DE2834168C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)anthranilat - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)anthranilat

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Description

ca. 0,8% R-OCH2CH2OH,
ca. 3% R-OCH1CH2-O-CH2-CH2O-R und
ca. 0,9%
R-OCHjCH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-R
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des bekannten 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(ff,ff,ff-trifluor-m-tQlyl)anthranilats (im weiteren Text als I bezeichnet), gemäß den vorstehenden Ansprüchen.
Es ist bereits aus der DE-PS 19 39 112 bekannt, 1 durch Umsetzung des Kaliumsalzes der N-(ff,a;ff-trifluor-m-tolyl)anthranilsäure (im folgenden Text als II bezeichnet) mit 2-(2-Chloräthoxy)äthanol in Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur von 1100C herzustellen, die Lösung des Endprodukts vom ausgefallenen Kaliumchlorid durch Filtration zu trennen, das « Lösungsmittel abzudestillieren und I an einer Säule mit Kieselgel aus dem Laufmittelgemisch Cyclohexan/ Eisessig zu reinigen. '
Diese Synthese ist für die Durchführung im technischem Maßstab ungeeignet. Als Nachteile seien angeführt: Das Kaliumsalz von I muß hergestellt und sorgfältig getrocknet werden. 2-(2-Chloräthoxy)äthanol ist in ausreichender Reinheit schwer erhältlich und muß einer aufwendigen Reinigung unterzogen werden. Es kann aus dem entsprechenden 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthanol (mit weiteren Text als HI bezeichnet) hergestellt werden. Letzteres gelingt aber nur in einer Ausbeute von ca. 30 bis 40%, wie in eigenen Versuchen ermittelt wurde, da in größeren Mengen Nebenprodukte entstehen (u. a. Monochlortriäthylenglycol).
Die Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel ist physiologisch nicht unbedenklich R =
NH
Unter den zur Veresterung erforderlichen niedermolekularen Alkoholen seien solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden.
Im einzelnen seien genannt:
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutano! und die verschiedenen isomeren Pentanole; besonders bevorzugt ist Butanol.
Unter sauren Katalysatoren seien hier diejenigen gemeint, die üblicherweise für Veresterungen eingesetzt werden, wie z. B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Lewis-Säuren, saure anorganische Salze oder auch organisch Säuren wie Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure; besonders bevorzugt ist die Toluolsulfonsäure.
Unter inerten Lösungsmitteln seien diejenigen organischen Lösungsmittel verstanden, in denen sich die Reaktionskomponenten lösen, die aber selbst nicht an der Reaktion teilnehmen. Insbesondere seien hier genannt Benzin, Benzol, Toluol, Xylol, höhersiedende cyclische oder oflenkettige Äther wie beispielsweise Dioxan. Besonders bevorzugt sind Toluol und Xylol.
Unter basischen Katalysatoren seien insbesondere verstanden Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumoder Kaliumcarbonat und niedere Natrium- oder Kaliumalkoholate; besonders bevorzugt ist Natriummethylat.
Die Reaktionstemperaturen können in einem gewissen Bereich variiert werden. Beim beanspruchten Verfahren arbeitet man bei beiden Reaktionsschritten zwischen 80 und 1600C insbesondere zwischen 100 und 1500C. '
Die erfindungsgemäße Reaktion kann durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
+ ROH
COOH
NH
NH-<^~\ + HOCH2CH2-O-CH2Ch2OH
I m
COOR
NH-
COOCH2CH2-O-CH2CH2Oh
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man für die Veresterung (Weg A) auf 1 Mol II einen Überschuß des entsprechenden Alkohols ROH in der Größenordnung von 1 bis 2 Mol ein. Die Aufarbeitung erfolgt in einfacher Weise durch Auswaschen der organischen Phase mit Wasser und Abdampfen des Lösungsmittels.
