CN111888328A - 一种快速稳定的奥硝唑注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种快速稳定的奥硝唑注射液及其制备方法。该注射液是由以下重量份的原料组成：奥硝唑原料药1份、无水乙醇1.5‑2份、丙二醇3‑4份、pH调节剂调节pH至5.0‑5.9。本发明提供了一种能够快速稳定的奥硝唑注射液的制备方法，抑制了奥硝唑基因毒性杂质的生成的同时，避免了引入其他物质造成的风险，同时可以加速奥硝唑原料溶解速度，对环境更加友好，胶体磨与配液罐形成一个封闭体系，不会对药液造污染。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种快速稳定的奥硝唑注射液及其制备方法。
背景技术
奥硝唑是具有抗菌作用的5-硝基咪唑衍生物，即1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是第三代硝基咪唑类药物。奥硝唑注射液是治疗厌氧菌感染的首选药物，对部分需氧菌也有一定抑制作用。与其他硝基咪唑类药物不同的是，奥硝唑不抑制乙醛脱氢酶，不会引起双硫仑反应。它用于治疗原生动物感染，也用于治疗和预防厌氧细菌感染。
中国发明专利申请CN200410092247.7（公开日2006.05.10）公开了一种由奥硝唑、丙二醇和注射用水制备的奥硝唑注射液，并且考察了溶液pH值和注射用溶媒温度等对于奥硝唑溶解度的影响。在考察溶液pH值对奥硝唑氯化钠注射液稳定性影响时，pH值为3.0-4.5时灭菌前后都稳定，5.5-6.5时灭菌前后都不稳定。中国发明专利申请CN200910272612.5（公开日2010.04.28）公开了一种由奥硝唑、EDTA和注射用水制成的奥硝唑注射液，该注射液的pH值为3.0-3.1之间且稳定。中国发明专利申请CN201010238441.7（公开日2012.02.01）公开了一种采用冰醋酸调节pH值的奥硝唑注射液，在配制药液时控制温度为25℃-35℃ ，pH值范围为2.5-4.0。中国发明专利申请CN201310028025.8（公开日2013.04.17）公开了一种奥硝唑注射液，是由奥硝唑、丙二醇和注射用水制成，其中丙二醇的用量为注射液体积的60-70%，溶液的pH值为3.0-4.0。中国发明专利申请CN201410261673.2（公开日2014.11.05）公开了一种奥硝唑注射液，是由奥硝唑与丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，混合均匀，用乙酸调整pH值为3-6；该奥硝唑注射液一方面提高了奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-10℃至20℃)下的储藏稳定性，并且注射后刺激性较小。
中国发明专利申请CN201410261673.2（公开日2014.11.05）公开了一种奥硝唑注射液，是由奥硝唑与丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，混合均匀，用乙酸调整pH值为3-6；该奥硝唑注射液一方面提高了奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-10℃至20℃)下的储藏稳定性，并且注射后刺激性较小。
以上方法均使用注射用水或注射用水与醇类的混合溶液作为溶剂，当溶剂含有一定量的水分时，就为微生物的生长创造了有利条件，故在生产工艺中采用高温杀灭法对产品进行灭菌。
中国发明专利申请CN201410441760.6（公开日2014.12.10）奥硝唑注射液及其制备方法,以1g奥硝唑计，是由1g的奥硝唑、1-1.5g的丙二醇、2-2.5g的乙醇组成。其中，制备方法：将奥硝唑和乙醇、丙二醇混合均匀；将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环， 先从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度， 然后从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度。此发明专利，公开的制备方法，虽然未添加注射用水进行高温灭菌，但制备方法中，使用多次的加热冷却循环，增加了反应步骤，且存在加热过程，容易导致药液稳定性差，杂质增加。
