ES2240113T3 - Cristales de lansoprazol. - Google Patents
Cristales de lansoprazol.Info
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Abstract
la presente invención se refiere a (1) cristales de (S)-2-[[[3-metil-4-(2, 2, 2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o de una de sus sales, (2) cristales de (S)-2-[[[3-metil-4-(2, 2, 2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, (3) los cristales descritos en el apartado (2) anterior que posee un modelo de difracción potente de rayos X cuyos picos característicos aparecen en el espaciado reticular (d) de la difracción de rayos X potentes de 11, 68, 6, 78, 5, 85, 5, 73, 4, 43, 4, 09, 3, 94, 3, 90, 3, 69, 3, 41 y 3, 11 angströms ( °A), (4) una composición farmacéutica que comprende los cristales descritos en el apartado (1) anterior.
Description
Cristales de lansoprazol.
La presente invención se refiere a cristales de
un compuesto de bencimidazol que posee acción antiulcerosa.
En el documento JP 61-50978 se ha
descrito
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
o una de sus sales, que posee actividad antiulcerosa.
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
posee un sulfuro quiral en la molécula y de éste existen dos tipos
de isómeros ópticos. Como resultado de intensas investigaciones, los
presentes inventores han conseguido la resolución óptica y la
cristalización del isómero (S) de
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
y han descubierto por primera vez que los cristales son lo
suficiente satisfactorios para fármacos, habiendo completado de este
modo la presente invención basándose en estos descubrimientos.
En otras palabras, la presente invención se
refiere a
(1) cristales de
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
o de una de sus sales,
(2) cristales de
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
(3) los cristales descritos en el apartado (2)
anterior que posee un modelo de difracción potente de rayos X cuyos
picos característicos aparecen en el espaciado reticular (d) de la
difracción de rayos X potentes de 11,68, 6,78, 5,85, 5,73, 4,43,
4,09, 3,94, 3,90, 3,69, 3,41 y 3,11 angströms (\ring{A}), (4) una
composición farmacéutica que comprende los cristales descritos en el
apartado (1) anterior.
Como "sal" de (S) de
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
o una de sus sales se prefiere una sal fisiológicamente aceptable,
que se ilustra mediante una sal metálica, una sal con una base
orgánica o una sal con un aminoácido básico.
Ejemplos de sales metálicas comprenden una sal de
metales alcalinos tales como una sal de sodio, una sal de potasio,
etc., una sal de metales alcalinotérreos tales como una sal de
calcio, una sal de magnesio o una sal de bario. Una sal con una base
orgánica se ilustra mediante una sal con trimetilamina,
trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, diciclohexilamina o
N,N-dibenciletilen-diamina. Una sal
con un aminoácido básico se ilustra mediante una sal con arginina o
lisina.
Los cristales de
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
o de una de sus sales pueden estar hidratados o no hidratados.
Dicho "hidrato" se ilustra mediante un 0,5 a
5,0 hidrato. Entre ellos, es preferible el 0,5 hidrato, 1,0
hidrato, 1,5 hidrato, 2,0 hidrato o 2,5 hidrato. Particularmente se
prefiere el 1,5 hidrato.
Los cristales de
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
o de una de sus sales se pueden se pueden obtener sometiendo
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
o de una de sus sales a resolución óptica o sometiendo
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol
o de una de sus sales a oxidación asimétrica para obtener el isómero
(S), seguida de cristalización.
Ejemplos de métodos utilizados para la resolución
óptica comprenden un método conocido per se tal como un
método de recristalización fraccionada, un método en columna quiral
o un método de diastereómeros. Como oxidación asimétrica se utiliza
un método conocido per se.
El "método de recristalización fraccionada"
se ilustra mediante un método, en el que el racemato se trata con un
compuesto ópticamente activo [p. ej., (+)-ácido mandélico, (-)-ácido
mandélico, (+)-ácido tartárico, (-)-ácido tartárico,
(+)-1-fenetilamina,
(-)-1-fenetilamina, cinconina,
(-)-cinconidina, brucina, etc.) para formar sales,
seguido de separación por cristalización fraccionada o similar y,
opcionalmente, sometiendo el resultado a una etapa de neutralización
para obtener el isómero óptico en forma libre.
