CN112107539A - 一种奥硝唑注射液和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种奥硝唑注射液和制备方法，奥硝唑注射液包括如下重量组分：奥硝唑5‑10份，无水乙醇5‑20份，丙二醇10‑40份，其中水分的重量含量低于0.1％；当水分的重量含量大于0.02％且低于0.1％时，还包括抗氧化剂0.3‑1份；制备方法包括如下步骤：1)量取一定量的无水乙醇和丙二醇，加入上述物质总重量5‑10％的分子筛，处理，过滤，控制溶液的水分含量低于0.1％；2)加入抗氧化剂，搅拌均匀；3)加入奥硝唑，搅拌至完全溶解；4)过滤，灭菌，得到托拉塞米注射液；本申请通过控制水分，加入抗氧化剂等手段，控制了杂质的产生，提高了产品质量的稳定性，降低了产物的风险。

Description

一种奥硝唑注射液和制备方法
技术领域
本发明属于一种药物制剂技术领域，具体是涉及到一种奥硝唑注射液和制备方法。
背景技术
奥硝唑是由Hoffmann-LaRocheandCo(瑞士)公司于1977年在德国首次上市的全身用抗感染药物，其作用机制是奥硝唑被细菌细胞中类似铁氧还蛋白的氧化还原系统还原，一方面通过增加吸收使细胞内浓度变大，另一方面在细胞中产生有毒的代谢物，作用于细菌的DNA过程，促使细菌死亡。因此，奥硝唑注射液可被广泛应用于临床上由原虫、厌氧菌引起感染的急性治疗和维持治疗。
奥硝唑不稳定，经过终端灭菌及存放后会产生杂质，特别是携带警示结构，即可能是潜在基因毒性杂质的增长，导致药品质量和安全性降低。
CN201210021254.2公开了一种使用非水溶剂-乙醇作为奥硝唑注射液的稳定剂，不使用丙二醇或仅使用少量的丙二醇，就可以解决杂质、pH值等方面的技术问题，提高奥硝唑的稳定性，灭菌后杂质水平约0.14％，但是通过调节制剂pH等操作，杂质含量偏高，因奥硝唑对水较稳敏感，而辅料引入的水分仍会导致杂质增长。
CN201410241439.3公开了一种不含丙二醇的奥硝唑注射液，减少其刺激性，另外采用高温热处理配液罐、管道以灭菌、除热原和水分。但去除水分的能耗较高、时间较长、生产可操作性不强，去除水分的能耗较高，时间较长，生产可操作性不强。
CN201610084689.X公开了一种稳定的奥硝唑及S-奥硝唑注射液，是由奥硝唑(或)S-奥硝唑、1，2-丙二醇、乙醇、和(或)乙酸-乙酸钠水溶液组成，且其中乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑(或)S-奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。
配方为：
奥硝唑 1g
丙二醇 2.5～3.5g
乙醇 1.5～2.5g
乙酸-乙酸钠水溶液，使奥硝唑注射液的pH为5.5-5.8。
工艺步骤：
(1)将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；
(2)加入奥硝唑，25～45℃条件下搅拌使溶解；
(3)加入乙酸-乙酸钠水溶液，调节pH值；
(4)加入药用炭，35～45℃保温搅拌15～30分钟，过滤脱炭；
(5)将步骤(3)的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中间体溶液；
(6)中间体溶液测定，合格后灌装至安瓿中，充入氮气，封口，检漏；
(7)121℃热压灭菌15～30分钟，放冷，灯检，包装即得。
该方案中通过加入乙酸-乙酸钠水溶液的方式控制pH，提高奥硝唑的稳定性，但在制剂中引入水分，经高温灭菌后可能会使制剂中遗传毒性杂质增长。此外，该方案中使用药用炭进行制剂中热原的去除，因药用炭的质量参差不齐，可能引入新的杂质，特别是元素杂质。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种奥硝唑注射液和制备方法，奥硝唑注射液的杂质低，稳定性好。
本发明的内容包括一种奥硝唑注射液，如下重量组分：奥硝唑5-10份，无水乙醇5-20份，丙二醇10-40份，其中水分的重量含量低于0.1％；当水分的重量含量大于0.02％且低于0.1％时，还包括抗氧化剂0.3-1份。
本发明的内容包括一种奥硝唑注射液的制备方法，包括如下步骤：
1)量取一定量的无水乙醇和丙二醇，加入上述物质总重量5-10％的分子筛，处理，过滤，控制溶液的水分含量低于0.1％，所述无水乙醇为5-20份，所述丙二醇为10-40份；
2)加入抗氧化剂0-1份，搅拌均匀；
3)加入奥硝唑5-10份，搅拌至完全溶解；
