CN103655464A - 供注射用的盐酸纳美芬药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种稳定性好的供注射用的盐酸纳美芬药物组合物及其制备方法，作为新一代阿片受体拮抗剂，用于完全或部分逆转阿片类药物的作用，包括由天然或合成的阿片类药物引起的呼吸抑制；用于已知或疑似阿片类药物过量的治疗。

Description

供注射用的盐酸纳美芬药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种稳定性好的供注射用的盐酸纳美芬药物组合物及其制备方法。

背景技术

本品为美国奥美达制药公司研制生产，1995年被美国FDA批准上市的新阿片受体拮抗剂。

盐酸纳美芬

相对分子质量：375.889；

分子式：C₂₁H₂₅NO₃·HCl；

化学名：17-环丙甲基-6-亚甲基-4,5α-环氧吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐；

适应证：纳美芬用于完全或部分逆转阿片类药物的作用，包括由天然的或合成的阿片类药物引起的呼吸抑制。

作用机制：化学结构为纳屈酮的衍生物，作用与纳洛酮相似，但作用维持时间长得多。

用法用量：纳美芬注射液一般为静注，也可肌注或皮下注射。一般原则：本品可通过剂量滴定逆转不期望的阿片类作用。因为不期望逆转痛觉缺失而引起危害或产生撤药反应，一旦达到了足够的逆转效果，就不应继续用药。术后使用纳美芬治疗的目的是为了逆转阿片类药物过度的抑制作用，而不是引起完全的逆转和急性疼痛。初始剂量为0.25μg/kg，2-5分钟后可增加剂量0.25μg/kg，当达到了预期的阿片类药物逆转作用后立即停药。累积剂量大于1.0μg/kg不会增加疗效。

申请号为CN200510083046.5的发明涉及一种注射用盐酸纳美芬注射液，该制剂由药物有效量的盐酸纳美芬和适量的药用载体组成，其中盐酸纳美芬在制剂中的浓度可以是0.005%-0.2%(w/v)，其在每个单位制剂中的含量范围一般是0.1-4mg；药用载体可以是氯化钠、葡萄糖、β-环糊精、右旋糖酐、果糖、山梨醇等中的一种或几种，优选氯化钠和葡萄糖，其在每个单位制剂中的含量范围可以是4.5mg~90mg，或者葡萄糖可以为25mg~400mg；亚硫酸氢钠可以为0.005mg~0.5mg；乙二胺四醋酸二钠可以为0.001mg~0.5mg；盐酸或醋酸适量，调节本品分装前溶液的pH值为3.5~5.5。盐酸纳美芬注射液的制备过程采用充氮工艺，灭菌条件可以为105℃灭菌45min或者115℃下热压灭菌20min或者121℃下热压灭菌15min。

申请号为CN201110395606.6的发明涉及涉及盐酸纳美芬药物组合物其产品为盐酸纳美芬注射液，每毫升注射液由0.1mg或1mg盐酸纳美芬、9.0mg氯化钠、0.3mg乙二胺四乙酸二钠和调节注射液pH为3.75-3.85的盐酸及余量的注射用水按下法制备而成：将盐酸纳美芬、氯化钠和乙二胺四乙酸二钠混合后用注射用水溶解，搅拌均匀，加注射用水至全量；用0.1mol/L盐酸调药液pH值在3.75-3.85范围内；用0.22μm微孔滤膜过滤；121℃水浴灭菌15分钟，得到盐酸纳美芬注射液。

申请号为CN200510074804.7的发明涉及一种纳美芬或其盐的新剂型-长效注射用微球或组合物，它是由微球重量的0.2%~50%纳美芬或其盐和微球重量的50%~99.8%的可生物降解的分子量为5000~1000000道尔顿的药物高分子辅料制备的微小球体。微球和助悬剂、支架剂、润湿剂、渗透压调节剂一起冻干组成微球组合物。

