DE2735569C2

DE2735569C2 -

Info

Publication number: DE2735569C2
Application number: DE19772735569
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dipl.-Chem. Dr. 5060 Bergisch Gladbach De Boltze
Original assignee: Troponwerke GmbH
Current assignee: Troponwerke GmbH
Priority date: 1977-08-06
Filing date: 1977-08-06
Publication date: 1988-01-28
Also published as: JPS6126897B2; JPS5430130A; DE2735569A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des bekannten N-(α,α,α-Trifluor-m- tolyl)anthranilsäure-2-(2-hydroxyäthoxy)äthylesters (I).

Die Verbindung I, unter dem INN (rec.) Etofenamat als lokalanwendbares Antiphlogistikum und Antirheumatikum bekannt, wurde bisher zufolge der DE-PS 19 39 112 (Beispiel 1) aus dem Kaliumsalz (II) der N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure und 2-(2-Chloräthoxy)äthanol (III) in einer Reaktion dargestellt, welche durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden kann:

Hierbei wurden äquimolare Mengen von II und III in Dimethylformamid gelöst, zwei Stunden lang gekocht, vom ausgefallenen Kaliumchlorid abfiltriert, eingedampft und an einer Säule von Kieselgel mit dem Laufmittelgemisch Cyclohexan zu Eisessig (1 : 1) gereinigt. Man erhielt ein gelbliches Öl, welches nicht kristallisierte.

Diese Methode der Darstellung weist erhebliche Nachteile auf. So konnte bei der Nacharbeitung festgestellt werden, daß das an Kieselgel gereinigte Produkt die folgenden Nebenprodukte enthält:

Diese Nebenprodukte, durch Analyse und Synthese gesichert, lassen sich nur äußerst schwierig vom Etofenamat durch mehrfache Molekulardestillation abtrennen, ein Verfahren, welches im technischen Maßstab zwar realisierbar, aber wirtschaftlich außerordentlich aufwendig ist.

Ein weiterer Nachteil ist die verhältnismäßig niedrige Ausbeute, bedingt einmal durch die Umsetzung, zum anderen durch die Aufarbeitung.

Um eine etwa 80%ige Umsetzung zu erreichen, müssen außerdem die Ausgangsverbindungen II und III auf 140-155°C erhitzt werden. Bei diesen Temperaturen tritt jedoch als weitere Nebenreaktion intramolekularer Ringschluß der Verbindung der Formel III zu dem 1.4-Dioxan ein.

Es wurde im Verfahren zur Herstellung von N-(α,α,α-Trifluor- m-tolyl)anthranilsäure-2-(2-hydroxyethoxy)ethylester, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Alkalisalze der N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure mit Verbindungen der allgemmeinen Formel in welcher
R ein Wasserstoffatom oder den Rest O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-Cl bedeutet, bei Temperaturen von ca. 50 bis ca. 200°C umsetzt und
b) das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise hydrogenolytisch spaltet.

Die erfindungsgemäße Reaktion kann durch das folgende Reaktionsschema beispielhaft wiedergegeben werden:

Die als Ausgangsverbindung verwendete Verbindung II ist literaturbekannt, die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man

a) das bekannte 2-(2-Benzyloxyäthoxy)äthanol mit Thionylchlorid in Gegenwart eines basischen Säurebinders, vorzugsweise Pyridin, bei erhöhter Temperatur umsetzt, wobei 2-(2-Benzyloxyäthoxy)äthylchlorid (IV, R=H) entsteht;
b) Benzaldehyd mit 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthylchlorid in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und eines Katalysators, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, bei Siedetemperatur unter kontinuierlicher Wasserabscheidung erhitzt, wobei Bis[2-(chloräthoxy)äthoxy]toluol (IV, R=O-CH₂-CH₂- O-CH₂-CH₂-Cl) entsteht.

Die Reaktion des Kaliumsalzes II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, höhere Äther wie Glycoldimethyläther, Dioxan, insbesondere aber aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Normalerweise arbeitet man zwischen circa 50°C und circa 200°C, vorzugsweise bei 90°C bis 150°C.

