CN102552127A - 一种奥硝唑注射液 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种奥硝唑注射液。本发明的奥硝唑注射液具有稳定性高、杂质含量低、pH值接近人体生理pH值、输液性疼痛和静脉炎等不良反应发生率低等优点。

Description

一种奥硝唑注射液

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种奥硝唑注射液。

背景技术

奥硝唑，即1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是第三代硝基咪唑类药物。奥硝唑注射液是治疗厌氧菌感染的首选药物，对部分需氧菌也有一定抑制作用。其发挥抗微生物作用的机理可能是通过其分子中的硝基，在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成份相互作用，从而导致微生物的死亡。与其他硝基咪唑类药物不同的是，奥硝唑不抑制乙醛脱氢酶，不会引起双硫仑反应。

但是，现有奥硝唑制剂易引起输注疼痛，并导致静脉炎等不良反应。正常人体血液的pH值为7.35～7.45，人体可耐受输液的pH值为4～9。美国的静脉输液指南指出，pH值＞11或＜4.3会明显增加静脉炎的风险(Chee S，TanW.Reducing infusion phlebitis in Singapore hospitalsusing extended life endlinefilters.Journal of Infusion Nursing，2002，25(2)：95-104)。国内的研究显示，pH值低于4时，会导致疼痛与静脉炎，而且pH值越低，静脉炎就越严重(中国医疗前沿，2009，4(22)：13页)。现有奥硝唑制剂与常用静脉输液的配伍研究及报道显示，配伍后溶液的pH值约为2.6-3.0(医药导报，2008，27(10)：1270-1271)，超出了人体的耐受限度，增加了输注疼痛及静脉炎的发生率。研究显示，奥硝唑注射液引起疼痛及各种不同程度静脉炎的患者约为59％，其中严重静脉炎患者约占8％(中国医疗前沿，2009，4(24)：69)。

另外，在奥硝唑注射液制备和储存过程中，pH值对稳定性有着直接的影响，特别是在制备过程中，pH值对奥硝唑注射液有关物质的影响非常明显。奥硝唑注射液pH值为4.0～4.5时，有关物质增加较多，超过了质量标准的含量限度(1.5％)，当pH值调节至3.0～3.5时，有关物质的增加相对较少，因此，奥硝唑注射液只能在较低的pH值条件下制备，但制得的奥硝唑注射液所引起静脉炎的几率却大大增加(医学综述，2010，16(19)：3026-3027)。

现有技术表明，尽管调低奥硝唑注射液的pH值可以提高奥硝唑在制备过程中的稳定性，但高温灭菌后，奥硝唑仍然会发生含量下降，有关物质升高，还需加入丙二醇作为稳定剂。而且，要使奥硝唑注射液保持稳定，丙二醇的用量需达到注射液的30％(体积百分含量)(北方药学，2010，7(5)：14-15)。即使如此，其在贮存过程中有关物质仍明显增加。

因此，现有技术存在如下难以解决的矛盾：一方面降低奥硝唑注射液的pH值，虽然可以提高其稳定性，但容易引发静脉炎等不良反应；另一方面提高奥硝唑注射液的pH值会降低静脉炎发生率，但会导致杂质增加、稳定性变差。寻找一种具有或接近正常生理pH值、刺激性小不发生静脉炎、具有较高的安全性；又具有杂质少、纯度高的特点的奥硝唑注射液，是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。

发明内容

经过大量试验，申请人发现，非水溶剂-乙醇可以作为奥硝唑注射液的稳定剂，不使用丙二醇或仅使用少量的丙二醇，就可以解决杂质、pH值等方面的技术问题，并基于此完成本发明。具体地，本发明提供了一种奥硝唑注射液，包括如下含量的组份：奥硝唑1g，丙二醇0～2ml，乙醇加至6～20ml。其中，丙二醇优选0～1.5ml，更优选0～1ml，最优选0.5～1ml；乙醇优选加至6ml、10ml、20ml。

其中，乙醇是体积百分含量为95～100％的乙醇，如95％、96％、97％、98％、99％的乙醇、无水乙醇等，其是本发明注射液的稳定剂。

为了进一步降低本发明注射液的杂质含量，提高其稳定性，所述的奥硝唑注射液还可以含有抗氧剂和/或金属络合剂，其中抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或维生素C之一或其混合物，金属络合剂选自乙二胺四乙酸或其盐、枸橼酸或其盐、酒石酸或其盐之一或其混合物。

本发明的奥硝唑注射液可以通过常规的制备工艺进行制备。例如，将处方量的奥硝唑等溶解于乙醇(或乙醇与丙二醇的混合液)中，除菌过滤，无菌条件下分装，或分装后灭菌，即可。为了进一步增加奥硝唑注射液的稳定性，在制备过程中可充氮气。

