CN105078981A - 一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物冻干粉针剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物冻干粉针剂，属于医药技术领域。该组合物包括泮托拉唑钠和赋形剂。所述的赋形剂为海藻糖，所述的泮托拉唑钠为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的泮托拉唑钠，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物冻干粉针剂。
背景技术
泮托拉唑钠为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤。该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。H+-K+ATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续24小时以上。泮托拉唑钠是继奥美拉唑和兰索拉唑之后第三个上市的质子泵抑制剂。由于泮托拉唑钠在吡啶环和苯并咪唑环上的取代基团与奥美拉唑及兰索拉唑有所不同，从而决定了它在生化、药代动力学和药理学性质的差异，使其具有更强的选择性和特异性。
现有技术中，针对泮托拉唑钠的晶型及水合物，已经有不少研究：
专利申请02109182.X涉及抗消化溃疡药物(±)5-二氟甲氧基-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的左旋(-)和右旋(+)对映体的盐，即S(-)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐R(+)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐。还提供了S(-)泮托拉唑和R(+)泮托拉唑的一种新制备方法，以氯仿或乙腈作溶剂，在Sharpless试剂存在下进行手性氧化制得，在与氢氧化钾、碳酸钾等反应得到。
ZL201110228921.X公开了一种泮托拉唑钠化合物，该泮托拉唑钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为12.5°、12.6°、13.2°、16.2°、17.3°显示。
ZL201210306449.1涉及一种泮托拉唑钠晶型，采用X-衍射粉末衍射测定，其图谱以2θ角表示的特征峰依次为9.5°、10.4°、11.6°、13.1°、13.8°、14.2°、15.0°、15.3°、15.9°、16.5°、17.5°、18.0°和18.2°。
ZL201310093503.3泮托拉唑钠结晶化合物、药物组合物及其制备方法本发明提供一种新的泮托拉唑钠结晶化合物，其药物制剂特别是肠溶胶囊，以及它们的制备方法，本发明的泮托拉唑钠结晶化合物的化学稳定性更好，溶解性更优，提高了药物的安全性，利于药物的长期储存，为药物临床应用提供了安全保障，但是其泮托拉唑钠结晶化合物的流动性及其制备的肠溶胶囊制剂的溶出度、稳定性并不理想。
为了进一步提高泮托拉唑钠的性能，本发明研制出一种泮托拉唑钠新化合物，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物冻干粉针剂。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物冻干粉针剂，包括泮托拉唑钠和赋形剂，所述的泮托拉唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
作为优选，以重量份计，所述组合物由1重量份的泮托拉唑钠、8-10重量份的赋形剂组成。
作为优选，以重量份计，所述组合物由所述组合物由1重量份的泮托拉唑钠、9重量份的赋形剂组成。
所述组合物的制备方法包括以下步骤：
取本发明泮托拉唑钠化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为泮托拉唑钠重量的130倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-30℃的冻干箱中，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
作为优选，所述赋形剂为海藻糖。
作为优选，所述的冷冻干燥为：
预冻：将分装好的药液于-30℃保温冻干6小时；
升华：将预冻好的药液进行抽真空，-15℃保温冻干20小时；
干燥：将升华结束后的样品升温至35℃，保温干燥2小时。
作为优选，所述调节pH为8.0-9.0。
所述组合物中的泮托拉唑钠晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将泮托拉唑钠粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为泮托拉唑钠重量的6倍的去离子水中，130转/分钟搅拌10分钟；
（2）90转/分钟搅拌下加入体积为泮托拉唑钠重量的4倍的乙醇，同时升温至30℃；
（3）溶液加完后，静置3小时，150转/分钟搅拌的条件下滴加0℃的体积为泮托拉唑钠重量的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液，乙醚、三氯甲烷的体积比为2:3，2h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-5℃，在110转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得泮托拉唑钠晶体。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的泮托拉唑钠新晶型，该泮托拉唑钠晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的泮托拉唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：泮托拉唑钠晶体的制备
（1）将泮托拉唑钠粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为泮托拉唑钠重量的6倍的去离子水中，130转/分钟搅拌10分钟；
（2）90转/分钟搅拌下加入体积为泮托拉唑钠重量的4倍的乙醇，同时升温至30℃；
（3）溶液加完后，静置3小时，150转/分钟搅拌的条件下滴加0℃的体积为泮托拉唑钠重量的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液，乙醚、三氯甲烷的体积比为2:3，2h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-5℃，在110转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得泮托拉唑钠晶体。
制备得到的泮托拉唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备
处方：以重量份计如表1
表1泮托拉唑钠组合物处方
