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Fluorhaltige Biphenylverbindung und Verfahren zu ihrer
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Herstellung ~~~~~~~~~~~ ~~~ Die Erfindung bezieht sich auf die fluorhaltige
Biphenylverbindung 4-Cyan-2-fluorbiphenyl und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
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Es ist bekannt, daß substituierte Biphenylverbindungen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen. Von besonderem Interesse sind 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure
(Flurbiprofen), 2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure und 2-(2,2t-Difluor-4-biphenylyl)-propionsäure;
diese Verbindungen zeigen entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Eigenschaften.
Sie werden in mehrstufigen Verfahren hergestellt durch Umsetzung des entsprechend
substituierten Lt-Bisphenylylessigsäureesters mit Diethylcarbonat zum Malonsäureester,
Methylierung des Natriumderivats des Malonsäureesters, Hydrolyse des methylierten
Esters und Decarboxylierung der substituierten Malonsäure (vgl. deutsche Offenlegungsschrift
1 518 528 = US-Patentschrift 3 755 lot27.
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Ein weiteres mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von Flurbiprofen
besteht darin, daß 4-Brom-2-fluorbiphenyl zunächst in die Grignard-Verbindung 2-Fluor-4-biphenylmagnesiumbromid
umgewandelt und diese mit Natriumpyruvat zu 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxypropionsäure
umgesetzt wird, letztere dann zu 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-acrylsäure umgewandelt
wird, und diese schließlich zu 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure hydriert wird
(vgl. deutsche Offenlegungsschrift 2 613 817 = US-Patentschrift 4 188 491).
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Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer fluorhaltigen Biphenylverbindung,
die in einfacher Weise synthetisiert und zu der pharmakologisch wirksamen Substanz
Flurbiprofen umgewandelt werden kann.
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Die Erfindung betrifft die fluorhaltige Biphenylverbindung 4-Cyan-2-fluorbiphenyl
der Formel (I)
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer fluorhaltigen
Biphenylverbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß zunächst 4-Brom-2-fluorbiphenyl
der Formel (II)
in einem polar-aprotischen Lösemittel mit Kupfer-I-cyanid umgesetzt wird, dann die
erhaltene Metallkomplexverbindung zerstört und schließlich das erhaltene 4-Cyan-2-fluorbiphenyl
durch Fällung aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird (Verfahren A).
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Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer
fluorhaltigen Biphenylverbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß 4-Amino-3-fluorbenzonitril
in Gegenwart eines Nitrits mit Benzol umgesetzt wird und das erhaltene 4-Cyan-2-fluorbiphenyl
durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird (Verfahren B).
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Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren A dient 4-Brom-2-fluorbiphenyl
der Formel (II)
Diese Bromverbindung wird in der ersten Verfahrensstufe mit Kupfer-I-cyanid
umgesetzt, und zwar in einem polaraprotischen Lösemittel. Dieses wird in einer Menge
von 10 bis 80, vorzugsweise 25 bis 40 Gewichtsprozent (bezogen auf das Reaktionsgemisch)
verwendet. Geeignete Lösemittel sind insbesondere N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid
(DMS), Hexamethylenphosphorsäuretriamid (HMPT) und N-Methylpyrrolidon. Das Kupfer-I-cyanid
wird in einer Menge von 1 bis 2,5 mol, vorzugsweise 1,1 bis 1,5 mol (bezogen auf
1 mol der Bromverbindung der Formel (II)) eingesetzt.
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Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 50 bis 250°C, vorzugsweise
120 bis 2000C, durchgeführt, wobei der günstigste Temperaturbereich 1lot0 bis 1600C
beträgt.
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Die erhaltene Kupferkomplex-Verbindung wird in der zweiten Verfahrensstufe
mit Hilfe eines Oxidationsmittels oder eines Komplexierungsmittels zerstört. Ein
besonders geeignetes Oxidationsmittel ist Eisen-III-chlorid; als Komplexierungsmittel
sind Ethylendiamin und vor allem Alkalicyanide geeignet, z. B. Natriumcyanid und
Kaliumcyanid. Diese Komplexzerstörung wird bei einer Temperatur von Null bis 1000C,
vorzugsweise 50 bis 800C durchgeführt. Das Oxidationsmittel oder das Komplexierungsmittel
wird vorzugsweise in Form einer wäßrigen Lösung eingesetzt, deren Konzentration
10 bis lot0, vorzugsweise 25 bis 30 Gewichtsprozent beträgt.
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In der dritten Verfahrensstufe wird die erhaltene Biphenylverbindung
der Formel (I) durch Fällung aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Dazu wird das Reaktionsgemisch
auf eine Temperatur von Null bis 800C, vorzugsweise 5 bis 300C, abgekühlt.
