DE1793462C3 - N-Aryl-anthranilsäureester monosubstituierter gem-Diole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

N-Aryl-anthranilsäureester monosubstituierter gem-Diole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE1793462C3
DE1793462C3 DE1793462A DE1793462A DE1793462C3 DE 1793462 C3 DE1793462 C3 DE 1793462C3 DE 1793462 A DE1793462 A DE 1793462A DE 1793462 A DE1793462 A DE 1793462A DE 1793462 C3 DE1793462 C3 DE 1793462C3
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters

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Description

COOCH
NH
R1"
worin Z, R, R', R", R'" und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei jedoch R' und R" nicht Wasserstoff bedeuten.
Methylderivat mit dem Metallsalz einer Säure bzw. eines Alkohols kondensiert entsprechend der Gleichung
R'" YOMe
(I) + MeZ
9. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 8 enthält.
Gegenstand der Erfindung sind N-Aryl-anthranilsäureester monosubstituierter geni-Diole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmagentische Präparate gemäß den vorstehenden Ansprüchen. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch direkte Veresterung der substituierten N-Arylanthranilsäuren mit einfachen monoverätherten bzw. acylierten gem-Diol-Verbindungen, vorzugsweise in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, wie einer anorganischen Säure, p-Toluolsulfonsäure oder einer Lewis-Säure
COOH
hergestellt werden. Die Reaktion kann bei Überschuß von monoveräthertem oder acyliertem gem-Diol, entweder oder nicht in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, die zusammen
!5 mit Wasser ein Azeotrop bilden und es aus der Reaktion entfernen, durchgeführt werden. Gem-Diole sind Verbindungen die 2 Hydroxylgruppen an einem Kohlenstoffatom gebunden enthalten, bzw. davon abgeleitete Verbindungen. Das Verfahren kann durch folgende Gleichung dargestellt werden
+ OH —CH-O — Y ► (I) + H2O
R" R'"
worin R, Y1 R', R", R'" die oben genannten Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Reaktion eines Metallsalzes der N-Arylanthranylsäure mit einem reaktionsfähigen Derivat des monoverätherten oder acylierten gem.-Diols erhalten werden:
+ Z —CH-Ο —Υ
(I) + MeZ
R'"
ein Halogenatom, einen Tosylrest,
einen niederen Alkylrest oder einen Acetyl- oder Benzoylrest darstellt und
R, R', R", R'" die obengenannte Bedeutung haben;
N'i* ein Metall, vorzugsweise Natrium, dar
stellt.
Weiterhin kann man erfindungsgemäß zu den betrefdenden Verbindungen durch Reaktion eines geeigneten N-Aryl-anthranil-Säurederivats (das Säurehalogenid
oder ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid derselben) mit dem monoverätherten oder acylierten gern -Diol gelangen:
COZ
NH
+ OH —CH-Ο —Υ
(I) + HZ
R'"
worin
Z
ein Halogenalom oder einen Acylrest darstellt, der dem Chlorid einer N-Aryl-anthranilsäure bzw. einem ihrer einfachen oder gemischten Anhydride entspricht und
Y. R, R', die obengenannte Bedeutung haben, wobei R". R'" jedoch R' und R" nicht Wasserstoff bedeuten.
Auch die Umesterung, z. B. des Methylesters mit dem monoverätherten oder monoacylierten gem-Diol. in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (Na, EtONa.
NaH. NaNHi oder einer starken Säure) kann zu den beanspruchten Verbindungen führen:
COOCH.,
OH—CH,-Ο —Υ
(I) + CH3OH
worin R. R'. R". R'" und Y die obengenannte Bedeutung haben.
Weiterhin kann man die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivats der N-Aryl-anthranylsäure
COZ
(z. B. des Chlorids) mit einem Aldehyd und Kondensation des so erhaltenen Halogenmethylderivals ?.. B. mit einem Natriumsalz eines Alkohols oder einer Säure durchführen.
+ CH -O
worin Z, R, R', R", R'" und Y die obengenannte Bedeutung haben. Diese Variante des Verfahrens ist nur möglieh, wenn R' und R" keinen Wasserstoff darstellen.