Bei der Durchführung des zweiten Schrittes des erfindungsgemäßen Verfahrens (der Umesterung nach Weg B) werden auf 1 Mol des Esters 3 bis 6 Mol III eingesetzt. Nach beendeter Reaktion erfolgt die Aufarbeitung durch Waschen der organischen Phase mit Wasser, Abdampfen des Lösungsmittels und Kurzwegdestillieren im Vakuum.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber dem bisherigen eine Reihe von Vorteilen auf. Die Verfahrensschritte verlaufen in nahezu quantitativer Ausbeute. Die Endverbindung fallt in großer Reinheit an und es bedarf lediglich einer Kurzwegdestillation (im Gegensatz zu den Angaben im obengenannten Patent ist das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Endprodukt destillierbar), um eine pharmazeutische Qualität von 99% Reinheit zu erreichen. Eine umständliche und zeitaufwendige chromatographische Reinigung entfällt. Es fallen keine Abfallsalze an. Der isolierte Alkohol läßt sich wiederverwenden. Alle drei Ausgangsverbindungen sind problemlos erhältlich.
Die Verbindung 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(ff,a,atrifluor-m-tolyl)anthranilat (I) ist als Arzneimittelwirkstoffbekannt (vgl. DE-PS 19 39 112). Da bekanntlich an Arzneimittelwirkstoffe besondere Reinheitsanforderungen gestellt werden, stellt das erfindungsgemäße Verfahren einen Fortschritt dar, weil nach diesem Verfahren das Endprodukt in hoher Ausbeute und ohne störende Verunreinigungen erhalten werden kann.
Beispiel 1
2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(ö\a,a-trifluorm-tolyl)anthranilat
a) Butyl-N-ia^ff-trifluor-m-tolyOanthranilat
400 ml Xylol, 549 ml (6MoI) n-Butanol, 1125 g (4 Mol) N-(ff,ff,ff-Trifluor-m-tolyl)essigsäure und 12 g (0,07 Mol) p-Toluolsulfonsäure werden unter Rühren 12 bis 14 Stunden lang auf 129 bis 138°C unter azeotroper Entfernung des entstehenden Wassers gekocht. Die abgekühlte Reaktionslösung wird anschließend mehrfach mit Wasser (einmal unter Zusatz von geringen Mengen Natriumhydroxid) gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum bei 16 ■ 10~8 Pa abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 1280 g (=95% der Theorie) an Butyl-N-(<7,<7,ur-trifluor-m-tolyl)anthranilat als Rohprodukt, welches als solches weiterverarbeitet wird.
b) 1500 ml (16MoI) 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthanol und 12,5 ml Natriummethylatlösung werden in einem Vakuum von .20 bis 25 · 10"8 Pa auf 1400C erhitzt und warnend 40 Minuten tropfenweise mit 843,3 g (2,5 MoI) vorstehenden Butylesters versetzt, wobei das entstehende Butanol abdestilliert. Nach beendetem Zutropfen wird noch eine Stunde bei gleicher Temperatur gerührt. Anschließend wird mit 2240 ml Toluol verdünnt, mehrfach mit Wasser (einmal unter Zusatz geringer Mengen Natriumhydroxid) gewaschen und die organische Phase im Vakuum eingeengt. Als Rückstand verbleiben 842 g (91,2% der Theorie) 2-(2-Hydroxyäthoxy)ä:hyl-N-(a,a,<r-trifluor-m-toIyl)anthranilat als Rohprodukt, die einer Kurzwegdestillation bei etwa 1 · 10"2 Torr (= 1,333 Pa) und 1400C (Heizmanteltemperatur) unterworfen werden. Reinausbeute 630 g (90,0% bezogen auf das Rohprodukt).
35
Beispiel 2
a) Isopentyl-N-(a,a,ff-trifluor-m-tolyl)
anthranilat
150 ml Xylol, 132,2 g (1,5 Mol) Isopentanol, 281,2 g •w (1,0MoI) N-(ff,ä\ff-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure und 3,0 g p-Toluolsulfonsäure werden 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei das gebildete Wasser azeotrop entfernt wird; auf 200C abgekühlt, zweimal mit 500 ml Wasser, darauf mit einer Lösung von 10 g Natriumhy-"> droxid in 500 ml Wasser und zum Schluß noch dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum vollständig abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 337,0 g (= 96% d. Th.) an Isopentyl-N-(ff,a,a-trifluor-m-tolyl)anthranilat, welches ohne wei-5f> tere Reinigung verarbeitet werden kann.