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Gegebenenfalls wird das durch die Fällung erhaltene Kristallisat reduktiv
gereinigt. Zweckmäßigerweise wird das Kristallisat dazu in einem niederen Alkanol,
z. B. Ethanol oder Isopropanol, gelöst und nach Zugabe eines Metallpulvers, vorzugsweise
Zinkpulver oder Eisenpulver, in der
Siedehitze mit einer starken
Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, oder auch Essigsäure, versetzt. Weitere geeignete
Reduktionsmittel sind Natriumdithionit und Zinn-II-chlorid, die jeweils in Form
einer wäßrigen Lösung eingesetzt werden.
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Der nach dem Abkühlen erhaltene kristalline Niederschlag wird dann
mit einem wäßrigen niederen Alkanol, z. B. Ethanol oder Isopropanol, dessen Wassergehalt
10 bis 30 Gewichtsprozent beträgt, gewaschen und anschließend bei einer Temperatur
von 50 bis 600C getrocknet.
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Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren B dient 4-Amino-3-fluorbenzonitril,
das durch Umsetzung von 4-Brom-2-fluoracetanilid mit Kupfer-I-cyanid und anschliessende
Deacetylierung des erhaltenen 4-Acetamino-3-fluorbenzonitrils erhältlich ist. In
der ersten Verfahrensstufe wird 4-Amino-3-fluorbenzonitril in Gegenwart eines Nitrits
mit Benzol umgesetzt (Gomberg-Kupplung; vgl. deutsche Offenlegungsschrift 3 0lot6
512 = britische Patentschrift 2 065 655). Das Benzol wird in einer Menge von 15
bis 95 vorzugsweise 60 bis 70 Gewichtsprozent (bezogen auf das Reaktionsgemisch)
verwendet und dient gleichzeitig als Lösemittel. Das Nitrit ist ein Alkalinitrit
oder Erdalkalinitrit, vorzugsweise Natriumnitrit oder Kaliumnitrit, oder Alkylnitrit
mit 1 bis 8, vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, z. B. Isopropylnitrit,
t-Butylnitrit oder t-Pentylnitrit. Die Menge des Nitrits beträgt 1 bis 2,5 mol,
vorzugsweise 1,5 bis 2 mol, pro mol Benzonitril.
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Die Reaktion erfolgt in allgemeinen bei einer Temperatur von 30 bis
800C, vorzugsweise 50 bis 7OOC. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart
einer organischen Säure mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methansulfonsäure,
Essigsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure oder Benzoesäure,
durchgeführt, die in einer Menge von 1 bis Lt mol, vorzugsweise 1,5 bis 2,5 mol,
pro mol Benzonitril eingesetzt wird. Ferner ist die Anwesenheit eines Kupfersalzes
empfehlenswert; vorzugsweise wird ein Kupfer-II-salz wie Kupfer-II-acetat verwendet.
Die Menge
des Kupfersalzes liegt im Bereich von 0,01 bis 0,3 mol,
vorzugsweise 0,05 bis 0,15 mol, pro mol Benzonitril.
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In der zweiten Verfahrensstufe wird die erhaltene Biphenylverbindung
der Formel (I) durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Das Destillat
wird gegebenenfalls reduktiv gereinigt, gewaschen und getrocknet, wie oben beschrieben.
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4-Cyan-2-fluorbiphenyl wird erfindungsgemäß in hoher Ausbeute und
mit hoher Reinheit erhalten; die Reinheit beträgt mindestens 99,5 Prozent (gaschromatographisch).
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Die Biphenylverbindung dient als Ausgangsmaterial zur Synthese von
pharmakologisch wirksamen Substanzen wie Flurbiprofen. Dazu wird das 4-Cyan-2-fluorbiphenyl
zunächst mit Methylmagnesiumbromid zu 3-Fluor-4-phenyl-acetophenon methyliert, dieses
wird dann mit Natriumborhydrid zu 1-(2-Fluor-4-phenylyl)-ethanol reduziert, das
anschließend mit Thionylchlorid zu 2-(2-Fluorphenylyl)-ethylchlorid umgesetzt wird,
welches dann mit Natriumcyanid zum 2-(2-Fluorphenylyl)-propionitril umgesetzt wird;
letzteres wird schließlich alkalisch verseift, und aus dem erhaltenen Salz wird
die 2-(2-Fluor-4-biphenyl)-propionsäure freigesetzt. Ein anderer Syntheseweg besteht
darin, daß zunächst das 4-Cyan-2-fluorbiphenyl zum 3-Fluor-4-phenyl-benzaldehyd
reduziert wird, der dann mit Methylmagnesiumbromid zum 1-(2-Fluor-4-phenylyl)-ethanol
umgesetzt wird; aus diesem ist die 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure wie beschrieben
erhältich.
