CN104922061B - 盐酸纳美芬注射液药物组合物和制法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种盐酸纳美芬注射液药物组合物和制法。具体地说，本发明涉及一种盐酸纳美芬注射液药物组合物，该药物组合物中包括盐酸纳美芬。特别地，该药物组合物中包括盐酸纳美芬、无机盐、注射用水。本发明药物组合物中盐酸纳美芬是以17‑(环丙基)‑4,5α‑环氧基‑6‑亚甲基吗啡喃‑3,14‑二醇盐酸盐的形式添加到所述组合物中的。所述糖类是选自下列的一种或多种：甘露醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖、麦芽糖醇、甘氨酸、海藻糖、葡萄糖、右旋糖苷等。本发明药物组合物为阿片类受体拮抗药，临床上主要用于完全或部分逆转阿片类药物的作用，包括由天然的或合成的阿片类药物引起的呼吸抑制。本发明注射液具有良好的药学性质例如具有优良的化学稳定性和物理稳定性。

Description

盐酸纳美芬注射液药物组合物和制法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸纳美芬的药物组合物，特别是涉及该盐酸纳美芬的注射液药物组合物，还涉及该药物组合物的制备方法。

背景技术

盐酸纳美芬，是一种阿片受体拮抗剂，其是纳曲酮的6-亚甲基类似物。盐酸纳美芬的英文名Nalmefene Hydrochloride，为纳美芬碱的盐酸盐，分子式：C21H25NO3·HCl，分子量：375.9，CAS#58895-64-0，化学名为：17-(环丙基)-4,5α-环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐，其化学结构式为：

盐酸纳美芬是白色至类白色粉末，易溶于水，溶解度可达130mg/mL；其微溶于氯仿，溶解度为0.13mg/mL。盐酸纳美芬的pK_a为7.6。

盐酸纳美芬是继纳洛酮和纳曲酮后合成的新一代纯阿片受体拮抗剂，由美国Ivax/Ohmeda公司研发，于1995年首次被美国FDA批准上市，上市剂型为注射剂。目前，盐酸纳美芬已成为纳洛酮的替代品，与纳洛酮和纳曲酮相比，具有作用时间长、口服生物利用度高、用药剂量小、安全范围宽等优点。盐酸纳美芬临床用途广泛，已用于拮抗麻醉性镇痛剂引起的呼吸抑制、镇静和低血压等症状，并应用于酒精中毒和海洛因依赖等的治疗。

然而迄今为止，已经上市的盐酸纳美芬均为注射剂，属于注射用水针，由于纳美芬结构中含有酚羟基，其在水溶液中经光照、紫外线照射或在高温条件下很容易被氧化，生成降解杂质，甚至在常温下长期贮存也会发生自动氧化而降解。研究证明，盐酸纳美芬长期贮存后极易降解为其二聚体盐酸双纳美芬，使注射液发生变色、变质，严重影响用药安全性，为此，国家药品标准YBH07072010中明确指出盐酸纳美芬注射剂中降解杂质盐酸双纳美芬含量不得超过1.0％，除双纳美芬外的其他杂质总含量也不能超过1.0％。然而，市售盐酸纳美芬注射剂通常有效期为12～18个月，具有最长有效期的处方，即包含盐酸纳美芬、抗氧化剂亚硫酸氢钠、螯合剂乙二胺四醋酸二钠、渗透压调节剂氯化钠、盐酸和注射用水，其产品有效期也仅为24个月，导致产品有效期短的主要原因就是降解杂质双纳美芬在长期贮存过程中大量产生。众所周知，药品有效期是衡量同种药品质量的重要指标之一。药品有效期太短，不能保证药品在“生产—批发—零售—病人用药”整个较长的经营周期内质量合格，这势必会严重影响用药安全性；且药品有效期太短，废弃药品增加，不能物尽其用，从而会导致药品资源的严重浪费。由此可见，找到一种能最大限度避免生成杂质双纳美芬，有效期长，且符合国家药品标准的盐酸纳美芬注射液及其制备方法是非常有意义的。

