CN104997739A - 一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，属于医药技术领域。该组合物包括兰索拉唑和赋形剂。所述的赋形剂为海藻糖，所述的兰索拉唑为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的兰索拉唑，经试验发现，本发明提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，具有优良的流动性和显著改善的溶出度，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

Description

一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂。

背景技术

兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发的具有抗酸作用的苯并咪唑类衍生物，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP 酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆菌。

兰索拉唑是新型质子泵抑制剂，是奥美拉唑的升级换代产品，兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30% 以上，亲脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性提高为奥美拉唑的四倍。

现有技术中公开了兰索拉唑的很多晶型，如CN1355798A中公开了兰索拉唑的无水晶型（I型）及兰索拉唑的1.5水晶型（II型）。US2009/0018339A1中描述了兰索拉唑A晶型及B晶型，事实上，B晶型是不稳定的，为亚稳态晶型，在一定条件下会经历固-固相转变，形成A晶型。

CN102558154A公开了一种兰索拉唑结晶化合物，以2θ±0.2°衍射角表示的X 射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、9.1°、11.8°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰。

CN102180866A公开了兰索拉唑的M 晶型和N晶型，其中M晶型的X 射线粉末衍射在衍射角度2θ为：6.519、9.373、9.989、10.548、13.123、14.298、14.914、15.642、18.104、18.720、19.672、20.231、24.205、25.492、27.899 时具有特征峰；N晶型的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：5.438、7.062、8.230、9.216、11.022、11.789、12.610、13.541、20.603、21.862、26.242 时具有特征峰。

CN1681802A公开了兰索拉唑的三种固体晶型，分别命名为D、E和F型，同时也公开了兰索拉唑的这些固体晶型的制备方法。

CN103664889A也公开了一种兰索拉唑晶型化合物。

兰索拉唑具有一个手性中心硫原子，因此具有两个光学异构体。研究表明（R）-构型的兰索拉唑药效明显优于兰索拉唑消旋体，且光学活性的兰索拉唑毒副作用比消旋体要低。

然而，根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生如下杂质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物质量。虽然上述兰索拉唑的某些晶型在一定程度上改善了其吸湿性、溶解性或稳定性，但是本发明人在对上述某些晶型的杂质进行考察后其结果并不理想。

本发明人从兰索拉唑固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的兰索拉唑化合物晶体。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，包括兰索拉唑和赋形剂，所述的兰索拉唑为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，以重量份计，所述组合物由1重量份的兰索拉唑、6-8重量份的赋形剂组成。

作为优选，以重量份计，所述组合物由1重量份的兰索拉唑、7重量份的赋形剂组成。

作为优选，所述的组合物的制备方法包括以下步骤：

取本发明兰索拉唑化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑重量的120倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-45℃的冻干箱中，低温冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。

作为优选，所述赋形剂为海藻糖。

作为优选，所述的冷冻干燥为：

预冻：将分装好的药液于-45℃保温冻干5 小时；

升华：将预冻好的药液进行抽真空，-30℃保温冻干15小时；

干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥4小时。

作为优选，所述调节pH为8.0-9.0。

所述组合物中的兰索拉唑晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将兰索拉唑溶解于甲醇、二甲基亚砜的混合溶剂中，每克兰索拉唑的需要溶剂用量为100ml，甲醇、二甲基亚砜的体积比为4:1.5；

（2）加热到30℃溶解后，冷却到室温后加入晶种；

（3）冷却至0℃以下，搅拌析晶，析晶的温度为-15℃，过滤，干燥，收集结晶物即得兰索拉唑晶体。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的兰索拉唑新晶型，该兰索拉唑晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，本发明提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，具有优良的流动性和显著改善的溶出度，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的兰索拉唑晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：兰索拉唑晶体的制备

（1）将兰索拉唑溶解于甲醇、二甲基亚砜的混合溶剂中，每克兰索拉唑的需要溶剂用量为100ml，甲醇、二甲基亚砜的体积比为4:1.5；

（2）加热到30℃溶解后，冷却到室温后加入晶种；

（3）冷却至0℃以下，搅拌析晶，析晶的温度为-15℃，过滤，干燥，收集结晶物即得兰索拉唑晶体。

制备得到的兰索拉唑晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：兰索拉唑冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计如表1