El "método en columna quiral" se ilustra
mediante un método, en el que el racemato o una de sus sales se
aplica a una columna para la separación de isómeros ópticos (columna
quiral). En el caso de la cromatografía de líquidos, por ejemplo,
exite un método a título de ejemplo, en el que el racemato se añade
a una columna quiral tal como ENANTIO-OVM (fabricada
por Toso Corporation), serie CHIRAL fabricada por Daicel Company,
que se eluye con agua, una solución tampón (p. ej., una solución de
tampón fosfato), un disolvente orgánico (p. ej., hexano, etanol,
metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoracético,
dietilamina, trietilamina, etc.) o un disolvente mixto de éstos para
separar los isómeros ópticos. En el caso de la cromatografía de
gases, por ejemplo, se ilustra un método de separación que utiliza
una columna quiral tal como
CP-Chirasil-DeX CB (fabricado por
G-L Sciences Inc.).
El "método del diastereómero" se ilustra
mediante un método, en el que el racemato se deja reaccionar con un
reactivo ópticamente activo (para reaccionar preferentemente con el
reactivo ópticamente activo en la posición 1 del grupo bencimidazol)
para obtener una mezcla de diastereómeros, seguido de tratamiento
con un medio de separación convencional (p. ej., recristalización
fraccionada, método cromatográfico, etc.) para obtener uno de los
diastereómeros, que se someten a continuación a una reacción química
(p. ej., reacción de hidrólisis ácida, reacción de hidrólisis
básica, reacción de hidrógenolisis, etc.) para escindir el grupo del
reactivo ópticamente activo, obteniendo de este modo el isómero
óptico objetivo. Ejemplos de dicho "reactivo ópticamente
activo" comprenden los ácidos orgánicos ópticamente activos tales
como MTPA [ácido
\alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)fenilacético],
ácido (-)-metoxiacético; haluros de alcoximetilo
ópticamente activos tal como
(1R-endo)-2-(clorometoxi)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano.
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
o de una de sus sales se produce según el método descrito en el
documento JP 61-50978 A, en la patente US nº
4.628.098 o en un método modificado de ésta.
Ejemplos de métodos para cristalización
comprenden un método definido per se tal como la
cristalización en solución, la cristalización en vapor y la
cristalización en fusión.
Ejemplo de métodos para dicha "cristalización
en solución" comprenden un método de concentración, un método de
enfriamiento lento, un método de reacción (método de difusión o
método de electrólisis), un método de formación hidrotérmica o un
método con agente fundente. Ejemplos de disolvente que se debe
utilizar comprenden hidrocarburos aromáticos (p. ej., benceno,
tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (p. ej.,
diclorometano, cloroformo, etc.), hidrocarburos saturados (p. ej.,
hexano, heptano, ciclohexano, etc.), éteres (p. ej., éter dietílico,
éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), nitrilos (p.
ej., acetonitrilo, etc.), cetonas (p. ej., acetona, etc.),
sulfóxidos (p. ej., sulfóxido de dimetilo, etc.), amidas ácidas (p.
ej., N,N-dimetilformamida, etc.), ésters (p. ej.,
acetato de etilo, etc.), alcoholes (p. ej., metanol, etanol, alcohol
isopropílico, etc.) y agua. Estos disolventes se utilizan solos o en
combinación de dos o más de ellos en una proporción adecuada (por
ejemplo, 1:1 a 1:100).
Ejemplos de métodos de dicha "cristalización en
vapor" comprenden un método de evaporación (un método en tubo
sellado o un método en corriente de aire), un método de reacción en
fase de vapor o un método de transporte químico.
Ejemplos de métodos de dicha "cristalización en
fusión" comprenden un método normal de congelación (método de
arrastre, método del gradiente de temperatura o método de Bridgman),
un método de zona de fusión (método de la zona de nivelación o
método de la zona de flotación) o un método especial de crecimiento
(método VLS o método de epitaxia en fase líquida).
Como método de análisis de los cristales
obtenidos de este modo, se emplea generalmente el análisis del
cristal por un método de difracción por rayos X. Además, se ilustra
un método para la determinación de la orientación de los cristales
mediante un método mecánico o un método óptico.