目前报道的盐酸纳美芬注射剂的处方多种多样，原研公司的处方最简单，只含有主药盐酸纳美芬、辅料氯化钠和注射用水，再用盐酸调节pH值至3.9。有人(CN103705448B)按照原研处方制备一批产品，发现在0天时降解杂质双纳美芬含量为0.2％；在该产品贮藏条件下，即避光，不超过20℃温度下贮存12个月以后，双纳美芬含量增加到0.54％，但放置24个月后，双纳美芬含量迅速增加至1.0％以上，为1.68％，已经不符合药典对杂质含量的限定；而贮存30个月后，双纳美芬含量高达2.44％。为了延长注射剂的贮存时间，有工艺尝试在原研处方中再加入抗氧化剂、pH缓冲剂或螯合剂等辅料。如中国专利CN103040733A在盐酸纳美芬注射液中加入还原剂维生素C、螯合剂EDTA钙以及pH值缓冲剂柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠，以期增强注射液的稳定性。结果发现采用CN103040733A公开的方法生产的一批成品0天时双纳美芬含量为0.42％；在避光，不超过20℃温度下贮存12个月以后，双纳美芬含量为0.78％；放置24个月后，降解杂质双纳美芬含量就超过限度规定并迅速增加至1.66％，不符合药典规定。

另外，现有的制备工艺还通常采用活性炭吸附法处理药液，以除去原辅料药液中的不溶物，以及氧化、降解等产生的杂质，或药液中的色素和热源等，以期尽量减少产品在长期贮存中生成降解杂质。中国专利CN103202806A报道了一种盐酸纳美芬的制备工艺，即先用0.05％(W/V)的活性炭吸附处方量的辅料，包括氯化钠和pH缓冲剂柠檬酸或柠檬酸盐，过滤脱碳，冷却后再加入盐酸纳美芬，再用1mol/L盐酸溶液调节pH值至3.5～4.5。有人通过实验发现这种制备方法生产的成品0天时杂质双纳美芬含量为0.56％；但贮存12个月以后，双纳美芬含量迅速增至1.89％；而放置24个月后杂质含量高达3.21％，远远超过药典规定的含量范围。

专利CN100536848C中采用将盐酸纳美芬、抗氧化剂亚硫酸氢钠、渗透压调节剂氯化钠和螯合剂乙二胺四醋酸二钠等原辅料一起制备成溶液后，用1mol/L盐酸溶液调节pH值至3.7～4.1，再用液体量0.05％(W/V)的活性炭在115℃～120℃温度下活化2小时，80℃保温吸附30min，结果实验发现该工艺制备的盐酸纳美芬注射液在避光、不超过20℃温度下贮存24个月后，双纳美芬含量为0.94％，仍然符合药典规定；但贮存30个月后，双纳美芬含量迅速增加至2.15％，仍然不符合药典规定。且授权公告号CN101406474B的中国专利在背景技术中指出：参照CN100536848C说明书中公开的技术方案制备的纳美芬注射液，灭菌后会产生新的杂质。

专利CN101658489B公开的盐酸纳美芬注射液中则使用叔丁基羟基茴香醚作为抗氧化剂，加入渗透压调节剂后调节pH至3.5～5.5，再用液体量0.5mg/ml～3.0mg/ml的活性炭吸附脱色，最后再加入盐酸纳美芬，结果有人实验发现生产的盐酸纳美芬注射液0天时双纳美芬含量仅为0.31％；在避光、不超过20℃温度下贮存12个月杂质含量为0.59％；24个月后，双纳美芬达到1.45％；然而，放置30个月后，双纳美芬含量急速增加至2.33％。中国专利CN101406474B中将CN101658489B中抗氧化剂叔丁基羟基茴香醚用色氨酸替代，加入盐酸纳美芬和螯合剂、渗透压调节剂，溶解后调解pH至3.7～4.1，然后再用0.05％(W/V)的活性炭在115℃～120℃温度下活化2小时，有人采用上述方法得到的盐酸纳美芬注射液贮存24个月后，双纳美芬含量已经超过药典规定；30个月后，含量达到2.45％，也不符合药典规定。