Die Reaktion kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Normalerweise arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung des Verfahrens setzt man auf 1 Mol des Kaliumsalzes II bei Verwendung von IV (R=H) mindestens 1 Mol ein. Als zweckmäßig hat sich aber die Verwendung eines geringen Überschusses an IV (R=H) erwiesen.

Bei der Durchführung des Verfahrens unter Verwendung von IV (R=O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-Cl) setzt man auf 1 Mol II wenigstens ½ Mol IV ein, wobei auch hier die Verwendung eines geringen Überschusses an IV bevorzugt ist.

Die Aufarbeitung der Reaktionslösungen erfolgt durch Abdampfen des Lösungsmittels, Aufnahme des Rückstandes in ein geeignetes Lösungsmittel, in dem sich das Alkalichlorid nicht löst, Abfiltrieren des Alkalichlorids, Abdampfen des Lösungsmittels und Vakuumdestillation, bzw. Reinigen an einem geeigneten Adsorbens.

Die in dieser Weise hergestellten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel

in welcher m für die Ziffern 1 oder 2 steht und X ein Wasserstoffatom bedeutet, falls m=2 ist, oder X für 2 Wasserstoffatome steht, falls m=1 ist, werden anschließend einer hydrogenolytischen Spaltungsreaktion unterworfen.

Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in Verdünnungsmitteln. Als Verdünnungsmittel können alle Lösungsmittel verwendet werden, in denen die Reaktanten löslich sind und die selbst nicht hydriert werden. Beispielhaft seien genannte Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, niedrigmolekulare organische Ester wie Methylacetat, Äthylacetat, Isopropylacetat, vorzugsweise Äthylacetat.

Die Hydrogenolyse erfolgt durch Einleiten von Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren. Als Katalysatoren kommen die Metalle der 8. Gruppe des periodischen Systems infrage, vorzugsweise Palladium.

Die Temperaturen können im gewissen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 15°C und 40°C, vorzugsweise bei 20-30°C.

Die Hydrogenolyse kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die erfindungsgemäße Synthese hat gegenüber der in der Literatur bekannten eine Reihe von Vorteilen:

Durch Blockierung der freien OH-Gruppe bei der Veresterung durch Ätherbildung verläuft die Veresterung in guter Ausbeute ohne Nebenreaktionen. Es entstehen daher keine Nebenprodukte, die wirtschaftlich und präparativ aufwendig durch mehrfache Molekulardestillation abgetrennt werden müßten.

Die Hydrogenolyse der Zwischenprodukte verläuft nahezu quantitativ und führt zu einem reinen Endprodukt, welches nicht mehr einer aufwendigen Reinigung, z. B. durch Molekulardestillationen, bedarf.

Beispiel N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure-2-(2-hydroxyäthoxy)äthylester 1. a) 2-(2-Benzyloxyäthoxy)äthylchlorid

294 g (1,5 Mol) 2-(2-Benzyloxyäthoxy)äthanol und 119 g (1,5 Mol) Pyridin werden auf -20°C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 178 g (1,5 Mol) Thionylchlorid versetzt. Nach ½stündigem weiteren Rühren bei tiefer Temperatur wird die Reaktionslösung für weitere 2 Stunden auf 80°C erwärmt und anschließend auf ein Gemisch aus Eis und 2n Salzsäure gegeben. Die wäßrige Phase wird sodann mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt mehrfach mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach fraktionierter Destillation werden 270 g (=83,8%) 2-(2-Benzyloxyäthoxy)äthylchlorid erhalten.

