CN107041868A - 一种稳定的奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液及其制备方法 - Google Patents
一种稳定的奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种稳定的奥硝唑及S‑奥硝唑的注射液,以1g奥硝唑或S‑奥硝唑计,是由1g的奥硝唑或S‑奥硝唑、2‑4g的1,2‑丙二醇、1‑3g的无水乙醇和乙酸、乙酸钠组成,其中,乙酸、乙酸钠为pH调节剂,其用量使奥硝唑和S‑奥硝唑注射液的pH值为5.4‑6.5之间。此外,本发明还公开了上述注射液的制备方法。与现有技术相比,注射液产品在过灭杀菌条件下有关物质及含量的稳定性好,与其他产品配伍性良好、而且刺激性小。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体地说,涉及一种稳定的奥硝唑注射液和S-奥硝唑注射液及其制备方法。
背景技术
奥硝唑,化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑;S-奥硝唑,化学名为S-(-)-1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑,是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑类广谱抗厌氧菌及抗抗原虫药物,具有疗效好、耐受性好、体内分布广等特点,因此,奥硝唑及S-奥硝唑注射液是预防和治疗厌氧菌感染的首选药。
奥硝唑及S-奥硝唑的水溶性较差,目前通常采用酸性助溶剂,制备成的奥硝唑注射液为偏酸性溶液,pH值一般在2.5~3.5之间,在高pH溶液中溶解度及稳定性差(彭绍贤等,“奥硝唑注射液的配伍变化分析”,《中国现代医药杂志》,2012年1月第14卷第1期,p73-74)。然而,pH过低的注射液对人体存在刺激作用,在静脉滴注过程中易使患者产生疼痛感,长期使用易得脉管炎。
为了解决上述问题,现有技术分别从奥硝唑注射液的溶剂和/或pH值提供了下列的解决方案:
中国发明专利申请CN200410092247.7(公开日2006.05.10)公开了一种由奥硝唑、丙二醇和注射用水制备的奥硝唑注射液,并且考察了溶液pH值和注射用溶媒温度等对于奥硝唑溶解度的影响。在考察溶液pH值对奥硝唑氯化钠注射液稳定性影响时,pH值为3.0-4.5时灭菌前后都稳定,5.5-6.5时灭菌前后都不稳定。
中国发明专利申请CN200910272612.5(公开日2010.04.28)公开了一种由奥硝唑、EDTA和注射用水制成的奥硝唑注射液,该注射液的pH值为3.0-3.1之间且稳定。
中国发明专利申请CN201010238441.7(公开日2012.02.01)公开了一种采用冰醋酸调节pH值的奥硝唑注射液,在配制药液时控制温度为25℃-35℃,pH值范围为2.5-4.0。
中国发明专利申请CN201210028463.X(公开日2013.08.14)公开了一种含苹果酸的奥硝唑注射液,并且考察了盐酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、酒石酸、磷酸等对于奥硝唑注射液的影响。
中国发明专利申请CN201210021254.2(公开日2012.07.11)公开了一种配伍稳定的奥硝唑注射液,由奥硝唑、乙醇和丙二醇制备而成,与0.9%氯化钠、5.0%葡萄糖配伍后的pH值为4.5-5.7。
中国发明专利申请CN201210218206.2(公开日2014.01.15)公开了一种由奥硝唑、聚乙二醇400和注射用水制备而成的奥硝唑注射液,pH值为2.5-4.5。
中国发明专利申请CN201310000708.2(公开日2013.04.03)公开了一种由奥硝唑、乙醇和注射用水制成的奥硝唑注射液,并且考察了该注射液pH值为4-7(实施例1-7为6.5-6.6)的稳定性。
中国发明专利申请CN201310028025.8(公开日2013.04.17)公开了一种奥硝唑注射液,是由奥硝唑、丙二醇和注射用水制成,其中丙二醇的用量为注射液体积的60-70%,溶液的pH值为3.0-4.0。
中国发明专利申请CN201310458669.0(公开日2015.04.15)公开了一种含丙二醇和亚油酸的奥硝唑注射液,其与氯化钠溶液或葡萄糖溶液配伍时pH值较高,为4.5-5.7。
中国发明专利申请CN201410261673.2(公开日2014.11.05)公开了一种奥硝唑注射液,是由奥硝唑与丙二醇和至少部分注射用水的混合物,或者丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物,混合均匀,用乙酸调整pH值为3-6;该奥硝唑注射液一方面提高了奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-10℃至20℃)下的储藏稳定性,并且注射后刺激性较小。
但是,实验发现上述处方在含水溶剂且pH值小于5.5的条件下,在121℃,30分钟过灭杀菌条件下,注射液的有关物质大幅度上升,含量下降明显,不符合处方及工艺开发评价的要求。上述技术方案都是从稳定性、或配伍性的一个或两个方面出发,尚无全面地解决过灭杀菌条件下产品的稳定性、配伍性以及安全性的问题。
发明内容
本发明人研发了一种稳定的奥硝唑及S-奥硝唑注射液及其制备方法,该注射液产品稳定性好、与其他产品配伍性良好、而且刺激性小,成功地解决了现有技术中存在的问题。
本发明的目的是提供一种稳定的奥硝唑注射液。
本发明的目的是提供一种稳定的S-奥硝唑注射液。
本发明的另一个目的是提供一种上述注射液的制备方法。
具体地说,本发明提供了一种稳定的奥硝唑及S-奥硝唑注射液,是由奥硝唑(或)S-奥硝唑、1,2-丙二醇、乙醇、和(或)乙酸-乙酸钠水溶液组成。
