CN103432109B - 紫杉醇的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明公开了紫杉醇的药物组合物，具体涉及药物组合物为紫杉醇，聚氧乙烯蓖麻油，磷酸二氢钠和己二酸，乙醇。本发明药物组合物制备成注射液，经过高温、强光试验，其单个杂质以及总杂质，均符合质量要求；本发明药物组合物制备成的制剂，具有稳定性高，杂质含量小的优点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有活性成分紫杉醇的药物组合物。
背景技术
紫杉醇，英文名称：Paclitaxel，别名泰素，
化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，分子量853.92，分子式C47H51NO14。
微管是真核细胞的一种组成成分，它是由两条类似的多肽（a和p）亚单位构成的微管二聚体形成的。在正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。紫杉醇可使二者之间失去这种动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管。这些作用导致细胞在进行有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。体外研究表明，紫杉醇浓度依赖性的、可逆性地结合在微管上，尤其是结合到N端微管蛋白的P亚基上，这一作用降低了聚合所需的微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配的方向移动，增加微管聚合的速率和产量。紫杉醇诱导形成的微管较短，并且比不用紫杉醇时正常形成的微管屈曲性约大十倍。紫杉醇以1:1的比例结合到微 管上，表明药物在微管上只有一个结合部位。另外，紫杉醇抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，防止正常的有丝分裂纺锤体的形成，导致染色体的断裂，并抑制细胞的复制。1.5～5（Vg/L）紫杉醇与CHO和A2780卵巢癌细胞系孵育24h，99%的细胞死亡，其中进人分裂期的细胞占57%，并发生广泛的细胞核损伤。紫杉醇改变了细胞的有丝分裂过程，使有丝分裂持续时间从0.5h增加到15h，并抑制细胞质分裂，导致形成多核细胞。这些多核细胞继续回复，然后试图再次进行有丝分裂，但是在有丝分裂中没有阻止细胞（arresting cells)在许多细胞中还观察到微核。抑制纺锤体的形成似乎与这种不正常的有丝分裂有关。体外低浓度的紫杉醇(小于8.5pg/L)阻断细胞周期中期向后期转变，阻止细胞增殖，而不增加微管多聚体的量或形成微管纺锤体。紫杉醇抑制细胞增殖与阻断细胞分裂中期的程度平行。较高浓度的紫杉醇增加微管多聚体的量，在282pg/L时，比对照水平高500%，并导致形成微管的大块纺锤体。白血病细胞与85pg/L或更大浓度的紫杉醇孵育24h，使40%的细胞收缩，染色体浓缩。
紫杉醇临床主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
紫杉醇在光照、碱、酸、高温状况下会有不同程度的降解，尤其是在高碱度和高热影响尤为明显，从而使得有关物质含量升高，因此在注射剂配制灌装完成后的终端灭菌工艺（一般采用115℃，30分钟）就可能会对产品质量造成影响，使主药降解产物（有关物质）增加，带来临床使用的风险。
制备质量可控、有关物质含量低、稳定好、临床配伍稳定性好，可有效降低过敏反应发生率，成为目前亟待解决的问题。
发明内容
基于上述原因，申请人经过科学的研究，得到一种新的紫杉醇药物组合物， 该药物组合物组成为：紫杉醇、聚氧乙烯蓖麻油、磷酸二氢钠和己二酸、乙醇。研究表明，对于该药物组合物制备的注射液，其中稳定剂的种类，以及乙醇的质量，对于注射液的质量有着至关重要的影响，研究确定，稳定剂为一定比例的磷酸氢二钠和己二酸，乙醇相对密度：相当于含C2H6O大于等于99.4%（g/g）。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种紫杉醇的药物组合物，该药物组合物组成为：紫杉醇，聚氧乙烯蓖麻油，磷酸二氢钠和己二酸，乙醇。
上述所述的一种紫杉醇的药物组合物，其特征在于该药物组合物组成为：紫杉醇25-35重量份，聚氧乙烯蓖麻油2500-2700重量份，磷酸二氢钠和己二酸6-8重量份，乙醇3900-4000重量份。
上述所述的一种紫杉醇的药物组合物，其中紫杉醇30重量份，聚氧乙烯蓖麻油2650重量份，磷酸二氢钠和己二酸7.5重量份，乙醇3950重量份。
上述所述的一种紫杉醇的药物组合物，其中磷酸二氢钠与己二酸的重量比为0.5-0.8:1。
上述所述的一种紫杉醇的药物组合物，其中磷酸二氢钠与己二酸的重量比为0.75:1。
