CN110151687A - 一种稳定的水合氯醛溶液及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种水合氯醛溶液，其包含水合氯醛、药学上可接受的酸和水，其中所述水合氯醛的质量浓度为40％‑80％，所述水合氯醛溶液的pH值优选为1.0‑2.9。特别地，本发明涉及一种稳定的水合氯醛溶液，其包括以下成分：水合氯醛、一水枸橼酸或无水枸橼酸、纯化水，其中，所述水合氯醛的质量浓度为44％‑80％，且该水合氯醛溶液的pH值为1.0‑2.9。本发明还涉及上述水合氯醛溶液的制备方法和用途。

Description

一种稳定的水合氯醛溶液及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种镇静催眠类药物制剂，更具体涉及一种稀释后适用于儿童患者口服使用的水合氯醛溶液。此外，本发明还涉及一种所述水合氯醛溶液的制备方法以及所述水合氯醛溶液在制备用作镇静催眠药物中的用途。

背景技术

儿童疾病的诊断和治疗通常需要进行多种医学检查，如核磁共振、CT、心电图、脑电图、眼科检查、牙科检查等。而儿童作为特殊群体，心理发育尚未成熟，在诊疗过程中对自身情绪和行为的控制能力远不如成人，容易产生恐惧、不安、烦躁、焦虑乃至躁动，进而发生逃避或拒绝治疗等现象，使得诊疗过程难以进行。一旦疾病诊治不能正常进行，则往往会影响诊疗质量，延误疾病的诊治时机，给儿童身心健康造成伤害，严重者甚至会影响到患者的生命安全。为此，在诊疗前，常常需要儿童服用镇静催眠剂来使其保持镇静，减轻焦虑和恐惧，以保障诊疗过程顺利进行。

目前，我国尚未有国家药监局批准的适用于儿童检查的镇静催眠制剂，而临床上一般采用水合氯醛口服溶液医院制剂作为儿科检查的镇静催眠药。水合氯醛主要抑制脑干网状结构上行激活系统，引起近生理性睡眠，其起效快，作用时间长，不缩短快速眼动相睡眠，作用温和，体内无蓄积，且不良反应少。实地调查国内多家医院，水合氯醛口服溶液是我国医院儿科检查中应用时间最长、应用最为广泛、应用最为成熟、用量最大的镇静催眠药物，已成为我国临床儿科检查镇静催眠首选药物，目前尚未有合适的替代药物。

但是，水合氯醛医院制剂质量标准一般低于商业化产品。据文献报道，所述产品稳定性非常差，5％浓度产品需要冷藏，有效期仅30天，10％浓度产品室温(25℃)下储存，有效期为35天左右。文献报道，尝试在水合氯醛口服溶液中加入β-环糊精，来制备包合物，以提高稳定性。但该产品有效期仅提高至46.63天(宋永熙，李丽莹，李倩梅.水合氯醛胶浆剂的制备及稳定性预测[J].天津药学，2002，14(2)：48-48)，未有实质性的改善。因此，有效提高水合氯醛口服溶液稳定性成为难题，一直未有有效的方法报道。此外，医院制剂仅限于该制剂医院使用，不得对外销售，对于不具备制剂条件的广大中小型医院和基层医院，难以获得水合氯醛制剂，临床医生经常会不得已选择毒副作用大的苯巴比妥钠、丙泊酚、氯胺酮注射剂等药物。与口服药物相比，注射剂需要专业人员给药，使用不方便，增加儿童的恐惧感和痛苦感，依从性差。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有高稳定性的水合氯醛溶液。此外，本发明的另一目的在于提供一种所述水合氯醛溶液的制备方法。

为实现上述目的，在一方面中，本发明提供水合氯醛溶液，其包含水合氯醛、药学上可接受的酸和水，其中所述水合氯醛的质量浓度为40％-80％，所述水合氯醛溶液的pH值优选为1.0-2.9。

