DE2654709A1 - Stabiles baldrianextraktpraeparat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Stabiles baldrianextraktpraeparat und verfahren zu seiner herstellung

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DE2654709A1 DE19762654709 DE2654709A DE2654709A1 DE 2654709 A1 DE2654709 A1 DE 2654709A1 DE 19762654709 DE19762654709 DE 19762654709 DE 2654709 A DE2654709 A DE 2654709A DE 2654709 A1 DE2654709 A1 DE 2654709A1
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Description

PATI=NTA-IWkLTE
DR. E. WIEGAND DfPLtNG-VANIEMANN DR.M. KÖHLER DIPL.-ING. C GERNHARDT
MÖNCHEN HAMBURG
TELEFON: 55547Ä - 8000 M 0 N CH EN 2,
TELEGRAMME: KARiATENT . J MATH (LDENSTRASSE
TELEX: 5290Ä8 KARPD
2. Dezember 1976
W. 42 64o/76 7/RS
A.H.Robins Company, Incorporated Richmond,- Tirginia (J. St.& ^)
Stabiles Baldrianextraktpräparat und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf stabile Baldrianextraktpräparate sowie auf ei» Verfahren zu ihrer Herstellung»
Die Baldrian-vAirzel gehört auch heute nech zu einer der am meisten gebrauchten Drogen, deren v£Trksankelt nicht nurdurch die Volks- und Schulmedizin- bestätigt wird, sondern auch durch neueste pharmakologische Untersuchungen, Ss kann als geklärt gelten, daß die sedierende Wirkung des Baldrians ganz oder zum größten Teil der Stoffgruppe der
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Yalepotriate und dem ätherischen Öl zuzuschreiben ist. Wie durch phamakologische Untersuchungen (S1. Gstirner, H. Eind, Pharmazie _6, 346 (1952)) gezeigt werden konnte, ist die Gesaiatwirkung der Ba.ldrian-Droge höchstens zu einem Drittel dem ätherischen Qlanteil zuzuschreiben.
Durch Thies (P.«r. Thies, Arzneimittel-Forschung (Drug Ees.) 19, 319 (1969)) und andere wurden die zu o,5 bis 2fo vorhandenen Yalepotriate als die pharmakologisch hauptverantwortlichen Substanzen nachgewiesen; sie v/eisen alle eine Triesterepoxystruktur auf, können jedoch dünnschichtehronatographisch getrennt werden.
Die bekanntexi Baldrianextrakte besitzen jedoch nur eine relativ geringe Stabilität. Dies ist insbesondere bei der Verwendung solcher Produkte als Arzneimittel ein entscheidender Nachteil. Es wurden bereits mehrere Methoden zur Stabilisierung der Baldrian-Drogen und ihrer Extrakte beschrieben (z.B. O.-E. Schultz■u.a., Arzneimittel-lorschung lo, 78 (I96o), 12, 12 (1962). P.W. Thies, Tetrahedron Letters 2_4, 313 (1968)), doch führen alle diese bekannten Verfahren nicht zu einem tatsächlich über mehrere Monate ausreichend stabilen Produkt.
Aus der DL-PS 66 488 ist ein Verfahren zum Haltbarmachen von Pflanzenextrakten in Ölmischungen für medizinische Zwecke bekannt. In der genannten Patentschrift wird davon ausgegangen, daß alkoholische Pflanzenextrakte sich nur schwer und dann auch nur in sehr begrenzter Menge in Mischungen von fetten oder ätherischen Ölen einbringen lassen. Bei diesen Pflanzenextrakt-Öllösungen findet schon nach kurzer Zeit eine Trübung statt. Außerdem wurde festgestellt,
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daß die Lösungen auch sehr anfällig gegen selbst kleine Mengen Wasser sind, mit dem sofort Trübungen oder Ausfällungen entstehen. Gemäß der DL-PS sollen in ölmischungen von fetten oder ätherischen Ölen o,l bis 5$ Lecithin als Lösungsvermittler gelöst und in diese Lösung der alkoholische Pflanzenextrakt eingetragen werden.
Das Verfahren nach der DL-PS betrifft nicht das Haltbarmachen von Baldrianextrakten und ist auch dafür nicht geeignet, wobei zu beachten ist, daß bei dem bekannten Verfahren das Wasser in der Lösung, z.B. in Form einer Wasser-in-Öl-Emulsion, bleibt.
In der DT-OS 22 3o 626 ist ein Baldrianpräparat beschrieben, das aus einem mit niedrigsiedenden lipophilen Lösungsmitteln gewonnenen Valeriariaceen-G-esamtextrakt in einem mehrwertigen Alkohol, einem fetten Öl oder einem ätherischen Öl oder einem Gemisch davon als Lösungsmittel besteht. Es wird dabei davon ausgegangen, daß wasserhaltige Drogenauszüge einen raschen Verlust der sedierenden und spasnolytischen Wirkung der Hauptwirkgruppen des Baldrians erleiden, und angenommen, daß durch die Lösung des Gesamtextrakts in lipophilen Lösungsmitteln, z.B. fetten Ölen wie Olivenöl, mehrwertigen Alkoholen wie Glycerin, oder ätherischen Ölen wie Baldrian, ein ausreichend stabilisiertes Präparat mit guter Wirkung erzielt wird. Aber auch in diesem Fall wird das Wasser dem Präparat nicht wirksam entzogen, sondern z.B. mit Glycerin im Extrakt verdünnt. Außerdem ist die Verwendung von zusätzlichen Lösungs- und Stabilisierungsmito^ln nachteilig, weil dadurch die galenische Zubereitung eingeschränkt wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein stabiles Baldrianexiraktpräparat zu schaffen, das eine hervorra—
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gende Stabilität insbesondere "bei längerer Lagerung aufweist, bei dem die galenische Zusammensetzung weitgehend unverändert bleibt und vor allen die wesentlichen Valepotriate unvermindert in dem fertigen Präparat vorliegen.
Perner bezweckt die Erfindung die Schaffung der Möglichkeit, die üblichen Extraktions- und Yerarbeitungsmethoden beizubehalten und die ITachteile zu überwinden, die durch die bei dem bekannten Verfahren notwendigerweise erforderliche Einführung von zusätzlichen Lösungs- und Stabilisierungsmitteln vorhanden sind.
Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt erfindungsgemäß durch ein Baldrianextraktpräparat, das einen Gehalt an Restwasser von weniger als ο,5$, vorzugsweise weniger als o,l$, bezogen auf das Extraktgewicht, aufweist.
Im vorliegenden Zusammenhang sind sämtliche Prozentangaben auf das Gewicht bezogen, soweit nichts anderes angegeben ist.
Ein gutes Ergebnis stellt sich auch ein, wenn das Baldrianextraktpräparat puffernd wirkende Substanzen, die den pH-Wert auf 5, ο bis 6,5 einstellen, in einer Menge von 5 bis 2ofo, bezogen auf das Extraktgewicht, enthält. Genäß einer besonderen Ausführungsform weist das Saldrianextraktpräparat gemäß der Erfindung einen Restwassergehalt unter o,5^ und insbesondere unter o,l^, bezogen auf das Extraktgewicht, und außerdem puffernd wirkende Substanzen, die den pH-V/ert auf 5,ο bis 6,5 einstellen, in einer Menge von 5 bis 2ofo, bezogen auf das Extraktgewicht, auf.
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Gemäß einer zweclcmäßigen Ausführungsforia der Erfindung sind dem Baldrianextraktpräparat Trocknungsmittel, wie Molekularsiebe, Natriumsulfat (wasserfrei) odedgl., in einer Menge bis lojS, "bezogen auf das Extrakt gewicht, zugesetzt.
Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung eines stabilen Baldrianextraktpräparats ist dadurch gekennzeichnet, daß einer schonend hergestellten Lösung des Rohextrakts das Restwasser mittels Trocknungsmittel, insbesondere kontinuierlich, entzogen wird, wobei die Trocknungsmittel gegebenenfalls abfiltriert werden.
Als Trocknungsmittel haben sich besonders Molekularsiebe bewährt«, welche eine sehr schonende Entziehung des Wassers aus dem Baldrianextrakt gestatten.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß bei möglichst restloser Entfernung des Restwassergehalts aus der lösung des Rohextrakts eine vielfache Haltbarkeit für die gelösten Valepotriate erreichbar ist. Die Baldrianextraktpräparate gemäß der Erfindung werden zweckmäßig nach der Entfernung des Restwassergehalts bei der Lagerung sorgfältig vor Wasserzutritt geschützt, oder es wird für die ständige Entfernung etwa eindringender V/asserspuren Sorge getragen.
Die genaue dünnschichtchromatographische Analyse und quantitative Bestimmung der Konzentrationsveränderung der drei wesentlichen Valepotriate und des Valtratums führte zu der Bestätigung, daß die Zersetzung
(a) besonders stark nach ungefähr 3 bis 4 Monaten einsetzt,
(b) nur wenig abhängig von der Anwesenheit von Sauerstoff ist
(c) in apolaren Lösungsmitteln (z.B Benzol) etwas stärker
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als in polaren Lösungsmitteln (Di chlorine than, Dioxan) ist und
(d) eine starke Abhängigkeit vom Wassergehalt der Lösung zeigt.
Neben der Entfernung des Restwassers aus den erfindungsgemäßen Baldrianextraktpräparaten, z.B. durch Sorption, ist die azeotrope Destillation mit entsprechenden Lösungsmitteln, besonders mit Benzol, zu nennen. Ebenfalls sehr trockene Präparate können durch Molekulardestillation erhalten werden. Die Lagerstabilität der erfindungsgemäßen Baldrianextraktpräparate läßt sich der Tabelle IY entnehmen; nur die beiden Präparationen b) und d) zeigen auch noch nach 126 Tagen bei 37 C über 9o?o der Ausgangsvalepotriate und des als Einseikomponente erfaßten Valtratums.
Die Wirkung des Restwassers wird durch Zugabe von puffernd wirkenden Substanzen, welche die während der Zersetzung gebildeten Säuren neutralisieren, entscheidend vermindert. Die gebildeten Säuren wirken vermutlich als Katalysatoren für die Reaktion der Wirkstoffe mit Wasser, welche dadurch vermindert werden kann, daß der pH-Wert möglichst zwischen 5.ο und 6,5 gehalten wird. Zusätzlich kann dem Baldrianextraktpräparat noch ein Trocknungsmittel zugesetzt werden, um während der Lagerung eindringendes Wasser unschädlich zu machen.
Für die Trennung der Einzelkomponenten, besonders von den bei der Lagerung entstehenden Zersetzungs- und Umlagerungsprodukten, wurde die Dünr.schichtchromatographie angewendet. Die quantitative Erfassung der Komponenten erfolgte durch UV-Spektrometrie; diass Methode erlaubt den nachweis selbst geringerer Mengen, als die in der Literatur
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-y-
(Η. Wagner u.a., Arneimittel-IOrsehung (Drug. Res) 2o, 1149 (I97o)) "beschriebene modifizierte'Hydroxamsäurebestimmung.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
Der Baldrianextrakt, der in öliger Konsistenz anfällt, wird bei den Beispielen aus der getrockneten und zerkleinerten Droge Rad. Valerianae mit Äthylenchlorid ohne weitere Zusätze erschöpfend extrahiert. Das Lösungsmittel wird dann unter schonenden Arbeitsbedingungen abgezogen, der verbleibende Extrakt von öliger Konsistenz enthält mindestens 5ofo Valepotriate, UV-spektrophotometrisch bestimmt und auf Valtratum berechnet. Das Verhältnis eingesetzter Droge zu gewonnenem Extrakt beträgt etwa 2o : 1.
Beispiel 1
I6o g Baldrianextrakt mit einem Wassergehalt von o,8fo wurden mit Benzol auf looo ml aufgefüllt, diese Lösung wurde mit einem Molekularsieb 4 S. drei Tage getrocknet. Das verwendete Molekularsieb bestand aus kristallinem, synthetischem Zeolith, einem hydrierten Alkali-Aluminiumsilikat, von der allgemeinen Formel Na2O . Al2O, . ^Si02^x * *·Η2°^χ und der mittleren Porenweite von 3 bis 4 S. . Die getrocknete Lösung enthielt weniger als o,olfo Wasser/loo ml, entsprechend o,l$ Wasser auf Valepotriat bezogen. Diese Lösung zeigte nach fünf Monaten Lagerung bei ^70C im Gegensatz zu einer analogen ungetrockneten Lösung keinen schmierig-braunen Niederschlag und enthielt noch 95"f° der Yalepotriate, unabhängig davon, ob unter Luft oder Stickstoff aufbewahrt wurde, wie dies durch DünnschichtChromatographie und TJV.-Spektrometrie gemäß der obengeschilderten Methode bestimmt wurde,
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Beispiel 2
Eine wie in Beispiel 1 "beschriebene Lösung von Baldrianextrakt in Benzol wurde für 1,5 Tage über CaCIp getrocknet. Die so getrocknete Lösung war nach fünf Monaten bei 370C noch, klar und enthielt (nach dünnschichtchromatographischer Analyse) über 937° der Ausgangsvalepotriate, der Valtratum-Gehalt war auf 92$ gesunken.
Beispiel 3
16ο g Extrakt wurden mit 5oo ml Methylenchlorid verdünnt und mit Molekularsieb 4 S. getrocknet. Danach wurde das Methylenchlorid bis auf einen Restgehalt ύοώ. unter o,o3$ entfernt. Das dabei erhaltene Produkt enthielt weniger als o,l$ Wasser. Bei 360C gelagert war das Produkt nach vier Monaten noch völlig in Methylenchlorid oder Benzol löslich. Yalepotriatgehalt und Yaltratum-G-ehalt lagen nach dieser Zeit noch über 91$ des Ausgangswertes.
Beispiel 4
43 g eines in Beispiel 3 beschriebenen, getrockneten Baldrianextrakts wurden mit 18,6 g hydriertem Pflanzenöl, 16 g Wachsmischung, 32 g Rüböl, 3 g Äthylvanillin sowie 1,5 g Paramethoxyacetophenon-vermischt (Produkt A). Als Vergleich bei den Lagerversuchen (4o°C) diente ein identisches Produkt jedoch aus nichtgetrocknetem Baldrianextrakt (Produkt B).
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Valepotriat- nach drei nach sechs
gehält/g sofort Monaten Monaten
Produkt A 228 mg 214 mg (94$) 2o8 mg (91$)
Produkt B 226 mg 2oo mg (88$) """ 16ο mg (71$)
Beispiel 5
2o g des wie in den Beispielen 3 und 4 hergestellten getrockneten Baldrianextrakt-Pflanzenöl-Gemisches wurden mit 1 g eines feingemahlenen Ha-Phosphats, welches aus o,92 g Ua H2PO. und o,o8 g ITa2HPO^ hergestellt war, versetzt (Produkt C). Die lagerstabilität wurde verglichen mit einem Produkt, welches aus ungetrocknetem Baldrianextrakt durch Zusatz von Ua-Phosphat als puffernd wirkende Substanz hergestellt wurde (Produkt D).
Valepotriat·
gehalt		 - sofort nach drei
Monaten		 nach sechs
Monaten
Produkt C 216 2o9 (97$) ' 2o4 (94$)
Produkt .D
(Vergleich)		 217 2öl (93$)— - _. 194 (89$)
Produkt B
(Vergleich)
(vgl. Beisp		 226
.4)		 2oo (88$) 16o (71$)
Beispiel 6
Weichgelatinekapseln mit einem Füllgewicht von ungefähr 225 mg wurden in Siefziehfolien verpackt und bei 3o°C gelagert. Folg-nde Zusammensetzungen wurden dabei verwendet:
Kapsel I : 86 mg Baldrianextrakt angetrocknet 133 mg V/achs-Ölmischung o,9 mg Äthylvanillin, Paramethoxyacetophenon
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-pb -
Kapsel II % wie I9 Baldrianextrakt getrocknet Kapsel III : wie I5 Zugabe von Io mg I
Kapsel IY : wie I5 Zugabe von 2ο mg Aninophenazon als "Protonfänger"
Kspsel Y ·. wie H5 Zugabe von 2ia-Phosphat, wie III
Vaiepotriatgehalt pro Kapsel in mgs lagerung bei 3o C, lofo rel. Feuchte
sofort nach drei Monaten nach sechs Monaten
42 (805O 49 (94/0 45 (9150 44
5o
I 52 48 (9250
II 52 51 (9855)
III 49 46 (9450
IY 48 45 (9450
Y 52 51 (9850
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Tabelle IV: Ergebnisse von Lagerversuchen bei 37°C
16,ο g Baldrianextrakt wurden im jevzeiligen Lösungsmittel auf loo ml aufgefüllt. Die angegebenen Wassermengen beziehen sich auf das Extraktgewicht.
Tabelle IV
Gehalt an Valepotriaten auf Extrakt
Valtratunv-Werte in Klammern		 Tage 45 Tage 58 Tage 126 bezogen
Bemerkungen
Lagerdauer/
Lösung		 0 Tage 12 58,2 58^9 59,6 Tage Aussehen
der Probe
nach 126
Tagen
a) CH2Cl2 mit
4,6% H2O		 58,5 (46,6) (47,2) (45,2) 3o,2 braune
b) Benzol mit
< o,2% H2O		 (46,6) 57,9 57,5 56,9 ———■■ Scnxniere
(19^9)ausgefal»
c) Dioxan mit
O,5% H2O		 58 /5 (46,7) (46,9) (47,1) 54,7 unver-
i) Benzol H-O
frei, z
<o,2% unter
N2		 (4€,-6) 58,1 58,9 57,6 (42,5)
58,5 (47,1) (46,4) (45,3) 54,8 wenig
(46,6) 58,1 58,9
(47A)		 57,6
(45,2)		 (38,2)Schmiere
ausgefallen
58,5 (45,9) 54,8 unver-
-*■— ändert
(42,7)
(45,6)
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Claims (7)

Patentansprüche
1. Stabilisiertes Baldrianextraktpräparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt von weniger als 0,5 % Restwasser bezogen auf das Extraktgewicht.
2. Baldrianextraktpräparat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt von weniger als o,l$ Restwasser, "bezogen auf das Extrakt gewicht«
3. Baldrianextraktpräparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich puffernd wirkende Substanzen, die den pH-Wert auf 5,ο bis 6,5 einstellen, in einer Menge von 5 bis .2o$, bezogen auf das Extraktgewicht, enthält.
4. Baldrianextraktpräparat nach einem der Ansprüche ■1 bis 3j dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat Trocknungsmittel wie Molekularsiebe in einer Menge bis zu. lo$, bezogen auf das Extraktgewicht, enthält.
5. Verfahren zur Herstellung eines Baldrianextraktpräparats nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß einer schonend hergestellten Lösung des · Rohextrakts das Restwasser mittels Trocknungsmittel
entzogen wird und daß die Trocknungsmittel gegebenenfalls abfiltriert werden.
6· Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Restwasser mit Hilfe von Molekularsieben.als Trocknungsmittel entzogen wird.
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ORfGINAL INSPECTED
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Entziehung des Hestwassers erfolgt, während sich der Baldrianextrakt unter einer inerten Atmosphäre, insbesondere einer Stickstoffatmosphäre, befindet.
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