申请号为CN200810146735.X的发明公开了一种盐酸纳美芬注射液，是由盐酸纳美芬和可用药用辅料溶于注射用水形成的溶液，可药用的辅料包括抗氧剂和渗透压调节剂，其特征在于盐酸纳美芬以纳美芬计与抗氧剂的重量比为1∶0.1~1.0；所述的抗氧剂是叔丁基羟基茴香醚、2，6-二叔丁基-4-甲基-苯酚和迷迭香的一种或多种混合。这种注射液性质稳定，保证了用药安全性。

申请号为CN200810007574.6的发明涉及一种稳定的纳美芬注射液及其制备方法。本发明盐酸纳美芬注射液组方合理，工艺简单，稳定性好。经高温条件下放置10天及40℃加速试验6个月，样品外观性状、pH、有效成分含量及有关物质等均无明显变化。

申请号为CN200810146734.5的发明公开一种盐酸纳美芬注射液，其特征在于在含注射用盐酸纳美芬浓度的水溶液中还含有弱酸及弱酸盐构成pH缓冲溶液，使注射液的pH值为3.5~5.5。本发明还公开了其制备方法。这种注射液稳定性好。

本发明人经过长期研究，意外发现，应用特殊的辅料，特定工艺制备的盐酸纳美芬药物组合物，耐光性好，稳定性好，不仅成功解决了盐酸纳美芬的稳定性差的问题，降低生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种供注射用的盐酸纳美芬药物组合物，该盐酸纳美芬注射液稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

本发明的第二目的在于提供本发明所述的供注射用的盐酸纳美芬药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的盐酸纳美芬药物组合物，澄明度好，稳定性好。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种供注射用的盐酸纳美芬药物组合物，每1000支所述的盐酸纳美芬药物组合物，其配方组成为：

盐酸纳美芬以纳美芬计                0.1g

依地酸钙钠                          0.2g

注射用水                          加至1L。

本发明所述的盐酸纳美芬药物组合物是采用如下方法制备的：

取处方量注射用水70%，温度在30-40℃，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸纳美芬，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在3.0-5.0；向药液中加入0.05%药用炭，搅拌15分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

本发明所述的盐酸纳美芬药物组合物的制备方法，其中，该方法包括如下步骤：

取处方量注射用水70%，温度在30-40℃，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸纳美芬，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在3.0-5.0；向药液中加入0.05%药用炭，搅拌15分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。

传统的盐酸纳美芬注射液，对光稳定性差，易降解，质量无法保证。

本发明中，在对盐酸纳美芬注射液光的稳定性研究过程中，发现选用一定量的依地酸钙钠，络合金属离子后，再溶解盐酸纳美芬，可以有效提高该制剂对光的稳定性，也使其不易析出，有关物质无变化。经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对光稳定性差的问题，而且使产品澄明度好，产品质量稳定。

本发明所述一种供注射用的盐酸纳美芬药物组合物，每1000支所述的盐酸纳美芬药物组合物，其配方组成为：

盐酸纳美芬以纳美芬计                   0.1g

依地酸钙钠                    0.2g

注射用水                    加至1L。

本发明人经过大量的试验研究发现，当作数的盐酸纳美芬药物组合物为上述更有选配方时，所述的注射液的质量最佳，稳定性最好。

本发明的另一方面提供本发明所述的盐酸纳美芬注射液的制备方法，该方法简单易行，所制备的盐酸纳美芬注射液对光稳定，澄明度好，稳定性好。

本发明所提供的制备方法包括：取处方量注射用水70%，温度在30-40℃，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸纳美芬，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在3.0-5.0；向药液中加入0.05%药用炭，搅拌15分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。

按照本发明方法制得的盐酸纳美芬注射液经工业化放大生产机稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