从对降解杂质双纳美芬的考察发现，在盐酸纳美芬注射剂中加入特定的抗氧化剂、螯合剂或pH缓冲剂等辅料，确实能够提高注射剂成品的长期贮存稳定性，上述现有技术处方生产的产品虽然0天时双纳美芬含量均低于1.0％，但随着贮存时间的增加，杂质含量增加，尤其是贮存达到30个月后，双纳美芬含量全部在2.0％以上，全部不符合药典规定。另外，药物制剂的稳定性包括化学稳定性以及物理稳定性，其中化学稳定性不但涉及杂质的变化，还要求监控活性成分变化情况，而物理稳定性事实上也是药物稳定性时刻需要考虑的。

因此，寻找一种能够最大限度地防止盐酸纳美芬注射液在长期贮存后发生降解，得到双纳美芬杂质含量低、保质期长、处方简单、工艺流程简单、操作简便、活性成分稳定、和/或物理稳定性优异的盐酸纳美芬注射液是非常必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的制备盐酸纳美芬注射液的方法，期待这种方法得到的产品具有优良的制剂品质例如下列中的至少一项：双纳美芬杂质含量低、保质期长、处方简单、工艺流程简单、操作简便、活性成分稳定、和/或物理稳定性优异等。本发明人出人意料地发现，使用本发明的方法得到的注射用盐酸纳美芬注射液至少具备上述一个优点。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种盐酸纳美芬注射液的药物组合物，该药物组合物中包括盐酸纳美芬。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包括盐酸纳美芬、无机盐和注射用水。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中盐酸纳美芬是以17-(环丙基)-4,5α-环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐的形式添加到所述组合物中的。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，在对组合物中的活性成分计量时，是以17-(环丙基)-4,5α-环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐形式计的。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述无机盐是选自下列的一种或多种：氯化钠、氯化镁、氯化钾等。在一个实施方案中，所述无机盐是氯化钠。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以0.1重量份的盐酸纳美芬计，无机盐的用量是0.1～10重量份，例如是0.2～5重量份，例如是0.5～2重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中还包括糖类。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述糖类是选自下列的一种或多种：甘露醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖、麦芽糖醇、甘氨酸、海藻糖、葡萄糖、右旋糖苷等。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以0.1重量份的盐酸纳美芬计，糖类的量0.1～10重量份，例如是0.2～5重量份，例如是0.5～2重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中17-(环丙基)-4,5α-环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐的浓度为0.01～1mg/ml，例如0.02～0.5mg/ml，例如0.05～0.2mg/ml，例如约0.05mg/ml，例如约0.1mg/ml，例如约0.2mg/ml。由此浓度可确定注射液组合物中注射用水的用量，即，使用此浓度限定可以不必另外规定注射用水的用量。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其pH值在3.0～4.5范围内。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中还任选地含有酸碱调节剂，其例如选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的用量是，使得所述药物组合物溶液的pH值在3.0～4.5范围内。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中还任选地含有痕量的作为杂质的双纳美芬。该双纳美芬在本发明中亦可称为杂质II。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中杂质双纳美芬含量小于4％，例如小于3％，例如小于2.5％，例如小于2.0％，例如小于1.0％，例如小于0.75％。根据本发明，在表征各种杂质的含量时，可以使用药典方法测定，亦可使用其它方法测定，由于双纳美芬是一种市售可得的杂质，因此不论分析方法如何变化，都可以用外标法来确定其中该杂质的含量。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其在15～20℃条件下放置24个月(其在本发明中亦可称为常温处置、常温处置24月、20℃处置、20℃处置24月等称谓)，与初始时相比较，杂质II即双纳美芬的常温增加百分数小于100％，特别是常温增加百分数小于75％，特别是常温增加百分数小于50％。

