CN101536988B - 一种曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
一种曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101536988B CN101536988B CN200910136655A CN200910136655A CN101536988B CN 101536988 B CN101536988 B CN 101536988B CN 200910136655 A CN200910136655 A CN 200910136655A CN 200910136655 A CN200910136655 A CN 200910136655A CN 101536988 B CN101536988 B CN 101536988B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- minutes
- troxerutin
- freeze
- incubated
- degree
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 229960003232 troxerutin Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 title abstract description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 title abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 17
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 16
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001069 Ti alloy Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- -1 Flevex Chemical compound 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 12
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- IOYNGCZNYGEZRO-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-n,n,2-trimethyl-1h-indol-5-amine Chemical compound C1=C(N(C)C)C=C2C(CC)=C(C)NC2=C1 IOYNGCZNYGEZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003569 Central serous chorioretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010025252 Kassinin Proteins 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- MBHXKZDTQCSVPM-BDAFLREQSA-N monoxerutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(OCCO)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 MBHXKZDTQCSVPM-BDAFLREQSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的曲克芦丁冻干粉针剂，其特征在于冻干粉针剂由下列组分制成：曲克芦丁480g、甘露醇120g、酒石酸4-9g、注射用水加至2400ml。本发明制备得到的冻干粉针剂具有更好的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种稳定的曲克芦丁冻干粉针剂。
背景技术
曲克芦丁T roxerutin，别名三氧乙基芦丁、托克芦丁、维脑路通、维生素P4、羟乙基芦丁，系芦丁经羟乙基化制成的半合成黄酮化合物，本品具有抑制红细胞和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同时能增加血中氧的含量，改善微循环，促进新血管生成以增进侧支循环。它对内皮细胞有保护作用，能对抗5-羟色胺和缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管的抵抗力，降低毛细血管的通透性，有防止因血管通透性升高而引起的水肿的作用，对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用.并有抗放射性损伤、抗炎症、抗过敏、抗溃疡等作用。临床适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等.本品经临床应用表明，应用范围广，疗效好，尤其对治疗闭塞性脑血管病较好。
目前曲克芦丁剂型包括颗粒、口服液、片剂、注射液、冻干粉针剂等，其中口服制剂普遍生物利用度低，注射剂型虽然与口服制剂比较生物利用度相对比较高，但目前制备得到的注射液和冻干粉针剂稳定性依然比较差，长时间放置后曲克芦丁含量下降明显、同时由于降解导致杂质其他羟乙基芦丁衍生物显著增多从而不符合质量要求，因而现有技术注射剂型的有效期在遮光条件下定为一年半，然而由于药品生产流通环节本身需要一定时间，因此其实际能使用的时间很短，很容易就超过有效使用期，导致药品无法使用，因此有必要提高制剂的整体稳定性，以便于临床使用并利于生产储藏。
发明内容
尽管现有技术已经发现曲克芦丁在碱性和pH小于3十不太稳定，在pH5.0-7.0之间降解慢，但实际情况即便控制pH5.0-7.0之间冻干粉制剂长时间放置特别是超过一年后其含量下降明显，而此时制剂的pH与刚制备的制剂pH比较变化很小，且依然在pH5.0-7.0范围内，表明曲克芦丁长时间放置中有效成分的变化并不是由于pH的变化导致的，其降解过程涉及的因素可能很复杂，由于现有冻干制剂的稳定性仍然不足以避免曲克芦丁冻干粉制剂在放置过程中杂质的显著增加和有效成分含量的明显降低，而且研究人员也没有发现其他更好的改进其稳定性的手段，因此只能采用了缩短产品有效期的办法老控制产品质量，这显然不是生产者希望的。
