DE1768092C3

DE1768092C3 - Verfahren zur Gewinnung von Isovaltratum

Info

Publication number: DE1768092C3
Application number: DE19681768092
Authority: DE
Inventors: Peter Willibrord Dr. 3000 Hannover Thies
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1968-03-30
Filing date: 1968-03-30
Publication date: 1978-07-13
Also published as: DE1768092A1; DK125995B; DE1768092B2; GB1195666A

Description

CH₁-O-CO-CH₁-CH

CH,

(I)

Q-CO-CH₁-CH

CH,

O-CO--CH.,

ο >

ί[ CW₂ O CO CU, CII

(II,

O (O CII. (Il

Teile der Droge Valeriana mexicana oder Valeriana toluccana D. C. in üblicher Weise extrahiert und den erhaltenen Extrakt der Chromatographie an in wasserfreiem Medium teilweise inaktiviertem Aluminiumoxid unterwirft.

Das Isovaltratum zeichnet sich gegenüber Valtratum bei gleichgeringer Toxizität durch eine überlegene sedative Wirkung aus.

Toxizität und Sedatior wurden an der Maus geprüft. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Als ED50 ist diejenige Dosis angegeben, bei der im Hexobarbital-Seitenlagen-Test eine 100%ige Schlafzeitverlängerung eintritt.

dadurch gekennzeichnet, daß man die unterirdischen Teile der Droge Valeriana mexicana oder Valeriana toluccana D. C. in üblicher Weise extrahiert und den erhaltenen Extrakt der Chromatographie an in wasserfreiem Medium teilweise inaktiviertem Aluminiumoxid unterwirft.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Isovaltratum.

Unter Valepotriaten wird eine neue Gruppe von Naturstoffen verstanden, die man aus Wurzeln und Wurzelstöcken von verschiedenen Valeriana- und Kentranthusarten erhält. Die Valepotriate sind Triester von frei nicht stabilen Polyhydroxycyclopenta-icJ-pyraner. r>iit Isovalerian-, Essigsäure-, Isocapron- und ß-Acetoxyvaleriansäure. In der deutschen Patentschrift 12 23 993 ist schon das Valepotriat der allgemeinen Formel C^HjoOg, welches ein farbloses öl darstellt, beschrieben worden und das nach einem Vorschlag der Weltgesundheitsorganisation in Genf als Valtratum bezeichnet wird.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich aus den unterirdischen Teilen von Valeriana mexicana oder Valeriana toluccana D. C. ein Stellungsisomeres zum bereits bekannten Valtratum, nämlich das Isovaltratum, gewinnen läßt, das sich von jenem nicht IR- und UV-spektroskopisch, jedoch durch spezielle chemische Reaktionen und Identifizierung der hierbei entstehenden neuen Produkte unterscheiden läßt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Gewinnung von Isovaltratum (C22HjoOg) der Formel (I),

cn,

(l.uhiri h irckenn/cichnei. ιLi 1.1 man die iinii-i imIisi hen Toxizität

LDj.j mg/kg p. o.

Sedative Wirkung
E[J₅₀ r.ig/kg p. o.

Valtratum >32OO
Isovaltratum >320O

642
515

Das Isovaltratum Ci>HjoOa der Formel (I) ist stellungsisomer zu dem bereits bekannten Valtratum C-HwO₈der Formel (II)

C)-CO-CH.,

CH₁-O-CO-CH₁-CH

Il CH.,

CH₁ C)-CO-CH,

H CH,

O —CO-CH₂-CH

cn.,

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man das Isovaltratum beispielsweise in Ausbeulen bis zu 5% aus den unterirdischen Teilen der in Mexiko und Guatemala heimischen und als Valeriana mcxicami oder V ioluccana D. C. gehiimicllcn Droge.

Die Durchführung de crfindungsgcmaßen Verfall-IX¹IiS erfolgt genial) der in den I)T-PS Il 91 ^Γ>Γ> und 12 2 i 44) beschriebenen Methoden. Die kenn/rii-liming des crh.iltencn reinen Isovaltratums gegenüber Valtrii mm ist mil IK- und I iV-spektmskopischen Methoden nicht motihch. du 'ownlil die IR- ills auch die

UV-Spektren beider Substanzen identisch sind. Die Unterscheidung beider Substanzen kann jedoch leicht durch einfaches Erhitzen der Substanzen über 100° C und nachfolgende dünnschichtchromatographische Vergleichsanalyse der hierbei entstehenden Artefakte -, vollzogen werden, da bei dieser Reaktion aus Valtratum Baldrinal, C12H10O4, gebildet wird, welches inzwischen als 4-Acetoxymethyl-7-formyl-cyclopenta-(c)-pyran erkannt werden konnte, und aus Isovaltratum »Homobaldrinal« C15H16O4 gebildet wird, welches das 4-Iso- in valeroxymethyl-7-formyl-cyclopenta-(c)-pyran darstellt. Neben dem Isovaltratum wird aus Valeriana mexicana D. C. in Ausbeuten bis zu 2% auch das 5,6-Dihydroisovaltratum C22H «Oa erhalten.

π Beispiel

a) Isolierung des Valepotriatgemisches

30 kg gemahlene mexikanische Droge wurden in einem 601 Perkolator mit 451 Essigester, der 1 % _M Eisessig enthielt, gut angerührt. Nach 24stündigem Stehen wurde mit der Perkolation begonnen, und zwar derart, daß innerhalb von 2 Tagen unter portionsweiser Zugabe von weiteren 45 I Perkolationsflüssigkeit 60 1 Perkolat erhalten wurden. Anschließend wurde mit >-, weiteren 201 Perkolationsflüssigkeit nachperkoliert. Insgesamt erhielt man damit 801 Gesamtperkolat. Dieses wurde nun mit Wasser gewaschen, scharf abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und im Rotationsverdampfer bei 30⁰C eingeengt. Man erhält 2,9 kg jo (= 9,67%) eines hochviskosen, dunkelbraun gefärbten öligen Rohestergemisches.

Zur Abtrennung Jer Isovaleriansäureester von ätherischen ölen, unspezifischen Fett.',ureestern und anderen unerwünschten BegleitsuSstanzen wurden 1 kg r, des erhaltenen Rohestergemisches in 101 90%iger Essigsäure bei 10⁰C gelöst und.die Lösung 3mal mit je 31 mit 90%iger Essigsäure ' abgesättigtem Benzin extrahiert. Diese Benzinphasen wurden verworfen. Anschließend wurde die Essigsäurephase sztufenweise w bis zur l,5fachen Volumenmenge mit Wasser verdünnt und 6mal mit je 61 Benzin extrahiert. Die vereinigten Benzinextrakte wurden dann 2mal mit je 101 Wasser und lmal mit 101 0,25%iger Natronlauge säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle c, geklärt und im Vakuum bei 30⁰C bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Die Ausbeute an gereinigtem, gelbgefärbtem Esteröl betrug 0,474 kg, d. h, 4,6%, bezogen auf die eingesetzte Drogenmenge.

b) Trennung und Reindarstellung der Valepotriate

5 kg Aluminiumoxid (Woelm) der Aktivitätsstufe I nach Brockmann wurden in einem Gemisch aus 500 ml Äthylmethylketon, 750 ml Glycerinmonoacetat, 100 ml Propionsäure, 50 ml Eisessig und 3 1 n-Hexan aufgeschlämmt Nach Abklingen der positiven Wärmetönung wurde die Aufschlämmung in eine mit einem Kühlmantel versehene Säule gefüllt und mit 15 1 Hexan ketonfrei gewaschen. Anschließend wurden 250 g des nach a) gewonnenen, gelbgefärbten Esteröles mit 150 nil Hexan verdünnt auf die Säule gegeben. Die ElutioTi erfolgte mit insgesamt 25 1 Hexan. 42 Fraktionen ä 0,51 wurden aufgefangen. Die Tropfgeschwindigkeit betrug 10 ml/Minute, die Temperatur 15° C. Von der 6. bis zur 26. Fraktion wurde der Ester mit der Bruttoformel C₂₂Hj₀O₈ eluiert. Die Kontrolle erfolgte dünnschichtchrornatographisch.

Die vereinigten Fraktionen (etwa i0 I) wurden auf 2 i eingeengt, mit 0,21 l%iger Natriumbicarbonatlösung und 2 i Wasser säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat und Kohle getrocknet und anschließend eingeengt. Nach Einengen im Vakuum wurden 96,3 g reiner Ester Ci₂HjOOa (Isovaltratum) erhalten. Er stellt ein farbloses, hochviskoses öl von aromatischem Geruch und etwas seifigem, bitterem und brennendem Geschmack dar. Die Ausbeute betrug 38,52%, bezogen auf das eingesetzte Esteröl.

nf= 1,4923;[λ] ?= + 151° (in Methanol)

Beim thermischen Abbau dieses Esters entstand »Homobaldrinal« CiiH|_bO₄ und nicht »Baldrinal« C₁₂H₁₀O₄!

Ferner wurden aus der 27. bis 34. Fraktion in der oben beschriebenen Weise noch 56,1 g eines kristallisierenden Gemisches der Ester C₂₂Hm)Ob (!sovaltratum) und C₂₂Hj₂O₈ (5,6-Dihydroisovaltratutii) erhalten. Durch Umkristallisation aus Hexan/Äther 9 : I wurden hieraus 27 g des Esters C₂₂Hi₂Oe (5,6-Dihyüroisovaltratum) (10,8%, bezogen auf das eingesetzte Esteröl) vom F. 63-64°C (Kofier); [«]'„'=-79° (in Methanol) erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Gewinnung ₈) der Formel I,

0-CO-CR₁

von Isovaltratum

cn,