上述所述的一种紫杉醇的药物组合物，其中乙醇的相对密度：相当于含C2H6O按质量比计不少于99.4%。即乙醇的相对密度：相当于含C2H6O不少于99.4%（g/g）。所述C2H6O为乙醇的分子式，即C2H5OH。
上述所述的一种紫杉醇的药物组合物制备的药物制剂。
上述所述的一种紫杉醇的药物组合物制备的药物制剂，其中药物制剂为注射液。
上述所述注射液的制备方法为：
取乙醇，加入己二酸，加入聚氧乙基代蓖麻油、搅拌均匀，过0.45μm的滤芯，加入紫杉醇，加入磷酸二氢钠，溶解完全，用0.22μm的滤芯过滤，充氮灌封于经大于300℃，大于10分钟灭菌的安瓿中。115℃30分钟灭菌，即得。
一、药物组合物筛选试验Ⅰ
试验1组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，枸橼酸10g，乙醇395g。
试验2组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，乳酸10g，乙醇395g。
试验3组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，L-谷氨酸10g，乙醇395g。
试验4组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，苹果酸7.5g，乙醇395g。
试验5组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，己二酸7.5g，乙醇395g。
试验6组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，磷酸氢二钠7.5g，乙醇395g。
注：上述紫杉醇含量100.01%，三杉尖宁碱含量为0.12%，7-表-10-去乙酰基紫杉醇含量为0.08%，7-表-紫杉醇含量为0.13%，总杂质含量0.81%。乙醇的相对密度：相当于含C2H6O为98.7%（g/g）。
紫杉醇购自云南汉德生物技术有限公司；乙醇购自新乡市先丰医药新材料有限公司。
制备方法：取乙醇，加入酸，加入聚氧乙基代蓖麻油、搅拌均匀，过0.45μm的滤芯，加入紫杉醇，溶解完全，用0.22μm的滤芯过滤，充氮灌封于经大于300℃，大于10分钟灭菌的安瓿中。115℃30分钟灭菌，得到100支。
试验方法：试验方法：取上述制剂，在高温60℃、光照（5000lx）条件下放置10天，分别于10天后取样，测定不溶性微粒和澄明度。
试验结果：见表1和表2。
表1经过10天高温各组制剂结果
| 组别 | 不溶性微粒 | 澄明度 |
| 试验1组 | 不合格 | 不合格 |
| 试验2组 | 不合格 | 不合格 |
| 试验3组 | 不合格 | 不合格 |
| 试验4组 | 不合格 | 不合格 |
| 试验5组 | 不合格 | 不合格 |
| 试验6组 | 不合格 | 不合格 |
表2经过10天强光各组制剂结果
| 组别 | 不溶性微粒 | 澄明度 |
| 试验1组 | 不合格 | 不合格 |
| 试验2组 | 不合格 | 不合格 |
| 试验3组 | 不合格 | 不合格 |
| 试验4组 | 不合格 | 不合格 |
| 试验5组 | 不合格 | 不合格 |
| 试验6组 | 不合格 | 不合格 |
注：上述制剂的杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、杂质Ⅲ的含量不符合质量标准的要求。
结论：上述试验表明，经过10天高温、强光试验后，稳定剂采用不同有机酸，在不溶性微粒和澄明度方面，都不符合要求，经研究确定，这与乙醇的密度有重要关系。
二、药物组合物筛选试验Ⅱ
试验1组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，枸橼酸10g，乙醇395g。
试验2组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，乳酸10g，乙醇395g。
试验3组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，L-谷氨酸10g，乙醇395g。
试验4组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，苹果酸7.5g，乙醇395g。
试验5组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，己二酸7.5g，乙醇395g。
试验6组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，磷酸氢二钠7.5g，乙醇395g。