在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液,以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计,是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2-4g的1,2-丙二醇、1-3g的乙醇以及的乙酸-乙酸钠水溶液组成,其中,乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑(或)S-奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。
在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液,以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计,是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2.2-3.8g的1,2-丙二醇、1.2-2.9g的乙醇以及乙酸-乙酸钠水溶液组成,其中,乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。
在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液,以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计,是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2.5-3.5g的1,2-丙二醇、1.5-2.5g的乙醇以及乙酸-乙酸钠水溶液组成,其中,乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。
在本发明的一种实施方案中,本发明提供的奥硝唑和S-奥硝唑注射液,其中,乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑(或)S-奥硝唑溶液的pH值为5.4-6.5,更优选地,为5.4-6.0,特别优选地,为5.5-5.8。
在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液,以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计,是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2-4g的1,2-丙二醇、1-3g的乙醇以及pH3.6-6.0的乙酸-乙酸钠水溶液组成,其中,乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。
在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液,以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计,是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2.2-3.8g的1,2-丙二醇、1.2-2.9g的乙醇以及pH3.6-5.0乙酸-乙酸钠水溶液组成,其中,乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.0。在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液,以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计,是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2.5-3.5g的1,2-丙二醇、1.5-2.5g的乙醇以及pH3.8-4.5乙酸-乙酸钠水溶液组成,其中,乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑(或)S-奥硝唑注射液的pH值为5.5-5.8。
另一方面,本发明提供了上述奥硝唑和S-奥硝唑注射液的制备方法,包括如下步骤:
(1)将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀;
(2)加入奥硝唑(或)S-奥硝唑,25~45℃条件下搅拌使溶解;
(3)加入乙酸-乙酸钠水溶液,调节pH值;
(4)加入药用炭,35~45℃下保温搅拌15~30分钟,过滤脱炭;
(5)将步骤(3)的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤,得中间体溶液;
(6)中间体溶液测定,合格后灌装至安瓿中,充入氮气,封口,检漏;
(7)121℃热压灭菌15~30分钟,放冷,灯检,包装即得。
可以针对上述标记的内容或其他进行替换,扩大为更宽的范围,来补充和完善制备方法。
与现有技术相比,本发明的奥硝唑和S-奥硝唑注射液,在灭菌前后有关物质和含量都可以保持稳定(无论是杂质的数目还是数量都较少,而且灭菌前后基本上没有变化),不仅与0.9%氯化钠注射液配伍稳定,而且与葡萄糖注射液配伍良好。本发明奥硝唑和S-奥硝唑注射液与美洛西林、阿洛西林、呋布西林、氨曲南等在不耐受酸性溶液(pH<5)的β内酰胺类药物的配伍稳定性良好,成功地克服了现有技术中存在的配伍禁忌。
具体实施方式
下面通过具体的实施例来进一步描述本发明的实施方案,本领域的技术人员应当理解,下面的实例不构成对本发明保护范围的限定;在本发明的教导下,根据现有技术进行等同的替换仍属于本发明的保护范围。
实施例1
制备方法:
(1)将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀;
(2)加入奥硝唑(或)S-奥硝唑,40~45℃加热搅拌使溶解;
(3)加入乙酸-乙酸钠缓冲溶液,调节pH值为5.6;
(3)加入药用炭(约0.1重量%),40℃保温搅拌30分钟,过滤脱炭;