针对现有技术存在的缺陷，特别是现有冻干制剂的不足，本发明提供了一种稳定性显著提高的曲克芦丁冻干粉针制剂。采用本发明的组成制备成的曲克芦丁冻干制剂进一步改善了制剂的稳定性，能显著延长药物的使用期限。
本发明研究人员在对曲克芦丁冻干粉针制剂的研究过程中发现，采用本发明的处方制备的冻干粉针制剂长期稳定性具有预料不到的提高，对于药品的临床使用具有重要意义。本发明的组成特别是酒石酸的加入能有效防止冻干制剂长期放置过程中的含量的下降和杂质的变化，现有技术对于该作用没有任何启示，而这种作用从酒石酸成分本身的性质和作用很难得到合理解释，因此其具体提高曲克芦丁稳定性的化学机理需要进一步阐释。
本发明曲克芦丁冻干粉针制剂的由下列组分制成：
曲克芦丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 4-9g
注射用水加至 2400ml。
其优选组分为：
曲克芦丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 6-7g
注射用水加至 2400ml。
上述量的组合物制备成冻干粉针剂1000瓶。
其中甘露醇的用量是根据得到的冻干制剂的外观性状等确定的。而酒石酸的用量是综合考虑了酒石酸对制剂pH带来的变化以及实际稳定性结果确定的，如果酒石酸用量太少，达不到显著提高稳定性的作用，如果用量过多，则使冻干前的溶液的pH不在5.0-7.0范围内，又会导致曲克芦丁由于pH原因发生降解，优选用量条件下溶液的的pH一般在5.5-6.5之间。
其中冻干粉针剂的制备工艺为：
1、按组分量计称取原辅料投料量，先加70％注射用水，加曲克芦丁溶解后再加甘露醇，搅拌溶解，再加入酒石酸，搅拌均匀，测定pH值合格后加注射用水至全量，加入活性炭，搅拌15分钟；
2、将配置的药液经钛合金滤棒后，用0.22微米微孔滤膜除菌过滤，通过管道密闭进入100级作业区，取样测可见异物；
3、可见异物和pH测定合格后灌装；
4、将分装好的曲克芦丁药液放于冻干箱内，预冻至-46度，保温2.5小时后抽真空加热升华。用120分钟使温度升高至-25度，保温1820分钟，用120分钟使温度升高至-10度，保温120分钟，用100分钟使温度升高至0度，并保温240分钟，120分钟升至14度，保温120分钟，120分钟升至20度，150分钟升至50度，并保温420分钟；保温完毕，制品温度与设置温度一致时，经测定压力合格后，冻干结束；
5、压塞出箱，轧盖，检验，包装即得。
研究还发现未加入酒石酸的冻干制剂改变填充剂或其他pH调节剂的种类或用量对其稳定性改进作用效果甚微，本发明研究人员在实验中尝试了冻干粉针剂使用的各种常用填充剂和pH调节剂，同时研究中尝试了加入多种不同的具有抗氧化作用的物质，这些物质对制剂的稳定性也没有明显改善，本研究在意外发现酒石酸对其稳定性的显著改善作用后进一步综合冻干后的性状优选填充剂为甘露醇。
制备实施例
实施例1曲克芦丁冻干粉针剂
组成
曲克芦丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 6g，
注射用水加至 2400ml。
共制成 1000瓶
制备方法：
1、按组分量计称取原辅料投料量，先加70％注射用水，加曲克芦丁溶解后再加甘露醇，搅拌溶解，再加入酒石酸，搅拌均匀，测定pH值合格后加注射用水至全量，加入活性炭，搅拌15分钟；
2、将配置的药液经钛合金滤棒后，用0.22微米微孔滤膜除菌过滤，通过管道密闭进入100级作业区，取样测可见异物；
3、可见异物和pH测定合格后灌装；
4、将分装好的曲克芦丁药液放于冻干箱内，预冻至-46度，保温2.5小时后抽真空加热升华。用120分钟使温度升高至-25度，保温1820分钟，用120分钟使温度升高至-10度，保温120分钟，用100分钟使温度升高至0度，并保温240分钟，120分钟升至14度，保温120分钟，120分钟升至20度，150分钟升至50度，并保温420分钟；保温完毕，制品温度与设置温度一致时，经测定压力合格后，冻干结束；
5、压塞出箱，轧盖，检验，包装即得。
实施例2曲克芦丁冻干粉针剂
组成
曲克芦丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 7g，
注射用水加至 2400ml。
共制成 1000瓶
制备方法参照实施例1的方法。
实施例3曲克芦丁冻干粉针剂
组成
曲克芦丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 4g，
注射用水加至 2400ml。
制备方法参照实施例1方法。
实施例4曲克芦丁冻干粉针剂
组成
曲克芦丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 9g，
注射用水加至 2400ml。
共制成 1000瓶
制备方法参照实施例1方法。
比较实施例1曲克芦丁冻干粉针剂
组成
曲克芦丁 480g，
甘露醇 120g，
其中采用盐酸调节pH值至pH5.0-7.0，
注射用水加至 2400ml，
共制成1000瓶。
制备方法参照实施例1的方法。
比较实施例2曲克芦丁冻干粉针剂
组成
曲克芦丁 480g，
甘露醇 120g，
其中采用柠檬酸调节pH值至pH5.0-7.0，
注射用水加至 2400ml。
共制成1000瓶。
制备方法参照实施例1的方法。
稳定性实验结果
由于加速稳定性实验结果不能完全反映制剂的实际稳定性情况，因此本发明研究中取实施例样品和对比实施例样品进行了长期稳定性研究。
考察条件：参照中国药典2005年版附录药物稳定性试验指导原则，常温放置，相对湿度60％士10％。制剂都采用遮光保存(棕色瓶)。
考察项目：性状、pH度、澄明度、无菌、热原、干燥失重、含量测定、其他羟乙基芦丁衍生物。
其他羟乙基芦丁衍生物和含量测定采用HPLC法测定。
曲克芦丁含量测定方法：照中国药典二部附录高效液相色谱法测定。取十八烷基硅烷键合相为填充剂，以0.1％枸橼酸溶液-乙腈-四氢呋喃(85∶15∶5)为流动相，检测波长为254nm，理论塔板数按曲克芦丁计算应不低于2000，取相当于曲克芦丁0.25mg的内容物，精密称定，加流动相制成1ml含曲克芦丁0.2mg的溶液，精密量取10微升注入高效液相色谱仪，记录色谱图，另取曲克芦丁对照品适量，精密称定，加流动相制成1ml含曲克芦丁约0.2mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，其含量应为标示量的90％-110％。