4)过滤，灭菌，得到托拉塞米注射液。
优选的，当上述溶液中的水分含量低于0.02％时，加入抗氧化剂0-1份，搅拌均匀；当上述溶液中的水分含量在0.02-0.1％之间时，加入抗氧化剂0.3-1份，搅拌均匀。
所述抗氧化剂为二丁基羟基甲苯、亚硫酸氢钠或维生素C，更优选为二丁基羟基甲苯。
优选的，所述分子筛的重量为无水乙醇和丙二醇总重量的7-9％。
优选的，步骤1)的处理时间为0.5-2h。控制溶液的水分含量低于0.02％。
优选的，步骤2)中，当上述溶液中的水分含量在0.02-0.1％之间时，抗氧化剂为0.3-0.8份。
优选的，步骤3)中奥硝唑的溶解温度为25-35℃。
过滤的方式为依次通过0.45um和0.22um的微孔滤膜。灭菌的过程为121℃灭菌15-30分钟。
本发明的有益效果是，本发明通过加入分子筛除水，以提升药品的质量，尽可能地降低乙醇和丙二醇中的水分含量，使其低于0.1％，最优选为低于0.02％。加入奥硝唑原料药后，过滤，灭菌后的奥硝唑注射液中的杂质含量明显低于未加入分子筛除水的注射液。
当水分含量高于0.02％时，本申请需要加入抗氧化剂，特别是加入二丁基羟基甲苯，控制注射剂中的杂质的产生。本发明的分子筛优选控制在无水乙醇和丙二醇重量的5-10％，以避免其对奥硝唑注射液质量的影响。
本申请通过控制水分，加入抗氧化剂等手段，控制了杂质的产生，提高了产品质量的稳定性，降低了产物的风险。
具体实施方式
实施例1
制剂处方：
物料名称 处方量(mg/支) 1000支用量(g)
奥硝唑 500 500
无水乙醇 950 950
丙二醇 1600 1600
BHT(二丁基羟基甲苯) 50 50
制剂工艺：
(1)将处方量无水乙醇和丙二醇加入容器内；
(2)加入10％投料量的分子筛，处理1.0h，过滤去除分子筛，制剂水分为0.06％；
(3)加入处方量的BHT，搅拌溶解；
(4)加入奥硝唑原料药，在30±5℃条件下搅拌溶解；
(5)药液依次通过0.45μm、0.22μm过滤器，灌封；
(6)121℃终端灭菌15～30分钟。
实施例2
制剂处方：
物料名称 处方量(mg/支) 1000支用量(g)
奥硝唑 1000 500
无水乙醇 2000 950
丙二醇 4000 1600
BHT 30 30
制剂工艺：
(1)将处方量无水乙醇和丙二醇加入容器中；
(2)加入7％投料量的分子筛，处理1.5h，过滤去除分子筛，制剂水分为0.07％；
(3)加入处方量的BHT，搅拌溶解；
(4)加入奥硝唑原料药，在30±5℃条件下搅拌溶解；
(5)药液依次通过0.45μm、0.22μm过滤器，灌封；
(6)121℃终端灭菌15分钟。
实施例3
制剂处方：
物料名称 处方量(mg/支) 1000支用量(g)
奥硝唑 1000 1000
无水乙醇 2000 2000
丙二醇 4000 4000
BHT 80 80
制剂工艺：
(1)将处方量无水乙醇和丙二醇加入容器中；
(2)加入7％投料量的分子筛，处理0.5h，过滤去除分子筛，制剂水分为0.10％；
(3)加入处方量的BHT，搅拌溶解；
(4)加入奥硝唑原料药，在30±5℃条件下搅拌溶解；
(5)药液依次通过0.45μm、0.22μm过滤器，灌封；
(6)121℃终端灭菌30分钟。
实施例4
制剂处方：
物料名称 处方量(mg/支) 1000支用量(g)
奥硝唑 1000 1000
无水乙醇 3000 3000
丙二醇 4000 4000
BHT 100 100
制剂工艺：
(1)将处方量无水乙醇和丙二醇加入容器中；
(2)加入5％投料量的分子筛，处理1.0h，过滤去除分子筛，制剂水分为0.10％；
(3)加入处方量的BHT，搅拌溶解；
(4)加入奥硝唑原料药，在30±5℃条件下搅拌溶解；
(5)药液依次通过0.45μm、0.22μm过滤器，灌封；
(6)121℃终端灭菌30分钟。
实施例5
制剂处方：
物料名称 处方量(mg/支) 1000支用量(g)
奥硝唑 1000 1000
无水乙醇 3000 3000
丙二醇 4000 4000
BHT 0 0
制剂工艺：
(1)将处方量无水乙醇和丙二醇加入容器中；
(2)加入10％投料量的分子筛，处理2.0h，过滤去除分子筛，制剂水分为0.02％；
(3)加入奥硝唑原料药，在30±5℃条件下搅拌溶解；
(4)药液依次通过0.45μm、0.22μm过滤器，灌封；
(5)121℃终端灭菌30分钟。
对比例1
制剂处方：
物料名称 处方量(mg/支) 1000支用量(g)
奥硝唑 1000 1000
乙醇 1600 1600
丙二醇 3100 3100
乙酸-乙酸钠水溶液 适量 适量