试验7组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，己二酸3.21g，磷酸氢二钠4.29g，乙醇395g。
注：上述紫杉醇含量100.01%，三杉尖宁碱含量为0.12%，7-表-10-去乙酰基紫杉醇含量为0.08%，7-表-紫杉醇含量为0.03%，总杂质含量0.43%。乙醇的 相对密度：相当于含C2H6O为99.4%（g/g）。
紫杉醇购自云南汉德生物技术有限公司；乙醇购自新乡市先丰医药新材料有限公司。
制备方法：取乙醇，加入酸，加入聚氧乙基代蓖麻油、搅拌均匀，过0.45μm的滤芯，加入紫杉醇，溶解完全，用0.22μm的滤芯过滤，充氮灌封于经大于300℃，大于10分钟灭菌的安瓿中。115℃30分钟灭菌，得到100支。
试验方法：试验方法：取上述制剂，在高温60℃、光照（5000lx）条件下放置10天，分别于10天后取样，测定不溶性微粒、澄明度，测定杂质、总杂质和主成分含量。
【有关物质】色谱条件色谱柱为Alltech C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测波长227nm；柱温35℃；流速1.2ml min-1。乙腈为流动相A，水为流动相B，梯度洗脱程序如下：
梯度洗脱程序
系统适用性试验取紫杉醇、杂质Ⅰ、杂质Ⅱ和杂质Ⅲ对照品适量，用乙腈溶解并稀释制成每1ml含紫杉醇1.2mg、杂质Ⅰ、杂质Ⅱ和杂质Ⅲ各6μg的溶液 作为系统适用性溶液。取该溶液连续进样6次，进样量15μl，理论板数按紫杉醇峰计应不低于25000，紫杉醇峰与杂质Ⅱ峰的分离度应不低于1.2，杂质Ⅱ峰面积的RSD应不大于2.0%。
供试品溶液精密量取注射液2ml置10ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀，即得。
对照溶液精密量取供试品溶液0.5ml置100ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀，即得
取系统适用性溶液、对照溶液、供试品溶液各15μl分别注入色谱仪，记录色谱图，60分钟前所记录的色谱图中，杂质Ⅰ（杂质Ⅰ峰面积乘以校正因子1.26）与其他单个杂质峰面积均不得大于照溶液主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的4倍（2.0%）。三杉尖宁碱（杂质I)、7-表-10-去乙酰基紫杉醇（杂质Ⅱ)与7-表-紫杉醇（杂质Ⅲ)
【含量测定】用内容量移液管精密量取本品2ml，置100ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-乙腈（23：41：36）为流动相，检测波长为227nm。取有关物质项下系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，紫杉醇峰与紫杉醇杂质Ⅰ峰及杂质Ⅱ峰的分离度均应大于1.0。精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取紫杉醇对照品，精密称定，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中含紫杉醇约0.12mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
试验结果：见表3-表6。
表3经过10天高温各组制剂结果
| 组别 | 不溶性微粒 | 澄明度 |
| 试验1组 | 合格 | 合格 |
| 试验2组 | 合格 | 合格 |
| 试验3组 | 合格 | 合格 |
| 试验4组 | 合格 | 合格 |
| 试验5组 | 合格 | 合格 |
| 试验6组 | 合格 | 合格 |
表4经过10天强光各组制剂结果
| 组别 | 不溶性微粒 | 澄明度 |
| 试验1组 | 合格 | 合格 |
| 试验2组 | 合格 | 合格 |
| 试验3组 | 合格 | 合格 |
| 试验4组 | 合格 | 合格 |
| 试验5组 | 合格 | 合格 |
| 试验6组 | 合格 | 合格 |
| 试验7组 | 合格 | 合格 |
表5经过10天高温各组制剂结果
表6经过10天强光各组制剂结果
试验结论：上述试验表明，紫杉醇的药物组合物中含有己二酸和磷酸氢二钠，同时，乙醇的质量密度为99.4%时，上述药物组合物制备的注射液经过10天高温和光照试验，杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、杂质Ⅲ、总杂质以及主成分的含量变化都非常小，充分说明具有很好的稳定性。
三、比例筛选试验
试验1组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，己二酸2.33g，磷酸氢二钠5.17g，乙醇395g。