在本发明中，术语“常温增加百分数”，即杂质II含量的常温增加百分数(％)，是指在15～20℃的常温条件下放置24个月，试样中该杂质24月含量减去该杂质0月含量所得的差值除以该杂质0月含量再乘以100％，即以下式计算：

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其在40℃条件下放置6个月(其在本发明中亦可称为高温处置、高温处置6月、40℃处置、40℃处置6月等称谓)，与初始时相比较，杂质II含量高温增加百分数小于100％，特别是高温增加百分数小于80％，特别是高温增加百分数小于60％。

在本发明中，术语“高温增加百分数”，即杂质II含量的高温增加百分数(％)，是指在40℃的高温条件下放置6个月，试样中该杂质6月含量减去该杂质0月含量所得的差值除以该杂质0月含量再乘以100％，即以下式计算：

在计算上述“常温增加百分数”和“高温增加百分数”时，其中该杂质II在各测试时间点的含量，是指使用本发明提及的以下【HPLC法】测定得到的在所述测试时间点的该杂质II的含量。

【HPLC法】：取注射液组合物，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1mL，置于100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另精密称取双纳美芬对照品适量，加流动相溶解并制成每1mL中含双纳美芬1.0μg的溶液，作为双纳美芬对照品溶液；照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液200μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高约为记录仪满量程的20％～25％；再精密量取供试品溶液、对照溶液和双纳美芬对照品溶液各200μL，分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液的色谱图至主峰保留时间的4倍；供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，按照外标法以峰面积计算双纳美芬含量。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇(60:40，含0.1％三乙胺，加磷酸调节pH值至4.6)为流动相；检测波长为284nm。理论板数按照纳美芬峰计算应不低于2000。

式中：

Ai为供试品中双纳美芬峰面积；

C0为双纳美芬对照品浓度；

A0为双纳美芬对照品中双纳美芬峰面积；

Cm供试品纳美芬标示量浓度。

上述【HPLC法】法还在本发明中用于测定活性成分纳美芬的含量。

已经出人意料地发现，本发明的组合物在常温增加百分数和/或高温增加百分数方面呈现本发明所述出人意料的特征，而现有技术方法获得的针剂组合物或者市售的针剂组合物却完全难以获得上述结果。另外，还出人意料地发现，具有低杂质II增长速度的本发明组合物其物理稳定性和活性成分含量稳定性同样地具有优异的性能。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其基本上是按包括如下的步骤制备的：

(a)称取处方量的盐酸纳美芬、糖类和无机盐，加入注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，用酸碱调节剂调节至pH3.0～4.5；

(c)所得溶液精虑后灌封于安瓿瓶中，115℃热压灭菌30分钟，即得注射液药物组合物。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述的盐酸纳美芬注射液每瓶中包括17-(环丙基)-4,5α-环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐的量为0.01～1mg，例如0.02～0.5mg，例如0.05～0.2mg，例如约0.05mg，例如约0.1mg，例如约0.2mg。

进一步地，本发明第二方面提供了一种制备盐酸纳美芬注射液的药物组合物例如本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物的方法，其包括以下步骤：

(a)称取处方量的盐酸纳美芬、糖类和无机盐，加入注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，用酸碱调节剂调节至pH3.0～4.5；