Zum anwendungstechnischen Fortschritt:
Die Verbindungen der Formel I besitzen ausgezeichnete therapeutische Eigenschaften als entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Mittel. bo
Ihre besondere Eigenschaft ist, wenn sie auch die Wirkungen der ähnlichen, schon bekannten Verbindungen beibehalten (vgl. z. B. die britischen Patentschriften 10 46 319. 10 27 060, 10 27 030. die belgischen Patentschriften 6 05 303, 6 05 304, 6 30 053, die französische b5 Patentschrift 13 15 030 und die FR-MD 2 948). wie sie bei klinischen Versuchen zeigten, daß sie eine weit geringere akute und chronische Toxizität besitzen, mit
YOMc » (I) + MeZ
den gesamten Vorteilen, die diese Eigenschaft bei der medizinischen Anwendung dieser Substanzen mit sich bringt.
Weiterhin haben diese Substanzen keinerlei Nebenwirkungen auf die Magen- und Darmschleimhäute.
Zum Nachweis des durch die vorliegende Erfindung gegenüber dem Stand der Technik erzielten technischen Fortschrittes wurden die nachfolgend beschriebenen Vergleichsversuche durchgeführt, deren Ergebnisse in der weiter unten folgenden Tabelle zusammengefaßt sind.
Die in den Beispielen 1, 4, 6 bzw. 7 und 8 bis 10 der ursprünglichen Beschreibung genannten Verbindungen wurden auf ihre antiinflammatorische, analgetische und antipyretische Aktivität hin untersucht und in bezug auf
diese Eigenschaften mit den bekannten Handelsprodukten gleicher Wirkungsrichtung »Meclofenaminsäure« (vgl. C. V. W i η d e r et al., J. Pharmacol, exp. Therapeut. 148 (1965). S. 422) und »Fkifeiiaminsäure« (vgl. CV. W i η d e r et al., Arthritis Rheiimat. 6 (1963), S. 36) vcrglichen. Dabei zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verglcichsverbindungen in bezug auf den therapeutischen Index eindeutig überlegen sind.
Zur Bestimmung der aniiinflammatorischen Wirkung wurde das Verfahren von C. A. W i η t e r et al. in »Proc. Soc. Exp. Biol.«, N.Y., 111, 544 (1962), und in »J. Pharmac. Exp. Ther.«, 141. 369 (1963), angewendet. Zur Bestimmung der analgetischen Wirkung wurde das Verfahren von LB. W i t k i η et al. in »). Pharmac. Exp. Ther.«, 133. 400 (1961), angewendet, während zur Bestimmung der antipyretischen Wirkung das Verfahren von P. K. S m i t h et al. in »]. Pharmac. Exp. Ther.«. 54. 346 (1935). angewendet wurde.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden Albinomausen vom Stamme CFl und Sprague-Dawley-Ratten per oral verabreicht. Die DL 50 wurde per oral bei der Maus 7 Tage nach der Verabreichung bestimmt.
Die Ziffern bzw. Buchstaben in der linken Spalte der ί nachfolgenden Tabelle haben die folgenden Bedeutungen:
1: N-2.6 Dichlor-m-tolyl-anthranilsäure-äthoxy-
mcihylester,
κι II: N-2,6-Dichlor-m-iolylanthranilsäure-acetoxy-
mcthylcster.
Ill: N-2,6-Dichlor-m-tolyl-anthranilsäure-benzoyloxymcthylester,
IV: N-^AA-Trifluor-m-tolyn-anthranilsäure-acetoxymethylestcr.
V: N-(i\AA-Trifluor-m-tolyl)-anthranilsäure-benzoyloxymethylester,
Vl: N^.^-Xylyl-anthranilsaure-äthoxymethylesier. A: Meclofenaminsäure (Vergleichsverbindung). B: Flufenaminsäure (Vergleichsverbindung).
Untersuchte
Verb.
DL 50 p.o. Anliinflammatorischc Aktivität
(mg/kg)
Carragcnin- Dl. 50
Ödem DF. 30
DE 30*)
(mg/kg)
Granulom") Dl. 50 DH 30 DE 30
(mg/kg) AnalgetischeAktivitä't
DE 50 DL 50
DE 30
(n^/kg)
Antipyretischc Aktivität DE 50
(mg/kg
DL 50 DE 30
1000
> 1000
>1000
1000
> 1000
>1000
372
875
30
30
30
30
10
30
30
30
33
>33
>33
33
>100
>33
12
29
40
50
10
50
20
30
50
45 25
>20
> 100
20
>50
>33
7.4
19,5
18
40
20
■200
50
21
40
60
55
>25
>50
>20
>47
9,3
14.5
5 10
5 15
5 15 15 10
200
>100
>200
>200 >66 25 87.5
*) DE 30. bestimmt 3 Stunden nach der Verabreichung.
**) Die Verabreichung wurde 7 Tage lang wiederholt.
Die neuen Substanzen können mit zweckmäßigen Lösemitteln oder Bindemitteln gemischt werden, um erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen zu bilden.
