CN101574318B - 一种紫杉醇注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种紫杉醇注射液的制备方法，其中包括以下步骤：(1)将聚氧乙烯蓖麻油与分子筛混匀，过滤除菌；(2)去除紫杉醇中的微量水分，加入重量为紫杉醇重量5～10倍的无水乙醇和稳定剂，使紫杉醇溶解，过滤除菌；(3)将步骤(1)和(2)获得的溶液混匀，过滤除菌。该方法避免了配液用时过长或原料溶解不完全造成的局部浓度过大或整体含量偏低，解决了配液过程中原料溶解的均一性问题和紫杉醇注射液的稳定性问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗癌药物注射液的制备方法，具体涉及一种紫杉醇注射液的制备方法。
背景技术
紫杉醇是一种结构复杂的二萜类化合物，其化学名称为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(2′R，3′S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯，分子式为C47H51NO14，分子量为853.92，结构式如下：
紫杉醇难溶于水及许多药用溶媒，水中的溶解度仅为0.006mg.ml-1。紫杉醇在pH4～8范围内比较稳定，碱性条件下很快分解，在甲醇钠溶液中发生剧烈反应，酸性条件下比较稳定。此外，紫杉醇在一定条件下可以被MnO2、Jone′s试剂氧化，但极难被还原，其化学性质相对稳定。
紫杉醇(Paclitaxel)是从紫杉(红豆杉)树皮中提取的一种抗癌药，紫杉醇具有独特的作用机制，能诱导和促进微管蛋白聚合、微管装配与微管稳定，从而阻止肿瘤细胞的生长。微管是真核细胞的一种组成成份，它是由两条类似的多肽(α和β)为单位构成的微管蛋白二聚体。正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。紫杉醇可以使两者之间失去动态平衡，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。体外研究表明，紫杉醇可以浓度依赖性、可逆性地结合到微管上，尤其是结合到N端微管蛋白的β-亚单位上，这一作用降低了聚合所需的微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配的方向移动，增加聚合的速率与产量。紫杉醇诱导形成的微管较短，并且比不用紫杉醇时正常形成的微管的屈回性约大10倍。另外，紫杉醇抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，会阻止正常的有丝分裂纺锤体的形成，导致染色体断裂并抑制细胞复制和移行。紫杉醇改变了细胞的有丝分裂过程，使有丝分裂持续时间从0.5小时增加到15小时，并抑制细胞质分裂，导致形成多核细胞。这些多核细胞继续回复到G1期，然后试图再次进行有丝分裂，但在有丝分裂中没有阻滞细胞(Arresting cells)，在许多细胞中还观察到微核。抑制纺锤体的形成似乎与这种不正常的有丝分裂有关。
体内试验中，紫杉醇对动物移植性肿瘤B16、Lewis肺癌、P388和C38等都有较强的生长抑制作用。对KB细胞和L1210细胞集落形成的抑制强度超过长春新碱与秋水仙碱。在14名患急性髓性或淋巴细胞白血病的病人中，紫杉醇治疗(剂量105mg.m-2)前后，自然死亡的带有DNA链断裂特征的单核细胞之比例从治疗前的0.4％～16％增加到治疗后的3.4％～45％。人类实体癌(肝癌、乳腺癌和子宫癌)细胞株与紫杉醇一起孵育，也观察到细胞自然死亡。自然死亡的人肝癌或乳腺癌细胞株的百分率，随紫杉醇浓度增加而上升。在白血病和卵巢癌细胞株中，自然死亡似乎与酪氨酸和蛋白激酶C调节的磷酸化有关。
因此，紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、非小细胞性肺癌、前列腺癌等均有较好的疗效。紫杉醇至今已在40多个国家获准上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗上显示了令人鼓舞的疗效。美国FDA于1993年将其用于初始治疗或其它化疗失败的晚期卵巢癌的治疗，现又批准紫杉醇用于转移性乳腺癌的治疗，紫杉醇对肺癌及其他癌症的治疗也正在进行I或II期临床试验。紫杉醇由于其化学结构新颖，作用机理独特，1993年上市后为临床迅速接受，年销售额随着上市国家数量的增加和适应症的扩大直线上升，成为当前、也是历史上世界范围内最为畅销的一个抗肿瘤药物，紫杉醇的开发利用被誉为90年代抗肿瘤药三大成就之一。目前，紫杉醇已在美国、英国、荷兰等40多个国家作为一线抗肿瘤药物上市。该药对铂类药物耐药的卵巢癌疗效较好。作为新型的广谱抗肿瘤药物，除肾癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌等之外，紫杉醇对其它常见实体瘤均有抗肿瘤活性。它既是妇科卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌的一线用药，也是肿瘤晚期仍行之有效的化疗药物。从目前的大量临床试验结果看，其尤以对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、食管癌和头颈部肿瘤等的疗效最为突出。紫杉醇在国内亦已为临床广泛接受。