另外，本发明还涉及所述奥硝唑注射液在制备抗感染药物中的用途。

与现有奥硝唑制剂相比，本发明通过科学地控制奥硝唑注射液中各组份的含量配比，特别是将活性组份奥硝唑与稳定剂乙醇的含量进行合理的组配，不添加或仅添加极小量的丙二醇，如20ml注射液中含0～2ml丙二醇，即可使本发明的奥硝唑注射液即使经高温灭菌(121℃，30分钟)后，仍然具有杂质含量低(单杂低于0.2％、总杂低于0.5％)，稳定性高(高温40℃，6个月保持稳定)，而且与氯化钠溶液或葡萄糖溶液配伍时的pH值较高(如pH4.5～5.7)而使输液性疼痛和静脉炎等不良反应发生率低等优点。

本发明奥硝唑注射液的给药剂量需要根据临床医生的判断而定，例如，日剂量可以是按奥硝唑计为0.125g～1g，其可与适量的氯化钠溶液或葡萄糖溶液配伍使用。

具体实施方式

具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。

本发明所用的奥硝唑原料药购自湖南九典制药有限公司，丙二醇购自南京化学试剂有限公司，乙醇购自南京化学试剂有限公司，其它试剂均为市购。除特别指明外，本发明的乙醇含量为体积百分含量。

实施例1～20奥硝唑注射液

按下表处方以及本发明专利的制备工艺，制备奥硝唑注射液，其中实施例16～20为对照例：

制备工艺：将处方量的奥硝唑等组份溶解于乙醇(或乙醇与丙二醇的混合液)，除菌过滤，实施例6-10充氮气分装，其他直接分装，灭菌(121℃，30分钟)，即可。

制备工艺：将处方量的奥硝唑等组份溶解于丙二醇与水的混合液中，调节pH，除菌过滤，实施例19充氮气分装，其他直接分装，灭菌(121℃，30分钟)，即可。

实验例1奥硝唑注射液的稳定性研究

按照中国药典2010年版二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，在高温条件下(温度为40℃±2℃，相对湿度为75％RH±5％RH)进行加速稳定性试验(6个月)，按奥硝唑注射液国家药品标准(YBH00832004)的方法，检测实施例1～20制得的奥硝唑注射液在灭菌前、灭菌后0个月、灭菌后6个月的有关物质和奥硝唑含量。

结果如下：

综上，本发明的奥硝唑注射液(实施例1-15)灭菌后0个月的杂质含量平均值(0.14％)远低于对照例(实施例16-20)的奥硝唑注射液灭菌后0个月的杂质含量平均值(0.32％)，虽然其灭菌前的杂质含量平均值相近(分别为0.13％和0.14％)。另外，本发明的奥硝唑注射液(实施例1-15)灭菌后0个月的杂质含量平均值(0.14％)约为灭菌前(0.13％)的1.1倍，灭菌后6个月的杂质含量平均值(0.15％)约为0个月(0.14％)的1.1倍；而对照例(实施例16-20)的奥硝唑注射液灭菌后0个月的杂质含量平均值(0.32％)约为灭菌前(0.14％)的2.3倍，灭菌后6个月的杂质含量平均值(0.85％)约为0个月(0.32％)的2.7倍。

可见，与对照例相比，本发明的奥硝唑注射液在制备过程中非常稳定，灭菌前后的杂质含量变化非常小，而且制剂稳定性非常高。

实验例2奥硝唑注射液配伍时的pH值

将实施例1～20制得的奥硝唑注射液，取含主药奥硝唑1g的注射液，分别与氯化钠溶液(0.9％)200ml、葡萄糖溶液(5％)200ml进行配伍，检测配伍溶液的pH值，结果如下：

可见，本发明奥硝唑注射液与0.9％氯化钠、5.0％葡萄糖配伍后的pH值(4.5-5.7)适宜输注于人体，且明显高于对照例(2.7-3.7)。

Claims (10)

1.一种奥硝唑注射液，包括如下含量的组份：

奥硝唑         1g；

丙二醇         0～2ml；

乙醇           加至6～20ml。

2.根据权利要求1的注射液，其中，

奥硝唑         1g；

丙二醇         0～1.5ml；

乙醇           加至6～20ml。

3.根据权利要求1的注射液，其中，

奥硝唑         1g；

丙二醇         0～1ml；

乙醇           加至6～20ml。

4.根据权利要求1的注射液，其中，

奥硝唑         1g；

丙二醇         0.5～1ml；

乙醇           加至6～20ml。

5.根据权利要求1～4任一所述的注射液，其中所述的乙醇为体积百分含量为95～100％的乙醇。

6.根据权利要求1～4任一所述的注射液，其中所述的乙醇为无水乙醇。

7.根据权利要求1～4任一所述的注射液，其与氯化钠注射液或葡萄糖注射液配伍时的pH值为4.5～5.7。

8.根据权利要求1～4任一所述的注射液，还含有抗氧剂和/或金属络合剂。

9.根据权利要求8的注射液，其中的抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或维生素C之一或其混合物；金属络合剂选自乙二胺四乙酸或其盐、枸橼酸或其盐、酒石酸或其盐之一，或其混合物。

10.权利要求1～4任一所述注射液在制备抗感染药物中的用途。