CH633245A5

CH633245A5 - Verfahren zur herstellung von 2,3-dichlor-1-(c1-7)-alkoxybenzolen.

Info

Publication number: CH633245A5
Application number: CH1009677A
Authority: CH
Inventors: Wilford Lee Mendelson; Robert Lee Webb; Jacqueline Suzanne Laforest
Original assignee: Smithkline Corp
Priority date: 1976-09-02
Filing date: 1977-08-17
Publication date: 1982-11-30
Also published as: CA1081260A; IN147959B; ATA573177A; AU2752077A; NO773001L; IL52643A0; GR63604B; LU78042A1; ES461282A1; DE2734809A1; JPS5331633A; IE45375L; PL107727B1; RO74536A; PT66879A; NL7709594A; DK345477A; SE428558B; AT359476B; IT1114911B

Description

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-l-(C1_7)-alkoxy-benzolen aus 1,2,3-Trichlorbenzol zu schaffen, das leicht durchführbar ist, die Verwendung von Hexamethylphosphorsäuretriamid vermeidet, und das neben den Isomeren 2,6-Dichlor-l-(C1_7)-alkoxybenzolen in guten Ausbeuten die 2,3-Dichlor-l-(C1_7)-alkoxybenzole liefert. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-l-(C1_7)-alkoxybenzolen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1,2,3-Trichlorbenzol mit mindestens stöchiometrischen Mengen eines Alkali-C^ -alkoxids in einem organischen Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante von 20 bis 50 auf 100 bis 200 °C erhitzt und gegebenenfalls das Produkt vom entstandenen 2,6-Di-chlor-l^C^-alkoxybenzol abtrennt.

Im erfindungsgemässen Verfahren wird 1,2,3-Trichlorbenzol eingesetzt, also eine Verbindung mit drei nicht aktivierten Chloratomen. Überraschenderweise liefert diese Verbindung bei der Umsetzimg mit einem Alkali-C^-alk-oxid unter den vorstehend angegebenen Bedingungen das 2,3-Dichlor-l-(C1_7)-alkoxybenzol in Ausbeuten von mindestens 65 bis 75%. Als Nebenprodukt entstehen die entsprechenden isomeren 2,6-Dichlor-l-(C1_7)-alkoxybenzole.

Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Alkalialkoxide leiten sich von Alkoholen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ab, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propa-nol, Isopropanol, Butanol, Pentylalkohol, Isopentylalkohol und Hexylalkohol. Als Alkalimetallkationen kommen vorzugsweise Lithium-, Natrium- und Kalium in Frage. Aus wirtschaftlichen Gründen wird Natrium- oder Kaliummethoxid bevorzugt.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird nachstehend anhand der Herstellung von 2,3-Dichloranisol durch Umsetzung von 1,2,3-Trichlorbenzol mit Natrium- oder Kaliummethoxid näher erläutert.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird mit mindestens stöchiometrischen Mengen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt. Vorzugsweise wird das Alkoxid im Überschuss, gewöhnlich in einem Überschuss von 10 bis 50% verwendet. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit hängen voneinander ab. Beispielsweise kann die Umsetzung bei Temperaturen von 100 bis 120 °C während 16 bis 24 Stunden und bei Temperaturen von 175 bis 200 °C während 30 Minuten durchgeführt werden. Der gesamte Temperaturbereich beträgt somit 100 bis 200 °C bei einer Reaktionszeit von 30 Minuten bis 24 Stunden. Besonders bevorzugt ist eine Reaktionstemperatur von 110 bis 175 °C und eine Reaktionszeit von 15 bis 60 Minuten. Der Ablauf der Reaktion lässt sich durch Gaschromatographie während der Umsetzung leicht verfolgen.

Das Alkalialkoxid kann in beliebiger Form eingesetzt werden, beispielsweise in fester Form oder in Form einer Lösung in einem Alkohol. Natriummethoxid wird vorzugsweise als 25%ige Lösung in Methanol eingesetzt.

