DE102004049015A1

DE102004049015A1 - Gelatinekapsel mit Chloralhydrat

Info

Publication number: DE102004049015A1
Application number: DE102004049015A
Authority: DE
Inventors: Henning Dr. Ueck; Thomas Dr. Vater; Thomas Dr. Zimmeck
Original assignee: G Pohl Boskamp GmbH and Co KG
Current assignee: Desitin Arzneimittel GmbH
Priority date: 2004-10-05
Filing date: 2004-10-05
Publication date: 2006-04-06

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Chloralhydrat und Säure sowie Gelatinekapseln, die eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Chloralhydrat und Säure, enthalten.

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Chloralhydrat und Säure sowie Gelatinekapseln, die eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Chloralhydrat und Säure, enthalten.
Chloralhydrat ist ein seit langem bekanntes Schlaf- und Beruhigungsmittel.
Die starke Hygroskopizität und Reaktivität des Chloralhydrats stellt unter pharmazeutisch technologischen Gesichtspunkten hohe Anforderungen an die Formulierung pharmazeutisch akzeptabler Darreichungsformen des Chloralhydrats.
Chloralhydrat wird in Form von Gelatinekapseln angeboten und verabreicht, wie z.B. in der GB 752362 und der EP 0 121 321 beschrieben.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die in Gelatinekapseln verkapselt sind, sind aus dem Stand der Technik bekannt. Sie bestehen üblicherweise aus einer flüssigen Kapselfüllmasse und der festen Kapselhülle, die üblicherweise Gelatine und einen Weichmacher wie z.B. Glycerin, sowie Wasser enthält. Die Kapselfüllmasse umfasst mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff sowie üblicherweise mindestens einen flüssigen Hilfsstoff.
Zur Herstellung von Chloralhydrat enthaltenden Gelatinekapseln wird als Hilfsstoff für die Füllmasse beispielsweise niedermolekulares flüssiges Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 300–900 verwendet.
Durch eine derartige Formulierung von Chloralhydrat enthaltenden Zusammensetzungen in Form einer Gelatinekapsel mit geschlossener Kapselhülle und hygroskopischem Hilfsstoff in der Kapselfüllmasse, wie beispielsweise Polyethylenglykol, ist das Problem der Hygroskopizität des Chloralhydrats selbst weitgehend überwunden.
Nach wie vor ist aber die Reaktivität und damit Stabilität des Chloralhydrats problematisch.
Als Abbauprodukte des Chloralhydrats sind insbesondere Trichloressigsäure, Salzsäure, Ameisensäure und Chloroform bekannt.
Des weiteren neigt der reaktive, freie Aldehyd Chloral zur Polymerisation. Zur Verhinderung der Polymerisation von monomerem Chloral schlagen die US-Patentschriften US 2,504,952 und US 3,796,758 die Verwendung von Ethern, aliphatischen Aminen und bestimmten Stickstoff enthaltenden nicht aromatischen Verbindungen bzw. Thiodipropionsäureester vor.
Für die pharmazeutische Verwendung von Chloralhydrat offenbart die GB 1 421 144 Chloralhydrat enthaltende Gelatinekapseln, deren Kapselfüllmasse mit Metallsalzen von Carbonsäuren auf einen pH-Wert-Bereich von 4–7 gepuffert wird, um die durch unvermeidliche Gegenwart von Wasser in der Kapselfüllmasse verursachte Hydrolyse des Chloralhydrats zur Trichloressigsäure und/oder Salzsäure zu verhindern.
Nachteil der aus dem Stand der Technik bekannten Chloralhydrat enthaltenden Weichgelatinekapseln ist unter anderem deren Gehalt an Chloroform, welches sich bei Lagerung, verstärkt bei erhöhter Lagertemperatur als Zersetzungsprodukt aus Chloralhydrat gemäß folgender Reaktionsgleichung bildet: Cl₃CCH(OH)₂ ⇌ Cl₃CH + HCOOH
In beispielhaften Untersuchungen von gemäß dem Stand der Technik nach der EP 0 121 321 hergestellten Chloralhydrat enthaltenden Gelatinekapseln wurde der bezogen auf die eingesetzte Menge Chloralhydrat in Massenprozent angegebene Chloroformgehalt nach einer Lagerdauer der Kapseln von 6 Monaten bei 25°C zu 0,36%, nach einer Lagerdauer von 6 Monaten bei 30°C zu 0,78% und nach einer Lagerdauer von 3 Monaten bei 40°C zu 1,84% bestimmt. Dieser Chloroformgehalt ist nicht nur aufgrund des damit einhergehenden Verlustes an Wirkstoff unerwünscht, sondern auch wegen der toxikologischen Bedenken gegenüber Chloroform an sich. Chloroform ruft unter chronischer Einwirkung, wie viele Chlorkohlenwasserstoffe, Leberschäden hervor und gilt heute als Stoff mit begründetem Verdacht auf krebserzeugendes Potential. Chloroform zählt zu den Stoffen, die in Arzneimitteln aufgrund der Leitlinie für Lösungsmittelrückstände (CPMP/ICH/238/95) nur in sehr geringen Mengen enthalten sein dürfen.