Kp._{0,067 mbar} 84-86°C; 1,5100.

b) 2-(2-Benzyloxyäthoxy)äthyl-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)anthranilat

319 g (1 Mol) des Kaliumsalzes (II) von N-(α,α,α-Trifluor- m-tolyl)anthranilsäure, gelöst in 1,4 Liter Dimethylformamid, werden tropfenweise mit 247 g (1,15 Mol) 2-(2-Benzyloxyäthoxy)äthylchlorid versetzt und 10 Stunden lang gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 3 Liter Toluol aufgenommen, vom ausgefallenen Kaliumchlorid abfiltriert, die organische Phase mehrmals mit 800 ml 2n Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Destillation im Vakuum werden 331 g (=72%) 2-(2-Benzyloxyäthoxy)äthyl-N-(α,a,α-trifluor-m-tolyl)anthranilat vom Kp._{0,00013 mbar} 190-200°C erhalten.

C₂₅H₂₄F₃NO₄ (459,48)

berechnet:C 65,35%, H 5,27%, F 12,41%, N 3,05%; gefunden:C 65,64%, H 5,33%, F 12,30%, N 3,14%.

c) 230 g (0,5 Mol) der vorstehend unter b) beschriebenen Verbindung werden in 1,5 Liter eines 1 : 1-Gemisches Methanol/Äthylacetat gelöst, mit 5 g Palladium auf Kohle- Katalysator (10%ig) versetzt und bei 20°C und 1000 mbar hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit 50 g Aktivkohle auf 50°C erwärmt, filtriert, eingedampft und in der Dünnschichtapparatur nach Nölkesmeyer entgast. Es werden 174,5 g (=94,5%) N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure-2- (2-hydroxyäthoxy)äthylester erhalten.

a) Bis[2-(2-chloräthoxy)äthoxy]toluol

106 g (1 Mol) Benzaldehyd und 298 g (4 Mol) 2-(2-Chloräthoxy)äthanol, gelöst in 1 Liter Toluol, werden in Gegenwart von 1 g p-Toluolsulfonsäure 14 Stunden lang unter fortlaufendem Entzug des gebildeten Wassers gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Natriummethylat neutralisiert, die Lösung eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 208 g (=61,7%) Bis[2-(2-chloräthoxy)äthoxy]toluol vom Kp._{0,00013 mbar} 125-135°C.

C₁₅H₂₂Cl₂O₄ (337,27)

berechnet:C 53,42%, H 6,58%, Cl 21,03%; gefunden:C 53,65%, H 6,86%, Cl 20,73%.

b) α,α-Bis-{2-[2-(N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)anthraniloyloxy)äthoxy]äthoxy}toluol

185 g (0,55 Mol) vorstehend unter a) hergestellter Verbindung werden bei 50°C in Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst, mit 319 g (1 Mol) Kalium-N-(α,α,α-trifluor-m- tolyl)anthranilat versetzt und 20 Stunden lang unter Rühren auf 95°C erwärmt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand, gelöst in 1 Liter Aceton, über 300 g Aluminiumoxid filtriert, eingedampft und in der Dünnschichtapparatur nach Nölkesmeyer entgast. Man erhält 341 g (=82,5%) α,α-Bis-{2-[2-(N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)anthraniloyloxy)äthoxy]äthoxy}toluol.

C₄₃H₄₀F₆N₂O₈ (826,81)

berechnet:C 62,46%, H 4,88%, N 3,39%; gefunden:C 62,75%, H 5,48%, N 3,26%.

c) 165 g (0,2 Mol) der vorstehend unter b) beschriebenen Verbindung werden als gereinigtes Rohprodukt in 500 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 15 g 10%igem Palladium auf Kohle-Katalysator bei 25°C und bei 1008 mbar bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in einer Dünnschichtapparatur entgast. Man erhält 136 g (=92%) N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure-2-(2-hydroxyäthoxy)äthylester.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure-2-(2-hydroxyethoxy)ethylester, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Alkalisalze der N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure mit Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher
R ein Wasserstoffatom oder den Rest O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-Cl bedeutet, bei Temperaturen von ca. 50 bis ca. 200°C umsetzt und
b) das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise hydrogenolytisch spaltet.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensstufe a) bei Temperaturen zwischen 90° und 150°C durchführt.