CN103919737A - 一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。其中冻干粉针剂由活性成分雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠及pH调节剂氢氧化钠组成，制备方法为将雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠加入处方量的注射用水，搅拌溶解；用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.8-12.3，补足注射用水至规定量；除热原、除菌后用7mL西林瓶进行无菌灌装；最后进行冷冻干燥，预冻温度控制在-80~-60℃，保温2-4小时，抽真空，升温至-14~-10℃，保温3~5小时，再升温至25~30℃，保温3~5小时，即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。本发明的雷贝拉唑钠冻干制剂具有含水量低、不溶性微粒少、有关物质低，临床安全性好的特点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
雷贝拉唑钠(Sodium Reheprazole)是第二代质子泵抑制剂，其通过特异性地抑制H+/K+-ATP酶系统的作用而抑制胃酸分泌。是继奥美拉唑、兰索拉唑后最新的苯并咪唑质子泵抑制剂。临床上适用于治疗消化性溃疡如胃溃疡、十二指肠溃疡等、反流性食管炎和胃泌素瘤。雷贝拉唑钠由日本卫材公司研发，于1997年在日本上市，剂型为肠溶片。目前在全世界21个国家上市，中国也有多家公司生产雷贝拉唑钠肠溶片、肠溶胶囊两种剂型。注射用雷贝拉唑钠为印度Cadila制药有限公司于2004年5月在印度首次批准上市，规格为20mg。雷贝拉唑钠现已成为质子泵抑制剂的主导产品。
雷贝拉唑钠的化学名为：2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H–苯并咪唑钠盐，分子式：C18H20N3NaO3S，结构式如下：
雷贝拉唑钠的结构、性质与奥美拉唑、兰索拉唑类似，对酸、光、热极不稳定，尤其在有水存在的条件下，更易发生剧烈变化。与其他注射用质子泵抑制剂类似，注射用雷贝拉唑钠应用于临床所面临的问题主要是其稳定性问题，与弱酸性注射剂如葡萄糖注射液的配伍是不被允许的，与氯化钠注射剂配伍时则应关注其不溶性微粒及有关物质的变化情况。在临床静脉滴注时，注射用雷贝拉唑钠需要用氯化钠注射液稀释后2小时内使用，并应于15-30分钟内用完。
专利申请CN200910243915.4公开了一种注射用雷贝拉唑钠冻干粉针及制备方法和检测方法，该冻干粉针剂主要由药物活性成分雷贝拉唑钠、赋形剂甘露醇、抗氧剂亚硫酸钠、螯合剂依地酸二钠组成，其中雷贝拉唑钠与甘露醇重量比为1:1.5～13。其制备方法为将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于适量的注射用水中，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；滤液冷却，调溶液pH值，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补加注射用水至全量；测中间体溶液pH值、含量；用微孔滤膜过滤除菌，灌装，半加塞，冻干，冻干条件如下：预冻温度：-35℃以下，预冻2～3小时，一次升华温度：-35～-3℃，二次升华至温度25～35℃，再保温2～3小时，压塞，轧盖，检查，包装即得。
专利申请CN201010152661.8公开了一种雷贝拉唑钠粉针剂及其制备方法，该粉针剂赋形剂选用甘露醇，具体重量比例为雷贝拉唑钠：甘露醇＝1:2～2.5，pH调节剂选用氢氧化钠，冻干前药液pH调节为11。药液在-40℃预冻9～11小时，抽真空，保持真空度在10～30Pa，缓慢升温至-20～25℃，保持约10～12小时，再缓慢升温至30～35℃，保持6～8小时，压塞，轧盖即得。
专利申请CN201210433342.3公开了一种供注射用雷贝拉唑钠组合物，含有雷贝拉唑钠和依地酸二钠，重量比为1：0.15～1，其制备方法为，将雷贝拉唑钠和依地酸二钠用注射用水溶解后，使用氢氧化钠溶液调节pH至10.5～12.5，药液过0.22微孔滤膜，分装于西林瓶中，半加塞后预冻至-55℃～40℃，保温1～3小时，开始抽真空，将温度升至-5℃，保持3～5小时，再升温至35℃～45℃，保持4～6小时，压塞，轧盖即得。
专利申请CN200910305832.3公开了一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，由雷贝拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠、甘露醇组成，其冻干过程包括将滤液从室温快速降温至-25～-20℃，维持-25～-20℃2.5～3小时，再降至-35～-45℃，预冻3～4小时，抽真空，在5～7小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至-5～10℃，维持16～18小时，继续升温，在2～4小时内升至30～35℃，维持5～10小时，即得雷贝拉唑钠冻干粉针。
目前雷贝拉唑钠冻干粉针已经有了很好的研究，并且各项指标都能达到质量标准的要求，而雷贝拉唑钠在含水状态下易发生降解，因此冻干品的水分应该严格控制，同时为了能够提高产品的临床安全性与稳定性，需要不断开发具有高质量标准的制剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种含水量更低、稳定性更高的雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。
一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，由雷贝拉唑钠、依地酸二钠、甘露醇及pH调节剂氢氧化钠组成，雷贝拉唑钠、依地酸二钠、甘露醇的重量比为1:0.05:3；