Es war somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Chloralhydrat, bereitzustellen, welche einen gegenüber bekannten Chloralhydrat enthaltenden Zusammensetzungen deutlich geringeren Chloroformgehalt aufweist.
Diese Aufgabe wird überraschenderweise durch Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfassend Chloralhydrat und Säure gelöst.
Ein erster Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Chloralhydrat und Säure.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Erfindungsgegenstandes ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine Kapselfüllmasse, insbesondere für Gelatinekapseln. Vorteil dieser Ausführungsform ist, dass das Chloralhydrat wasserfrei formuliert werden kann.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dieses Erfindungsgegenstandes ist die Säuremenge so zu bemessen, dass die pharmazeutische Zusammensetzung als 10-gewichtsprozentige Lösung in Wasser einen pH-Wert von weniger als ca. 4, bevorzugt weniger als ca. 3,5, besonders bevorzugt weniger als ca. 3 aufweist. Vorteil dieser pH-Wert-Einstellung ist die Reduktion der Chloroformbildung um mindestens einen Faktor von ca. 5, bevorzugt von ca. 10 gegenüber säurefreien Zusammensetzungen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dieses Erfindungsgegenstandes weist die Säure einen pk_a-Wert ≤ ca. 4 auf. Bei Zusatz derart starker Säuren können die Säuren in entsprechend niedriger Konzentration eingesetzt werden, so dass das Kapselfüllgewicht nur geringfügig beeinflusst wird und die Löslichkeitsgrenze der Säuren in der Kapselfüllmasse nicht überschritten wird.
Bevorzugt eingesetzte Säuren sind Phosphorsäure, Citronensäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Gluconsäure. Eine besonders bevorzugt eingesetzte Säure ist die Phosphorsäure. Diese Säuren sind wegen ihrer pharmazeutischen Akzeptanz, ihrer toxikologischen Sicherheit und biologischen Abbaubarkeit vorteilhaft.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Säuren in Mengen von 0,1–5 Gew.-%, bevorzugt 0,1–2 Gew.-% eingesetzt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Gelatinekapsel, enthaltend die pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Chloralhydrat und Säure.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Säure zur Stabilisierung von Chloralhydrat. Auch dazu bevorzugt eingesetzte Säuren sind Phosphorsäure, Citronensäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Gluconsäure. Eine besonders bevorzugt eingesetzte Säure ist die Phosphorsäure.
Im Rahmen der der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden Untersuchungen wurde überraschend gefunden, dass der Zusatz von Säuren zu Chloralhydrat enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zu einer gegenüber bekannten Chloralhydrat enthaltenden Zusammensetzungen deutlich geringeren Chloroformbildung nach Lagerdauer von mehreren Monaten führt.
Die nachfolgende Darstellung mehrerer Versuchsreihen soll die vorliegende Erfindung verdeutlichen, ohne sie zu beschränken.
In einer Versuchsreihe 1 wurde als pharmazeutische Zusammensetzung eine Referenz-Probe aus Chloralhydrat und Polyethylenglykol sowie eine Bernsteinsäure-Probe aus Chloralhydrat, Polyethylenglykol und Bernsteinsäure jeweils in geschlossenen Gläsern mit Polytetrafluor ethylen-Verschluss bei 40°C über mehrere Wochen gelagert. Zur Herstellung der Proben wurden 295,9 g Chloralhydrat und 204,2 g Polyethylenglykol 400 unter Rühren zwei Stunden auf 50°C erwärmt, um die Referenz-Probe zu erhalten, und 150 g dieses Ansatzes mit 0,75 g Bernsteinsäure versetzt, um die Bernsteinsäure-Probe zu erhalten. Der Chloroformgehalt der beiden Proben wurde nach 8 und 15 Wochen mit Hilfe der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt. Die Messwerte sind in der folgenden Tabelle unter „Referenz-Probe" und „Bernsteinsäure-Probe" zusammengefasst.
Tabelle 1
Aus Tabelle 1 ist überraschenderweise eine deutliche Reduzierung der Chloroformbildung nach 8 bzw. 15 Wochen Lagerung in der mit Bernsteinsäure versetzten Probe gegenüber der säurefreien Referenz-Probe zu erkennen.