Im erfindungsgemässen Verfahren ist die Art des verwendeten Lösungsmittels von entscheidender Bedeutung. Bei der Durchführung der Umsetzung in Xylol bei 144 °C während 3 Stunden erfolgt keine Umsetzung und das eingesetzte 1,2,3-Trichlorbenzol wird unverändert wiedergewonnen. Das gleiche ist der Fall bei 16stündiger Umsetzung bei 100 °C oder 3stündiger Umsetzung bei 160 °C in Formamid. Erfindungs-gemäss wurde festgestellt, dass chemisch inerte Lösungsmittel, in denen die Reaktionsteilnehmer entweder löslich oder mischbar sind, und die eine Dielektrizitätskonstante von etwa 20 bis 50 aufweisen, für das erfindungsgemässe Verfahren erforderlich sind. Spezielle Beispiele für erfindungsge-mäss verwendbare Lösungsmittel sind Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMS), Sulfolan, Äthylenglykoldimethyläther und deren Gemische. Bevorzugt sind Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.

Im erfindungsgemässen Verfahren lassen sich die 2,3-Di-chlor-l-(C!_7)-alkoxybenzole, wie 2,3-Dichloranisol, in Ausbeuten von mindestens etwa 65 bis 75% herstellen. Überraschenderweise lässt sich diese Ausbeute auf etwa 85 bis 95% steigern, wenn im Reaktionsgemisch zusätzlich Äthanol oder vorzugsweise Methanol als Solvatisierungsmittel für das Alkalialkoxid vorliegt. Methanol oder Äthanol werden in

2

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

633 245

solchen Mengen eingesetzt, dass ein homogenes Reaktionsgemisch erhalten wird. Zweckmässig beträgt die Methanoloder Äthanolmenge 10 bis 75%, vorzugsweise 40 bis 65% des Reaktionsgemisches. Während der Umsetzung wird das Methanol oder Äthanol abdestilliert und gegebenenfalls in das Reaktionssystem zurückgeführt. Der Alkohol soll immer in ausreichender Menge vorliegen, um das nichtumgesetzte Alkalialkoxid zu solvatisieren.

Im erfindungsgemässen Verfahren kann jedes Trichlor-benzol enthaltende Ausgangsmaterial eingesetzt werden, da sich die verschiedenen Chloralkoxybenzole leicht durch fraktionierende Destillation voneinander trennen lassen.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von 2,3-Di-chloranisol besteht in der Umsetzung von 1,2,3-Trichlorbenzol mit Natriummethoxid in Dimethylacetamid sowie in Gegenwart von Methanol in einer Menge von etwa 50 bis 75% des Dimethylacetamids während 15 bis 60 Minuten bei Temperaturen von 100 bis 175 °C. Danach wird das Produkt vom als Nebenprodukt entstandenen 2,6-Dichloranisol abgetrennt.

Im erfindungsgemässen Verfahren kann zusätzlich eine katalytische Menge einer Kupfer(I)-verbindung, vorzugsweise Kupfer(I)-jodid, -bromid oder -oxid verwendet werden. In diesem Fall lässt sich die Reaktionstemperatur weiter s vermindern.

Nach beendeter Umsetzung, die durch Gaschromatographie festgestellt werden kann, wird das Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden aufgearbeitet. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser eingegossen, io Das organische Produkt wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Toluol, Benzol oder Xylol extrahiert. Sodann wird der Extrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird aus dem Rückstand durch Destillation isoliert. Reste 15 an nicht extrahiertem Produkt können durch nochmalige Extraktion der wässrigen Phase mit einem zweiten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, isoliert werden. Die Lösungsmittel werden nach üblichen Methoden aufgearbeitet und wiedergewonnen.

20 Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben:

+ MOR

M bedeutet ein Alkalimetallkation, vorzugsweise das Na-trium-oder Kaliumkation, und R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen.

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 1,2,3-Trichlorbenzol und Lösungsmittel der nachstehend angegebenen Zusammensetzung wird auf 60 °C erwärmt. Sodann wird festes Natriummethoxid innerhalb 1 Minute eingetragen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden in einem Ölbad auf 95 bis 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 ml 35 Wasser eingegossen und mehrmals mit Diäthyläther sowie Petroläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird gas-chromatographisch untersucht. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I zusammengefasst.