Los cristales de
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,3-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
o de una de sus sales obtenidos de este modo (en lo sucesivo, a
veces, abreviado como "los cristales de la presente invención")
poseen una excelente actividad antiulcerosa, una actividad secretora
anti-ácido gástrico, una actividad protectora de la membrana de la
mucosa, una actividad anti-Helicobacter pylori y similares, y
son útiles como fármacos debido a su baja toxicidad. Además, la
cristalización de la forma S no sólo aumenta la estabilidad sino que
también facilita la manipulación del compuesto, permitiendo de este
modo la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas de manera
reproducible. También se obtiene una duración más breve de la
actividad farmacológica en el caso de la administración de los
cristales de la presente invención, dando como resultado que permite
una administración a largo plazo.
Los cristales de la presente invención son útiles
para el tratamiento y la profilaxis de la úlcera péptica (p. ej.,
úlcera gástrica, úlcera de duodeno, úlcera de estómago, síndrome de
Zollinger-Ellison, etc.), gastritis, esofaguitis con
reflujo, NUD (dispepsia no ulcerosa), cáncer de estómago, linfoma
gástrico MALT y similares, erradicación de Helicobacter
pylori, supresión de hemorragias del aparato digestivo superior
producidas por estrés traumático (estrés producido por intervención
quirúrgica importante que requiere cuidados posoperatorios
intensivos, trastorno cerebrovascular que requiere tratamiento
intensivo, traumatismo craneoencefálico, insuficiencia multiorgánica
y quemaduras extensas), el tratamiento y profilaxis de las úlceras
producidas por un agente antiinflamatorio no esteroideo; el
tratamiento y profilaxis de la hiperacidez y de las úlceras
producidas por estrés posoperatorio; medicación preanestésica en
mamíferos (p. ej., hombre, mono, oveja, vaca, caballo, gato, conejo,
rata, ratón, etc.).
Los cristales de la presente invención son de
baja toxicidad y se pueden administrar de forma segura por vía oral
o parenteral (por ejemplo, administraciones locales, rectales e
intravenosas, como tales o en forma de algunas composiciones
farmacéuticas, que se preparan mezclando con excipientes
farmacológicamente aceptables según un método conocido per
se, tales como, por ejemplo, comprimidos (inclyendo los
comprimidos recubiertos de azúcar y los comprimidos recubiertos de
película), polvos, preparaciones en gránulos, cápsulas (incluyendo
las cápsulas blandas), comprimidos para disgregación oral,
soluciones, preparaciones inyectables, supositorios, preparaciones
de liberación lenta y parches.
El contenido de los cristales de la presente
invención en las composiciones farmacéuticas de la presente
invención es aproximadamente del 0,01 al 100% en peso referido al
peso total de la composición. Aunque la dosis de alguna de dichas
composiciones farmacéuticas varía dependiendo de cada paciente, de
la vía de administración, de la enfermedad y similares, en el caso
de la administración oral a un adulto (60 kg) como agente ulceroso,
por ejemplo, la dosis es aproximadamente de 0,5 a 1500 mg/día como
ingrediente activo, con preferencia aproximadamente de 5 a 150
mg/día. La dosis diaria de cristales de la presente invención se
puede administrar de una vez o dividida en 2 a 3 veces al día.
Como excipientes farmacológicamente aceptables
que se pueden utilizar para la preparación de las composiciones
farmacéuticas de la presente invención, se utilizan una gran
variedad de sustancias excipientes convencionales orgánicas o
inorgánicas farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, excipientes,
lubricantes, agentes aglutinantes, disgregadores, sustancias de alto
peso molecular solubles en agua y sales inorgánicas básicas para las
preparaciones sólidas; disolventes, agentes de solubilisación,
agentes de suspensión, agentes de isotonicidad, agentes de
tamponación y analgésicos para las preparaciones líquidas. Además,
se pueden utilizar, en caso necesario, aditivos tales como
conservantes, antioxidantes, agentes colorantes, edulcorantes,
acidulantes, agentes espumantes y potenciadores de sabor
convencionales.
Ejemplos de dichos "excipientes" comprenden
lactosa, azúcar blanco, D-manitol, almidón, almidón
de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico ligero anhidro y óxido
de titanio.
Ejemplos de dichos "lubricantes" comprenden
estearato de magnesio, éster de ácido graso y sacarosa,
polietilénglicol, talco y ácido esteárico.
Ejemplos de dichos "agentes aglutinantes"
comprenden hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
celulosa cristalina, \alpha-almidón,
polivinilpirrolidona, goma arábiga, gelatina, Pullulan e
hidroxipropilcelulosa poco sustituida.