(4)将步骤(3)的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤,得中间体溶液;
(5)中间体溶液测定,合格后灌装至安瓿中,充入氮气,封口,检漏;
(6)121℃热压灭菌30分钟,放冷,灯检,包装即得。
实施例2
制备方法:
(1)将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀;
(2)加入奥硝唑(或)S-奥硝唑,35~40℃加热搅拌使溶解;
(3)加入乙酸-乙酸钠水溶液,调节pH值为5.8;
(3)加入药用炭(约0.1重量%),40℃保温搅拌15分钟,过滤脱炭;
(4)将步骤(3)的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤,得中间体溶液;
(5)中间体溶液测定,合格后灌装至安瓿中,充入氮气,封口,检漏;
(6)121℃热压灭菌15分钟,放冷,灯检,包装即得。
实施例3
制备方法:
(1)将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀;
(2)加入奥硝唑(或)S-奥硝唑,40~45℃加热搅拌使溶解;
(3)乙酸-乙酸钠水溶液,调节pH值;
(3)加入药用炭(约0.1重量%),45℃保温搅拌15分钟,过滤脱炭;
(4)将步骤(3)的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤,得中间体溶液;
(5)中间体溶液测定,合格后灌装至安瓿中,充入氮气,封口,检漏;
(6)121℃热压灭菌30分钟,放冷,灯检,包装即得。
实施例4
制备方法:
(1)将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀;
(2)加入奥硝唑(或)S-奥硝唑,40~45℃加热搅拌使溶解;
(3)加入乙酸-乙酸钠水溶液,调节pH值为5.8;
(3)加入药用炭(约0.1重量%),40℃保温搅拌30分钟,过滤脱炭;
(4)将步骤(3)的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤,得中间体溶液;
(5)中间体溶液测定,合格后灌装至安瓿中,充入氮气,封口,检漏;
(6)121℃热压灭菌30分钟,放冷,灯检,包装即得。
实施例5
制备方法:
(1)将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀;
(2)加入奥硝唑(或)S-奥硝唑,40~45℃加热搅拌使溶解;
(3)加入乙酸-乙酸钠水溶液,调节pH值为5.5;
(3)加入药用炭(约0.1重量%),35℃保温搅拌30分钟,过滤脱炭;
(4)将步骤(3)的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤,得中间体溶液;
(5)中间体溶液测定,合格后灌装至安瓿中,充入氮气,封口,检漏;
(6)121℃热压灭菌15分钟,放冷,灯检,包装即得。。
对照例1
采用CN201410262380.6实施例7,制备得到奥硝唑和S-奥硝唑注射液。
对照例2
采用CN201410261673.2实施例6,制备得到奥硝唑和S-奥硝唑注射液。
试验例1稳定性
测定本发明实施例及对照例1-2和上市产品的有关物质
有关物质检测方法:取本品适量,加流动相制成每1ml中约含奥硝唑100μg的溶液作为供试品溶液;精密量取1ml,置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件与系统适用性试验,取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%;再精密量取上述两种溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。
由上表可知,本发明制备的奥硝唑(或)S-奥硝唑注射液稳定性良好,灭菌后有关物质个数与含量明显低于对比例,且与原研制剂相当;此外,本发明采用缓冲盐调节pH,灭菌后产品的pH值基本没有明显改变,该pH值范围在临床使用上患者的顺应性好,大大降低了临床注射时对血管的刺激性。
试验例2配伍性
检测本发明实施例及对照例1-2和上市产品与氯化钠注射液、葡萄糖注射液的配伍性。
有关物质检测方法:取本品适量,加流动相制成每1ml中约含奥硝唑(或)S-奥硝唑100μg的溶液作为供试品溶液;精密量取1ml,置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件与系统适用性试验,取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%;再精密量取上述两种溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。
含量测定方法:照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以甲醇-水(20∶80)为流动相,检测波长为318nm。取2-甲基-5-硝基咪唑对照品适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.2μg的溶液,另取供试品溶液加热回流1小时,放冷,取上述两种溶液1∶1混合作为混合溶液,取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图。2-甲基-5-硝基咪唑、热降解产物1、热降解产物2与奥硝唑峰各峰之间的分离度应符合要求。
测定法:精密量取本品适量,加流动相定量稀释成每1ml中约含奥硝唑(或)S-奥硝唑50μg的溶液,精密量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取奥硝唑(或)S-奥硝唑对照品适量,精密称定,加流动相溶解并定量稀释成每1ml中约含50μg的溶液,同法测定。按外标法以峰面积计算。
0.9%氯化钠溶液配伍试验结果(8h)
5%葡萄糖注射液配伍试验结果(8h)