在另一方面中，本发明提供一种稳定的水合氯醛溶液，该溶液包括以下成分：水合氯醛、一水枸橼酸或无水枸橼酸以及纯化水，其中，所述水合氯醛的质量浓度为44％-80％，且该水合氯醛溶液的pH值为1.0-2.9。

在另一方面中，本发明提供一种水合氯醛溶液的制备方法，其特征在于：其制备步骤包括：

1)将药学上可接受的酸与水混合，搅拌溶解后得到pH值为1.0-2.9的酸溶液；以及

2)边搅拌边向所述酸溶液中加入水合氯醛，搅拌至完全溶解，即得所述水合氯醛溶液，其中，水合氯醛的质量浓度为40％-80％。

在另一方面中，本发明提供所述稳定的水合氯醛溶液的制备方法，其制备步骤包括：

1)将一水枸橼酸或无水枸橼酸与纯化水混合，搅拌溶解后得到pH值为1.0-2.9的枸橼酸溶液；以及

2)边搅拌边向该枸橼酸溶液中加入水合氯醛，搅拌至完全溶解，即得所述水合氯醛溶液，其中，该水合氯醛的质量浓度为44％-80％。

在另一方面中，本发明提供本发明的水合氯醛溶液在制备用作镇静催眠制剂的药物中的用途。

在另一方面中，本发明提供本发明的水合氯醛溶液，其用作镇静催眠制剂。

在另一方面中，本发明提供将患者(特别是儿童患者)镇静催眠的用途，其包括向所述患者给药有效量的本发明的水合氯醛溶液。

本发明的有益效果在于，本发明的水合氯醛溶液，通过降低溶液的pH值同时提高水合氯醛的浓度，有效地提高了水合氯醛溶液的产品稳定性(例如减少降解物的产生，同时在储存后性状不发生改变，无晶体析出)。

附图说明

图1示出了不同的pH值对水合氯醛溶液中三氯甲烷生成量的影响。

具体实施方式

在一些实施方案中，本发明提供水合氯醛溶液，其包含水合氯醛、药学上可接受的酸和水(优选为纯化水)，其中所述水合氯醛的质量浓度为40％-80％(例如44％-80％、44％-70％、44％-60％或44％-50％)，所述水合氯醛溶液的pH值优选为1.0-2.9。

在优选的实施方案中，本发明提供水合氯醛溶液，其中所述药学上可接受的酸为无机酸或有机酸，其中

所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其任意组合；

所述有机酸选自甲酸、醋酸、乙酸酐、乙酰乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、草酸、丙二酸、丁二酸(琥珀酸)、戊二酸、己二酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、酒石酸、偏酒石酸、抗坏血酸、没食子酸、苯甲酸、水杨酸、肉桂酸、萘甲酸、扑酸、烟酸、乳清酸、植酸、甲基硫酸、十二烷基硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙二磺酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、2-萘磺酸、樟脑磺酸、氨基磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸及其任意组合。

在更优选的实施方案中，本发明提供水合氯醛溶液，其中所述药学上可接受的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、一水枸橼酸或无水枸橼酸。

在最优选的实施方案中，本发明提供水合氯醛溶液，其中所述药学上可接受的酸为一水枸橼酸或无水枸橼酸。

在一些实施方案中，本发明提供一种水合氯醛溶液，该溶液包括以下成分：水合氯醛、一水枸橼酸或无水枸橼酸以及纯化水，其中，所述水合氯醛的质量浓度为44％-80％，且该水合氯醛溶液的pH值为1.0-2.9。

在优选的实施方案中，所述水合氯醛溶液的pH值为1.0-2.0。

在优选的实施方案中，所述水合氯醛溶液的pH值为1.2-1.6。

在优选的实施方案中，所述水合氯醛的质量浓度为75％。

在优选的实施方案中，所述水合氯醛溶液的pH值为1.31-2.0。

在优选的实施方案中，所述水合氯醛溶液的pH值为1.61-2.0。

在优选的实施方案中，所述一水枸橼酸或无水枸橼酸的质量浓度为0.5％-1％，优选为约0.7％±0.1％。

在一些实施方案中，本发明提供水合氯醛溶液的制备方法，其特征在于：其制备步骤包括：

1)将药学上可接受的酸与水混合，搅拌溶解后得到pH值为1.0-2.9的酸溶液；以及

2)边搅拌边向所述酸溶液中加入水合氯醛，搅拌至完全溶解，即得所述水合氯醛溶液，其中，水合氯醛的质量浓度为40％-80％(例如44％-80％、44％-70％、44％-60％或44％-50％)。