杂质其他羟乙基芦丁衍生物测定方法：取本品，加流动相稀释至每1ml含曲克芦丁0.6mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取适量，加流动相制成每1ml含曲克芦丁0.12mg的溶液，作为预试溶液，照曲克芦丁含量测定方法，取预试溶液10微升注入高效液相色谱，调节检测灵敏度，，使主成分色谱峰的峰高为满量程的40％-60％，再取供试品溶液10微升注入高效液相色谱，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，按面积归一化法计算，样品溶液的色谱图中其他物质杂质峰面积之和不得大于总峰面积的20％。
实验结果表明放置过程中本发明制剂和比较实施例制剂的性状、澄明度、pH值、无菌、热原、干燥失重变化均不明显，符合注射冻干粉针剂剂的质量要求，而比较实施例测定的其他羟乙基芦丁衍生物和含量变化随时间变化明显，本发明制剂测定的其他羟乙基芦丁衍生物和曲克芦丁含量比较稳定，具体测定得到的其他羟乙基芦丁衍生物和曲克芦丁含量测定结果见下表。
长期稳定性实验曲克芦丁含量测定结果(％)
长期稳定性实验其他羟乙基芦丁衍生物测定结果(％)
长期稳定性结果结果表明本发明制剂的稳定性显著提高，在放置30个月后本发明制剂的曲克芦丁含量和其他羟乙基芦丁衍生物变化相对比较小，而对比实施例制剂在长期稳定性实验18个月后其他羟乙基芦丁衍生物和曲克芦丁含量都接近质量标准的底限，对比实施例制剂24个月的测定其他羟乙基芦丁衍生物含量和曲克芦丁含量都不符合质量要求(其他羟乙基芦丁衍生物含量大于20％，曲克芦丁含量小于90％)，由此可见本发明制剂显著提高了曲克芦丁冻干制剂的稳定性，从而延长了曲克芦丁冻干制剂的储存时间，更有利于临床使用和储藏。
Claims (3)
1.一种曲克芦丁冻干粉针制剂，其特征在于由下列组分制成：
曲克芦丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 4-9g，
注射用水 加至2400ml。
2.根据权利要求1的曲克芦丁冻干粉针制剂，其特征在于由下列组分制成：
曲克芦丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 6-7g，
注射用水 加至2400ml。
3.根据权利要求1或2的曲克芦丁冻干粉针制剂的制备方法，其特征为以下步骤：
1)按组分量计称取原辅料投料量，先加70％注射用水，加曲克芦丁溶解后再加甘露醇，搅拌溶解，再加入酒石酸，搅拌均匀，测定pH值合格后加注射用水至全量，加入活性炭，搅拌15分钟；
2)将配制的药液经钛合金滤棒后，用0.22微米微孔滤膜除菌过滤，通过管道密闭进入100级作业区，取样测可见异物；
3)可见异物和pH测定合格后灌装；
4)将分装好的曲克芦丁药液放于冻干箱内，预冻至-46度，保温2.5小时后抽真空加热升华，用120分钟使温度升高至-25度，保温1820分钟，用120分钟使温度升高至-10度，保温120分钟，用100分钟使温度升高至0度，并保温240分钟，120分钟升至14度，保温120分钟，120分钟升至20度，150分钟升至50 度，并保温420分钟；保温完毕，制品温度与设置温度一致时，经测定压力合格后，冻干结束；
5)压塞出箱，轧盖，检验，包装即得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910136655A CN101536988B (zh) | 2009-05-12 | 2009-05-12 | 一种曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910136655A CN101536988B (zh) | 2009-05-12 | 2009-05-12 | 一种曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101536988A CN101536988A (zh) | 2009-09-23 |
| CN101536988B true CN101536988B (zh) | 2012-10-17 |
Family
ID=41120531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200910136655A Expired - Fee Related CN101536988B (zh) | 2009-05-12 | 2009-05-12 | 一种曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101536988B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101953783B (zh) * | 2010-09-15 | 2012-01-04 | 河南辅仁怀庆堂制药有限公司 | 曲克芦丁注射液配制工艺 |
| CN105079015B (zh) * | 2014-05-21 | 2018-05-22 | 马鞍山丰原制药有限公司 | 曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法 |
| CN104819622B (zh) * | 2015-05-19 | 2018-02-13 | 湖南科伦制药有限公司 | 一种乳糖酸红霉素的冻干方法 |
| CN114685581B (zh) * | 2021-10-20 | 2024-03-26 | 海南倍特药业有限公司 | 一种注射用曲克芦丁及其制备工艺 |
-
2009
- 2009-05-12 CN CN200910136655A patent/CN101536988B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101536988A (zh) | 2009-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101502494B (zh) | 一种盐酸溴己新冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN101536988B (zh) | 一种曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法 | |
| WO2018161507A1 (zh) | 低毒雷公藤新多苷、其制备方法及其应用 | |
| CN115427022A (zh) | 药物组合物、制备方法及其使用方法 | |
| CN105287404B (zh) | 一种稳定性好的尼可地尔冻干制剂的制备方法 | |