所述雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法如下：
(1)配制药液：将雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠加入处方量的注射用水，搅拌溶解；
(2)调节pH值：加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.8-12.3，补足注射用水至规定量；
(3)除热原、除菌；
(4)灌装：用西林瓶进行无菌灌装；
(5)冷冻干燥：预冻温度控制在-60℃以下，保温2-4小时，抽真空，升温至-14～-10℃，保温3～5小时，再升温至25～30℃，保温3～5小时，即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
一种以上所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，按照以下步骤进行：
(1)配制药液：将雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠加入处方量的注射用水，搅拌溶解；
(2)调节pH值：加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.8-12.3，补足注射用水至规定量；
(3)除热原、除菌；
(4)灌装：用西林瓶进行无菌灌装；
(5)冷冻干燥：预冻温度控制在-60℃以下，保温2-4小时，抽真空，升温至-14～-10℃，保温3～5小时，再升温至25～30℃，保温3～5小时，即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，步骤(3)中除热原可以采用药用活性炭，其加入量为溶液总体积的0.05％。
所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，步骤(3)中除菌可以采用0.22μm微孔滤膜过滤除菌。
所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，步骤(5)中预冻温度可以为-80～-60℃。
所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，步骤(5)中预冻温度优选为-80～-75℃。
所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，步骤(5)中升温速度可以均为5℃/min。
所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，步骤(5)中抽真空可以保持真空度10Pa以下。
本发明在研究过程中意外地发现将预冻温度控制在-60℃以下时所制得的产品其含水量、不溶性微粒、有关物质等指标均得到极大改善，增加了注射用雷贝拉唑钠的临床用药安全性。而现有技术中雷贝拉唑钠冻干粉针的预冻温度均控制在-55～-35℃。本发明提供的制备雷贝拉唑钠冻干粉针剂的方法制得的雷贝拉唑钠冻干粉针剂其水分可以达到0.4％以下，不溶性微粒≥25μm的微粒可以达到1以下，最优为0，≥10μm微粒可以达到273以下，有关物质含量可以达到0.17％以下，为患者提供了更为安全的药品。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但本发明不局限于这些实施例，应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对于本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
本发明所涉及的制剂采用以下方法检测：
含量照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠1.119g和磷酸二氢钠0.179g，加水1000mL溶解，混匀)－乙腈(60:40)为流动相；检测波长为286nm。理论板数按雷贝拉唑峰计算应不低于2000。取本品适量，精密称定，用0.001mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释制成每1mL中含100μg雷贝拉唑钠的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取雷贝拉唑钠对照品适量，精密称定，同法测定，按外标法以峰面积计算，应为标示量的90.0～110.0％。
有关物质有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。取本品适量，加0.001mol/L氢氧化钠溶液制成每1mL中约含0.5mg雷贝拉唑钠的溶液作为供试品溶液；精密量取适量，加0.001mol/L氢氧化钠溶液制成每1mL中含5μg溶液作为对照溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠1.119g和磷酸二氢钠0.179g，加水1000mL溶解，混匀)－乙腈(60:40)为流动相；检测波长为286nm。理论板数按雷贝拉唑峰计算应不低于2000。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节监测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％。再取供试品溶液和对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰面积的1.0倍。
水分取本品，照水分测定法(中国药典2010年版二部附录ⅧM第一法)测定，含水分不得过3.0％。
不溶性微粒取本品，照不溶性微粒检查法(中国药典2010年版二部附录IX C第一法)测定，每份供试品中，10μm及10μm以上不溶性微粒不得超过6000粒，25μm及25μm以上的不溶性微粒不得超过600粒。