(c)所得溶液精虑后灌封于安瓿瓶中，115℃热压灭菌30分钟，即得注射液药物组合物。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述药物组合物中包括盐酸纳美芬、糖类和无机盐。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述药物组合物中盐酸纳美芬是以17-(环丙基)-4,5α-环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐的形式添加到所述组合物中的。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述药物组合物中其中所述无机盐是选自下列的一种或多种：氯化钠、氯化镁、氯化钾等。在一个实施方案中，所述无机盐是氯化钠。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述药物组合物中以0.1重量份的盐酸纳美芬计，无机盐的用量是0.1～10重量份，例如是0.2～5重量份，例如是0.5～2重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述药物组合物中所述糖类是选自下列的一种或多种：甘露醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖、麦芽糖醇、甘氨酸、海藻糖、葡萄糖、右旋糖苷等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述药物组合物中以0.1重量份的盐酸纳美芬计，糖类的量0.1～10重量份，例如是0.2～5重量份，例如是0.5～2重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述药物组合物中17-(环丙基)-4,5α-环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐的浓度为0.01～1mg/ml，例如0.02～0.5mg/ml，例如0.05～0.2mg/ml，例如约0.05mg/ml，例如约0.1mg/ml，例如约0.2mg/ml。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述药物组合物pH值在3.0～4.5范围内。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述药物组合物中还任选地含有酸碱调节剂，其例如选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的用量是，使得所述药物组合物在用注射用水溶解并稀释至17-(环丙基)-4,5α-环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐的浓度为0.1mg/ml时，溶液的pH值在3.0～4.5范围内。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述药物组合物中杂质双纳美芬含量小于4％，例如小于3％，例如小于2.5％，例如小于2.0％，例如小于1.0％，例如小于0.75％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述药物组合物在15～20℃条件下放置24个月(其在本发明中亦可称为常温处置、常温处置24月、20℃处置、20℃处置24月等称谓)，与初始时相比较，杂质II即双纳美芬的常温增加百分数小于100％，特别是常温增加百分数小于75％，特别是常温增加百分数小于50％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述药物组合物在40℃条件下放置6个月(其在本发明中亦可称为高温处置、高温处置6月、40℃处置、40℃处置6月等称谓)，与初始时相比较，杂质II含量高温增加百分数小于100％，特别是高温增加百分数小于80％，特别是高温增加百分数小于60％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述药物组合物中所述的盐酸纳美芬注射液每瓶中包括17-(环丙基)-4,5α-环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐的量为0.01～1mg，例如0.02～0.5mg，例如0.05～0.2mg，例如约0.05mg，例如约0.1mg，例如约0.2mg。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

已经发现，本发明注射液具有良好的药学性质例如具有优良的化学稳定性和物理稳定性。

盐酸纳美芬为阿片类受体拮抗药，临床上纳美芬主要用于完全或部分逆转阿片类药物的作用，包括由天然的或合成的阿片类药物引起的呼吸抑制。纳美芬为阿片拮抗剂，是纳曲酮的6-亚甲基类似物。纳美芬能抑制或逆转阿片药物的呼吸抑制、镇静和低血压作用。药效学研究显示，在完全逆转剂量下纳美芬的作用持续时间长于纳洛酮。纳美芬无阿片激动活性，不产生呼吸抑制、致幻效应或瞳孔缩小。在无阿片激动剂存在时给予纳美芬未见药理学作用。研究中未见纳美芬的耐受性、躯体依赖性或滥用倾向。在阿片依赖者中，纳美芬可产生急性戒断症状。

肌注或皮下注射纳美芬与静注纳美芬是生物等效的。肌注和皮下注射的绝对生物利用度分别为101.5±8.1％和99.7±6.9％。肌注2.3±1.1小时后、皮下注射1.5±1.2小时后纳美芬达最大血药浓度，紧急情况下静注1mg剂量在5～15分钟内就可达到治疗浓度。纳美芬分布迅速，用药后5分钟内可阻断80％的大脑阿片类受体。在浓度为0.1～2μg/mL时，其血浆蛋白结合率为45％。纳美芬主要通过肝脏代谢，与葡萄糖醛酸化台物结合形成无活性的代谢物随尿液排出。5％以下的原形药物随尿液排出，17％的纳美芬通过粪便排出。纳美芬静注后的半襄期为10.8±5.2小时，在全身和肾脏的清除率分别为0.8±0.2L/hr/kg和0.08±0.04L/hr/kg。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。