Im Rahmen der der Erfindung zugrundeliegenden Untersuchungen wurde gefunden, dass die Gelatine der Kapselhülle einen Einfluss auf den Abbau des Chloralhydrats hat und zu einer stärkeren Chloroformbildung führt. So bildete sich in einer entsprechend der Versuchsreihe 1 hergestellten Gelatine-Probe, in der zu 148,5 g Referenzansatz 7,0 g Glycerol (85% in Wasser) und 21 g Gelatine zugegeben und homogen verrührt wurden, nach entsprechender Lagerung für 8 bzw. 15 Wochen 3 mal mehr Chloroform als in der entsprechenden Referenz-Probe ohne Gelatine. Die Messwerte sind in Tabelle 1 unter „Gelatine-Probe" aufgeführt. Unabhän gig von einer wissenschaftlichen Theorie wird vermutet, dass der Einfluss der Gelatine auf das Vorhandensein basischer Seitenketten zurückzuführen ist, die einerseits die Abbaureaktion zu Chloroform katalysieren, andererseits basische Zonen bilden, in denen der Abbau besonders schnell abläuft.
In einer Versuchsreihe 2 bestand deshalb die Referenz-Probe aus Polyethylenglykol 400, Chloralhydrat und Gelatine. Zur Untersuchung der Einflusses des pH-Wertes der Kapselfüllmasse auf die Chloroformbildung wurden 2%-ige Lösungen von Citronensäure, Bernsteinsäure und Phosphorsäure (85% in Wasser) sowie eine 2,5%-ige Lösung von Propionsäure in diesem Referenz-Ansatz hergestellt. Dazu wurden einmal 2,01 g Citronensäure in 40,96 g Polyethylenglykol 400 gelöst und mit 59,28 g Chloralhydrat versetzt und bis zur Lösung gerührt. Der Ansatz wurde zur Durchführung mehrerer Parallelversuche geteilt und zu je 19 g Ansatz wurden 3,5 g Gelatine zugegeben und die Citronensäure-Proben in geschlossenen Gläsern mit Polytetrafluorethylen-Verschluss bei 50°C für 6 Wochen gelagert. Analog wurden weitere Versuche unter Zusatz von 2% Bernsteinsäure, 2% Phosphorsäure (85% in Wasser) und 2,5% Propionsäure durchgeführt, wobei letzterer nur 4 statt 6 Wochen gelagert wurde. Der Chloroformgehalt wurde mit der Methode der Kopfraum-Gaschromatographie und der pH-Wert potentiometrisch nach Verdünnung von einem Teil Probe mit 9 Teilen destilliertem Wasser bestimmt. Die Messwerte der Proben der Versuchsreihe 2 sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
1 illustriert die Messwerte der Tabelle 2, d.h. den Zusammenhang zwischen dem pH-Wert der Kapselfüllmasse und der Chloroformbildung der Proben der Versuchsreihe 2. Sie zeigt, dass bei gleicher Konzentration der Zusatz mittelstarker Säuren (pk_a-Wert ≤ ca. 4), wie Phosphorsäure oder Citronensäure, deren pk_a-Werte 2,18 bzw. 3,14 betragen, eine deutlich stärkere Reduktion der Chloroformbildung bewirkt als der Zusatz schwächerer Säuren (pk_a > ca. 4), wie Bernstein- oder Propionsäure, deren pk_a-Werte 4,17 bzw. 4,87 betragen (pk_a-Wertangaben jeweils für die erste Dissoziationsstufe).
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist die Säure in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung einen pk_a-Wert ≤ 4 auf. Dem Fachmann ist jedoch geläufig, dass auch durch Erhöhung der Konzentration schwächerer Säuren eine entsprechende pH-Wert-Absenkung erreicht werden kann. In pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere Kapselfüllmassen, ist jedoch die Verwendung stärkerer Säuren bevorzugt, da deren Einsatzkonzentration entsprechend niedriger ist, so dass das Kapselfüllgewicht nur geringfügig beeinflusst wird und die Löslichkeitsgrenze der Säuren in der Kapselfüllmasse nicht überschritten wird. Die Erfindung ist aber nicht auf die Verwendung stärkerer Säuren begrenzt. Die Gesamtsäuremenge sollte aus technologischen Gründen bevorzugt nicht über 10 Gew.-% liegen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist die Säure in Mengen von 0,1–5 Gew.-%, bzw. 0,1–2 Gew.-% in der Zusammensetzung enthalten.
In einer weiteren Ausführungsform dieses Erfindungsgegenstandes ist die Säuremenge in der pharmazeutischen Zusammensetzung so zu bemessen, dass die Zusammensetzung als 10-gewichtsprozentige Lösung in Wasser einen pH-Wert von weniger als 4 aufweist. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen vorliegender Erfindung weist die pharmazeutische Zusammensetzung als 10-gewichtsprozentige Lösung in Wasser einen pH-Wert von weniger als 3,5 bzw. weniger als 3 auf. Dem Fachmann ist klar, dass der wie beschrieben bestimmte pH-Wert der verdünnten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung lediglich der Veranschaulichung bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung dient und diese nicht beschränken soll; siehe 1, in der 1: Phosphorsäure, 2: Citronensäure, 3: Bernsteinsäure und 4: Propionsäure bedeuten.
In einer Versuchsreihe 3 wurden in Versuchen A und B Weichgelatinekapseln und Versuch C eine Hartgelatinekapsel mit folgenden Kapselfüllmassenrezepturen hergestellt:

A:: 500 mg Chloralhydrat, 345 mg Polyethylenglykol 400
B:: 500 mg Chloralhydrat, 328 mg Polyethylenglykol 400, 17 mg Citronensäure
C:: 250 mg Chloralhydrat, 485 mg Polyethylenglykol 6000, 15 mg Citronensäure

Die Kapseln wurden in Aluminium-PVC-PVDC-Folien (Aluminium-Polyvinylchlorid-Polyvinylidenchlorid-Folien) verblistert und mehrere Wochen gelagert. Der Chloroformgehalt der Kapselfüllmasse wurde nach 13 und 26 Wochen für A hochleistungsflüssigkeitschromatographisch und für B und C gaschromatographisch bestimmt. 2 zeigt exemplarisch die Messwerte der Chloroformbestimmung in ppm, bezogen auf die eingesetzte Menge Chloralhydrat bei einer Lagertemperatur der Kapseln von 30°C. Nach einer Lagerdauer von 26 Wochen bei 30°C wurde nach Verdünnung von einem Teil Probe mit 9 Teilen destilliertem Wasser in der Hartgelatinekapsel C ein pH-Wert von 2,8 und in der Weichgelatinekapsel B ein pH-Wert von 3,4 gemessen; siehe 2, in der die Rauten unter A die Messwerte im Versuch A, die Quadrate unter B die Messwerte im Versuch B und die Dreiecke unter C die Messwerte im Versuch C bedeuten.
Die Citronensäure enthaltenden Gelatinekapseln weisen einen um den Faktor 10–40 niedrigeren Chloroformgehalt auf als die säurefreie Gelatinekapsel. Dabei tritt die deutliche Reduzierung des Chloroformgehalts überraschenderweise sowohl in den als Weichgelatinekapsel als auch in den als Hartgelatinekapsel verkapselten Chloralhydrat und Säure enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Gelatinekapseln verkapselt. Die vorliegende Erfindung ist aber nicht auf die Darreichung in Kapseln, insbesondere in Gelatinekapseln begrenzt. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können vielmehr in jeder für Chloralhydrat enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung üblichen Darreichungsform verabreicht werden.
Somit ergab sich überraschenderweise aus den der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden Untersuchungen, dass der Zusatz von Säure zu Chloralhydrat enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zu einer deutlichen Reduzierung der durch fortschreitenden Abbau des Chloralhydrats mit zunehmender Lagerdauer bewirkten Chloroformbildung führt. Des weiteren wurde überraschenderweise festgestellt, dass der Zusatz von Säure zu Chloralhydrat enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auch dann zu einer deutlichen Reduzierung der Chloroformbildung führt, wenn diese Zusammensetzungen in Gelatinekapseln verkapselt sind, wobei die Reduzierung der Chloroformbildung sowohl in Weichgelatinekapseln als auch in Hartgelatinekapseln beobachtet wird.
Der Wirkstoff Chloralhydrat wird in der Kapselfüllmasse bevorzugt in Mengen von 100–500 mg, besonders bevorzugt in Mengen von etwa 250 mg und etwa 500 mg eingesetzt. Des weiteren kann die Kapselfüllmasse übliche Hilfsstoffe, wie z.B. Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol 6000 oder Glycerin umfassen. Weitere Hilfsstoffe werden üblicherweise im Bereich von 5–500 mg eingesetzt.
Das Kapselmaterial der Gelatinekapseln kann übliche Inhaltsstoffe in üblichen Mengen umfassen, wie z.B. Gelatine, Glycerol, Gelatinepolysuccinat, Mannitol-Sorbitol-Sorbitan-höhere Polyole-Gemisch-Trockensubstanz sowie Farbstoffe.