取本发明泮托拉唑钠化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的海藻糖，调节pH值为8.0-9.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为泮托拉唑钠重量的130倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-30℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
所述的冷冻干燥为：
预冻：将分装好的药液于-30℃保温冻干6小时；
升华：将预冻好的药液进行抽真空，-15℃保温冻干20小时；
干燥：将升华结束后的样品升温至35℃，保温干燥2小时。
实施例3：泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备：
处方：以重量份计如表2
表2泮托拉唑钠组合物处方
取本发明泮托拉唑钠化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的海藻糖，调节pH值为8.0-9.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为泮托拉唑钠重量的130倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-30℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
所述的冷冻干燥为：
预冻：将分装好的药液于-30℃保温冻干6小时；
升华：将预冻好的药液进行抽真空，-15℃保温冻干20小时；
干燥：将升华结束后的样品升温至35℃，保温干燥2小时。
实施例4：泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备：
处方：以重量份计如表3
表3泮托拉唑钠组合物处方
取本发明泮托拉唑钠化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的海藻糖，调节pH值为8.0-9.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为泮托拉唑钠重量的130倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-30℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
所述的冷冻干燥为：
预冻：将分装好的药液于-30℃保温冻干6小时；
升华：将预冻好的药液进行抽真空，-15℃保温冻干20小时；
干燥：将升华结束后的样品升温至35℃，保温干燥2小时。
实验例1：流动性实验
对照例1：ZL201310093503.3实施例1制备的泮托拉唑钠结晶化合物
本实验例对本发明实施例1的泮托拉唑钠化合物及对照例1化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使泮托拉唑钠化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出泮托拉唑钠化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ），实验结果如下表所示。
表4流动性实验结果
从实验结果分析，本发明实施例1制备的泮托拉唑钠化合物的流动性明显优于对照例1。
试验例2：稳定性试验
取实施例2-4制得的泮托拉唑钠干混悬剂，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果如下表：
表5加速试验考察结果
由以上结果可知，本发明杂质含量低，加速试验6个月后，本发明实施例2-4的样品各项指标和有关物质没有发生明显变化，说明本发明制得的泮托拉唑钠干混悬剂的稳定性好。
Claims (8)
1.一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物冻干粉针剂，其特征在于：包括泮托拉唑钠和赋形剂，所述的泮托拉唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述组合物由1重量份的泮托拉唑钠、8-10重量份的赋形剂组成。
3.根据权利要求2所述的治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述组合物由1重量份的泮托拉唑钠、9重量份的赋形剂组成。
4.根据权利要求1-3任一所述的治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述的组合物冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：
取泮托拉唑钠化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为泮托拉唑钠重量的130倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-30℃的冻干箱中，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
5.根据权利要求1所述的治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述赋形剂为海藻糖。
6.根据权利要求4所述的治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述的冷冻干燥为：
预冻：将分装好的药液于-30℃保温冻干6小时；
升华：将预冻好的药液进行抽真空，-15℃保温冻干20小时；
干燥：将升华结束后的样品升温至35℃，保温干燥2小时。
7.根据权利要求4所述的治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述调节pH为8.0-9.0。
8.根据权利要求1所述的治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述泮托拉唑钠的晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将泮托拉唑钠粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为泮托拉唑钠重量的6倍的去离子水中，130转/分钟搅拌10分钟；
（2）90转/分钟搅拌下加入体积为泮托拉唑钠重量的4倍的乙醇，同时升温至30℃；
（3）溶液加完后，静置3小时，150转/分钟搅拌的条件下滴加0℃的体积为泮托拉唑钠重量的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液，乙醚、三氯甲烷的体积比为2:3，2h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-5℃，在110转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得泮托拉唑钠晶体。
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