下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备冻干粉针剂的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为10000ml。但是列明配方和制备过程时，对于注射液，以每1mg份盐酸纳美芬以及相应重量份的其它物料的组成阐明配方和制法。在分装时，每瓶含活性成分盐酸纳美芬均为1mg。在配液时，当使用到酸碱调节剂(即pH调节剂)时，为1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液，在使用了所述助剂的基础上，该酸碱调节剂的量是使药液的pH值规定范围内。

在以下试验中，如未另外说明，使用的原料药盐酸纳美芬是以17-(环丙基)-4,5α-环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐的形式添加的。

在以下试验中，如未另外说明，使用的原料药盐酸纳美芬是同一批次的，并且经测定，其中盐酸纳美芬含量为99.73％，杂质II含量为0.16％。

实施例1：制备盐酸纳美芬注射液药物组合物

配方：

盐酸纳美芬0.1mg，

氯化钠0.9mg，

注射用水，适量加至1ml，

注射液目标pH值＝3.8；

制法：

(a)称取处方量的盐酸纳美芬和固体辅料，加入适量(约70％)注射用水，使溶解，再加入活性炭(0.05％，下同)，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，用酸碱调节剂调节至规定pH值；

(c)所得溶液精虑后灌封于安瓿瓶中，115℃热压灭菌30分钟，即得注射液药物组合物。

实施例2：制备盐酸纳美芬注射液药物组合物

配方：

盐酸纳美芬0.1mg，

氯化钠0.75mg，

注射用水，适量加至1ml，

注射液目标pH值＝3.5；

制法：

(a)称取处方量的盐酸纳美芬和固体辅料，加入适量(约70％)注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，用酸碱调节剂调节至规定pH值；

(c)所得溶液精虑后灌封于安瓿瓶中，115℃热压灭菌30分钟，即得注射液药物组合物。

实施例3：制备盐酸纳美芬注射液药物组合物

配方：

盐酸纳美芬0.1mg，

氯化钠1.5mg，

注射用水，适量加至1ml，

注射液目标pH值＝4.0；

制法：

(a)称取处方量的盐酸纳美芬和固体辅料，加入适量(约70％)注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，用酸碱调节剂调节至规定pH值；

(c)所得溶液精虑后灌封于安瓿瓶中，115℃热压灭菌30分钟，即得注射液药物组合物。

实施例4：制备盐酸纳美芬注射液药物组合物

配方：

盐酸纳美芬0.1mg，

氯化钠0.5mg，

注射用水，适量加至1ml，

注射液目标pH值＝4.5；

制法：

(a)称取处方量的盐酸纳美芬和固体辅料，加入适量(约90％)注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，用酸碱调节剂调节至规定pH值；

(c)所得溶液精虑后灌封于安瓿瓶中，115℃热压灭菌30分钟，即得注射液药物组合物。

实施例5：制备盐酸纳美芬注射液药物组合物

配方：

盐酸纳美芬0.1mg，

氯化钠2mg，

注射用水，适量加至1ml，

注射液目标pH值＝3.5；

制法：

(a)称取处方量的盐酸纳美芬和固体辅料，加入适量(约50％)注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，用酸碱调节剂调节至规定pH值；

(c)所得溶液精虑后灌封于安瓿瓶中，115℃热压灭菌30分钟，即得注射液药物组合物。

实施例6：制备盐酸纳美芬注射液药物组合物

配方：

盐酸纳美芬0.1mg，

氯化钠0.9mg，

注射用水，适量加至2ml，

注射液目标pH值＝3.7；

制法：

(a)称取处方量的盐酸纳美芬和固体辅料，加入适量(约70％)注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，用酸碱调节剂调节至规定pH值；

(c)所得溶液精虑后灌封于安瓿瓶中，115℃热压灭菌30分钟，即得注射液药物组合物。

实施例7：制备盐酸纳美芬注射液药物组合物

配方：

盐酸纳美芬0.1mg，

氯化钠0.9mg，

注射用水，适量加至0.5ml，

注射液目标pH值＝3.7；

制法：

(a)称取处方量的盐酸纳美芬和固体辅料，加入适量(约70％)注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，用酸碱调节剂调节至规定pH值；