So können sie für die Parenteralverabreichung in Wasser oder in anderen Flüssigkeiten suspendiert werden oder in zweckmäßigen Lösungsmitteln gelöst werden, z. B. Polyäthylenglykol. veräthert mit Tetrahydrofurfurylalkohol oder Methylidenglycerin (30% 4-Hydroxymethyl-1,3-dioxolan und 70% 5-Hydroxy-1,3-diol).
Für die orale Verabreichung können die Verbindungen in Form von Kompressen. Kapseln. Perlen. Tabletten oder Sirups verabreicht werden.
Für die rektale Verabreichung werden die Substanzen in die normalerweise hierfür verwandten Bindemittel gegeben (Kakaobutter oder Glyceride).
Formulierungen für die topischen Anwendungen sind auch vorgesehen, und auch für diese gelten die üblichen Herstellungstechniken der verschiedenen pharmazeutischen Formen (Salben oder Lotionen).
Die folgenden Beispiele stellen die Syntheseverfahren der Erfindung dar.
Beispiel 1 N-2,6-DichIor-m-tolylanthranil-säureäthoxymethylester
10 g Natriumsalz der N^.e-Dichlor-m-tolylanthranilsäure, 3 ml Chloromethyläthyläther und 80 ml trockenes Aceton läßt man 12 Stunden unter Rühren im Wasserbad am Rückflußkühler kochen. Der ausgefallene Niederschlag wird filtriert und die Lösung wird bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform wieder gelöst, man wäscht mit einer Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität. Nachdem auf Natriumsulfat getrocknet wurde, wird die Lösung bis zur Trockenheit eingedampft Das erhaltene Produkt wird aus 95%igem Äthylalkohol umgelöst Schmelzpunkt 73—74° C.
U.V.-Absorption in Alkohol Max
bei278n^i(E 1% 1 cm = 186) und bei 338 Γημ (E 1 % 1 ei 1 = 216).
Analyse:
Berechnet: C 57,64, H 4,83. N 3,95%; gefunden: C 57,98, H 4,77, N 4,13%.
20
Beispiel 2
N^.b-Dichlor-m-tolyl-anthranilsäureäthoxymethylester
Einer Benzollösung von 50 g N^.ö-Dichlor-ni-tolyl- ·"> anthranylsäure werden ein Überschuß von Äthoxymethanol und eine katalylische Menge P-toluoIsulfonsäure zugefügt. Man kocht am Rückflußkühler und trennt mit einem Markusson-Apparat das Wasser ab, das sich bei der Reaktion gebildet hat und von dem in Benzol als Azeotrop mitgeschleppt wurde. Wenn die Wassermenge den berechneten Wert erreicht hat, kühlt man ab, wäscht mit Natriumcarbonat (10%) und mit Wasser bis zur Neutralität. Die Benzolphase wird im Vakuum bis zur Trockenheit konzentriert; der Rück- η stand wird aus Äthanol umgelöst.
Schmelzpunkt bei 73-74X.
Beispiel 3
N^.ö-Dichlor-m-tolyl-anthranilsäureäthoxymethylester
Einer Suspension von 296 g N^ö-Dichlor-m-tolylanthranilsäure in wasserfreiem Benzol fügt man portionsweise 208 g Phosphorpentachlorid hinzu. Man kocht 4 Stunden lang unter Rühren am Rückflußkühler. Alsdann trocknet man die Lösung. Das rohe Produkt, das man erhält, wird portionsweise einer abgekühlten Benzollösung, die 76 g Äthoxymethanol im Überschuß jo von Dimethylanilin enthält, zugefügt. Man läßt zunächst bei Zimmertemperatur stehen und kocht dann eine Stunde lang wieder. Man konzentriert bis zur Trockenheit unter Vakuum. Der Rückstand wird in Chloroform wieder aufgelöst, man wäscht mit Carbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität. Man trocknet auf Natriumsulfat und konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt bei 73—74°C.
40
Beispiel 4
N-2,3-Xylil-anthranilsäure-äthoxymethylester
Man kocht am Rückflußkühler 13,2 g Natriumsalz der N-2,3-Xylil-anthranilsäure, 5,2 g Chlor-methyl-äthyläther und 100 ml Aceton 4 Stunden lang unter Rühren. Man filtriert und konzentriert bis zur Trockenheit. Man Chromatographien den Rückstand auf Aluminiumoxid der Stärke II bis zur Neutralität. Man kristallisiert wieder aus 95% Alkohol.
