CN104856993A - 治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠冻干粉针剂组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠冻干粉针剂组合物，属于医药技术领域。所述的组合物包括泮托拉唑钠和赋形剂。所述的赋形剂为低分子右旋糖苷，所述的泮托拉唑钠为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的泮托拉唑钠，经试验发现，该新晶型结构的化合物流动性、稳定性好，该泮托拉唑钠新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比组分简单，稳定性好，在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠冻干粉针剂组合物。
背景技术
泮托拉唑钠为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤。该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。H+-K+ATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续24小时以上。泮托拉唑钠是继奥美拉唑和兰索拉唑之后第三个上市的质子泵抑制剂。由于泮托拉唑钠在吡啶环和苯并咪唑环上的取代基团与奥美拉唑及兰索拉唑有所不同，从而决定了它在生化、药代动力学和药理学性质的差异，使其具有更强的选择性和特异性。
现有技术中，针对泮托拉唑钠的晶型及水合物，已经有不少研究：
专利申请02109182.X涉及抗消化溃疡药物(±)5-二氟甲氧基-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的左旋(-)和右旋(+)对映体的盐，即S(-)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐R(+)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐。还提供了S(-)泮托拉唑和R(+)泮托拉唑的一种新制备方法，以氯仿或乙腈作溶剂，在Sharpless试剂存在下进行手性氧化制得，在与氢氧化钾、碳酸钾等反应得到。
ZL201110228921.X公开了一种泮托拉唑钠化合物，该泮托拉唑钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为12.5°、12.6°、13.2°、16.2°、17.3°显示。
ZL201210306449.1涉及一种泮托拉唑钠晶型，采用X-衍射粉末衍射测定，其图谱以2θ角表示的特征峰依次为9.5°、10.4°、11.6°、13.1°、13.8°、14.2°、15.0°、15.3°、15.9°、16.5°、17.5°、18.0°和18.2°。
专利申请201310034866.X公开一种新型泮托拉唑钠化合物和含有该泮托拉唑钠化合物的药物组合物。所述药物组合物包括以下重量份的组分：泮托拉唑钠45-80份、乙二胺四乙酸二钠3-20份、酒石酸钠0.5-3份、甘露醇4-52份。
经过试验发现利用现有技术的晶型化合物制备的冻干粉针剂的不溶性微粒数不是很乐观。而静脉输液中的不溶性微粒可对人体造成危害，如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多则可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成伤害。
基于此，本发明人从原料药泮托拉唑钠入手，经过大量的试验研究，制得了一种新的泮托拉唑钠晶体化合物，该新晶型结构的化合物流动性、稳定性好，该泮托拉唑钠新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比组分简单，稳定性好，在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠冻干粉针剂组合物。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠冻干粉针剂组合物，包括泮托拉唑钠和赋形剂，所述的泮托拉唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述泮托拉唑钠冻干粉针剂组合物由0.5-1重量份的泮托拉唑钠、0.4-0.8重量份的赋形剂组成。
本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述泮托拉唑钠冻干粉针剂组合物由0.8重量份的泮托拉唑钠、0.6重量份的赋形剂组成。
本发明的第三优选技术方案为：所述赋形剂为低分子右旋糖苷。
本发明的第四优选技术方案为：所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂组合物的制备方法包括以下步骤：取本发明泮托拉唑钠化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为泮托拉唑钠重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
本发明的第五优选技术方案为：所述的冷冻干燥为：先在-35℃预冻4小时，然后在-35℃-5℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。
本发明的第六优选技术方案为：所述调节pH为8.5-11.5。
本发明组合物中的泮托拉唑钠晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将泮托拉唑钠粗品进行研磨，过110目筛，然后加入到体积为泮托拉唑钠重量的10倍的甲醇和甲基呋喃的混合溶液中，甲醇和甲基呋喃的体积比为5:3.5，以100转/分钟的速度搅拌10分钟；
（2）以80转/分钟速度搅拌下加入体积为泮托拉唑钠重量的8-12倍四氢呋喃、三氯甲烷的混合溶液，四氢呋喃与三氯甲烷体积比为1:3，同时升温至35℃；
（3）溶液加完后，静置2.5小时，以120转/分钟速度搅拌的条件下滴加体积为泮托拉唑钠重量12倍的二氯甲烷和乙醚的混合溶液，二氯甲烷和乙醚的体积比为1:3.5，1h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-10℃，继续以220转/分钟的速度搅拌2h，静置3h析出晶体，过滤，真空干燥获得泮托拉唑钠晶体。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的泮托拉唑钠新晶型，该泮托拉唑钠晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型结构的化合物流动性、稳定性好，该泮托拉唑钠新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比组分简单，稳定性好，在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的泮托拉唑钠晶体的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：泮托拉唑钠晶体的制备
（1）将泮托拉唑钠粗品进行研磨，过110目筛，然后加入到体积为泮托拉唑钠重量的10倍的甲醇和甲基呋喃的混合溶液中，甲醇和甲基呋喃的体积比为5:3.5，以100转/分钟的速度搅拌10分钟；
（2）以80转/分钟速度搅拌下加入体积为泮托拉唑钠重量的8-12倍四氢呋喃、三氯甲烷的混合溶液，四氢呋喃与三氯甲烷体积比为1:3，同时升温至35℃；
（3）溶液加完后，静置2.5小时，以120转/分钟速度搅拌的条件下滴加体积为泮托拉唑钠重量12倍的二氯甲烷和乙醚的混合溶液，二氯甲烷和乙醚的体积比为1:3.5，1h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-10℃，继续以220转/分钟的速度搅拌2h，静置3h析出晶体，过滤，真空干燥获得泮托拉唑钠晶体。