(c)所得溶液精虑后灌封于安瓿瓶中，115℃热压灭菌30分钟，即得注射液药物组合物。

实施例8：制备盐酸纳美芬注射液药物组合物

分别参照实施例1-3的配方和制法，不同的仅是将其中的氯化钠替换为等量的麦芽糖醇，得到三个注射液组合物分别记为Ex81、Ex82、Ex83。

实施例9：制备盐酸纳美芬注射液药物组合物

分别参照实施例1-7的配方和制法，不同的仅是与添加氯化钠的同时再添加与氯化钠等量的麦芽糖醇，得到七个注射液组合物分别记为Ex91、Ex92、Ex93、Ex94、Ex95、Ex96、Ex97。

实施例10：制备盐酸纳美芬注射液药物组合物

分别参照实施例1-7的配方和制法，不同的仅是与添加氯化钠的同时再添加麦芽糖醇(其量以每0.1重量份的盐酸纳美芬计为0.5重量份)，得到七个注射液组合物分别记为Ex101、Ex102、Ex103、Ex104、Ex105、Ex106、Ex107。

实施例11：制备盐酸纳美芬注射液药物组合物

分别参照实施例1-7的配方和制法，不同的仅是与添加氯化钠的同时再添加麦芽糖醇(其量以每0.1重量份的盐酸纳美芬计为2重量份)，得到七个注射液组合物分别记为Ex111、Ex112、Ex113、Ex114、Ex115、Ex116、Ex117。

实施例12：制备盐酸纳美芬注射液药物组合物

分别参照实施例1-7的配方和制法，不同的仅是与添加氯化钠的同时再添加与氯化钠等量的麦芽糖，得到七个注射液组合物分别记为Ex121、Ex122、Ex123、Ex124、Ex125、Ex126、Ex127。

实施例13：制备盐酸纳美芬注射液药物组合物

分别参照实施例1的配方和制法，不同的仅是与添加氯化钠的同时再添加与氯化钠等量的甘露醇、山梨醇、乳糖、甘氨酸、海藻糖、或葡萄糖六者，得到三个注射液组合物分别记为Ex131、Ex132、Ex133、Ex134、Ex135、Ex136。

实施例21：制备盐酸纳美芬注射液药物组合物(#474)

处方：

制备工艺：1)取盐酸纳美芬加入全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；2)加入上述量的氯化钠、色氨酸，搅拌使溶解，加入全量的30％注射用水；3)用1.0mol/L盐酸溶液调节pH，再加入剩余的10％注射用水；4)加入处方量0.05％(w/v)的经115-120℃活化2h的活性炭，在80℃保温搅拌吸附30min，粗滤，脱炭，用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明；5)充氮条件下灌封于玻璃安瓿中(于1ml体积的玻璃安瓿中灌装1ml液体)；6)熔封；7)121℃灭菌12min；8)压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。灭菌后pH值：3.9。

实施例22：制备盐酸纳美芬注射液药物组合物(#488)

处方配比：

工艺步骤：取枸橼酸钠0.44g、氯化钠9g溶于900ml注射用水中，以枸橼酸调节pH至3.8，补加注射用水至1000ml，加入1.0g活性炭，室温脱色30分钟，脱色完毕后以0.22μm滤膜过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬0.1108g，搅拌溶解后，以0.22μm滤膜过滤后充氮灌封，121℃湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。

实施例23：制备盐酸纳美芬注射液药物组合物(#448)

处方：

工艺：取处方量的氯化钠、L-盐酸精氨酸，加入注射用水使溶解，加0.05％(W/V)活性炭搅拌吸附20min，过滤脱碳冷却至室温；在氮气保护下，加入处方量的盐酸纳美芬，搅拌使溶解，在室温下加注射用水至全量1000ml，混合均匀，用2.0mol/L氢氧化钠溶液或1.0mol/L盐酸溶液调节pH值至3.9；用0.45μm和0.22μm滤器过滤后分装，充氮，封口，116℃/40min灭菌。制成样品1000支。