在优选的实施方案中，所述方法步骤1)中制备的酸溶液的pH为1.0-2.0，优选1.2-1.6。

在优选的实施方案中，所述方法步骤1)中制备的酸溶液的pH为1.31-2.0。

在优选的实施方案中，所述方法步骤1)中制备的酸溶液的pH为1.61-2.0。

在另一些实施方案中，本发明提供所述水合氯醛溶液的制备方法，其制备步骤包括：

1)将一水枸橼酸或无水枸橼酸与纯化水混合，搅拌溶解后得到pH值为1.0-2.9的枸橼酸溶液；以及

2)边搅拌边向该枸橼酸溶液中加入水合氯醛，搅拌至完全溶解，即得本发明的水合氯醛溶液，其中，该水合氯醛溶液中，水合氯醛的质量浓度为44％-80％，且该水合氯醛溶液的pH值为1.0-2.9。

在优选的实施方案中，所述方法步骤1)中制备的枸橼酸溶液的pH为1.0-2.0，优选1.2-1.6。

在优选的实施方案中，所述方法步骤1)中制备的枸橼酸溶液的pH为1.31-2.0。

在优选的实施方案中，所述方法步骤1)中制备的枸橼酸溶液的pH为1.61-2.0。

在优选的实施方案中，在所述方法的步骤2)中，在100-500r/min，优选300r/min的转速下搅拌以使水合氯醛完全溶解。

在本申请中，降解物(例如三氯甲烷或三氯乙酸)的量以每1g水合氯醛中降解物的量(μg)的形式表示。

为研究水合氯醛溶液的pH值与降解物三氯甲烷的生成量之间的关系，本发明将水合氯醛溶解于不同pH值的枸橼酸水溶液中，制备具有相同质量浓度的水合氯醛溶液(浓度约10％)，但具有不同pH值的水合氯醛溶液，并灌封于透明玻璃瓶中，置于60℃±2℃的环境下5天之后，检测其降解物三氯甲烷的生成量。图1显示该变化关系曲线。根据图1所示的结果可知，降解物三氯甲烷的生成量随着水合氯醛溶液pH值的升高而增加，该变化的临界点处的pH值约为2.9。当水合氯醛溶液的pH值大于2.9时，三氯甲烷的生成量随着水合氯醛溶液的pH值的升高而急剧增加。由此可知，较低的pH值有利于提高水合氯醛的稳定性，但一味地降低水合氯醛溶液的pH值并不能更好地降低三氯甲烷的生成量，且过低的pH值也不利于水合氯醛溶液的商业化生产、保存以及使用，为此，在本发明中，所述水合氯醛溶液优选的pH值为1.0-2.9。

此外，为研究不同浓度的水合氯醛溶液的稳定性，本发明配制了具有不同水合氯醛质量浓度的pH值为2.0的水合氯醛溶液，并灌封于透明玻璃瓶中，置于60℃±2℃的环境下5天后，检测溶液中降解物三氯甲烷及三氯乙酸的含量，结果见表1。

表1不同浓度水合氯醛溶液的稳定性检测结果

从表1的检测结果可知，随着水合氯醛浓度的升高，降解物三氯甲烷以及三氯乙酸的生成量明显下降，水合氯醛溶液的稳定性明显提高。

考虑到本发明的水合氯醛溶液具有较低的pH值以及较高的浓度，这将导致产品的口感较差，并且具有一定的刺激性，不适合于直接服用。因此，在服用本发明的水合氯醛溶液之前，可采用单糖浆、水或者果汁等作为稀释液对其进行稀释后再服用，以便改善口感，减少刺激。