Schmelzpunkt bei 83-84° C.
Analyse:
Berechnet: C 72,3, H 7,06, N 4,67%;
gefunden: C 72,00, H 7,00, N 4,50%.
55
Beispiel 5
N-2,3-Xylil-anthranilsäure-methoxymethylester
a) 24,1 g N-23-Xylil-anthraniIsäure kocht man 100 Stunden lang in 900 ml Methanol, das 25 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält. Man konzentriert sodann die Lösung unter Vakuum: der Rückstand wird in Eis- £,5 wasser wieder gelöst, und man extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird zuerst mit Natriumcarbonat und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Man trocknet auf Natriumsulfat und konzentriert bis zur Trockenheit. Man löst den Methylester aus Methylalkohol um.
Schmelzpunkt bei 94°C.
b) 25,3 g N-2,3-Xylil-anthranilsäuremethylcster werden nun einem Überschuß an Methoxymethanol, das eine kleine Menge metallisches Natrium enthält, zugegeben.
Man erwärmt für mehrere Stunden unter Stickstoff, wobei das Methanol, das sich gebildet hat, mit einer Fraklionierungssäule abdestillieri wird.
Nachdem die berechnete Menge Methanol gesammelt wurde, verdünnt man mit Chloroform und extrahiert die Chloroformphase mit Natriumcarbonat und dann mit Wasser bis zur Neutralität.
Die Chloroformphase wird auf Sulfat getrocknet und konzentriert bis zur Trockenheit. Man löst den Rückstand mit Aceton wieder auf und Chromatographien die Lösung auf Aluminiumoxid der Stärke Il bis zur Neutralität. Man löst aus Ligroin das Produkt um, das durch Konzentration der durch die Säule eluierten Lösung erhalten wurde.
Schmelzpunkt bei 83-850C.
Analyse:
Berechnet: C 71,56, H 6,71, N 4,91%;
gefunden: C 71,2, H 6,8. N 5,0%.
Beispiel 6
N^.ö-Dichlor-m-tolyl-anthranilsäurebenzoyloxymethylester
Einer Chloroformlösung aus 314,4 g (1 Mol) N-2,6-Dichlor-m-tolyl-anthranilsäure-chlorid (hergestellt wie in Beispiel 3) wird eine äquivalente Menge Formaldehyd (in Form von Paraformaldehyd) zugefügt. Dann kocht man mehrere Stunden am Rückflußkühler, bis das ganze Formaldehyd gelöst ist.
Die Benzollösung des Chloromethylderivats wird mit 144 g Natriumbenzoat behandelt und 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Man filtriert das Natriumchlorid, das sich gebildet hat, und konzentriert die Lösung bis zur Trockenheit. Der Rückstand wird in Chloroform wieder gelöst, und die Chloroformlösung wird auf Aluminiumoxid der Stärke Il Chromatographien.
Man konzentriert die gewonnene Lösung, und der Rückstand wird aus Ligroin umgelöst.
Schmelzpunkt bei 124-125,5°C.
Analyse:
Berechnet: C 61,4, H 3,98, N 3,25%;
gefunden: C 61,2, H 3.70, N 3,3%.
Beispiel 7
N^.ö-Dichlor-m-tolylanthranilsäurebenzoyloxymethylester
Eine Mischung aus 15 g Natriumsalz der 2,6-Dichlorm-tolylanthranilsäure, 8,1 g Chloromethylbenzoat und 150 ml Aceton kocht man 3 Stunden lang unter Rühren im Wasserbad am Rückflußkühler.
Der Feststoff, der sich gebildet hat wird filtriert und die Lösung wird zur Trockenheit eingedampft.
Man Chromatographien auf basischem Aluminiumoxid der Stärke II mit Chloroform. Man rekristallisiert aus Ligroin.
Schmelzpunkt bei 124-!25,50C.
Beispiel 8
N-(i\A,i*-TrifluotO-m-tolyl)-anthranilsäureacetoxyniethylester
Eine Mischung aus 15 g Nairiumsalzder Ν-(λ,λα-Τπ-fluoro-m-tolyl)-anthranilsäure, HA g Brommethylacetat und 150 ml trockenes Aceton kocht man 4 Stunden lang unter Rühren im Wasserbad am Rückflußkühler.
Der entstandene Niederschlag wird filtriert, und man konzentriert die Lösung. Der Rückstand wird in Chloroform wieder gelöst, und die Chloroformlösung wird mit 10%igem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Man trocknet die organische Phase auf Natriumsulfat und konzentriert. Das gewünschte Produkt ist ein Öl.