以上实施例1-13、实施例21-23所得各组合物试样，在15～20℃条件下放置24个月以进行常温处置，测定各试样中杂质II常温增加百分数。结果：实施例9-11全部试样的杂质II常温增加百分数均在25～47％范围内；实施例1-8、实施例12-13、实施例21-23全部试样的杂质II常温增加百分数均大于100％，均在122～352％范围内。另外，观测全部组合物在0月时以及在24月时的可见异物，结果显示全部组合物在0月时均未有明显可见的异物，实施例9-11全部试样在24月时均未有明显可见的异物，实施例1-8、实施例12-13、实施例21-23的部分试样在24月时有个别试样显示有沉淀，例如实施例23注射液在24月时显示有沉淀，

以上实施例1-13、实施例21-23所得各组合物试样，在40℃条件下放置6个月以进行高温处置，测定各试样中杂质II高温增加百分数。结果：实施例9-11全部试样的杂质II常温增加百分数均在27～53％范围内；实施例1-8、实施例12-13、实施例21-23全部试样的杂质II常温增加百分数均大于150％，均在175～415％范围内。

试验例1：安全性试验

参照CN 103877578 A之[0132]-[0142]段的方法考察本发明上文实施例9各试样的溶血性和局部刺激性。结果：本发明实施例9制备的各盐酸纳美芬组合物试样对家兔红细胞无溶血作用、无致凝聚作用；实施例9各试样各盐酸纳美芬组合物试样对血管无刺激性。

以上实施例1-13所得各个试样，还可以每瓶分装0.5ml、2ml、3ml、5ml等不同体积，得到每瓶中含有不同药物量的组合物。

Claims (10)

1.一种盐酸纳美芬注射液的药物组合物，其中包括盐酸纳美芬0.1重量份、氯化钠0.5~2重量份、麦芽糖醇0.5~2重量份、注射用水和酸碱调节剂；该注射液中盐酸纳美芬以17-(环丙基)-4,5α-环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐计其浓度为0.05~0.2mg/ml；所述酸碱调节剂的用量是，使得所述药物组合物溶液的pH值在3.5~4.5范围内。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中17-(环丙基)-4,5α-环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐的浓度为0.05mg/ml、0.1mg/ml或0.2mg/ml。

3.根据权利要求1的药物组合物，所述酸碱调节剂选自：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。

4.根据权利要求1的药物组合物，其中还含有痕量的作为杂质的双纳美芬。

5.根据权利要求4的药物组合物，杂质双纳美芬含量小于1.0%。

6.根据权利要求4的药物组合物，杂质双纳美芬含量小于0.75%。

7.根据权利要求4的药物组合物，该药物组合物在15~20℃条件下放置24个月，与初始时相比较，双纳美芬的常温增加百分数小于50%。

8.根据权利要求4的药物组合物，该药物组合物在40℃条件下放置6个月，与初始时相比较，双纳美芬含量高温增加百分数小于60%。

9.根据权利要求1的药物组合物，其是按包括如下的步骤制备的：

(a)称取处方量的盐酸纳美芬、麦芽糖醇和氯化钠，加入注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，用酸碱调节剂调节至pH3.5~4.5；

(c)所得溶液精滤后灌封于安瓿瓶中，115℃热压灭菌30分钟，即得注射液药物组合物。

10.制备权利要求1-9任一项所述盐酸纳美芬注射液的药物组合物的方法，其包括以下步骤：

(a)称取处方量的盐酸纳美芬、麦芽糖醇和氯化钠，加入注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，用酸碱调节剂调节至pH3.5~4.5；

(c)所得溶液精滤后灌封于安瓿瓶中，115℃热压灭菌30分钟，即得注射液药物组合物。