实施例

下面结合具体实施例对本发明的具体实施方案做进一步说明。若无特别说明，本发明中所采用的各组分均可通过市场购买得到。

在实验例中，水合氯醛含量是指相对于标示量(即每个制剂单位水合氯醛的理论含量或标签标示含量)的百分比。

实施例1

向玻璃烧杯中加入12g无水枸橼酸以及一定量的纯化水，搅拌溶解后得到pH值为1.64的枸橼酸溶液，随后边搅拌边加入738g水合氯醛(14-24目)，于300r/min的转速下搅拌至完全溶解，即得质量浓度为44％的水合氯醛溶液。

实施例2

向玻璃烧杯中加入12g无水枸橼酸以及一定量的纯化水，搅拌溶解后得到pH值为1.61的枸橼酸溶液，随后边搅拌边加入1007g水合氯醛(14-24目)，于300r/min的转速下搅拌至完全溶解，即得质量浓度为60％的水合氯醛溶液。

实施例3

向玻璃烧杯中加入12g无水枸橼酸以及一定量的纯化水，搅拌溶解后得到pH值为1.31的枸橼酸溶液，随后边搅拌边加入1342g水合氯醛(14-24目)，于300r/min的转速下搅拌至完全溶解，即得质量浓度为80％的水合氯醛溶液。

实施例4

向玻璃烧杯中加入1.7ml磷酸以及一定量的纯化水，搅拌溶解后得到pH值为2.03的磷酸溶液，随后边搅拌边加入745.7g水合氯醛(14-24目)，于300r/min的转速下搅拌至完全溶解，即得质量浓度为44.44％的水合氯醛溶液。

依照与上述类似的方法，制备得到质量浓度为50％的水合氯醛溶液(pH值为2.00)。

实施例5

向玻璃烧杯中加入4.2ml盐酸以及一定量的纯化水，搅拌溶解后得到pH值为1.99的盐酸溶液，随后边搅拌边加入1118.7g水合氯醛(14-24目)，于300r/min的转速下搅拌至完全溶解，即得质量浓度为66.67％的水合氯醛溶液。

向玻璃烧杯中加入6.4ml盐酸以及一定量的纯化水，搅拌溶解后得到pH值为2.00的盐酸溶液，随后边搅拌边加入745.7g水合氯醛(14-24目)，于300r/min的转速下搅拌至完全溶解，即得质量浓度为44.44％的水合氯醛溶液。

依照与上述类似的方法，制备得到质量浓度为50％的水合氯醛溶液(pH值为1.98)。

实施例6

向玻璃烧杯中加入14.0ml醋酸以及一定量的纯化水，搅拌溶解后得到pH值为2.03的醋酸溶液，随后边搅拌边加入1118.7g水合氯醛(14-24目)，于300r/min的转速下搅拌至完全溶解，即得质量浓度为66.67％的水合氯醛溶液。

向玻璃烧杯中加入21.3ml醋酸以及一定量的纯化水，搅拌溶解后得到pH值为2.04的醋酸溶液，随后边搅拌边加入745.7g水合氯醛(14-24目)，于300r/min的转速下搅拌至完全溶解，即得质量浓度为44.44％的水合氯醛溶液。

依照与上述类似的方法，制备得到质量浓度为50％的水合氯醛溶液(pH值为2.02)。

实施例7

向玻璃烧杯中加入3.2ml硫酸以及一定量的纯化水，搅拌溶解后得到pH值为2.00的硫酸溶液，随后边搅拌边加入745.7g水合氯醛(14-24目)，于300r/min的转速下搅拌至完全溶解，即得质量浓度为44.44％的水合氯醛溶液。

依照与上述类似的方法，制备得到质量浓度为50％的水合氯醛溶液(pH值为2.01)。

实施例8

向玻璃烧杯中加入21.3ml乳酸以及一定量的纯化水，搅拌溶解后得到pH值为2.04的乳酸溶液，随后边搅拌边加入745.7g水合氯醛(14-24目)，于300r/min的转速下搅拌至完全溶解，即得质量浓度为44.44％的水合氯醛溶液。