b) 2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl-N-(a,<r,ff-trifluor-m-tolyl)anthranilat
55
600 ml (6,4 Mol) (2-Hydroxyäthoxy)äthanol und 5 ml 30%ige Natriummethylatlösung werden bei 30 bis 40 mbar auf 1400C erhitzt. Während 45 Minuten werden 337,0 g des vorstehenden rohen Isopentylesters zugetropft und entstehendes Isopentanol abdestilliert. Nach beendetem Zutropfen wird noch 30 Minuten bei 1400C gerührt. Es wird aur20°C abgeküh!t,mit 900 ml Toluol verdünnt, mehrmals mit Wasser, verdünnter Natronlauge und erneut mit Wasser gewaschen und die
b5 organische Lösung unter Vakuum eingeengt.
Als Rückstand verbleiben 343,6 g (93,0% d. Th.) 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(<r,ff,£r-trifluor-m-tolyl)anthranilat als Rohprodukt, welches einer Kurzwegdestil-
lation bei ΙΟ"2 bis ΙΟ"3 Torr(= 1,333-0,1333 Pa)"unterworfen wird.
Beispiel 3
2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N^ff,e,a-trinuorm-toly 1 Janthrani lat
1350 ml (14,4 Mol) 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthanol werden mit Natriummethylatlösung auf pH 11 eingestellt, ι ο Nach Zugabe von 1000 ml Toluol und 537,0 g (1,81 Mol) Methyl-N-(ff,ff,ti-trifluor-m-tolyl)anthranilat wird ein Methanol-Toluol-Gemisch bis 140°C (Innentemperatur) abdestilliert. Es wird auf 20°C abgekühlt, mit 1500 ml Toluol verdünnt, mehrmals mit Wasser, verdünnter Natronlauge und erneut mit Wasser gewaschen und das Toluol unter Vakuum abgezogen. Es verbleiben 644,0 g (96,3% d. Th.) 2-(2-Hydroxyäthoxy)-athyl-N-(ff,a,ff-trinuor-m-tolyl)anthr8nilat, die der Kurzwegdestillation bei 10"2 bis 10"3 Torr (= 1,333-0,1333 Pa) und 140°C (Heizmanteltemperatur) unterzogen werden.

Claims (2)

Patentansprüche· ;
1. Verfahren zur Herstellung von 2,(2-Hydroxyäthoxy)äthyl -N - (α,α,α-trifluor-m -tolyl)antranilat, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) N-(ar,ff,ff-trifluor-m-tolyl)anthranilsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem niedermolekularen C1-C5-AJkOhOl bei einem Überschuß des entsprechenden Aiko- "> hols, bezogen auf N-(ff,a,tf-trifiuor-m-tolyl)anthranilsäure, in Gegenwart katalytischer Mengen eines sauren Katalysators, der üblicherweise für Veresterungen eingesetzt wird, unter gleichzeitiger azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers bei 80°C.bis 160°C verestert und
b) anschließend mit 2-(2-Hydröxyäthoxy)äthanol in Gegenwart eines basischen Katalysators unter gleichzeitigem Entfernen des gebildeten niedermolekularen Alkohols bei 800C bis 160°C.umestert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Stufe a) und b) bei
100 bis 1500C ausführt,
• ■■ ■.-■■ ·' ' ; .; ■ ;■· -(vgl. hie>-zu die Datenblätter »Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe«, bearbeitet von der Kommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe der Deutschen Forschungsgemeinschaft).
Die Reinigung des Endprodukts ist nur umständlich durch eine Chromatographie über Kieselgel möglich, da - wie in Beispiel 1 obengenannter PS angeführt wird - das Endprodukt nicht destillierbar ist.
Schließlich hat die Nacharbeitung der Methode ergeben, daß das so erhaltene Endprodukt 1 nicht frei von Nebenprodukten ist. Es konnten die folgenden Nebenprodukte isoliert werden.
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