参考例1(参考CN200910305832.3实施例7)
处方见下表：
| 处方组成 | 处方量 |
| 雷贝拉唑钠 | 20g |
| 依地酸二钠 | 1.0g |
| 甘露醇 | 90g |
| 注射用水 | 加至2000mL |
| 制成量 | 1000瓶 |
制备方法：
先将乙二胺四乙酸二钠溶于2000mL注射用水中，在温度为30℃的条件下加入雷贝拉唑钠，搅拌溶解，再加入甘露醇，搅拌溶解后冷却至室温，调节溶液的pH至11.5；加入0.1％g/mL活性炭，搅拌15分钟、过滤脱炭；将滤液从室温快速降温至-22℃，维持-22℃3小时，然后再降至-42～-35℃，预冻3小时，抽真空，在6小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至5℃，维持16小时，继续升温，再在2.5小时内升温至35℃，维持5小时，即得雷贝拉唑钠冻干粉针。
参考例2
处方见下表：
| 处方组成 | 处方量 |
| 雷贝拉唑钠 | 20g |
| 依地酸二钠 | 1.0g |
| 甘露醇 | 60g |
| 注射用水 | 加至2000mL |
| 制成量 | 1000瓶 |
制备方法：
称取处方量的雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠置无菌容器中，加入1600mL注射用水，搅拌溶解，混匀。加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液在11.8，补足注射用水至规定量。待完全溶解后加入0.05％的活性炭搅拌吸附20min，脱炭，过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，测定中间体含量，灌装于无菌的西林瓶中，半加塞，导热油温度控制在-45～-40℃，保温3小时，开始抽真空，真空度控制在10Pa以下。以5℃/分钟的升温速度，将温度升至-12℃，保温4小时。以5℃/分钟的升温速度，将温度升至30℃，保温5小时，压塞，轧盖，即得。参考例3
处方同参考例2.
制备方法：
称取处方量的雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠置无菌容器中，加入1600mL注射用水，搅拌溶解，混匀。加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液在11.8，补足注射用水至规定量。待完全溶解后加入0.05％的活性炭搅拌吸附20min，脱炭，过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，测定中间体含量，灌装于无菌的西林瓶中，半加塞，导热油温度控制在-60～-55℃，保温3小时，开始抽真空，真空度控制在10Pa以下。以5℃/分钟的升温速度，将温度升至-12℃，保温3小时。以5℃/分钟的升温速度，将温度升至30℃，保温5小时，压塞，轧盖，即得。参考例4
处方同参考例2.
制备方法：
称取处方量的雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠置无菌容器中，加入1600mL注射用水，搅拌溶解，混匀。加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液在11.8，补足注射用水至规定量。待完全溶解后加入0.05％的活性炭搅拌吸附20min，脱炭，过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，测定中间体含量，灌装于无菌的西林瓶中，半加塞，导热油温度控制在-85～-80℃，保温3小时，开始抽真空，真空度控制在10Pa以下。以5℃/分钟的升温速度，将温度升至-12℃，保温3小时。以5℃/分钟的升温速度，将温度升至30℃，保温5小时，压塞，轧盖，即得。
实施例1
雷贝拉唑钠冻干粉针剂的处方见下表：
| 处方组成 | 处方量 |
| 雷贝拉唑钠 | 20g |
| 依地酸二钠 | 1.0g |
| 甘露醇 | 60g |
| 注射用水 | 加至2000mL |
| 制成量 | 1000瓶 |
制备方法如下：
称取处方量的雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠置无菌容器中，加入1600mL注射用水，搅拌溶解，混匀。加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液在12.0，补足注射用水至规定量。待完全溶解后加入0.05％的活性炭搅拌吸附20min，脱炭，过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，测定中间体含量，灌装于无菌的西林瓶中，半加塞，导热油温度控制在-80～-75℃，保温3小时，开始抽真空，真空度控制在10Pa以下。以5℃/分钟的升温速度，将温度升至-14℃，保温4小时。以5℃/分钟的升温速度，将温度升至30℃，保温5小时，压塞，轧盖，即得。实施例2
雷贝拉唑钠冻干粉针剂的处方同实施例1。
制备方法如下：
称取处方量的雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠置无菌容器中，加入1600mL注射用水，搅拌溶解，混匀。加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液在11.8，补足注射用水至规定量。待完全溶解后加入0.05％的活性炭搅拌吸附20min，脱炭，过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，测定中间体含量，灌装于无菌的西林瓶中，半加塞，导热油温度控制在-75～-70℃，保温2小时，开始抽真空，真空度控制在10Pa以下。以5℃/分钟的升温速度，将温度升至-12℃，保温3小时。以5℃/分钟的升温速度，将温度升至30℃，保温5小时，压塞，轧盖，即得。实施例3