依照与上述类似的方法，制备得到质量浓度为50％的水合氯醛溶液(pH值为2.02)。

实验例

实验例1稳定性测试

将国内不同医院的水合氯醛制剂以及本发明的实施例1-实施例3中制得的水合氯醛溶液，分别置于高温(60℃±2℃)和光照(45001x±5001x)条件下，于第0天和第10天分别观察产品性状，检测pH、降解物和含量，结果见表2。

表2稳定性检测结果

从表2的结果可看出，在高温或者光照条件下，各医院的制剂的性状无显著变化，但pH值下降，主药存在不同程度的降解，有不同量三氯甲烷以及三氯乙酸生成，特别是在高温条件下降解加速，含量达不到标示量的90％。而本发明实施例1-实施例3中制得的水合氯醛溶液，在同等条件下，其产品性状、pH值以及含量等无显著变化，且三氯甲烷以及三氯乙酸的生成量远低于医院制剂。可见，本发明的水合氯醛溶液的稳定性显著高于现有的医院制剂。

将实施例4-8制备得到的水合氯醛溶液置于高温(60℃±2℃)条件下，于第0天和第5天观察水合氯醛含量和降解物含量，结果如下表中所示。

实验例2加速稳定性测试

将国内不同医院的水合氯醛制剂以及本发明的实施例1-实施例3中制得的水合氯醛溶液，按照《中国药典》2015年版中加速稳定性试验的规定，置于40±2℃，RH 75％±5％条件下进行加速稳定性试验，分别于第0、1、2、3、6月取样，分别观察检测pH值、降解物和含量，结果见表3。

表3加速稳定性测试结果

从表3的测试结果可知，本发明的水合氯醛溶液的pH值以及含量在加速6个月后无显著变化。虽然，本发明的水合氯醛溶液的三氯甲烷的量在加速6个月后升高，但其值低于ICH的60μg/g限量规定。相反，医院制剂发生显著降解，生成大量三氯甲烷。可见，本发明水合氯醛溶液稳定性显著优于医院制剂。

实验例3长期稳定性试验

将国内不同医院的水合氯醛制剂以及本发明的实施例1-实施例3中制得的水合氯醛溶液，按照《中国药典》2015年版中长期稳定性试验的规定，置于25±2℃，RH 60％±5％条件下进行长期稳定性试验，分别于第0、3、6、9、12、18、24月取样，分别检测pH、降解物和含量，结果见表4。

表4长期稳定性测试结果

从表4的结果可知，在长期稳定性测试中，本发明的水合氯醛溶液的pH值、三氯甲烷以及三氯乙酸的含量均未发生显著变化，其长期稳定性明显优于现有的各医院制剂。

相对于现有产品中30天的储存有效期，本发明所提供的水合氯醛溶液，其在室温条件下的储存有效期可长达24个月，且降解物三氯甲烷的量小于60μg/g，具有优良的稳定性和可控性，有效解决了现有常规制剂中稳定性差的问题，适用于商业化批量生产。

实施例5：药效学试验

采用单糖浆作为稀释液，分别取本发明实施例1、本发明实施例2、本发明实施例3，制成规格为1ml∶100mg的水合氯醛溶液。

选用国内不同医院的水合氯醛制剂以及如上述使用本发明的实施例1、本发明实施例2或本发明实施例3制得的水合氯醛溶液进行临床试验，观察比较镇静催眠效果。

选取接受检查需实施镇静的患儿360例，年龄1月龄-3岁，患儿中排除了对水合氯醛过敏史及严重肝肾功能不全者，随机分为南京***医院制剂组、新疆***医院制剂组、上海***医院制剂组、本发明实施例1组、本发明实施例2组、本发明实施例3组，每组60例。根据患儿体重计算用量，各组遵医嘱于检查前喂服，观察比较各组的镇静催眠效果，镇静效果以有效率表示(顺利完成检查的人数与总人数之比)，结果见表5。