Ejemplos de dichos "disgregadores"
comprenden (1) crospovidona, (2) un disgregador denominado
superdisgregador tales como la croscarmelosa sódica
(PMC-Asahi Kasei), carmelosa cálcica (Gotoku
Yakuhin) o similares, carboximetil almidón de sodio (p. ej., el
fabricado por Matsutani Kagaku Kabushiki Kaisha), una
hidroxipropilcelulosa poca sustituida (p. ej., la fabricada por
Shin-Etsu Kagaku Kabushiki Kaisha), (5) almidón de
maíz y similares. Dicha "crospovidona" puede ser alguno de los
polímeros reticulados que tienen la denominación química del
homopolímero
1-etenil-2-pirrolidinona,
que comprende la polivinil polipirrolidona (PVPP) y el denominado
homopolímero de
1-vinil-2-pirrolidinona,
en los que los ejemplos específicos comprenden Kollidon CL
(fabricado por Basf AG), Polyplasdon XL (fabricado por ISP Company),
Polyplasdon XL-10 (fabricado por ISP Company) y
Polyplasdon INF-10 (fabricado por ISP Company).
Ejemplos de dichas "sustancias solubles en agua
de alto peso molecular" comprenden una sustancia soluble en
etanol y soluble en agua de alto peso molecular [por ejemplo, un
derivado de celulosa tal como la hidroxipropilcelulosa (en lo
sucesivo, denominada HPC), polivinilpirrolidona y similares], una
sustancia insoluble en etanol y soluble en agua de alto peso
molecular [por ejemplo, un derivado de celulosa tal como la
hidroxipropilmetilcelulosa (en lo sucesivo, denominada HPMC),
metilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica, poliacrilato de sodio,
alcohol polivinílico, alginato de sodio, y goma guar].
Ejemplos de dichas "sales inorgánicas
básicas" comprenden una sal inorgánica básica de sodio, potasio,
magnesio y/o calcio. Preferentemente, es una sal inorgánica básica
de magnesio y/o calcio. Más preferentemente, es una sal inorgánica
básica de magnesio. Ejemplos de dicha sal inorgánica básica de sodio
comprenden carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y fosfato
monobásico de sodio. Ejemplos de dicha sal inorgánica básica de
potasio comprenden carbonato de potasio y bicarbonato de patasio.
Ejemplos de dicha sal inorgánica básica de magnesio comprenden
carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de
magnesio, hidróxido de magnesio, metasilicato aluminato de magnesio,
silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidrotalcita sintética
[Mg_{6}Al_{2}(OH)_{16}\cdotCO_{3}\cdot4
H_{2}O] e hidróxido de magnesio y aluminio, preferentemente
carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de
magnesio e hidróxido de magnesio. Ejemplos de dichas sales
inorgánicas básicas de calcio comprenden carbonato de calcio
precipitado e hidróxido de calcio.
Ejemplos de dichos "disolventes" comprenden
agua para inyectables, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de
sésamo, aceite de maíz y aceite de oliva.
Ejemplos de dichos "agentes solubilizantes"
comprenden polietilénglicol, propilenglicol,
D-manitol, benzoato de bencilo, etanol,
trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio y
citrato de sodio.
Ejemplos de dichos "agentes de suspensión"
comprenden agentes tensioactivos tales como esteariltrietanolamina,
lauril sulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina,
cloruro de benzalconio, monoestearato de glicerina o similares;
sustancias hidrófilas de alto peso molecular tales como, por
ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona,
carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
Ejemplos de dichos "agentes de isotonicidad"
comprenden glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio,
glicerina y D-manitol.
Ejemplos de dichos "agentes tamponantes"
comprenden una solución tampón de fosfato, acetato, carbonato o
citrato.
Ejemplos de dichos "analgésicos" comprenden
alcohol bencílico.
Ejemplos de dichos "conservantes" comprenden
un éster del ácido paraoxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico,
alcohol fenetílico, ácido dehidroacético y ácido sórbico.
Ejemplos de dichos "antioxidantes"
comprenden una sal de sulfito, ácido ascórbico o
\alpha-tocoferol.
Ejemplos de dichos "agentes colorantes"
comprenden colorantes comestibles tales como el amarillo comestible
nº 5, rojo comestible nº 2 y azul comestible nº 2; colorante rojo
brillante comestible o rojo de óxido de hierro.
