5,5-stündigem Rühren bei –5 bis 0 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch 95,7 % ee betrug.
Beispiel 5
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (5,00 g, 0,014 mol, Wassergehalt 2,2 mg), Toluol (25 ml), Wasser (28 mg, 0,0016 mol, Gesamtwassergehalt 0,0017 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (1,06 ml, 0,0062 mol) vermischt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde zum Gemisch Titan(IV)-isopropoxid (0,83 ml, 0,0028 mol) zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre und unter Abkühlen wurden zum erhaltenen Gemisch Diisopropylethylamin (0,81 ml, 0,0047 mol und anschließend Cumolhydroperoxid (7,65 ml, Gehalt 82 %, 0,043 mol) bei –5 bis 0 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 2-stündigem Rühren bei –5 bis 0 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass 1,16 % der Sulfidform und 1,51 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren. Der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch betrug 96,8 % ee.
Beispiel 6
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
In einem Stickstoffstrom wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (4,5 kg, 12,7 mol, Wassergehalt 1,89 g), Toluol (22 l), Was ser (25 g, 1,39 mol, Gesamtwassergehalt 1,49 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (0,958 l, 5,60 mol) vermischt.
In einem Stickstoffstrom wurde Titan(IV)-isopropoxid (0,747 l, 2,53 mol) bei 50 bis 60 °C zum Gemisch zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten lang bei gleicher Temperatur gerührt. In einem Stickstoffstrom wurde zum Gemisch bei Raumtemperatur Diisopropylethylamin (0,733 l, 4,44 mol) zugesetzt und anschließend Cumolhydroperoxid (6,88 l, Gehalt 82 %, 37,5 mol) bei –5 bis 5 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 1,5-stündigem Rühren bei –5 bis 5 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (B)) analysiert, was ergab, dass 1,87 % der Sulfidform und 1,59 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren.

(2) Zum oben in (1) erhaltenen Reaktionsgemisch wurde eine 30%ige wässrige Natriumthiosulfatlösung (17 l) in einem Stickstoffstrom zugesetzt, um das restliche Cumolhydroperoxid zu zersetzen. Nach der Auftrennung wurden zur erhaltenen organische Phase Wasser (4,5 l), Heptan (40,5 l) und t-Butylmethylether (18 l) zugesetzt, um die Kristallisation zu ermöglichen. Die Kristalle wurden abgetrennt und mit einem 4:1-t-Butylmethylether-Toluol-Gemisch (4 l) gewaschen.

Die erhaltenen Kristalle wurden mittels HPLC (Bedingungen A)) analysiert, was ergab, dass 0,90 % der Sulfidform als analoge Substanz in den Kristallen vorlagen und die Sulfonform sowie andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren. Der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch betrug 100 % ee.
Beispiel 7
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (50,0 g, 0,14 mol), Toluol (244 ml), Wasser (233 mg, 0,013 mol, Gesamtwassergehalt 0,013 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (10,6 ml, 0,062 mol) wurden vermischt und bei 50 bis 60 °C Titan(IV)-isopropoxid (8,3 ml, 0,025 mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 50 bis 60 °C gerührt. Zum erhaltenen Gemisch wurde Diisopropylethylamin (8,14 ml, 0,047 mol) bei Raumtemperatur zugesetzt und anschließend Cumolhydroperoxid (76,4 ml, Gehalt 82 %, 0,43 mol) bei –5 bis 5 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 1,5-stündigem Rühren bei –5 bis 5 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (B)) analysiert, was ergab, dass 1,31 % der Sulfidform und 1,70 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch 96 % ee betrug.
Beispiel 8
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (25,0 g, 0,071 mol, Wassergehalt 13,4 mg), Toluol (122 ml), Wasser (162 mg, 0,0076 mol, Gesamtwassergehalt 0,00973 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (5,32 ml, 0,031 mol) wurden vermischt und Titan(IV)-isopropoxid (4,15 ml, 0,014 mol) bei 50 bis 60 °C zum Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Zum erhaltenen Gemisch wurde Diisopropylethylamin (4,07 ml, 0,023 mol) bei Raumtemperatur zugesetzt und anschließend Cumolhydroperoxid (38,2 ml, Gehalt 82 %, 0,22 mol) bei 0 bis 10 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 1,5-stündigem Rühren bei 0 bis 5 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (B)) analysiert, was ergab, dass 1,14 % der Sulfidform und 1,8 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch betrug 96 % ee betrug.