表5水合氯醛口服溶液镇静催眠效果比较

从表5的结果可知，本发明实施例与国内不同医院制剂比较，催眠镇静有效率无显著性差异，作用效果相当。

本发明所描述的具体实施例只是对本发明所述的水合氯醛溶液的具体实施方案的详细描述，而不是对其的限定。任何对本发明实施方案的修饰与改良，在专利范围或范畴内同类或相近物质的替代与使用，均属于本发明专利保护范围。

Claims (14)

1.水合氯醛溶液，其包含水合氯醛、药学上可接受的酸和水(优选为纯化水)，其中所述水合氯醛的质量浓度为40％-80％(例如44％-80％、44％-70％、44％-60％或44％-50％)，所述水合氯醛溶液的pH值优选为1.0-2.9。

2.权利要求1的水合氯醛溶液，其中所述药学上可接受的酸为无机酸或有机酸，其中

所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其任意组合；

所述有机酸选自甲酸、醋酸、乙酸酐、乙酰乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、酒石酸、偏酒石酸、抗坏血酸、没食子酸、苯甲酸、水杨酸、肉桂酸、萘甲酸、扑酸、烟酸、乳清酸、植酸、甲基硫酸、十二烷基硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙二磺酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、2-萘磺酸、樟脑磺酸、氨基磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸及其任意组合；

优选地，所述药学上可接受的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、一水枸橼酸或无水枸橼酸。

3.一种稳定的水合氯醛溶液，其特征在于：该溶液包括以下成分：水合氯醛、一水枸橼酸或无水枸橼酸以及纯化水，其中，所述水合氯醛的质量浓度为44％-80％，且该水合氯醛溶液的pH值为1.0-2.9。

4.如权利要求1-3中任一项所述的一种稳定的水合氯醛溶液，其特征在于：该水合氯醛溶液的pH值为1.0-2.0，优选1.2-1.6。

5.如权利要求1-4中任一项所述的一种稳定的水合氯醛溶液，其特征在于：所述水合氯醛的质量浓度为75％。

6.如权利要求1-5中任一项所述的一种稳定的水合氯醛溶液，其特征在于：该水合氯醛溶液的pH值为1.31-2.0。

7.如权利要求1-6中任一项所述的一种稳定的水合氯醛溶液，其特征在于：该水合氯醛溶液的pH值为1.61-2.0。

8.一种水合氯醛溶液的制备方法，其特征在于：其制备步骤包括：

1)将药学上可接受的酸与水混合，搅拌溶解后得到pH值为1.0-2.9的酸溶液；以及

2)边搅拌边向所述酸溶液中加入水合氯醛，搅拌至完全溶解，即得所述水合氯醛溶液，其中，水合氯醛的质量浓度为40％-80％(例如44％-80％、44％-70％、44％-60％或44％-50％)。

9.一种稳定的水合氯醛溶液的制备方法，其特征在于：其制备步骤包括：

1)将一水枸橼酸或无水枸橼酸与纯化水混合，搅拌溶解后得到pH值为1.0-2.9的枸橼酸溶液；以及

2)边搅拌边向该枸橼酸溶液中加入水合氯醛，搅拌至完全溶解，即得所述水合氯醛溶液，其中，水合氯醛的质量浓度为44％-80％。

10.如权利要求8或9所述的一种稳定的水合氯醛溶液的制备方法，其特征在于：该水合氯醛溶液的pH值为1.0-2.0，优选1.2-1.6。

11.如权利要求8-10中任一项所述的一种稳定的水合氯醛溶液的制备方法，其特征在于：所述水合氯醛的质量浓度为75％。

12.如权利要求8-11中任一项所述的一种稳定的水合氯醛溶液的制备方法，其特征在于：该水合氯醛溶液的pH值为1.31-2.0。

13.如权利要求8-12中任一项所述的一种稳定的水合氯醛溶液，其特征在于：该水合氯醛溶液的pH值为1.61-2.0。

14.如权利要求1-5中任一项所述的稳定的水合氯醛溶液在制备用作镇静催眠制剂的药物中的用途。