Ejemplos de dichos "edulcorantes" comprenden
sacarina sódica, glicirricinato dipotásico, aspartamo, estevia y
somatina.
Ejemplos de dichos "acidulantes" comprenden
ácido cítrico (ácido cítrico anhidro), ácido tartárico y ácido
málico.
Ejemplos de dichos "agentes espumantes"
comprenden bicarbonato de sodio.
Ejemplos de dichos "potenciadores de sabor",
que pueden ser sintéticos o naturales, comprenden limón, lima,
naranja, mentol o fresa.
Las preparaciones orales se pueden preparar según
un método conocido per se añadiendo a los cristales de la
invención, por ejemplo, un agente de esponjamiento, un disgregador,
un agente aglutinante o un lubricante, y sometiendo la mezcla
resultante a moldeo por compresión, cuando se necesite, seguido de
recubrimiento según un método conocido per se a fin de
enmascarar el sabor, el recubrimiento entérico o la duración. En el
caso de la preparación de un preparado entérico recubierto, se puede
proporcionar una fase intermedia entre la fase entérica recubierta y
la fase que contiene el fármaco un método conocido per se, a
fin de separar ambas fases.
En el caso en que se utilicen los cristales de la
presente invención para la preparación de un comprimido de
disgregación oral rápida, existe a título de ejemplo un método que
comprende el recubrimiento de un núcleo que contiene celulosa
cristalina y lactosa con los cristales de la presente invención y
una sal inorgánica básica, seguido del recubrimiento adicional con
una capa de recubrimiento que contiene una sustancia de alto peso
molecular soluble en agua para obtener una composición,
recubrimiento de la composición obtenida de este modo con una capa
de recubrimiento entérico que contiene citrato de trietilo,
recubrimiento con una capa de recubrimiento entérico que contiene
polietilénglicol, recubrimiento adicional con manitol para obtener
gránulos finos, mezclado de los gránulos finos obtenidos de este
modo con un excipiente y moldeo. Ejemplos de "capa de
recubrimiento entérico" descrita anteriormente comprenden una o
más bases entérica de alto peso molecular de tipo acuoso, tales como
acetato ftalato de celulosa (CAP), ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidroximetilcelulosa, un copolímero de metacrilato [p. ej., Eudragit
L30D-55 (marca registrada; fabricado por Rhom
Company), Kollicoat MAE30DP (marca registrada; fabricado por BASF
AG), Poliquid PA-30 (marca registrada; fabricado por
Sanyo Kasey Company), etc.], carboximetilcelulosa o goma laca; una
base de liberación lenta tal como un copolímero de metacrilato [p.
ej., Eudragit NE30D (marca registrada) o Eudragit RL30D (marca
registrada), Eudragit RS30D (marca registrada), etc.]; una sustancia
de alto peso molecular soluble en agua; plastificantes tales como
citrato de trietilo, polietilénglicol, monoglicérido acetilado,
triacetina y aceite de ricino. Ejemplos de los "aditivos"
descritos anteriormente comprenden un alcohol de azúcar soluble en
agua (p. ej., sorbitol, manitol, maltitol, almidón reductor
sacarizado, silitol, palatinosa reductora, eritritol, etc.) celulosa
cristalina (p. ej.,Ceolus KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102,
Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC 591 (celulosa
cristalina/carmelosa sódica), etc.), una hidroxipropilcelulosa con
bajo grado de sustitución (p. ej., LH-22,
LH-32, LH-23, LH-33
(Shin-Etsu Kagaku Kabushiki Kaisha) o una mezcla de
éstas, etc.), en los que además se utiliza un agente aglutinante, un
acidulante, un agente espumante, un potenciador de sabor, un
lubricante, un agente colorante, un estabilizante, un excipiente y
un disgregador.
Los cristales de la presente invención se pueden
utilizar junto con 1 a 3 clases de otros compuestos activos.