试验2组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，己二酸2.50g，磷酸氢二钠5.00g，乙醇395g。
试验3组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，己二酸2.81g，磷酸氢二钠4.69g，乙醇395g。
试验4组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，己二酸3.33g，磷酸氢二钠4.17g，乙醇395g。
试验5组：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，己二酸3.45g，磷酸氢二钠4.05g，乙醇395g。
注：上述紫杉醇含量100.05%，三杉尖宁碱含量为0.06%，7-表-10-去乙酰基紫杉醇含量为0.03%，7-表-紫杉醇含量为0.01%，总杂质含量0.15%。乙醇的相对密度：相当于含C2H6O为99.6%（g/g）。
制备方法：取乙醇，加入酸，加入聚氧乙基代蓖麻油、搅拌均匀，过0.45μm的滤芯，加入紫杉醇，溶解完全，用0.22μm的滤芯过滤，充氮灌封于经大于300℃，大于10分钟灭菌的安瓿中。115℃30分钟灭菌，得到100支。
试验方法：试验方法：取上述制剂，在高温60℃、光照（5000lx）条件下放置10天，分别于10天后取样，测定杂质、总杂质和主成分含量。
【有关物质】同上。
【含量测定】同上。
试验结果：见表7和表8。
表7经过10天高温各组制剂结果
表8经过10天强光各组制剂结果
注：上述制剂澄明度和不溶性微粒均合格。
试验结论：上述试验表明，紫杉醇的药物组合物中含有己二酸和磷酸氢二钠，同时，乙醇的质量密度为99.6%时，上述药物组合物制备的注射液经过10天高温和光照试验，杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、杂质Ⅲ、总杂质以及主成分的含量都符合质量要求，但己二酸与磷酸二氢钠的重量比小于0.5:1（试验1组）或者大于0.8：1（试验5组），其总杂质变化较大，为了提高制剂的质量，我们确定己二酸与磷酸二氢钠的重量比0.5-0.8:1。
制备实施例
实施例1
紫杉醇30g，聚氧乙烯蓖麻油2650g，己二酸32.1g，磷酸氢二钠42.9g，乙醇3950g。
上述紫杉醇含量100.04%，三杉尖宁碱含量为0.09%，7-表-10-去乙酰基紫杉醇含量为0.04%，7-表-紫杉醇含量未检出，总杂质含量0.15%。乙醇的相对密度：相当于含C2H6O为99.5%（g/g）。
制备方法：取乙醇，加入酸，加入聚氧乙基代蓖麻油，搅拌均匀，过0.45μm的滤芯，加入紫杉醇，溶解完全，用0.22μm的滤芯过滤，充氮灌封于经大于300℃，大于10分钟灭菌的安瓿中。115℃30分钟灭菌，得到1000支。
实施例2
紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，己二酸2.50g，磷酸氢二钠5.00g，乙醇395g。
上述紫杉醇含量100.04%，三杉尖宁碱含量为0.09%，7-表-10-去乙酰基紫杉醇含量为0.04%，7-表-紫杉醇含量未检出，总杂质含量0.15%。乙醇的相对密度：相当于含C2H6O为99.5%（g/g）。
制备方法：取乙醇，加入酸，加入聚氧乙基代蓖麻油，搅拌均匀，过0.45μm的滤芯，加入紫杉醇，溶解完全，用0.22μm的滤芯过滤，充氮灌封于经大于300℃，大于10分钟灭菌的安瓿中。115℃30分钟灭菌，得到1000支。
实施例3
紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，己二酸2.81g，磷酸氢二钠4.69g，乙醇395g。
上述紫杉醇含量100.04%，三杉尖宁碱含量为0.09%，7-表-10-去乙酰基紫杉醇含量为0.04%，7-表-紫杉醇含量未检出，总杂质含量0.15%。乙醇的相对密度：相当于含C2H6O为99.5%（g/g）。
制备方法：取乙醇，加入酸，加入聚氧乙基代蓖麻油，搅拌均匀，过0.45μm的滤芯，加入紫杉醇，溶解完全，用0.22μm的滤芯过滤，充氮灌封于经大于300℃，大于10分钟灭菌的安瓿中。115℃30分钟灭菌，得到1000支。
实施例4
紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，己二酸3.33g，磷酸氢二钠4.17g，乙醇395g。
上述紫杉醇含量100.04%，三杉尖宁碱含量为0.09%，7-表-10-去乙酰基紫杉醇含量为0.04%，7-表-紫杉醇含量未检出，总杂质含量0.15%。乙醇的相对密度：相当于含C2H6O为99.5%（g/g）。
制备方法：取乙醇，加入酸，加入聚氧乙基代蓖麻油，搅拌均匀，过0.45μm的滤芯，加入紫杉醇，溶解完全，用0.22μm的滤芯过滤，充氮灌封于经大于300℃，大于10分钟灭菌的安瓿中。115℃30分钟灭菌，得到1000支。