Tabelle I

1,2,3-Trichlor

NaOCH3,

Lösungsmittel

Tp./Zeit

Rohaus

2,3- zu 2,6-Isome-

Anmerkun benzol, g g

ml

beute, %

renverhältnis gen

3,62

1,30

Formamid

100 °C/16h

0

—

kein

(20 mMol)

(24 mMol)

Produkt

3,62

1,30

DMF 40

110°C/16h

70

>2,04: 1

-

14,5

5,60

DMA 130

110-115 °C/16h

82

>2,2 : 1

-

3,62

1,30

DMS/HMPA

110°C/16h

65

>1,54: 1

-

3,62

1,30

Sulfolan 30/15

110°C/16h

65

>1,54: 1

-

Beispiel 2

363 g (2 Mol) 1,2,3-Trichlorbenzol werden in 600 ml Dimethylacetamid gelöst und rasch mit 650 ml einer 25%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol versetzt. Die Lösung wird auf 166 °C erhitzt und gerührt. Gleichzeitig wird das Methanol langsam abdestilliert. Die Lösung wird 30 Minuten auf 166 C erhitzt. Im Gaschromatogramm beträgt zu diesem Zeitpunkt das 2,3- zu 2,6-Isomerenverhältnis 82: 8. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in die 5fache Menge Wasser gegossen und zweimal mit jeweils 11 Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte werden vereinigt, mit 1 1 Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Sodann wird das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand fraktionierend destilliert. Es werden 212 g (60% d. Th.) reines 2,3-Dichloranisol vom Kp.28 60 140 °C erhalten.

Eine beträchtliche Menge an 2,3-Dichloranisol ist in der wässrigen DMAC-Phase verblieben und lässt sich durch wiederholte Extraktion mit Methylenchlorid isolieren.

65

Beispiel 3

Die Beispiele 1 und 2 werden wiederholt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II zusammengefasst.

633 245

4

Tabelle II

Lösungsmittel

NaOCHj

Tp.,°C

Zeit

2,3- zu 2,6-Isome-renverhältnis

Anmerkungen

DMA

fest

166

30 min

70:30

DMA

25% in Methanol

160

6h

92: 8

DMF

25% in Methanol

155

2h

72:28

etwas Ausgangsmaterial

Xylol fest

144

3h

-

nur Ausgangsmaterial

Formamid

25% in Methanol

160

3h

-

hauptsächlich

Ausgangsmaterial

DMF

fest

155

lh

70:30

-

Beispiel 4

Beispiel 2 wird mit folgenden Alkalialkoxiden wiederholt: Kaliummethoxid, Lithiumäthoxid, Kaliumpentyloxid, Natriumheptyloxid, Natriumisopropoxid, Kaliumpropoxid und Natriumbutoxid. Es werden die entsprechenden 2,3-Di-chlor-l-alkoxybenzole erhalten.

Beispiel 5

363 g (1 Mol) 1,2,3-Trichlorbenzol werden in 600 ml Dimethylacetamid gelöst und unter Rühren auf 125 °C erhitzt. Sodann werden 500 ml einer 25%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol in solcher Geschwindigkeit eingetragen, dass sich die Reaktionstemperatur auf 125 bis 130 °C einstellt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch weitere 30 Minuten auf 130 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Toluol erschöpfend extrahiert. Die Toluolextrakte werden vereinigt, mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird fraktionierend destilliert. Es werden 200 g 2,3-Dichloranisol vom Kp.29 140 °C erhalten. Ferner wird eine geringe Menge 2,6-Dichloranisol erhalten.

Bei Verwendung von Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid werden ähnliche Ergebnisse erhalten.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Umsetzung von 1,2,3-Trichlorbenzol mit beispielsweise Natriummethylat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Äthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyl-äther, kann auch in Gegenwart katalytischer Mengen einer Kupfer(I)-verbindung, wie Kupfer(I)-jodid, -bromid oder -oxid, bei Temperaturen von 70 °C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die nachstehenden Beispiele erläutern diese Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens.

Beispiel 6

12,2 g Natrium werden in 250 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Sodann wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt das Solvat von Natriummethoxid mit 2 Mol Methanol. Dieses Produkt wird in 60 ml Äthylenglykoldimethyläther suspendiert und die Suspension in 200 ml wasserfreies Dimethylformamid gegeben. Sodann wird das Gemisch mit 80 g 1,2,3-Trichlorbenzol und 2 g

Kupfer(I)-jodid versetzt und mindestens 8 Stunden auf 75 °C 15 erwärmt. Während dieser Zeit kann das Reaktionsgemisch mit weiteren Mengen Natriummethylat versetzt werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung filtriert und das Filtrat in die vierfache Menge mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser gegossen. 20 Das entstandene Dichloranisol und nicht umgesetztes 1,2,3-Trichlorbenzol werden mit Dichloräthan extrahiert. Der Di-chloräthanextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es werden 16 g rohes Dichloranisol als Öl erhalten, das eine geringe Menge Trichlorbenzol enthält.