Ejemplo de dichos "otros compuestos activos"
comprenden una sustancia anti-Helicobacter pylori, un
compuesto de imidazol, una sal de bismuto o un compuesto de
quinolona. Entre estos, son preferibles una sustancia
anti-Helicobacter pylori, un compuesto de imidazol y
similares. Ejemplos de dicha "sustancia anti-Helicobacter
pylori" comprenden un antibiótico de penicilina (p. ej.,
amoxicilina, penicilina bencílica, piperacilina, mecilinam, etc.),
un antibiótico de cefem (p. ej., cefixima, cefaclor, etc.), un
antibiótico macrólido (p. ej., eritromicina, claritromicina, etc.),
un antibiótico de tetraciclina (p. ej., tetraciclina, minociclina,
estreptomicina, etc.), un antibiótico de aminoglucósido (p. ej.,
gentamicina, amikacina, etc.) e imipenem. Se prefieren especialmente
un antibiótico de penicilina y un antibiótico macrólido. Ejemplos de
dicho "compuesto de imidazol" comprenden metronidazol o
miconazol. Ejemplos de dicha "sal de bismuto" comprenden
acetato de bismuto o citrato de bismuto. Ejemplos de dicho
"compuesto de quinolona" comprenden oxoflacina o
ciproxacina.
Dichos "otros compuestos activos" y los
cristales de la presente invención se pueden mezclar y formular en
una sola composición farmacéutica (p. ej., un comprimido, un polvo,
una preparación en gránulos, una cápsula (incluyendo una cápsula
blanda), in líquido y una solución, una inyección, un supositorio,
una preparación de liberación lenta, etc.) según un método conocido
per se, o se pueden formular por separado y administrar al
mismo paciente al mismo tiempo o a determinados intervalos.
Los Ejemplos de Referencia siguientes y Ejemplos
adicionales ilustran la presente invención con más detalle.
En los Ejemplos de Referencia y Ejemplos
siguientes, temperatura ambiente significa una temperatura de
aproximadamente 15 a 30ºC.
Los puntos de fusión se midieron con un aparato
de micropunto de fusión (fabricado por Yanagimoto Seishakuso) y se
presentan valores no corregidos.
Los espectros ^{1}H-RMN se
midieron con un Gemini-2000 de Varian utilizando
CDCl_{3} como disolvente y se presentan los desplazamientos
químicos \delta (ppm) en tetrametilsilano utilizado como patrón
interno.
Los espectos IR se midieron con un Shimazu
FTIR-8200.
Los espectos UV se midieron con un
espectrofotómetro Hitachi U-3200.
Las rotaciones ópticas [\alpha_{D}] se
midieron a 20ºC con un polarímetro digital DIP-370
(fabricado por Nihon Bunko (JASCO)).
La medida de la pureza óptica se realizó por HPLC
utilizando una columna quiral (columna CHIRACEL OD 4,6 mm \Phi
\times 250 mm, temperatura: aproximadamente 20ºC, fase móvil:
hexano/2-propanol = 80/20 o
hexano/2-propanol = 85/15, caudal: 1 ml/min,
longitud de onda: 285 nm).
Los datos de los cristales por análisis de
difracción de rayos X para la determinación de la estructura
absoluta del sulfóxido se midieron con un difractómetro de 4
círculos (RIGAKU AFC5R) utilizando una radiación \alpha de
Cu-K. Se determinó una fase inicial por el método
directo y se refinó la estructura con un SHELXL-93.
Se midió por difracción potente de rayos X con un difractómetro
potente de rayos X Rigaku RINT 2500 (ultra X-18) nº
PX-3.
Los demás símbolos en la presente memoria indican
los significados siguientes.
s: singlete
d: doblete
t: triplete
q: cuarteto
m: multiplete
bs: singlete ancho
J: constante de acoplamiento
Ejemplo de Referencia
1
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
(lansoprazol) (racemato) (3,98 g) disuelto en la fase móvil (330 ml)
descrita a continuación se fraccionó por HPLC (columna CHIRACEL OD
20 mm \Phi \times 250 mm, temperatura: 30ºC, fase móvil:
hexano/2-propanol/etanol = 255/35/10, caudal: 16
ml/minuto, longitud de onda: 285 nm, una inyección: 20 a 25 mg). Se
recogieron las fracciones del isómero óptico que presentaban una
retención mayor y se concentraron, se combinaron todos los lotes y
se disolvieron en etanol, se filtró la solución resultante a través
de un filtro de 0,45 \mum y el filtrado que se mezcló con hexano
se evaporó a sequedad de nuevo para obtener
S(-)-lansoprazol (1,58 g, pureza óptica de 92,6% ee)
como material amorfo.