加入适量药用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，药用炭对盐酸纳美芬并无吸附，本发明人采用紫外可见分光光度法测定盐酸纳美芬的含量，考察了药用炭、温度、吸附时间对注射液中盐酸纳美芬含量的影响。结果表明，药用炭用量在0.05%，吸附时间在30分钟，吸附温度在70-80℃，效果最佳。

本发明产品为盐酸纳美芬的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，详见试验例。结果表明，在121℃热压灭菌20分钟，效果最佳。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明所提供的新的盐酸纳美芬组合物彻底解决了盐酸纳美芬对光的稳定性问题。

2)本发明所提供的盐酸纳美芬注射液对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

3)本发明所提供的新的盐酸纳美芬组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

4)本发明所提供的新的盐酸纳美芬组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的盐酸纳美芬注射液对光稳定，不会析出，澄明度好，稳定性好。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明

实施例1

每1000支所述的盐酸纳美芬注射液药物组合物，其配方组成为：

盐酸纳美芬以纳美芬计                    0.1g

依地酸钙钠                              0.2g

注射用水                              加至1L。

制备工艺：取处方量注射用水70%，温度在30-40℃，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸纳美芬，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在3.0-5.0；向药液中加入0.05%药用炭，搅拌15分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。

试验例1

该试验例在于考察本发明所提供的盐酸纳美芬组合物的稳定性。

盐酸纳美芬注射液的加速试验

按照本发明实施例1的方法制备一批盐酸纳美芬注射液按照市售包装，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。

1、考察项目

重点考察：性状、pH值、可见异物、渗透压摩尔浓度、有关物质和含量。

2、试验数据见下表

以上试验结论可以看出：本品在加速试验条件下放置6个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性量好。

试验例2

本试验例在于考察药用炭用量、温度、吸附时间对注射液中盐酸纳美芬含量的影响。

1 盐酸纳美芬样品溶液的制备：按照实施例1处方，精密称取处方量的依地酸钙钠、盐酸纳美芬置于5000ml容量瓶中，用水稀释刻度，摇匀，测定含量，作为备用液。

2 不同时间不同用量药用炭对盐酸纳美芬吸附的影响：分别取备用液100ml20份，每3份为一组，分别加入药用炭0.05、0.1，每组中的2份分别在60℃恒温水浴锅中加班15、30、35分钟，冷却至室温，取续滤液照含量项下测定吸收度，计算含量，结果见表：

药用炭不同用量和不同搅拌时间对盐酸纳美芬含量的影响

从表上可以看出，药用炭的用量为0.1%时，盐酸纳美芬的含量明显下降，吸附时间越长，含量下降越明显，因此在制备过程中药用炭用量在0.05%，吸附时间在30分钟。

试验例3

本试验例在于考察灭菌条件下温度对盐酸纳美芬注射液含量的影响：

本品为盐酸纳美芬的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，按处方配制一定体积的盐酸纳美芬溶液后，封装于安瓿瓶中分别于115℃30分钟，121℃20分钟，121℃15分钟，121℃20分钟灭菌，观察灭菌后溶液中主药含量结果下表：

灭菌条件对盐酸纳美芬注射液含量的影响

灭菌条件	原液	115℃30分钟	121℃8分钟	121℃15分钟	121℃20分钟
						盐酸纳美芬含量	100.2	99.9	100.3	100.1	99.9

从以上试验可以看出：灭菌温度条件对本品影响不大，选择121℃20分钟，F0>12，达到灭菌效果，对溶液含量几乎无影响。

Claims (2)

1.一种供注射用的盐酸纳美芬药物组合物，其特征在于，每1000支所述的盐酸纳美芬药物组合物，其配方组成为：

盐酸纳美芬以纳美芬计                0.1g

依地酸钙钠                          0.2g

注射用水                          加至1L。

2.权利要求1所述的盐酸纳美芬药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

取处方量注射用水70%，温度在30-40℃，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸纳美芬，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在4.0-5.0；向药液中加入0.05%药用炭，搅拌15分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。