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Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.
Prozentangaben beziehen sich jeweils auf das Gewicht.
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Beispiel 1 Zu einer Lösung von 126 g (0,5 mol) 4-Brom-2-fluorbiphenyl
in 75 ml Dimethylformamid wurden 52 g (0,58 mol) Kupfer-I-cyanid hinzugefügt, und
das erhaltene Gemisch wurde 8 h lang unter Rückfluß erhitzt; die Siedetemperatur
betrug 0 150 0. Nach dem Erkalten wurde das Reaktionsgemisch in eine Lösung aus'200
g (0,7lot mol) Eisen-III-chlorid-6-hydrat, 500 ml Wasser und 50 ml Salzsäure(37prozentig)
gegossen, und das Gemisch wurde 20 min lang auf 6500 erwärmt. Danach wurde das Gemisch
auf 100C abgekühlt und filtriert. Der kristalline Rückstand wurde mit 50 ml Wasser
gewaschen und in 200 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde nach Zugabe von 5 g Zinkpulver
zum Sieden erhitzt, und 20 ml Salzsäure (37-prozentig) wurden langsam zugetropft.
Danach wurde das Gemisch noch 30 min lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat
wurde unter Rühren auf 50C abgekühlt; der erhaltene kristalline Niederschlag wurde
abgesaugt und mit 100 ml wäßrigem Ethanol (80prozentig) gewaschen. Nach Trocknung
bei 600C im Umlufttrockenschrank wurden 79 g (=80 % der Theorie) 4-Cyan-2-fluorbiphenyl
mit einem Schmelzpunkt von 80-82°C und einer Reinheit von über 99,5 % erhalten.
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Beispiel 2 a) Zu einer Lösung von 46lot g (2 mol) 4-Brom-2-fluoracetanilid
in 300 ml Dimethylformamid wurden 206 g (2,3 mol) Kupfer-I-cyanid hinzugefügt, und
das erhaltene Gemisch wurde 5 h lang unter Rückfluß erhitzt; die Siedetemperatur
betrug ca. 1500C. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf 1000C wurde es in eine
Lösung aus 800 g (2,96 mol) Eisen-III-chlorid-6-hydrat, 2 1 Wasser und 0,2 1 Salzsäure
(37prozentig) gegossen, und das Gemisch wurde 20 min lang bei 500C nachgerührt.
Danach wurde das Gemisch auf 50C abgekühlt und filtriert. Der kristalline Rückstand
wurde mit 200 ml Wasser gewaschen und in lot70 ml Ethanol gelöst.
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Die Lösung wurde nach Zugabe von 12 g Zinkpulver zum
Sieden
erhitzt, und 60 ml Salzsäure (37prozentig) wurden langsam zugetropft. Danach wurde
das Gemisch noch 3 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch nach
Zugabe von 1,lot 1 Wasser auf 50C abgekühlt und filtriert. Der erhaltene kristalline
Niederschlag wurde 0 bei 50 C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Man erhielt 218
g (=80 % der Theorie) 4-Amino-3-fluorbenzonitril mit einem Schmelzpunkt von 85-87
0C und einer Reinheit von über 99 %.
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b) 95 g (0,7 mol) des nach a) erhaltenen gereinigten 4-Amino-3-fluorbenzonitrils
wurden in einem Gemisch aus 230 ml Benzol und 84 g (1,lot mol) Essigsäure gelöst.
Die so erhaltene Lösung wurde zu einem 600C heißen Gemisch aus 97 g (1,lot mol)
Natriumnitrit, 97 ml Wasser, 14 g (0,07 mol) Kupfer-II-acetat und 610 ml Benzol
innerhalb von 7 h hinzugetropft, und das Reaktionsgemisch wurde noch 2 h nachgerührt.
Die organische Phase wurde abgetrennt und nach Entfernen der Lösemittel bei einem
Druck 0 von 0,05 mm Hg destilliert. Das zwischen 105 und C übergehende Destillat
wurde in 250 ml Ethanol gelöst, die Lösung wurde nach Zugabe von 8 g Zinkpulver
zum Sieden erhitzt, und 30 ml Salzsäure (37prozentig) wurden zugetropft. Nach Erkalten
auf Raumtemperatur wurde der erhaltene kristalline Niederschlag mit 50 ml wäßrigem
Ethanol (80prozentig) gewaschen. Nach Trocknung bei 60°C im Umlufttrockenschrank
wurden 55 g (=40 % der Theorie, berechnet auf 4-Brom-2-fluoracetanilid) mit einem
Schmelzpunkt von 80-82 0C und einer Reinheit von über 98 % erhalten.