实施例5
紫杉醇30g，聚氧乙烯蓖麻油2650g，己二酸32.1g，磷酸氢二钠42.9g，乙醇3950g。
上述紫杉醇含量100.02%，三杉尖宁碱含量为0.06%，7-表-10-去乙酰基紫杉醇含量为0.06%，7-表-紫杉醇含量未检出，总杂质含量0.19%。乙醇的相对密度：相当于含C2H6O为99.7%（g/g）。
制备方法：取乙醇，加入酸，加入聚氧乙基代蓖麻油，搅拌均匀，过0.45μm的滤芯，加入紫杉醇，溶解完全，用0.22μm的滤芯过滤，充氮灌封于经大于300℃，大于10分钟灭菌的安瓿中。115℃30分钟灭菌，得到1000支。
实施例8
紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，己二酸2.50g，磷酸氢二钠5.00g，乙 醇395g。
上述紫杉醇含量100.02%，三杉尖宁碱含量为0.06%，7-表-10-去乙酰基紫杉醇含量为0.06%，7-表-紫杉醇含量未检出，总杂质含量0.19%。乙醇的相对密度：相当于含C2H6O为99.7%（g/g）。
制备方法：取乙醇，加入酸，加入聚氧乙基代蓖麻油，搅拌均匀，过0.45μm的滤芯，加入紫杉醇，溶解完全，用0.22μm的滤芯过滤，充氮灌封于经大于300℃，大于10分钟灭菌的安瓿中。115℃30分钟灭菌，得到1000支。
实施例7
紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，己二酸2.81g，磷酸氢二钠4.69g，乙醇395g。
上述紫杉醇含量100.02%，三杉尖宁碱含量为0.06%，7-表-10-去乙酰基紫杉醇含量为0.06%，7-表-紫杉醇含量未检出，总杂质含量0.19%。乙醇的相对密度：相当于含C2H6O为99.7%（g/g）。
制备方法：取乙醇，加入酸，加入聚氧乙基代蓖麻油，搅拌均匀，过0.45μm的滤芯，加入紫杉醇，溶解完全，用0.22μm的滤芯过滤，充氮灌封于经大于300℃，大于10分钟灭菌的安瓿中。115℃30分钟灭菌，得到1000支。
实施例8
紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，己二酸3.33g，磷酸氢二钠4.17g，乙醇395g。
上述紫杉醇含量100.02%，三杉尖宁碱含量为0.06%，7-表-10-去乙酰基紫杉醇含量为0.06%，7-表-紫杉醇含量未检出，总杂质含量0.19%。乙醇的相对密度：相当于含C2H6O为99.7%（g/g）。
制备方法：取乙醇，加入酸，加入聚氧乙基代蓖麻油，搅拌均匀，过0.45μm 的滤芯，加入紫杉醇，溶解完全，用0.22μm的滤芯过滤，充氮灌封于经大于300℃，大于10分钟灭菌的安瓿中。115℃30分钟灭菌，得到1000支。
实施例9
紫杉醇60g，聚氧乙烯蓖麻油5300g，己二酸64.2g，磷酸氢二钠85.8g，乙醇7900g。
上述紫杉醇含量100.02%，三杉尖宁碱含量为0.06%，7-表-10-去乙酰基紫杉醇含量为0.06%，7-表-紫杉醇含量未检出，总杂质含量0.19%。乙醇的相对密度：相当于含C2H6O为99.7%（g/g）。
制备方法：取乙醇，加入酸，加入聚氧乙基代蓖麻油，搅拌均匀，过0.45μm的滤芯，加入紫杉醇，溶解完全，用0.22μm的滤芯过滤，充氮灌封于经大于300℃，大于10分钟灭菌的安瓿中。115℃30分钟灭菌，得到2000支。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种紫杉醇的药物组合物，其特征在于该药物组合物组成为：紫杉醇3g，聚氧乙烯蓖麻油265g，己二酸2.81g，磷酸氢二钠4.69g，乙醇395g，其中乙醇的相对密度：相当于含C2H6O按质量比计99.6％。
2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成药物制剂。
3.根据权利要求2所述的一种紫杉醇的药物组合物，其中药物制剂为注射液。
4.根据权利要求3所述的一种紫杉醇的药物组合物，其中注射液的制备方法为：
取乙醇，加入己二酸，加入聚氧乙基代蓖麻油、搅拌均匀，过0.45μm的滤芯，加入紫杉醇，加入磷酸二氢钠，溶解完全，用0.22μm的滤芯过滤，充氮灌封于经大于300℃，大于10分钟灭菌的安瓿中。115℃灭菌30分钟，即得。
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1095266A (zh) * | 1992-11-27 | 1994-11-23 | 拿坡罗生物治疗股份有限公司 | 可注射组合物 |
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