El material amorfo obtenido de este modo se
fraccionó de nuevo de la misma manera descrita anteriormente para
obtener S(-)-lansoprazol (0,94 g, pureza óptica de
99,0% ee) como sustancia amorfa.
[\alpha _{D}]
= -175,4^{o} \ (c = 1,003%,
CHCl_{3})
Ejemplo de Referencia
2
(Lansoprazol) (racemato) (3,2 g) disuelto en
2-propanol (1710 ml) y hexano (1140 ml) que contenía
trietilanina (0,2%) se fraccionó por HPLC (columna CHIRACEL OD 50 mm
\Phi \times 500 mm, temperatura: temperatura ambiente, fase
móvil: hexano/2-propanol = 85/15, caudal: 60
ml/minuto, longitud de onda: 285 nm, una inyección: aproximadamente
300 mg). Se recogieron las fracciones del isómero óptico que
presentaban una retención mayor y se concentraron, se combinaron
todos los lotes y se disolvieron en etanol (250 ml) y la solución
resultante a la que se añadió trietilamina (3 ml) se filtró a través
de un filtro de 0,45 \mum. Se concentró el filtrado, se mezcló con
hexano y se evaporó a sequedad de nuevo para obtener
S(-)-lansoprazol (9,15 g, pureza óptica de 93,3% ee)
como sustancia amorfa.
Ejemplo de Referencia
3
(Lansoprazol) (racemato) (4,1 g) disuelto en la
fase móvil (100 ml) descrita a continuación y etanol (100 ml) se
fraccionó por HPLC (columna CHIRACEL OD 500 mm \Phi \times 500
mm, temperatura: 30ºC, fase móvil: hexano/2-propanol
= 85/15, caudal: 60 ml/minuto, longitud de onda: 285 nm, una
inyección: 260 a 300 mg). Se recogieron las fracciones del isómero
óptico que presentaban una retención mayor y se concentraron, se
combinaron todos los lotes y se disolvieron en etanol, se filtró la
solución resultante a través de un filtro de 0,45 \mum y el
filtrado que se mezcló con hexano se evaporó a sequedad de nuevo
para obtener S(-)-lansoprazol (1,6 g) como material
amorfo.
El material amorfo obtenido de este modo se
fraccionó de nuevo de la misma manera a la descrita anteriormente
para obtener S(-)-lansoprazol (1,43 g, pureza óptica
de 97,4% ee) como sustancia amorfa.
El S(-)-lansoprazol amorfo (400
mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 se disolvió en etanol (20
ml) y se decoloró la solución resultante mediante el tratamiento con
carbón activo para obtener un material amorfo amarillo (320 mg). El
material amorfo (40 mg) obtenido de este modo se disolvió en
isopropanol (0,3 ml) y se mezcló con n-hexano (1
ml). Se mantuvo la mezcla en un frigorífico durante una semana y se
sometieron los cristales individuales obtenidos de este modo al
análisis de la estructura por rayos X para poner de manifiesto que
la configuración absoluta del sulfóxido es la configuración S según
un método de estimación mediante la utilización de los parámetros de
Flack.
| Fórmula molecular: | C_{16}H_{14}N_{3}O_{2}F_{3}S |
| Peso molecular: | 369,36 |
| Color y forma del cristal: | incoloro, plano |
| Dimensiones: | 0,40 \times 0,20 \times 0,20 (mm) |
| Sistema cristalino: | monoclínico |
| Parámetros celulares: | a = 8,545 (1) (\ring{A}) |
| b = 23,3495 (2) (\ring{A}) | |
| c = 8,723 (1) (\ring{A}) | |
| \beta = 103,88 (1) (º) | |
| V = 1689,8 (4) (\ring{A}^{3}) | |
| Grupo espaciador: | P2_{1} |
| Z: | 4 |
| Densidad (calculada): | 1,452 (g/cm^{3}) |
| Número de reflexiones eficaces/número de parámetros: | 11,22 |
| R (I \leq 2\sigma (I)) | 0,037 |
| Parámetros de Flack | 0,02(2) |
Al
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
amorfo (9,04 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, que se
disolvió en acetona (25 ml), se añadió agua (15 ml) con ligero
calentamiento. Se dejó reposar la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante toda la noche, a continuación se mezcló con agua
(10 ml) y se sometió a ultrasonidos. Se recogió material sólido por
filtración, se lavó con agua (35 ml, 25 ml) y a continuación se lavó
con éter isopropílico (10 ml). Se secó el material resultante a
presión reducida para obtener un material sólido (8,51 g). Se filtró
una solución de material sólido (8,41 g) obtenido de este modo en
acetona (30 ml) y a continuación se añadió al filtrado éter
diisopropílico (50 ml). Se añadieron pequeños cristales a ésta y la
mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se recogieron los cristales precipitados por
filtración y se lavaron tres veces con éter diisopropílico (10 ml).