Siedepunkt: 180 bis 1900C bei 0,5 mm Hg.
Analyse:
Berechnet: C 57,90, H 3,99, N 3,96%:
gefunden: C 57,90, H 3,98, N 3,90%.
Beispiel 9
N^.G-Dichlor-m-tolyl-anthranilsäureacetoxymethylester
8,85 g Natriumsalz der N-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-anthranilsäure und 4,3 g Brommethylacetat werden in 80 ml trockenem Aceton unter Rühren 3 Stunden am
siedenden Wasserbad am Rückfluß B gekocht. Der abgeschiede Niederschlag wird filtriert, und die Lösung wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: I32-134°C.
Analyse:
Berechnet: C 55,45, H 4.11, N 3.80%;
gefunden: C 55,71, H 4,15, N 3.94%.
Beispiel 10
N-(«AA-Trifluoro-m-tolyl)-anthranilsäurebenzoyloxymethy !ester
12 g Nairiumsalz der N-(\AA-Trifluoro-m-tolyl)-anthranilsäure werden in trockenem Aceton suspendiert und 7 g Chloromethylbenzoat werden hinzugefügt. Man kocht 4 Stunden lang unter Rühren am Rückflußkühler. Man filtriert und konzentriert trocken. Der Rückstand wird auf basischem Aluminiumoxid der Stärke II mit Chloroform Chromatographien. Man kristallisiert das Produkt, das man durch Konzentration der Chloroformphase erhalten hat, aus Petroläther.
Schmelzpunkt bei 84-85,5°C.
Analyse:
Berechnet: C 63,7, H 3.88. N 3.37%:
gefunden: C 63.68, H 3.85. N 3.30%.

Claims (8)

Patentansprüche:
1. N-Aryl-anthranil-äureester monosubstituierter gem-Diole, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
COO—CH-Ο—Υ
10
worin bedeutert:
R ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest,
R', R" ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- und R'" rest,
ein Halogenalom oder eine Trifluormethylgruppe und
COOH
Y ein Wasserstoffaiom, einen niederen Alkyl
rest oder einen Acetyl- oder Benzoylrest.
2. N^.ö-Dichlor-m-tolyl-anthranilsäure-äthoxymethylester.
3. N-'.S-Xylyl-anthranilsäure-äthoxymethylester.
4. N-2,6-Dichlor-m-tolyl-anthranilsäure-benzoyloxymethylester.
5. N-JaA-a-Trifluor-m-tolylJ-anthranilsaute-acetoxymethylester.
6. N^.o-Dichlor-m-tolyl-anthranilsäure-acetoxymethylester.
7. N-(ix,«,a-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäurebenzoyloxymethylester.
8. Verfahren zur Herstellung der N-Arylanthranilsäureester monosubstituierter gem-Diole nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
a) eine N-Aryl-anthranilsäure mit einer einfachen, monoverätherten oder monoacylierten gem-Diol-Verbindung direkt verestert nach der Gleichung
+ OH—CH-Ο—Υ (D + H2O
R'"
worin R, Y, R', R" und R'" die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
b) ein Metallsalz einer N-Aryl-anthranilsäure mit einem Derivat des monoverätherten oder acylierten gem-Diols umsetzt entsprechend der Gleichung
COOMc
worin
Z
Y
Mc
+ Z —CH-O—Y ♦ (I) + MeZ
R'"
ein Halogenatom oder einen Tosyl-
rest,
einen niederen Alkylrest oder einen
Acetyl- oder Benzoylrest und
ein Metall, vorzugsweise Natrium,
bedeuten und
R, R'.
R" und R'"die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
c) ein Derivat einer N-Aryl-anthranilsäure mit einem monoverätherten oder acylierten gem-Diol umsetzt entsprechend der Gleichung
worin
Z
COZ
NH
+ OH —CH-Ο —Υ
R'"
(I) + HZ
ein Halogenatom oder einen Acyl- br> rest bedeutet, der einem N'-Arylanthranilsäurechlorid bzw. -anhydrid entspricht, und
Y, R, R',
R" und R'"die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wobei jedoch R' und R" nicht Wasserstoff bedeuten,
d) einen Ester der unter a) genannten N-Aryl-
anthranilsäure mit einem unter a) genannten gem-Diol umestert,
e) ein Derivat einer N-Aryl-anthranilsäure mit einem Aldehyd umsetzt und das so erhaltene
COZ
NH
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DE1793462B2 DE1793462B2 (de) 1979-06-07
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BE816572Q (fr) 1974-10-16
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