制备得到的泮托拉唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备：
处方：以重量份计，实施例1制得的泮托拉唑钠晶型化合物0.8份，低分子右旋糖苷0.4份。
取本发明泮托拉唑钠化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH为8.5-11.5，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为泮托拉唑钠重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
所述的冷冻干燥为：先在-35℃预冻4小时，然后在-35℃-5℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。
实施例3：泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备：
处方：以重量份计，实施例1制得的泮托拉唑钠晶型化合物0.8份，低分子右旋糖苷0.6份。
取本发明泮托拉唑钠化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH为8.5-11.5，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为泮托拉唑钠重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
所述的冷冻干燥为：先在-35℃预冻4小时，然后在-35℃-5℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。
实施例4：泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备：
处方：以重量份计，实施例1制得的泮托拉唑钠晶型化合物0.8份，低分子右旋糖苷0.8份。
取本发明泮托拉唑钠化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH为8.5-11.5，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为泮托拉唑钠重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
所述的冷冻干燥为：先在-35℃预冻4小时，然后在-35℃-5℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。
实验例1：流动性实验
本实验例对本发明实施例1的泮托拉唑钠化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使泮托拉唑钠化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出泮托拉唑钠化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ），实验结果如下表所示。
流动性实验结果
从实验结果分析，本发明实施例1制备得到的泮托拉唑钠化合物的流动性很好。
实验例2：稳定性对比试验
取实施例1所得的泮托拉唑钠化合物，并按照实施例3的配方和方法制备制剂；
对比例1：按照专利申请201310014961.3实施例1的方法制备泮托拉唑钠化合物，并按照实施例2的配方和方法制备制剂；
对比例2：按照专利申请201310096327.9实施例1的方法制备泮托拉唑钠化合物，并按照实施例2的配方和方法制备制剂；
模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80% RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，试验结果如下表所示。
对比试验结果
对比试验结果表明，利用本发明晶型化合物制备的冻干粉针剂，不仅组分简单，而且稳定性好，有关物质含量低。
实验例3：
该试验例用于考察泮托拉唑钠冻干粉针剂在4种输液中不溶性微粒的变化。
1、试验样品及试剂、实验条件
样品：①试验药：本发明制剂实施例3制得的泮托拉唑钠冻干粉针剂；
②对照药1：按照专利申请201310014961.3实施例1的方法制备泮托拉唑钠化合物，并按照实施例2的配方和方法制备制剂；
③对照药2：德国进口产品潘妥洛克（生产厂家：Takeda GmbH）
配伍注射液：
①注射用水；
②0.9%氯化钠注射液；
③5％葡萄糖注射液；
④5％葡萄糖氯化钠注射液。
供试品溶液：分别以上述各种配伍注射液100mL为溶媒，分别加入40mg上述三种泮托拉唑钠冻干粉针剂样品，配成浓度为0.4g/L的溶液一瓶。
实验条件：在室温条件（25℃）日光下进行。
考察项目：与输液配伍后第0、1、2、3、4小时的不溶性微粒。
2、方法及结果
按照上述方法配制供试品溶液，按照《中国药典》2010版附录IX C对放置0-4h后的各溶液进行不溶性微粒测定，结果见下表。
泮托拉唑钠冻干粉针剂样品与注射用水配伍后不溶性微粒测定结果：
泮托拉唑钠冻干粉针剂样品与0.9%氯化钠注射液配伍后不溶性微粒测定结果：
泮托拉唑钠冻干粉针剂样品与5％葡萄糖注射液配伍后不溶性微粒测定结果：
泮托拉唑钠冻干粉针剂样品与5％葡萄糖氯化钠注射液配伍后不溶性微粒测定结果：
从上述结果可以看出，对照药1和对照药2与上述四种注射液配伍后不溶性微粒变化比较大，而本发明的试验药与上述四种注射液配伍后放置4h后不溶性微粒数量较少。
对本发明其他制剂实施例所制备的冻干粉针剂也进行了相似的比较试验，其获得的结果相似。
上述试验表明本发明的泮托拉唑钠新晶型化合物流动性、稳定性好，该泮托拉唑钠新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比组分简单，稳定性好，在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。
Claims (7)
1.一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠冻干粉针剂组合物，包括泮托拉唑钠和赋形剂，其特征在于：所述的泮托拉唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠冻干粉针剂组合物，其特征在于：以重量份计，所述组合物由0.5-1重量份的泮托拉唑钠、0.4-0.8重量份的赋形剂组成。
3.根据权利要求2所述的治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠冻干粉针剂组合物，其特征在于：以重量份计，所述组合物由0.8重量份的泮托拉唑钠、0.6重量份的赋形剂组成。
4.根据权利要求1-3任一所述的治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠冻干粉针剂组合物，其特征在于：所述赋形剂为低分子右旋糖苷。
5.一种制备根据权利要求1所述的治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠冻干粉针剂组合物的方法，其特征在于包括以下步骤：取上述泮托拉唑钠化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为泮托拉唑钠重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
6.根据权利要求5所述的治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠冻干粉针剂组合物的制备方法，其特征在于：所述的冷冻干燥为：先在-35℃预冻4小时，然后在-35℃-5℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。
7.根据权利要求5所述的治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠冻干粉针剂组合物的制备方法，其特征在于：所述调节pH为8.5-11.5。
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