由配伍稳定性试验结果可知,本发明的奥硝唑(或)S-奥硝唑注射液与0.9%氯化钠、5%葡萄糖注射液的配伍后,放置8小时,溶液为无色澄清溶液,有关物质与含量均无明显变化;本发明与0.9%氯化钠、5%葡萄糖注射液的配伍稳定性良好,且明显优于对比例。
试验例3配伍性
检测本发明实施例及对照例1-2和上市产品与美洛西林、阿洛西林、呋布西林和氨曲南的配伍性。
实施例以及对照例和上市品与β内酰胺类药物的配伍变化比较
Claims (10)
1.一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液,是由奥硝唑(或)S-奥硝唑、1,2-丙二醇、乙醇、和乙酸-乙酸钠水溶液组成。
2.如权利要求1所述的奥硝唑和S-奥硝唑注射液,其中,以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计,是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2-4g的1,2-丙二醇、1-3g的乙醇以及乙酸-乙酸钠水溶液组成,其中,乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑(或)S-奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。
3.如权利要求2所述的奥硝唑和S-奥硝唑注射液,其中,以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计,是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2-4g的1,2-丙二醇、1-3g的乙醇以及pH3.6-6.0的乙酸-乙酸钠水溶液组成,其中,乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑(或)S-奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。
4.如权利要求1所述的奥硝唑和S-奥硝唑注射液,其中,以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计,是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2.2-3.8g的1,2-丙二醇、1.2-2.9g的乙醇以及乙酸-乙酸钠水溶液组成,其中,乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑(或)S-奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。
5.如权利要求4所述的奥硝唑和S-奥硝唑注射液,其中,以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计,是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2.2-3.8g的1,2-丙二醇、1.2-2.9g的乙醇以及pH3.6-5.0乙酸-乙酸钠水溶液组成,其中,乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑(或)S-奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.0。
6.如权利要求1所述的奥硝唑和S-奥硝唑注射液,其中,以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计,是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2.5-3.5g的1,2-丙二醇、1.5-2.5g的乙醇以及乙酸-乙酸钠水溶液组成,其中,乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑(或)S-奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。
7.如权利要求6所述的奥硝唑和S-奥硝唑注射液,其中,以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计,是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2.5-3.5g的1,2-丙二醇、1.5-2.5g的乙醇以及pH3.8-4.5乙酸-乙酸钠水溶液组成,其中,乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑(或)S-奥硝唑注射液的pH值为5.5-5.8。
8.如权利要求1所述的奥硝唑和S-奥硝唑注射液,其中,乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑(或)S-奥硝唑溶液的pH值为5.4-6.2,更优选地,为5.4-6.0,特别优选地,为5.5-5.8。
9.权利要求1-6所述奥硝唑和S-奥硝唑注射液的制备方法,包括如下步骤:
(1)将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀;
(2)加入奥硝唑(或)S-奥硝唑,25~45℃条件下搅拌使溶解;
(3)加入乙酸-乙酸钠水溶液,调节pH值;
(3)加入药用炭,35~45℃保温搅拌15~30分钟,过滤脱炭;
(4)将步骤(3)的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤,得中间体溶液;
(5)中间体溶液测定,合格后灌装至安瓿中,充入氮气,封口,检漏;
(6)121℃热压灭菌15~30分钟,放冷,灯检,包装即得。
10.权利要求8所述制备方法得到的奥硝唑和S-奥硝唑注射液。
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