Beispiel 9
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
In einem Stickstoffstrom wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (50,0 g, 0,14 mol, Wassergehalt 16,7 g), Toluol (100 ml), Wasser (283 mg, 0,016 mol, Gesamtwassergehalt 0,017 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (10,6 ml, 0,062 mol) vermischt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Zum Gemisch wurde unter einem Stickstoffstrom Titan(IV)-isopropoxid (8,29 ml, 0,028 mol) zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang bei 50 bis 55 °C gerührt. In einem Stickstoffstrom und unter Abkühlen wurden zum Gemisch Diisopropylethylamin (8,13 ml, 0,047 mol) und anschließend Cumolhydroperoxid (76,50 ml, Gehalt 82 %, 0,43 mol) bei –10 bis 0 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 5,5-stündigem Rühren bei 0 bis 10 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (B)) analysiert, was ergab, dass 2,1 % der Sulfidform und 1,9 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen A)) analysiert, was ergab, dass der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch 95,3 ee betrug.
Beispiel 10
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]-methyl]thio]benzimidazol (5,00 g, 0,014 mol, Wassergehalt 2,2 mg), Wasser (140 mg, 0,0078 mol, Gesamtwassergehalt 0,0079 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (5,31 ml, 0,031 mol) vermischt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde Titan(IV)-isopropoxid (4,14 ml, 0,014 mol) zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre und unter Abkühlen wurden zum erhaltenen Gemisch Diisopropylethylamin (0,81 ml, 0,0047 mol) und anschließend Cumolhydroperoxid (7,65 ml, Gehalt 82 %, 0,043 mol) bei –5 bis 10 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 3,5-stündigem Rühren bei 0 bis 10 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass 1,7 % der Sulfidform und 5,3 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren. Der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch betrug 89,4 % ee.
Beispiel 11
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (50,0 g, 0,14 mol, Wassergehalt 16,7 mg), Ethylacetat (244 ml), Wasser (274 mg, 0,015 mol, Gesamtwassergehalt 0,016 mol) und Diethyl-(+)- tartrat (10,6 ml, 0,062 mol) vermischt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde zum Gemisch Titan(IV)-isopropoxid (8,3 ml, 0,028 mol) zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre und unter Abkühlen wurden zum erhaltenen Gemisch Diisopropylethylamin (8,14 ml, 0,047 mol) und anschließend Cumolhydroperoxid (76,4 ml, Gehalt 82 %, 0,43 mol) bei –10 bis 0 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 3-stündigem Rühren bei 0 bis 5 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (B)) analysiert, was ergab, dass 3 % der Sulfidform und 2 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch 95,1 % ee betrug.
Beispiel 12
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (50,0 g, 0,14 mol), Toluol (250 ml), Wasser (130 mg, 0,0072 mol, Gesamtwassergehalt 0,0072 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (5,31 ml, 0,031 mol) vermischt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde Titan(IV)-isopropoxid (4,1 ml, 0,014 mol) bei 50 °C zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre und unter Abkühlen wurden zum erhaltenen Gemisch Diisopropylethylamin (8,13 ml, 0,047 mol) und anschließend Cumolhydroperoxid (76,5 ml, Gehalt 82 %, 0,42 mol) bei –10 bis 0 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 3,5-stündigem Rühren bei 0 bis 5 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass 1,39 % der Sulfidform und 1,50 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren. Der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch betrug 96,5 % ee.
Beispiel 13
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (20,0 g, 0,057 mol), Toluol (100 ml), Wasser (110 mg, 0,0061 mol, Gesamtwassergehalt 0,0061 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (4,25 ml, 0,025 mol) vermischt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde zum Gemisch Titan(IV)-isopropoxid (3,32 ml, 0,011 mol) zugesetzt und das Gemisch 90 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre und unter Abkühlen wurden zum erhaltenen Gemisch Diisopropylethylamin (3,25 ml, 0,019 mol) und anschließend Cumolhydroperoxid (20,4 ml, Gehalt 82 %, 0,11 mol) bei 0 bis 5 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 6-stündigem Rühren bei 0 bis 5 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (B)) analysiert, was ergab, dass 1,0 % der Sulfidform und 2,0 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch 96,6 % ee betrug.
Beispiel 14
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (20,0 g, 0,057 mol), Toluol (100 ml), Wasser (110 mg, 0,0061 mol, Gesamtwassergehalt 0,0061 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (4,25 ml, 0,025 mol) vermischt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde zum Gemisch Titan(IV)-isopropoxid (3,32 ml, 0,011 mol) zugesetzt und das Gemisch 90 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre und unter Abkühlen wurden zum erhaltenen Gemisch Diisopropylethylamin (3,25 ml, 0,019 mol) und anschließend Cumolhydroperoxid (51,0 ml, Gehalt 82 %, 0,283 mol) bei 0 bis 5 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 6,5-stündigem Rühren bei 0 bis 5 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass 0,98 % der Sulfidform und 3,65 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren. Der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch betrug 90,9 % ee.