但目前国内外紫杉醇注射液厂家的生产过程中普遍存在由于原料微量水分去除不完全，稳定剂选择不当而造成的产品稳定性不佳，储存温度要求较高(需在冷处储存)的难题。另外还存在配液过程用时过长或原料溶解不完全造成的局部浓度过大或整体含量偏低的问题。因此，如何选择合适的方法控制水分，调节稳定剂种类和配比，缩短配液时间，提高溶解均一性是目前研究的重点。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种使稳定性提高，均一性良好的更适于临床应用的紫杉醇注射液的制备方法。
本发明的紫杉醇注射液制备方法去除了紫杉醇原料中的微量水分，将紫杉醇原料先溶解，再配液，从而避免了配液用时过长或原料溶解不完全造成的局部浓度过大或整体含量偏低，解决了配液过程中原料溶解的均一性问题。
用于实现本发明上述技术目的的技术方案如下：
一种紫杉醇注射液的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)将聚氧乙烯蓖麻油与分子筛混匀，过滤除菌；
(2)去除紫杉醇中的微量水分，加入重量为紫杉醇重量5～10倍的无水乙醇和稳定剂，使紫杉醇溶解，过滤除菌；
(3)将步骤(1)和(2)获得的溶液混匀，过滤除菌。
在上述制备方法中，优选地，聚氧乙烯蓖麻油与分子筛的质量比为5∶1。分子筛具有选择吸附性，可以脱去有机物溶剂中的水分和杂质。分子筛吸附量较大，一般吸附量为22％。优选的分子筛为4A型分子筛，其分子式为Na2O·Al2O3·2.0SiO2·4.5H2O。
在上述制备方法中，去除紫杉醇中的微量水分是采用真空干燥进行的，优选为在0.03～0.05帕条件下以无水P2O5作为干燥剂进行真空干燥。本发明选择常用注射液稳定剂中的一种或多种进行不同地配比，对成品稳定性进行考察后确定几种适宜的稳定剂，稳定剂可以选自油酸、甘胆酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乳酸、枸椽酸钠和枸椽酸中的一种或多种，稳定剂的质量优选为注射液总质量的0.5％～5％。上述注射液还可以包含抗氧化剂，例如维生素E。过滤除菌优选采用孔径为0.22μm的滤膜。
本发明的紫杉醇注射液制备方法是一种独特的新工艺，可以很好的解决紫杉醇注射液的稳定性、溶解均一性的问题，从而提高临床用药安全性。这种紫杉醇注射液的制备方法具有以下有益效果：
(1)紫杉醇原料先溶解再配液，避免了配液用时过长或原料溶解不完全造成的局部浓度过大或整体含量偏低，解决了配液过程中原料溶解的均一性问题。
(2)很好的解决了紫杉醇注射液的稳定性问题，使其储存温度从原来的冷处保存提升到25℃条件下保存，有效期从原来的两年延长到两年半。
(3)能够有效地控制不溶性微粒，有关物质等项目优于国家标准。国家标准中不溶性微粒10μm以上微粒＜6000，25μm以上微粒＜600。本发明将控制标准提升至10μm以上微粒＜4000，25μm以上微粒＜400。国家标准中有关物质单个杂质峰面积不大于对照主峰面积，杂质峰总面积不大于对照主峰面积的2.5倍。本发明将控制标准提升至有关物质单个杂质峰面积不大于对照主峰面积的0.5倍，杂质峰总面积不大于对照主峰面积的1.0倍。
(4)采用保护条件下的真空干燥技术去除原料的微量水分，解决了国内外紫杉醇原料生产厂家感到棘手的去处微量水分问题，同时避免了原辅料，例如紫杉醇或聚氧乙烯蓖麻油被破坏。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的范围。
实施例1
1.处方：百分比以处方总质量计
紫杉醇原料 0.6％
聚氧乙烯蓖麻油 55％
无水乙醇 43％
油酸、甘胆酸钠混合物 1％
2.生产工艺：
(1)将质量比为5∶1的聚氧乙烯蓖麻油和4A型分子筛加入配液罐内，搅拌30分钟，充分混匀，密封，待过滤。
(2)将步骤(1)中配好的料液通过0.22μm的滤膜进行无菌压滤。
(3)精确称取处方量的紫杉醇(依据紫杉醇注射液国家标准WS1-(X-026)-2001Z，每5ml紫杉醇注射液含紫杉醇30mg计算)，按质量比加入紫杉醇10倍量的无水乙醇混合均匀，再加入油酸、甘胆酸钠混合物(质量比为3∶1)作为稳定剂，搅拌至紫杉醇和稳定剂完全溶解，加入无水乙醇至处方量。
(4)将步骤(3)中配好的溶液通过0.22μm的滤膜进行无菌压滤。
(5)将上述两种配好的溶液混合均匀，进行无菌压滤。
(6)分装：分装前调试好分装机后再接通电源，按主机启动按钮，装量在理论装量100～110％范围内，灌装。
(7)压塞轧盖：胶塞用75％(体积/体积)乙醇水溶液漂洗，捞出后于120±5℃灭菌1.5小时。压塞，轧盖，灯检。
2.加速试验