奥硝唑遇高温不稳定，在高温条件下，杂质1-环氧丙基-2-甲基-5-硝基咪唑增加。根据ICH指导原则，1-环氧丙基-2-甲基-5-硝基咪唑，含有基因毒性警示结构环氧丙基，具有基因毒性，根据最大日剂量及服药周期计算杂质限度为小于等于13ppm。
奥硝唑注射液中奥硝唑原料浓度为166.7mg/ml.原料占比较大，在生产过程中溶解时间较长，对原料进行粉碎后，原料粒径降低，溶解速度明显加快，但奥硝唑原料具有较强静电作用，粒径越小作用越明显，部分原料在放置过程中发生团聚，生产时常规搅拌无法将其分散，溶解时间反而增加。
发明内容
为克服现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供了一种稳定的奥硝唑注射液。
本发明还提供了一种快速稳定的奥硝唑注射液的制备方法。
本发明为了实现上述目的所采用的技术方案为：
本发明提供了一种快速稳定的奥硝唑注射液，是由以下重量份的原料组成：奥硝唑原料药1份、无水乙醇1.5-2份、丙二醇3-4份、pH调节剂调节pH至5.0-5.9。
进一步的，所述pH调节剂为氯化氢气体、HCl乙醇溶液或HCl丙二醇溶液；最优化的，所述pH调节剂为HCl乙醇溶液。
进一步的，所述HCl乙醇溶液或HCl丙二醇溶液的浓度为0.1mol/L-14mol/L。
上述HCl乙醇溶液或HCl丙二醇溶液的浓度为12mol/L。
本发明还提供了一种奥硝唑注射液的制备方法，包括以下步骤：
（1）先向配液罐中加入处方量丙二醇；
（2）然后加入处方量的乙醇，搅拌5min；
（3）加入重量份的奥硝唑原料，搅拌30s,药液成混悬状；
（4）用压力泵将药液抽入胶体磨进行研磨，研磨好的药液经管路进入稀配容器，搅拌溶解；
（5）加pH调节剂调节pH至5.0-5.9；
（6）将药液过0.45um与0.22um滤膜除菌过滤；
（7）过滤后药液灌装、充氮、熔封、捡漏、灯检、包装。
奥硝唑降解反应方程式如下所示：
本发明的有益效果为：
（1）本发明提供了一种能够快速稳定的奥硝唑注射液的制备方法，与现有的技术相比，采用HCl乙醇溶液等作为pH调节剂，HCl为奥硝唑降解产物，乙醇为溶剂，使用HCl作为调节剂，抑制了奥硝唑基因毒性杂质的生成的同时，避免了引入其他物质造成的风险。
（2）所使用的物料均对水分进行严格控制，最终产品水分含量低于0.10%，进一步保证了奥硝唑注射液在长期条件下的稳定性，采用过滤除菌方式，避免微生物生长的风险。
（3）本发明提供的制备方法，可以加快奥硝唑原料溶解速度，使奥硝唑原料在室温下快速溶解，缩短生产时长，避免了加热引起的原料降解、有关物质增加，避免加热升温导致的乙醇挥发而引发的燃爆风险，对环境更加友好，胶体磨与配液罐形成一个封闭体系，避免了药液在制备过程中的污染风险。
具体实施方式
现通过以下实例来进一步，描述本发明的有益效果，这些实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明的限制，本领域技术人员对本发明做的显而易见的改进和修饰也在本发明保护范围之内。
实施例1
奥硝唑 500g
丙二醇 1580g
无水乙醇 900g
HCl乙醇溶液 调节pH至5.9
制备方法如下：
（1）称取处方量的丙二醇置容器中；
（2）称取处方量的乙醇加入到上述容器中；
（3）加入处方量的奥硝唑原料，搅拌至混悬；
（4）药液过胶体磨至配液罐，搅拌溶解。
（5）加入HCl乙醇溶液，调节pH至5.9；
（6）药液过0.45um与0.22um滤膜除菌过滤；
（7）灌装、充氮、熔封、捡漏、灯检、包装。
实施例2
奥硝唑 500g
丙二醇 1580g
无水乙醇 900g
HCl乙醇溶液 调节pH至5.7
制备方法同实施例1。
实施例3
奥硝唑 500g
丙二醇 1580g
无水乙醇 900g
HCl乙醇溶液 调节pH至5.5
制备方法同实施例1。
实施例4
奥硝唑 500g
丙二醇 1580g
无水乙醇 900g
HCl乙醇溶液 调节pH至5.3
制备方法同实施例1。
实施例5
奥硝唑 500g
丙二醇 1580g
无水乙醇 900g
HCl乙醇溶液 调节pH至5.0
制备方法同实施例1。
将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5及某市售产品共同在高温60℃条件下放置10天。并比较差异，结果如表1所示。
表1
使用HCl乙醇溶液调节药液pH值后，药液稳定性明显提高，当pH到达5.5附近时，药液稳定性达到临界点，稳定性能最好。当pH低于5.0时，注射时有明显疼痛感，且会使用较多pH调节剂，。