Beispiel 15
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (20,0 g, 0,057 mol), Toluol (100 ml), Wasser (55 mg, 0,0031 mol, Gesamtwassergehalt 0,0031 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (2,12 ml, 0,012 mol) vermischt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde zum Gemisch Titan(IV)-isopropoxid (1,66 ml, 0,0057 mol) zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre und unter Abkühlen wurden zum erhaltenen Gemisch Diisopropyl ethylamin (3,25 ml, 0,019 mol) und anschließend Cumolhydroperoxid (30,6 ml, Gehalt 82 %, 0,17 mol) bei 0 bis 5 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 3,5-stündigem Rühren bei 0 bis 5 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass 1,32 % der Sulfidform und 1,81 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren. Der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch betrug 96,4 % ee.
Beispiel 16
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio)benzimidazol (5,00 g, 0,014 mol), Toluol (35 ml), Wasser (28 mg, 0,0016 mol, Gesamtwassergehalt 0,0017 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (1,33 ml, 0,0078 mol) vermischt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde zum Gemisch Titan(IV)-isopropoxid (1,04 ml, 0,0035 mol) zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre und unter Abkühlen wurden zum erhaltenen Gemisch Tripropylamin (0,89 ml, 0,0047 mol) und anschließend Cumolhydroperoxid (3,78 ml, 0,021 mol) bei 15 bis 20 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 1,5-stündigem Rühren bei 15 bis 20 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass 3,7 % der Sulfidform und 3,5 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren. Der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch betrug 97,0 % ee.
Beispiel 17
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (5,00 g, 0,014 mol), Toluol (35 ml), Wasser (28 mg, 0,0016 mol, Gesamtwassergehalt 0,0017 mol) und Diethyl-(+)-tartrat (1,33 ml, 0,0078 mol) vermischt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde zum Gemisch Titan(IV)-isopropoxid (1,04 ml, 0,0035 mol) zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre und unter Abkühlen wurden zum erhaltenen Gemisch Trioctylamin (2,04 ml, 0,0047 mol) und anschließend Cumolhydroperoxid (3,78 ml, 0,021 mol) bei 15 bis 20 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 1,5-stündigem Rühren bei 15 bis 20 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass 5,4 % der Sulfidform und 5,4 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren. Der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch betrug 98,1 % ee.
Beispiel 18
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (5,00 g, 0,014 mol), Toluol (35 ml), Wasser (28 mg, 0,0016 mol; Gesamtwassergehalt 0,0017 mol) und Dimethyl-(+)-tartrat (1,39 ml, 0,0078 mol) vermischt und das Gemisch 40 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde zum Gemisch Titan(IV)-isopropoxid (1,04 ml, 0,0035 mol) zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre und unter Abkühlen wurden zum erhaltenen Gemisch Diisopropylethyl amin (0,81 ml, 0,0047 mol) und anschließend Cumolhydroperoxid (3,78 ml, 0,021 mol) bei 15 bis 20 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 1,5-stündigem Rühren bei 15 bis 20 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass 3,7 % der Sulfidform und 3,5 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren. Der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch betrug 94,7 % ee.
Beispiel 19
Herstellung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (5,00 g, 0,014 mol), Toluol (35 ml), Wasser (28 mg, 0,0016 mol, Gesamtwassergehalt 0,0017 mol) und Dibutyl-(+)-tartrat (1,87 ml, 0,0078 mol) vermischt und das Gemisch 40 Minuten lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde zum Gemisch Titan(IV)-isopropoxid (1,04 ml, 0,0035 mol) zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang bei 50 bis 55 °C gerührt. Unter Stickstoffatmosphäre und unter Abkühlen wurden zum erhaltenen Gemisch Diisopropylethylamin (0,81 ml, 0,0047 mol) und anschließend Cumolhydroperoxid (3,78 ml, 0,021 mol) bei 15 bis 20 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 1,5-stündigem Rühren bei 15 bis 20 °C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC (Bedingungen (A)) analysiert, was ergab, dass 3,7 % der Sulfidform und 3,5 % der Sulfonform als analoge Substanzen im Reaktionsgemisch vorlagen und andere analoge Substanzen nicht vorhanden waren. Der Enantiomerenüberschuss der Titelverbindung im Reaktionsgemisch betrug 98,7 % ee.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Gemäß dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung kann das betreffende optisch aktive Sulfoxidderivat (z.B. Verbindung (II)) in hoher Ausbeute in industriellem Maßstab durch ein herkömmlichen Verfahrens in äußerst hohem Enantiomerenüberschuss und mit extrem geringen Mengen an darin enthaltenen analogen Substanzen wirksam hergestellt werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Form einer Verbindung der Formel (II):