取试制样品，置40℃±2℃/RH75±5％条件下放置6个月进行加速试验考察。于第1、2、3、6个月末各取样一次，按照紫杉醇注射液国家标准WS1-(X-026)-2001Z的考察方法对各项考察项目进行检测，结果与0月比较。结果如下表：
3.长期试验
取试制样品，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置进行长期试验。于第3、6，9，12个月末各取样一次，按照紫杉醇注射液国家标准WS1-(X-026)-2001Z的考察方法对各项考察项目进行检测，与0月结果比较。结果如下表：
实施例2
1.处方
紫杉醇原料 0.6％
聚氧乙烯蓖麻油 45％
无水乙醇 50％
枸椽酸-枸椽酸钠 0.5％
2.生产工艺：
(1)将质量比为5∶1的聚氧乙烯蓖麻油和4A型分子筛加入配液罐内，搅拌30分钟，充分混匀，密封，待过滤。
(2)将步骤(1)中配好的料液通过0.22μm的滤膜进行无菌压滤。
(3)精确称取处方量的紫杉醇(依据紫杉醇注射液国家标准WS1-(X-026)-2001Z，每5ml紫杉醇注射液含紫杉醇30mg计算)，按质量比加入紫杉醇10倍量的无水乙醇混合均匀，再加入枸椽酸钠、枸椽酸混合物(质量比为2∶1)作为稳定剂，搅拌至紫杉醇和稳定剂完全溶解，加入无水乙醇至处方量。。
(4)将步骤(3)中配好的溶液通过0.22μm的滤膜进行无菌压滤。
(5)将上述两种配好的溶液混合均匀，进行无菌压滤。
(6)分装：分装前调试好分装机后再接通电源，按主机启动按钮，装量在理论装量100～110％范围内，灌装。
(7)压塞轧盖：胶塞用75％(体积/体积)乙醇水溶液漂洗，捞出后于120±5℃灭菌1.5小时。压塞，轧盖，灯检。
2.加速试验
取试制样品，置40℃±2℃/RH75±5％条件下放置6个月进行加速试验考察。于第1、2、3、6个月末各取样一次，按照紫杉醇注射液国家标准WS1-(X-026)-2001Z的考察方法对各项考察项目进行检测，结果与0月比较。结果如下表：
3.长期试验
取试制样品，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置进行长期试验。于第3、6，9，12个月末各取样一次，按照紫杉醇注射液国家标准WS1-(X-026)-2001Z的考察方法对各项考察项目进行检测，与0月结果比较。结果如下表：
实施例3
1.处方
紫杉醇原料 0.6％
聚氧乙烯蓖麻油 35％
无水乙醇 60％
亚硫酸钠 4.5％
2.生产工艺：
(1)将质量比为5∶1的聚氧乙烯蓖麻油和4A型分子筛加入配液罐内，搅拌30分钟，充分混匀，密封，待过滤。
(2)将步骤(1)中配好的料液通过0.22μm的滤膜进行无菌压滤。
(3)精确称取处方量的紫杉醇(依据紫杉醇注射液国家标准WS1-(X-026)-2001Z，每5ml紫杉醇注射液含紫杉醇30mg计算)，按质量比加入紫杉醇10倍量的无水乙醇混合均匀，再加入亚硫酸钠作为稳定剂，搅拌至紫杉醇和稳定剂完全溶解，加入无水乙醇至处方量。
(4)将步骤(3)中配好的溶液通过0.22μm的滤膜进行无菌压滤。
(5)将上述两种配好的溶液混合均匀，进行无菌压滤。
(6)分装：分装前调试好分装机后再接通电源，按主机启动按钮，装量在理论装量100～110％范围内，灌装。
(7)压塞轧盖：胶塞用75％(体积/体积)乙醇水溶液漂洗，捞出后于120±5℃灭菌1.5小时。压塞，轧盖，灯检。
2.加速试验
取试制样品，置40℃±2℃/RH75±5％条件下放置6个月进行加速试验考察。于第1、2、3、6个月末各取样一次，按照紫杉醇注射液国家标准WS1-(X-026)-2001Z的考察方法对各项考察项目进行检测，结果与0月比较。结果如下表：
3.长期试验
取试制样品，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置进行长期试验。于第3、6，9，12个月末各取样一次，按照紫杉醇注射液国家标准WS1-(X-026)-2001Z的考察方法对各项考察项目进行检测，与0月结果比较。结果如下表：
实施例4
1.处方
紫杉醇原料 0.6％
聚氧乙烯蓖麻油 35％
无水乙醇 60％
亚硫酸钠、乳酸混合物 2％
2.生产工艺：
(1)将聚氧乙烯蓖麻油和4A型分子筛加入配液罐内，搅拌30分钟，充分混匀，密封，待过滤。
(2)将步骤(1)中配好的料液通过0.22μm的滤膜进行无菌压滤。
(3)精确称取处方量的紫杉醇(依据紫杉醇注射液国家标准WS1-(X-026)-2001Z，每5ml紫杉醇注射液含紫杉醇30mg计算)，按质量比加入紫杉醇10倍量的无水乙醇混合均匀，再加入亚硫酸氢钠、乳酸混合物(质量比为2∶1)作为稳定剂，搅拌至紫杉醇和稳定剂完全溶解，加入无水乙醇至处方量。
(4)将步骤3中配好的溶液通过0.22μm的滤膜进行无菌压滤。
(5)将上述两种配好的溶液混合均匀，进行无菌压滤。
(6)分装：分装前调试好分装机后再接通电源，按主机启动按钮，装量在理论装量100～110％范围内，灌装。
(7)压塞轧盖：胶塞用75％(体积/体积)乙醇水溶液漂洗，捞出后于120±5℃灭菌1.5小时。压塞，轧盖，灯检。
2.加速试验