Los cristales resultantes se secaron a presión reducida para obtener
cristales (6,39 g). Los cristales (6,39 g) obtenidos de este modo se
disolvieron en acetona (35 ml) y agua (30 ml) por calentamiento y la
solución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1
hora. Se recogieron los cristales precipitados por filtración, se
lavaron con acetona-agua (1 : 4) (15 ml) y se
secaron a presión reducida para obtener cristales (3,54 g). Los
cristales (3,54 g) obtenidos de este modo se disolvieron en acetona
(4 ml) y a esto se añadió éter diisopropílico (14 ml). Se dejó
reposar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30
minutos y a continuación se sometió a ultrasonidos. Se recogieron
los cristales precipitados por filtración, se lavaron tres veces con
éter diisopropílico y se secaron a presión reducida para obtener los
cristales de S(-)-lansoprazol
(3,33 g, pureza óptica 99,4% ee).
(3,33 g, pureza óptica 99,4% ee).
Punto de fusión: 146,0-147,0ºC
(con descomposición)
Análisis elemental
Calc.: C, 52,03; H, 3,82; N, 11,38; S, 8,68; F,
15,43; O, 8,66.
Obtenido: C, 51,96; H, 4,06; N, 11,20; S, 8,88;
F, 15,40.
^{1}H-RMN: 2,24 (3H, s), 4,39
(2H, q, J = 7,8 Hz), 4,72 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,87 (1H, d, J =
13,9 Hz), 6,68 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,27-7,37 (2H,
m), 7,48 (1H, m), 7,79 (1H, m), 8,36 (1H, d, J = 5,8 Hz).
IR (v cm^{-1}): 3083, 3036, 2967, 1584, 1478,
1441, 1306, 1267, 1163.
UV_{máx} (CHCl_{3}): 283,9 nm
[\alpha_{D}] = -179,1º (c = 0,995%,
CHCl_{3})
Al
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
amorfo (100 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, que se
disolvió en acetona (2 ml), se añadió agua (2 ml). Se eliminó el
material insoluble por filtración y se dejó que se evaporase la
acetona gradualmente del filtrado. Se añadieron a ésto pequeños
cristales y la mezcla resultante se dejó reposar a temperatura
ambiente durante toda la noche. Se recogieron los cristales
precipitados por filtración, se lavaron dos veces con éter
diisopropílico (1 ml) y se secaron a presión reducida para obtener
los cristales de 1,5 hidrato de (S(-)-lansoprazol)
de
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
(62 mg).
Punto de fusión: 80,0-84,0ºC
Análisis elemental
Calc.: C, 48,48; H, 4,32; N, 10,60; S, 8,09; F,
14,38; O, 14,13.
Obtenido: C, 48,48; H, 4,28; N, 10,67.
Los cristales de la presente invención poseen una
excelente acción antiulcerosa, una acción secretora anti-ácido
gástrico, una acción protectora de la membrana de la mucosa, una
acción anti-Helicobacter pylori y similares y son útiles como
fármacos debido a su baja toxicidad. Además, la cristalización de la
forma S no sólo aumenta la estabilidad sino que también facilita la
manipulación del compuesto, permitiendo de este modo la preparación
de composiciones farmacéuticas sólidas de manera reproducible.
También se obtiene una duración más breve del efecto en el caso de
la administración de los cristales de la presente invención, dando
como resultado que permite una administración a largo plazo.
Claims (4)
1. Cristales de
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
o de una de sus sales.
2. Cristales de
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol.
3. Los cristales según la reivindicación 2, que
poseen un modelo de difracción potente de rayos X cuyos picos
característicos aparecen como espaciado reticular (d) de la
difracción potente de rayos X a 11,68, 6,78, 5,85, 5,73, 4,43,
4,09, 3,94, 3,90, 3,69, 3,41 y 3,11 angströms.
4. Una composición farmacéutica que comprende los
cristales según la reivindicación 1.
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