表1 兰索拉唑组合物处方

    取本发明兰索拉唑化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的海藻糖，调节pH值为8.0-9.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-45℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

预冻：将分装好的药液于-45℃保温冻干5 小时；

升华：将预冻好的药液进行抽真空，-30℃保温冻干15小时；

干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥4小时。

实施例3：兰索拉唑冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计如表2

表2 兰索拉唑组合物处方

取本发明兰索拉唑化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的海藻糖，调节pH值为8.0-9.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-45℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

预冻：将分装好的药液于-45℃保温冻干5 小时；

升华：将预冻好的药液进行抽真空，-30℃保温冻干15小时；

干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥4小时。

实施例4：兰索拉唑冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计如表3

表3 兰索拉唑组合物处方

取本发明兰索拉唑化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的海藻糖，调节pH值为8.0-9.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-45℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

预冻：将分装好的药液于-45℃保温冻干5 小时；

升华：将预冻好的药液进行抽真空，-30℃保温冻干15小时；

干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥4小时。

试验例1：稳定性试验中杂质检查

    按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003

对照品1：按照“兰索拉唑的合成工艺改进”【刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成工艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41（3）：26-28和42】的方法合成的兰索拉唑精品，m.p.169～171℃（分解）。

对照品2：按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型；

对照品3：市售的兰索拉唑原料药

杂质检查方法：参照“兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制”【夏桂民，等.兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制.药物分析杂质，2012，32（6）：1022-1027】中的方法测定各样品中的各杂质含量。结果见表4所示：

表4 兰索拉唑稳定性试验中杂质检查

试验例2：流动性试验

方法：按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003，分别取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使兰索拉唑从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出兰索拉唑堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。结果见表5所示：

表5 兰索拉唑的流动性试验结果

试验例3：溶出度试验

按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003

对照品1：按照“兰索拉唑的合成工艺改进”【刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成工艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41（3）：26-28和42】的方法合成的兰索拉唑精品，m.p.169-171℃（分解）。

对照品2：按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型；

对照品3：市售的兰索拉唑原料药

方法：将不同的兰索拉唑按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录X C法第二法考察溶出度。以pH6.8磷酸盐缓冲液900mL为溶出介质，温度为37℃，转速为75r·min^-1，每个待测样品中的药物量为30mg。采用紫外分光光度法分别于5、10、15、20和30min取样进行溶出度测定，检测波长为284nm，在5-25mg·L^-1内线性关系良好，回收率、精密度实验均符合方法学要求。结果见表6：

表6 兰索拉唑的溶出度考察结果

Claims (8)

1.一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，包括兰索拉唑和赋形剂，其特征在于：所述的兰索拉唑为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述组合物由1重量份的兰索拉唑、6-8重量份的赋形剂组成。

3.根据权利要求1所述的消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述组合物由1重量份的兰索拉唑、7重量份的赋形剂组成。

4.根据权利要求1所述的消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述的组合物的制备方法包括以下步骤：

取兰索拉唑化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑重量的120倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-45℃的冻干箱中，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。

5.根据权利要求1所述的消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述赋形剂为海藻糖。

6.根据权利要求4所述的消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述的冷冻干燥为：

预冻：将分装好的药液于-45℃保温冻干5 小时；

升华：将预冻好的药液进行抽真空，-30℃保温冻干15小时；

干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥4小时。

7.根据权利要求4所述的消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述调节pH为8.0-9.0。

8.根据权利要求1所述的消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述兰索拉唑的晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将兰索拉唑溶解于甲醇、二甲基亚砜的混合溶剂中，每克兰索拉唑的需要溶剂用量为100ml，甲醇、二甲基亚砜的体积比为4:1.5；

（2）加热到30℃溶解后，冷却到室温后加入晶种；

（3）冷却至0℃以下，搅拌析晶，析晶的温度为-15℃，过滤，干燥，收集结晶物即得兰索拉唑晶体。