worin Ring A ein Benzolring ist, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus (a) einem Halogenatom, (b) Cyano, (c) Nitro, (d) C_1-7-Alkyl, das gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl und Carbamoyl aufweist, (e) Hydroxy, (f) C_1-6-Alkoxy, das gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl und Carbamoyl aufweist, (g) C_6-14-Aryl, (h) C_6-14-Aryloxy, (i) Carboxy, (j) Acyl, ausgewählt aus Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-_1-6-alkylcarbamoyl, C_1-7-Alkylsulfinyl und C_1-7-Alkylsulfonyl, (k) Acyloxy, ausgewählt aus C_1-6-Alkylcarbonyloxy, C_1-6-Alkoxycarbamoyloxy, C_1-7-Alkylsulfinyloxy und C_1-7-Alkylsulfonyloxy, und (l) einer 5- bis 10-gliedrigen heterozyklischen Gruppe; R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ist, die ausgewählt ist aus (A) einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_3-14-Cycloalkylgruppe, einer C_2-6-Alkenylgruppe, einer C_3-14-Cycloalkenylgruppe und einer C_2-6-Alkinylgruppe, die jeweils gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) einer C_1-4-Alkylthiogruppe, (b) Halogen, (c) einer C_1-6-Alkoxygruppe, (d) einer Acyloxygruppe, ausgewählt aus einer C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe, einer C_1-7-Alkoxycarbonyloxy gruppe, einer C_1-6-Alkylcarbamoylgruppe, C_1-7-Alkylsulfinyloxy, C_1-7-Alkylsulfonyloxy und einer C_6-14-Arylcarbonyloxygruppe, (e) einer Nitrogruppe, (f) einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (g) einer Mono- oder Di-C_1-6-alkylaminogruppe, (h) einer C_1-7-Alkoxyiminogruppe und (i) Hydroxyimino aufweisen; (B) einer C_6-14-Arylgruppe und einer C_7-19-Aralkylgruppe, die jeweils gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus (a) einer C_1-6-Alkylgruppe, (b) einer C_3-6-Cycloalkylgruppe, (c) einer C_2-6-Alkenylgruppe, (d) einer C_3-6-Alkinylgruppe, (e) einer C_1-6-Alkoxygruppe, (f) einer Acylgruppe, ausgewählt aus C_1-7-Alkanoyl, C_6-14-Arylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_6-14-Aryloxycarbonyl, C_1-19-Aralkylcarbonyl und C_7-19-Aralkyloxycarbonyl, (g) Nitro, (h) Amino, (i) Hydroxy, (j) Cyano, (k) Sulfamoyl, (l) Mercapto, (m) Halogen und (n) C_1-4-Alkylthio aufweisen; (C) einer Acylgruppe, ausgewählt aus Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, C_1-7-Alkylsulfinyl und C_1-7-Alkylsulfonyl, und (D) einer Acyloxygruppe, ausgewählt aus C_1-6-Alkylcarbonyloxy, C_1-6-Alkoxycarbonyloxy, Carbamoyloxy, C_1-6-Alkylcarbamoyloxy, C_1-7-Alkylsulfinyloxy und C_1-7-Alkylsulfonyloxy; R², R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom, eine C_1-7-Alkylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxycarbonyl und Carbamoyl aufweist, eine C_1-6-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxycarbonyl und Carbamoyl aufweist, eine Aminogruppe, Mono-C_1-7-alkylamino, Mono-C_6-14-arylamino, Di-C_1-7-alkylamino oder Di-C_6-14-arylamino sind; X ein Stickstoffatom oder CH ist; Y ein Stickstoffatom oder CH ist; und * ein asymmetrisches Zentrum ist; oder eines Salzes davon, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (I):
worin die Symbole jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Überschussmenge eines Oxidationsmittels in Gegenwart eines Komplexes, der ein optisch aktives Diol, Titan(IV)-alkoxid und Wasser umfasst, worin das Oxidationsmittel aus Wasserstoffperoxid, tert-Butylhydroperoxid und Cumolhydroperoxid ausgewählt ist und die einzusetzenden Menge des Oxidationsmittels in Bezug auf die Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes 1,5 bis 10 Mol-äquivalente beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die einzusetzende Menge des Oxidationsmittels in Bezug auf die Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes 2,5 bis 4 Mol-äquivalente beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktion bei –20 °C bis 20 °C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktion bei –10 °C bis 10 °C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Komplex unter Einsatz von Titan(IV)-alkoxid/optisch aktivem Diol/Wasser in einem Molverhältnis von 1:1–10:0,1–2 gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Titan(IV)-alkoxid in einer Menge von 0,03 bis 1 Moläquivalenten in Bezug auf 1 Moläquivalent der Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes eingesetzt wird und die Reaktion bei –20 °C bis 20 °C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die durch die Formel (II) dargestellte Verbindung eine durch die Formel:
dargestellte Verbindung ist.