实施例6
奥硝唑 500g
丙二醇 1580g
无水乙醇 900g
HCl丙二醇溶液 调节pH至5.5
制备方法同实施例1。
对比例1
奥硝唑 500g
丙二醇 1580g
乙醇（99%） 900g
HCl乙醇溶液 调节pH至5.5
制备方法同实施例1。
对比例2
奥硝唑 500g
丙二醇 1580g
乙醇（95%） 900g
HCl乙醇溶液 调节pH至5.5
制备方法同实施例1。
对比例3
奥硝唑 500g
丙二醇 1580g
乙醇（85%） 900g
HCl乙醇溶液 调节pH至5.5
制备方法同实施例1。
对比例4
奥硝唑 500g
丙二醇 1580g
乙醇（70%） 900g
HCl乙醇溶液 调节pH至5.5
制备方法同实施例1。
对比例5
奥硝唑 500g
丙二醇 1580g
乙醇（50%） 900g
HCl乙醇溶液 调节pH至5.5
制备方法同实施例1。
对比例6
奥硝唑 500g
丙二醇 1580g
无水乙醇 900g
浓盐酸 调节pH至5.5
制备方法同实施例1。
对比例7
奥硝唑 500g
丙二醇 1580g
无水乙醇 900g
稀盐酸 调节pH至5.5
制备方法同实施例1。
对比例8
奥硝唑 500g
丙二醇 1580g
无水乙醇 900g
制备方法同实施例1。
（一）将实施例3、对比例1-5制备的注射液共同在高温60℃条件下放置10天。并比较差异。结果如表2所示：
表2
试验结论：当使用不同浓度乙醇溶液制备样品时，样品随水分含量增高稳定性有明显下降，水分含量越高产品稳定性越差。
（二）将实施例6、对比例6-8制备的注射液共同在高温60℃条件下放置10天，并比较差异。结果如表3所示：
表3
试验结论：使用不同pH调节剂样品，HCl乙醇溶液与HCl丙二醇溶液结果最优，又因为HCl丙二醇溶液黏度较大，使用不方便，且制备过程相对复杂，故HCl乙醇溶液为最优pH调节剂。当不使用pH调节剂时，产品稳定性明显下降。
（三）溶解性能测试：
（1）取适量奥硝唑原料置粉碎机中粉碎，分别测定未粉碎原料，新粉碎原料与粉碎后置聚乙烯袋中密封保存1天后原料，比较粒径变化情况。
奥硝唑原料粒径测定结果如表4所示：
表4
由结果可知：奥硝唑原料粉碎后粒径明显降低，但放置后原料粒径明显增加，尤其D90升高明显。
（2）配方：奥硝唑 500g、丙二醇580g、无水乙醇 900g；
制备方法如下：
a称取处方量的丙二醇置容器中；
b称取处方量的乙醇加入到上述容器中，搅拌均匀；
c将b中药液平均分为药液1与药液2，每份重1240g；
d称取奥硝唑原料2份，每份重250g,分别加入药液1与药液2中；
e药液1采用加热至40℃后，搅拌溶解，药液2过胶体磨后常温搅拌溶解。
试验结果如表5所示：
表5
使用胶体磨对药液进行研磨后，原料溶解速度明显加快，生产过程操作更加简单易行。同时也能避免加热过程乙醇挥发造成的风险。
Claims (6)
1.一种快速稳定的奥硝唑注射液，其特征在于，是由以下重量份的原料组成：奥硝唑原料药1份、无水乙醇1.5-2份、丙二醇3-4份、pH调节剂调节pH至5.0-5.9。
2.根据权利要求1所述的奥硝唑注射液，其特征在于，所述pH调节剂为氯化氢气体、HCl乙醇溶液或HCl丙二醇溶液。
3.根据权利要求2所述的奥硝唑注射液，其特征在于，所述pH调节剂为HCl乙醇溶液。
4.根据权利要求2或3所述的奥硝唑注射液，其特征在于，所述HCl乙醇溶液或HCl丙二醇溶液的浓度为0.1mol/L-14mol/L。
5.根据权利要求4所述的奥硝唑注射液，其特征在于，所述HCl乙醇溶液或HCl丙二醇溶液的浓度为12mol/L。
6.一种如权利要求1-6任一项所述的奥硝唑注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）先向稀配罐中加入处方量丙二醇；
（2）然后加入处方量的乙醇，搅拌5min；
（3）加入重量份的奥硝唑原料，搅拌30s,药液成混悬状；
（4）药液过胶体磨研磨至稀配容器，搅拌溶解；
（5）加pH调节剂调节pH至5.0-5.9；
（6）将药液过0.45um与0.22um滤膜除菌过滤；
（7）过滤后药液灌装、充氮、熔封、捡漏、灯检、包装。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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