Folgende Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Beispiel 1 Weichgelatinekapsel

Kapselzusammensetzung:	Gelatinepolysuccinat, Glycerol 85%, Mannitol-Sorbitol-Sorbitan-höhere Polyole-Gemisch-Trockensubstanz, Farbstoffe E171, E124, E172
Füllmassezusammensetzung:	500 mg Chloralhydrat
	328 mg Polyethylenglykol 400
	17 mg Citronensäure

Beispiel 2 Hartgelatinekapsel

Kapselzusammensetzung:	Hartgelatinekapsel
Füllmassezusammensetzung:	250 mg Chloralhydrat
	485 mg Polyethylenglykol 6000
	15 mg Citronensäure

Beispiel 3 Weichgelatinekapsel

Kapselhülle:	Gelatine, Glycerol 85%, Mannitol-Sorbitol-Sorbitanhöhere Polyole-Gemisch-Trockensubstanz, Farbstoffe E171, E124, E172
Kapselfüllmasse:	500 mg Chloralhydrat
	334,4 mg Macrogol 400
	10,6 mg Phosphorsäure 85%

Beispiel 4 Weichgelatinekapsel

Kapselhülle:

Gelatine, Glycerol 85%, Mannitol-Sorbitol-Sorbitanhöhere Polyole-Gemisch-Trockensubstanz, Farbstoffe E171, E124, E172

Kapselfüllmasse:	250 mg Chloralhydrat
	167,2 mg Macrogol 400
	5,3 mg Phosphorsäure 85%

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Chloralhydrat und Säure.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Kapselfüllmasse ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Kapselfüllmasse für Gelatinekapseln ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–3, dadurch gekennzeichnet, dass ihre 10-gewichtsprozentige Lösung in Wasser einen pH-Wert ≤ ca. 4 hat.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–4, dadurch gekennzeichnet, dass ihre 10-gewichtsprozentige Lösung in Wasser einen pH-Wert ≤ ca. 3,5 hat.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–5, dadurch gekennzeichnet, dass ihre 10-gewichtsprozentige Lösung in Wasser einen pH-Wert ≤ ca. 3,0 hat.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–6, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure einen pk_a-Wert ≤ ca. 4 hat.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–7, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Phosphorsäure, Citronensäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Gluconsäure ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–8, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Phosphorsäure ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–9, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure in Mengen von 0,1–5 Gew.-% in der Zusammensetzung enthalten ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure in Mengen von 0,1–2 Gew.-% in der Zusammensetzung enthalten ist.
Gelatinekapsel enthaltend die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–11.
Gelatinekapsel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Hart- oder Weichgelatinekapsel ist.
Verwendung von Säure zur Stabilisierung von Chloralhydrat.
Verwendung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Phosphorsäure, Citronensäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Gluconsäure ist.
Verwendung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Phosphorsäure ist.