| CN105362235B (zh) | 阿莫西林钠克拉维酸钾的复方药物组合物及其制备方法 | |
| CN103919737B (zh) | 一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN102895200A (zh) | 甲钴胺冻干组合物及其制备方法 | |
| CN102636600A (zh) | 一种测定盐酸帕洛诺司琼组合物中光学异构体的方法 | |
| CN103405384B (zh) | 氨甲环酸的药物组合物 | |
| CN101455648A (zh) | 一种葛根素冻干制剂 | |
| CN111544406A (zh) | 一种帕立骨化醇口服制剂 | |
| CN102743342A (zh) | 一种供注射用夫西地酸钠冻干组合物 | |
| CN103159710B (zh) | 用于抗病毒的十氢萘衍生物 | |
| CN105001202B (zh) | 一种埃索美拉唑钠化合物及其药物组合物 | |
| CN101428020A (zh) | 一种苦参素冻干粉制剂及其制备和检测方法 | |
| CN1709350A (zh) | 一种红花注射剂及其制备方法和质量控制方法 | |
| CN110724597A (zh) | 一种活性油冻干制剂及其制备方法和应用 | |
| CN103655607B (zh) | 一种含有奥美拉唑的药物组合物 | |
| CN103006583B (zh) | 一种含雷贝拉唑钠的药物组合物及其制备方法 | |
| CN102133198B (zh) | 一种酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN114588119B (zh) | 含盐酸利托君的冻干粉、用途及其制备方法 | |
| CN102327223A (zh) | 注射用辅酶a脂质体及其冻干剂的制备方法 | |
| CN106860856A (zh) | 一种含有阿尼芬净的冻干粉及制备方法 | |
| CN103432109B (zh) | 紫杉醇的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20090923 Assignee: Guangdong encyclopedia Pharmaceutical Co.,Ltd. Assignor: Wang Baoming Contract record no.: 2013990000552 Denomination of invention: Troxerutin freeze-dried powder injection and preparation method thereof Granted publication date: 20121017 License type: Common License Record date: 20130906 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160121 Address after: 100022 Beijing Jianguo Road No. 93, building 12, building 1901, No. Patentee after: Beijing Bobangjiayuan Medical Technology Development Co.,Ltd. Address before: Room 12, building 93, Wanda Plaza, No. 100022 Jianguo Road, Beijing, Chaoyang District, China Patentee before: Wang Baoming |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20161222 Address after: 100022 Beijing Jianguo Road No. 93, building 12, building 1901, No. Patentee after: XIZANG JIURUI HEALTH Co.,Ltd. Address before: 100022 Beijing Jianguo Road No. 93, building 12, building 1901, No. Patentee before: Beijing Bobangjiayuan Medical Technology Development Co.,Ltd. |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: XIZANG JIURUI HEALTH Co.,Ltd. Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: XIZANG JIURUI HEALTH Co.,Ltd. Document name: Notification that Application Deemed not to be Proposed |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20191011 Address after: Room b6268, floor 5, building 3, yard 8, Hangfeng Road, Fengtai District, Beijing 100000 Patentee after: Beijing kangruixin Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd. Address before: 100022 Beijing Jianguo Road No. 93, building 12, building 1901, No. Patentee before: XIZANG JIURUI HEALTH Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: XIZANG JIURUI HEALTH Co.,Ltd. Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121017 Termination date: 20210512 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |