AT261109B

AT261109B - Verfahren zur Gewinnung von therapeutisch wirksamen Verbindungen aus Valerianaceae

Info

Publication number: AT261109B
Application number: AT36766A
Authority: AT
Inventors: Peter Willibrord Dr Thies
Original assignee: Kali Chemie Ag
Priority date: 1965-01-15
Filing date: 1966-01-14
Publication date: 1968-04-10

Description


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  Verfahren zur Gewinnung von therapeutisch wirksamen Verbindungen aus Valerianaceae 
Gegenstand der Erfindung ist die Isolierung von zwei bisher nicht beschriebenen therapeutisch wirksamen Isovaleriansäureestern aus Pflanzen der Familie Valerianaceae. Die neuen Verbindungen haben folgende gemeinsame Grundstruktur : 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 Summenformel C22H30O8 beschrieben, welchem die gleiche Grundstruktur wie dem der Summenformel    H3201   zukommt, mit dem Unterschied, dass die beiden Reste   R     und R je   eine Isovaleroxygruppe vorstellen. 



   Der Isovaleriansäureester der Summenformel    CZZH320S   kristallisiert in Form weisser langer Nadeln, 
 EMI1.3 
 mum liegt in Methanol bei 214-216 mll und ist konzentrationsabhängig. Das IR- und das Kernresonanzspektrum sind in Fig. l und 2 der angeschlossenen Zeichnungen dargestellt. Als Bezugssubstanz für das Kemresonanzspektrum gemäss Fig. 2 diente Tetramethylsilan. 



   Der Isovaleriansäureester mit der Summenformel   C 24H 32010   hat einen Schmelzpunkt von 83 bis 
 EMI1.4 
 nol bei 256 mu mit einem Extinktionskoeffizienten   #=16710.   Das IR-und das Kernresonanzspektrum sind in Fig. 3 und 4 der Zeichnungen dargestellt, wobei die Bezugssubstanz in Fig. 4 wieder Tetramethylsilan war. 



   Die vorgenannten erstmalig isolierten und identifizierten Isovaleriansäureester sind zusammen mit dem in der österr. Patentschrift Nr. 253677 beschriebenen Isovaleriansäureester die Hauptträger der 

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 sedativen Wirkung des Baldrians, jedoch beschränkt sich der therapeutische Wert der gefundenen Ester nicht allein auf die Sedation. 



   Die beschriebenen Isovaleriansäureester werden gewonnen, indem man Wurzeln oder Wurzelstöcke von Pflanzen der Familie Valerianaceae unterhalb 300 C durch lipophile Lösungsmittel in Gegenwart von sauer wirkenden Substanzen im pH-Bereich zwischen 3 und 7 gemäss dem Verfahren der österr. 



  Patentschrift Nr. 245729 extrahiert, wobei der eingeengte Extrakt in Carbonsäuren aufgelöst, der Lösung zunächst durch Behandlung mittels lipophiler Lösungsmittel ätherische Öle, Fette und höhere Kohlenwasserstoffe entzogen und nach stufenweisem Verdünnen der gleichen Lösung mit Wasser die oben beschriebenen Isovaleriansäureester mittels lipophiler Lösungsmittel extrahiert werden. Gemäss dem Ver- 
 EMI2.1 
 Medium teilweise inaktiviert wurde, isoliert. 



   Es wurde nun gefunden, dass nach dem gleichen chromatographischen Verfahren aus nicht wässerigen Extrakten von Wurzeln oder Wurzelstöcken von Pflanzen aus der Familie Valerianaceae die Isovalerian-   säureester der Summenformeln C 22H3208 und CH 0 gewonnen werden können, wenn die Elution nach der Isolierung des Isovaleriansäureesters C 22Hso08 mit dem gleichen Lösungsmittel, gegebenenfalls   durch Zusatz von in ihrer Elutionswirkung stärkeren Lösungsmitteln, fortgesetzt wird. Gemäss dem nachfolgenden Beispiel 1 kann zur Elution des Isovaleriansäureesters der Summenformel    C22H9208   Hexan 
 EMI2.2 
 Summenformeln C22H32O8 und C24H32O10 auch direkt aus den nach dem Verfahren der österr. Patentschrift Nr. 245729 gewonnenen Extrakten durch Kristallisation isoliert werden, wenn sie in genügend grosser Konzentration vorliegen.

   Wie im nachfolgenden Beispiel 2 beschrieben, kristallisiert der Isovaleriansäureester der Summenformel C22H32O8 aus dem gereinigten Isovaleriansäureestergemisch aus und wird durch Umkristallisation aus Äther/Hexan in reiner Form gewonnen. Nach Abtrennung des Kristallisats aus der Mutterlauge kann diese zur erschöpfenden Gewinnung der Isovaleriansäureester der 
 EMI2.3 
 graphiert werden. 



   Beispiel 1 : 60 kg gemahlene Baldrianwurzeln wurden mit Essigester, der 1   %   Eisessig enthielt, perkoliert, bis 190   l   Gesamtperkolat erhalten wurden. Dieses wurde nun anteilweise mit 3 %iger Natriumbikarbonatlösung und 5 %iger Kochsalzlösung gewaschen, mit Kohle geklärt, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Gewichtskonstanz bei 300 C eingeengt. Die Ausbeute an hochviskosem, gelbgefärbtem Rohestergemisch betrug 3,15 kg = 5, 25 %. 



   Zur Abtrennung der Isovaleriansäureester von andern unerwünschten Begleitsubstanzen wurden die 3,15 kg Rohestergemisch in 18   1 90 goriger   Essigsäure bei 100 C gelöst und die Lösung dreimal mit je 5   l   mit 90 %iger Essigsäure abgesättigtem Benzin extrahiert. Anschliessend wurde die Essigsäurephase mit der 11/2-fachen Volumenmenge Wasser verdünnt und sechsmal mit je 151 Benzin extrahiert. 



   Die vereinigten esterhaltigen Benzinphasen wurden mit einer 0,25 %igen Natronlaugesäurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle geklärt und im Vakuum bei 300 C bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Die Ausbeute an gereinigtem, hellgelb gefärbtem Ester- öl betrug 0,7726 kg =   l,   29   %. bezogen   auf die getrocknete Droge. 



   5 kg Aluminiumoxyd wurden nach Inaktivierung mit einem Gemisch aus Aceton, Glycerinmonoacetat und Propionsäure in eine Säule gefüllt und mit Hexan gewaschen. Anschliessend wurden 0, 25 kg des hellgelb gefärbten Esteröles mit 50 ml Hexan verdünnt auf die Säule gegeben. Die Elution erfolgte mit insgesamt 20   l   Hexan. Die ersten 3   l   des Eluates wurden ver- 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
<tb> 
<tb> 



  C22HsMG <SEP> ber.:422,46 <SEP> C <SEP> ber.:62,54% <SEP> H <SEP> ber.:7,15% <SEP> O <SEP> ber.:30,31%
<tb> MG <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 422, <SEP> 00 <SEP> C <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 76 <SEP> % <SEP> H <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 32 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 29, <SEP> 920/0 <SEP> 
<tb> 
 (in Benzol kryoskopisch) 

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 EMI3.1 
 
20 nD =1, 4906 
 EMI3.2 
 
Aus der nachfolgenden Fraktion von insgesamt   2 I   konnten nach analoger Aufarbeitung, wie vorstehend geschildert, 2,7 g des Esters C22H32O8 isoliert werden, der nach Umkristallisieren aus Äther/ Hexan folgende physikalische Daten ergab : 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> MG <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 424, <SEP> 5 <SEP> C <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 24 <SEP> % <SEP> H <SEP> ber. <SEP> :

   <SEP> 7, <SEP> 59 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> ber.:30,17%
<tb> MG <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 413, <SEP> 0 <SEP> C <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 21 <SEP> % <SEP> H <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 55 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> gef.: <SEP> 30,24% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.5 
 



   Zur Elution des Esters C22H32O10 wurde dem Hexan Aceton zugegeben und das erhaltene Eluatbis zur Gewichtskonstanz im Vakuum eingeengt. Es resultierten 30 g eines Kristallisates, welches nach 
 EMI3.6 
 
 EMI3.7 
 
<tb> 
<tb> 



  MG <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 480,52 <SEP> C <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 59,99 <SEP> % <SEP> H <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 6,71 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> beur. <SEP> : <SEP> 33, <SEP> 30'% <SEP> 
<tb> MG <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 442,00 <SEP> C <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 52 <SEP> % <SEP> H <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 79 <SEP> % <SEP> O <SEP> gef.:33,83%
<tb> 
 
 EMI3.8 
 (IR-Spektrum = Fig. 3 und NMR-Spektrum = Fig. 4) Beispiel 2 : Aus   Rhizomen   der Valeriana wallichii   D. C.   mit einem Gehalt von durchschnittlich 
 EMI3.9 
 geführt werden :
60 kg gemahlene Rbizome wurden mit Essigester, der 1% Isovaleriansäure enthielt, perkoliert.

   Das Perkolat wurde zweimal mit 0,   25 longer   Natronlauge säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, über Kohle geklärt und im Vakuum bei 300 C bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Es wurden 4,602 kg = 7,   7 % rohes,   hellbraun gefärbtes Esteröl erhalten. 
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 dann mit der 11/2-fachen Volumenmenge Eiswasser versetzt und je viermal mit 10 l Benzin ausgerührt. Die Benzinphasen wurden mit je viermal 1010,25%iger Natronlauge, die 0,5 % Kochsalz enthielt, säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle geklärt und bei 300 C bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. 



   Es resultierten 1, 463 kg gereinigtes Esteröl, entsprechend 2,44 %, bezogen auf die getrocknete Droge. Das Öl kristallisierte nach mehrtägigem Stehen. Nach Umkristallisieren aus Äther/Hexan wurden weisse Nadeln vom Fp.   =58-62    C erhalten. Zur Analyse wurde noch einmal aus Äther/Hexan umkristallisiert. Fp. = 62 - 630 C. 



   Die Analysenwerte stimmten mit denjenigen von Beispiel 1 überein.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Gewinnung von therapeutisch wirksamen Isovaleriansäureestern der Summenformeln EMI3.11 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 ester der Summenformel C22H32O8 die 5, 6-Stellung hydriert ist und die beiden Reste R und R je eine Isovateroxygruppebedeuten, durch Extraktion von Wurzeln oder Wurzelstöcken von Pflanzen aus der Familie Valerianaceae bei Temperaturen unterhalb 300 C mittels lipophiler Lösungsmittel in Gegenwart von sauer wirkenden Substanzen im pH-Bereich zwischen 3 und 7 und gegebenenfalls durch zusätzliches Chromatographieren an mit Carbonsäuren in wasserfreiem Medium teilweise inaktiviertem Aluminiumoxyd, gekennzeichnet durch die Kristallisation der Isovaleriansäureester der Summen- EMI4.3