25 Zur Isolierung des 2,3-Dichloranisols kann auch folgendes Verfahren angewendet werden:

Das Reaktionsgemisch wird filtriert und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Hierauf wird das Rohprodukt bei Normaldruck (Kp. 230 °C) oder unter vermin-30 dertem Druck (Kp.15114 °C) destilliert oder der Dampfdestillation unterworfen. Als Vorlauf destilliert das 1,2,3-Tri-chlorbenzol ab. Auf diese Weise wird reines kristallines 2,3-Dichloranisol vom F. 33 °C in einer Ausbeute von mehr als 85% der Theorie erhalten.

35 In dem vorstehend beschriebenen Verfahren kann auch methanolfreies Natriummethoxid verwendet werden, wenn man das Methanolsolvat auf Temperaturen von oberhalb 200 °C erhitzt. Es ist ferner möglich, zu Beginn der Umsetzung nicht die stöchiometrische Menge an Methoxid zuzu-40 setzen, sondern das Methoxid in mehreren Anteilen während des Erhitzens einzutragen.

Beispiel 7

Durch Auflösen von 2,3 g Natrium in 50 ml Methanol 45 wird eine Lösung von 0,1 Mol Natriummethylat hergestellt. Die Lösung wird mit 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt und das Methanol unter vermindertem Druck rasch abdestilliert. Sodann wird das Gemisch mit 5,45 g 1,2,3-Trichlorbenzol und 1 g Kupfer(I)-jodid versetzt und so 2 Stunden auf 120 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat in die dreifache Menge Wasser eingegossen. Die Lösung wird mit Kochsalz gesättigt und sodann mit Diäthyläther oder Dichloräthan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Es 55 werden 5 g eines Öls als Rückstand erhalten, der aus einem Gemisch von Dichloranisol (80%) und 1,2,3-Trichlorbenzol besteht. Das Gemisch wird gemäss Beispiel 6 gereinigt.

s

Claims

633 245 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-l-(Cl7)-alkoxybenzolen, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2,3-Trichlorbenzol mit mindestens stöchiometrischen Mengen eines Alkali-C1_7-alkoxids in einem organischen Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante von 20 bis 50 auf 100 bis 200 °C erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt vom entstandenen 2,6-Dichlor-l-(Cj 7)-alkoxybenzol abtrennt.

3. Verfahren nach Ansprach 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid durchführt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalialkoxid Natrium- oder Kaliummethoxid oder -äthoxid einsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart von Methanol oder Äthanol als Solvatisierungsmit-tel für das Alkalialkoxid durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Methanol als Solvatisierungsmittel in einer Menge von 40 bis 60% des Lösungsmittels verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart einer Kupfer(I)-verbindung durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kupfer(I)-verbindung Kupfer(I)-jodid, -bro-mid oder -oxid einsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch von Äthylenglykoldimethyläther und Dimethylformamid als Lösungsmittel einsetzt.

2,3-Dichlor-l-alkoxybenzole, wie 2,3-Dichloranisol, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneistoffen, wie Ticrynafen (vgl. US-PS 3 758 506), oder Bestandteilen von Insektiziden, Herbiziden oder Pflanzenhormonen.

Es ist bekannt, dass nicht aktivierte Arylhalogenide sich nur schlecht mit Alkalialkoholaten umsetzen. Insbesondere werden bei Verwendung der Chloride sehr schlechte Ausbeuten an den entsprechenden Alkoxyverbindungen erhalten, sofern das Chloratom durch Substituenten, wie Nitro-gruppen, in der o- oder p-Stellung desaktiviert ist. In einer neueren Veröffentlichung haben J.E. Shaw u. Mitarb., J. Org. Chem., Bd. 41 (1976), S. 732, über die bisherigen Kenntnisse auf diesem Gebiet berichtet und auch ein Verfahren zur Umsetzung von Mono- und Dichlorbenzolen mit Natriummethoxid in Hexamethylphosphorsäuretriamid als Lösungsmittel beschrieben. Es ist bekannt, dass dieses Lösungsmittel carcinogene Eigenschaften besitzt und daher ohne spezielle Vorsichtsmassnehmen nicht verwendet werden sollte.