工艺步骤：
(1)乙酸-乙酸钠水溶液的配制：取乙酸钠5.1g，加乙酸20ml，加水稀释至250ml；
(2)将丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；
(3)加入奥硝唑，40～45℃条件下搅拌使溶解；
(4)加入乙酸-乙酸钠水溶液，调节pH值为5.6；
(5)加入药用炭，40℃保温搅拌30分钟，过滤脱炭；
(6)将步骤(5)的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤；
(7)药液灌装至安瓿中，充入氮气，封口；
(8)121℃热压灭菌30分钟。
对比例2
制剂处方：
物料名称 处方量(mg/支) 1000支用量(g)
奥硝唑 1000 1000
无水乙醇 3000 3000
丙二醇 4000 4000
BHT 0 0
制剂工艺：
(1)将处方量无水乙醇和丙二醇加入容器中；
(2)加入奥硝唑原料药，在30±5℃条件下搅拌溶解；
(3)药液依次通过0.45μm、0.22μm过滤器，灌封；
(4)121℃终端灭菌30分钟。
对上述实施例和对比例样品的有关物质，检测其性能，结果如表1所示。
表1不同物质的质量比较表
Figure BDA0002753255420000051
Figure BDA0002753255420000061
所述潜在基因毒性杂质(或遗传毒性杂质)为行业通用语，是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向，潜在基因毒性杂质从结构上看类似基因毒性结构，有警示性，但未经实验证明。其可以通过ICH M7指导原则进行测量(ICH M7指导原则制定的上限为0.008％)，ICH(International Council forHarmonization)为英文国际协调会议的缩写，M7为诱变性杂质的评估和控制的指导原则。
杂质含量测定方法：取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含2mg的溶液，作为供试品溶液；取杂质对照品制备杂质对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验，按外标法，进行有关物质检测和计算。该方法灵敏度高，且未规定忽略限，检测结果准确，可反映样品真实杂质水平。
本申请通过控制无水乙醇和丙二醇中的水分含量，加入抗氧化剂，降低了产物中的杂质的含量，特别是降低了潜在基因毒性的杂质，提高了产品的质量和稳定性。

Claims (10)

1.一种奥硝唑注射液，其特征是，包括如下重量组分：奥硝唑5-10份，无水乙醇5-20份，丙二醇10-40份，其中水分的重量含量低于0.1％；当水分的重量含量大于0.02％且低于0.1％时，还包括抗氧化剂0.3-1份。
2.一种奥硝唑注射液的制备方法，其特征是，如下步骤：
1)量取一定量的无水乙醇和丙二醇，加入上述物质总重量5-10％的分子筛，处理，过滤，控制溶液的水分含量低于0.1％，所述无水乙醇为5-20份，所述丙二醇为10-40份；
2)加入抗氧化剂0-1份，搅拌均匀；
3)加入奥硝唑5-10份，搅拌至完全溶解；
4)过滤，灭菌，得到托拉塞米注射液。
3.如权利要求2所述的奥硝唑注射液的制备方法，其特征是，当上述溶液中的水分含量低于0.02％时，加入抗氧化剂0-1份，搅拌均匀；当上述溶液中的水分含量在0.02-0.1％之间时，加入抗氧化剂0.3-1份，搅拌均匀。
4.如权利要求3所述的奥硝唑注射液的制备方法，其特征是，所述抗氧化剂为二丁基羟基甲苯、亚硫酸氢钠或维生素C。
5.如权利要求2所述的奥硝唑注射液的制备方法，其特征是，所述分子筛的重量为无水乙醇和丙二醇总重量的7-9％。
6.如权利要求2所述的奥硝唑注射液的制备方法，其特征是，步骤1)的处理时间为0.5-2h。
7.如权利要求2所述的奥硝唑注射液的制备方法，其特征是，步骤1)中，控制溶液的水分含量低于0.02％。
8.如权利要求2-7任一项所述的奥硝唑注射液的制备方法，其特征是，步骤2)中，当上述溶液中的水分含量在0.02-0.1％之间时，抗氧化剂为0.3-0.8份。
9.如权利要求2-7任一项所述的奥硝唑注射液的制备方法，其特征是，步骤3)中，奥硝唑的溶解温度为25-35℃。
10.如权利要求2-7任一项所述的奥硝唑注射液的制备方法，其特征是，过滤的方式为依次通过0.45um和0.22um的微孔滤膜。
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