取试制样品，置40℃±2℃/RH75±5％条件下放置6个月进行加速试验考察。于第1、2、3、6个月末各取样一次，按照紫杉醇注射液国家标准WS1-(X-026)-2001Z的考察方法对各项考察项目进行检测，结果与0月比较。结果如下表：
3.长期试验取试制样品，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置进行长期试验。于第3、6，9，12个月末各取样一次，按照紫杉醇注射液国家标准WS1-(X-026)-2001Z的考察方法对各项考察项目进行检测，与0月结果比较。结果如下表：
Claims (10)
1.一种紫杉醇注射液的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)将聚氧乙烯蓖麻油与分子筛混匀，过滤除菌；
(2)去除紫杉醇中的微量水分，加入重量为紫杉醇重量5～10倍的无水乙醇和稳定剂，使紫杉醇溶解，过滤除菌；
(3)将步骤(1)和(2)获得的溶液混匀，过滤除菌。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚氧乙烯蓖麻油与分子筛的质量比为5∶1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述分子筛为4A型分子筛，其分子式为Na2O·Al2O3·2.0SiO2·4.5H2O。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述去除紫杉醇中的微量水分是采用真空干燥进行的。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述真空干燥为在0.03～0.05帕条件下以无水P2O5作为干燥剂进行真空干燥。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述稳定剂选自油酸、甘胆酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乳酸、枸椽酸钠和枸椽酸中的一种或多种。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述稳定剂的质量为注射液总质量的0.5％～5％。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述注射液还包含抗氧化剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述抗氧化剂为维生素E。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述过滤除菌采用孔径为0.22μm的滤膜。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Owner name: HAINAN HAIYAO CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HAIKOU PHARMACEUTICAL FACTORY CO., LTD. Effective date: 20110608 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20110608 Address after: Xiuying District 570311 in Hainan province Haikou City Nanhai Road West, No. 66 Applicant after: Hainan Haiyao Co.,Ltd. Address before: Xiuying District 570311 in Hainan province Haikou City Nanhai Road West, No. 66 Applicant before: Haikou Pharmaceutical Factory Co., Ltd. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAINAN HAIYAO CO., LTD. |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20110718 Address after: Xiuying District 570311 in Hainan province Haikou City Nanhai Road West, No. 66 Co-patentee after: Hainan Haiyao Co.,Ltd. Patentee after: Haikou Pharmaceutical Factory Co., Ltd. Address before: Xiuying District 570311 in Hainan province Haikou City Nanhai Road West, No. 66 Patentee before: Haikou Pharmaceutical Factory Co., Ltd. |