雷贝拉唑钠冻干粉针剂的处方同实施例1。
制备方法如下：
称取处方量的雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠置无菌容器中，加入1600mL注射用水，搅拌溶解，混匀。加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液在12.3，补足注射用水至规定量。待完全溶解后加入0.05％的活性炭搅拌吸附20min，脱炭，过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，测定中间体含量，灌装于无菌的西林瓶中，半加塞，导热油温度控制在-70～-65℃，保温3小时，开始抽真空，真空度控制在10Pa以下。以5℃/分钟的升温速度，将温度升至-10℃，保温4小时。以5℃/分钟的升温速度，将温度升至25℃，保温5小时，压塞，轧盖，即得。
实施例4
雷贝拉唑钠冻干粉针剂的处方同实施例1。
制备方法如下：
称取处方量的雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠置无菌容器中，加入1600mL注射用水，搅拌溶解，混匀。加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液在12.3，补足注射用水至规定量。待完全溶解后加入0.05％的活性炭搅拌吸附20min，脱炭，过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，测定中间体含量，灌装于无菌的西林瓶中，半加塞，导热油温度控制在-65～-60℃，保温4小时，开始抽真空，真空度控制在10Pa以下。以5℃/分钟的升温速度，将温度升至-10℃，保温5小时。以5℃/分钟的升温速度，将温度升至25℃，保温3小时，压塞，轧盖，即得。
将上述参考例、实施例中所得制剂分别检查复溶性、可见异物、不溶性微粒、水分、有关物质、含量，结果见下表：
由上表可知，根据本发明技术方案制备的样品在水分、不溶性微粒、有关物质等重要质量指标方面均优于没有根据本发明技术方案所制备的样品，同时参考例3和参考例4是预冻温度低于-80℃和高于-60℃时得到的产品，可以看出在预冻温度低于-80℃和高于-60℃时得到的产品水分与不溶性微粒以及有关物质含量与本发明提供的技术方案相比有非常大的差别，说明本发明提供的预冻温度范围只适用于本发明保护的范围，并没有预见性。其中实施例1中各项指标最好，可以作为最优选项，因此本发明提供的方法制备得到的雷贝拉唑钠冻干粉针剂显著增加了产品的临床应用安全性。
Claims (8)
1. 一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，由雷贝拉唑钠、依地酸二钠、甘露醇及pH调节剂氢氧化钠组成，雷贝拉唑钠、依地酸二钠、甘露醇的重量比为1:0.05:3，所述雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法如下：
(1) 配制药液：将雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠加入处方量的注射用水，搅拌溶解；
(2) 调节pH值：加入1 mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.8-12.3，补足注射用水至规定量；
(3) 除热原、除菌；
(4) 灌装：用西林瓶进行无菌灌装；
(5) 冷冻干燥：预冻温度控制在-60℃以下，保温2-4小时，抽真空，升温至-14~-10℃，保温3~5小时，再升温至25~30℃，保温3~5小时，即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
2. 一种权利要求1所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，按照以下步骤进行：
(1) 配制药液：将雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠加入处方量的注射用水，搅拌溶解；
(2) 调节pH值：加入1 mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.8-12.3，补足注射用水至规定量；
(3) 除热原、除菌；
(4) 灌装：用西林瓶进行无菌灌装；
(5) 冷冻干燥：预冻温度控制在-60℃以下，保温2-4小时，抽真空，升温至-14~-10℃，保温3~5小时，再升温至25~30℃，保温3~5小时，即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
3. 根据权利要求2所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）中除热原采用药用活性炭，其加入量为溶液总体积的0.05%。
4. 根据权利要求2所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）中除菌采用0.22μm微孔滤膜过滤除菌。
5. 根据权利要求2所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤(5)中预冻温度为-80~-60℃。
6. 根据权利要求2所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤(5)中预冻温度为-80~-75℃。
7. 根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤(5)中升温速度均为5℃/min。
8. 根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤(5)中抽真空保持真空度10Pa以下。
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