DD209805A5 - Verfahren zur herstellung von (d)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure - Google Patents
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Abstract
(d)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure und pharmakologisch vertraegliche Salze davon werden hergestellt, indem man Gemische von (d)-und (1)-Enantiomeren von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure-Vorlaeuferverbindungen oder von Salzen davon mit N-Alkyl- oder N-Cycloalkyl-D-glucaminen oder Salzen davon auftrennt, um die entsprechende (d)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure-Vorlaeuferverbindung zu isoliert, die leicht in (d)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure oder ein pharmakologisch vertraegliches Salz davon uebergefuehrt werden kann.
Description
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von (d)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure .
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen Arzneimittel
25
Naproxen und Naproxensalze sind optisch aktive Substanzen, die im allgemeinen aus Gemischen der (d)- und (l)-Enantiomeren hergestellt werden können. In den europäischen Patentanmeldungen 79 102 502.6 und 80 103 828.2 ist die Herstellung von Naproxen und Naproxensalzen beschrieben, wobei ein N-R-D-Glucamin oder ein Salz davon, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 36 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, als Auftrennmittel verwendet wird. Das in diesen beiden europäischen Patentanmeldungen beschriebene Auftrennverfahren umfasst die Bildung von
2aNlRI1983*092l83
Salzen der Gemische der beiden Enantiomeren mit dem N-R-D-f Glucamin, die dann der fraktionierenden Kristallisation unterworfen werden. Das weniger lösliche Naproxensalz wird sodann durch Kristallisation vom anderen, stärker löslichen enantiomeren Salz getrennt. Die GB-PS 1 274 271 beschreibt die Herstellung von d,l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren, wobei diese Säuren mit Hilfe von Alkaloiden, wie Cinchonidin, aufgetrennt werden können.
Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, neue N-R-D-Glucamine zur Verwendung als Auftrennungsmittel für d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-pro- pionsäure-Vorläuferverbindungen bereitzustellen. 15
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue N-R-D-Glucamine oder Salze davon zur Verfügung zu stellen, die eine besonders einfache und wirkungsvolle Herstellung von (d)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erlauben.
Die Erfindung betrifft N-R-D-Glucamine oder Salze davon, wobei R einen Alkylrest mit 1 bis 18 und vorzugsweise mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet. Insbesondere betrifft die Erfindung N-R-D-Glucamine mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,die sich als Auftrennungsmittel zur Herstellung bestimmter Naproxen-Vorläuferverbindungen, die leicht in Naproxen übergeführt werden können, verwenden lassen. Somit betrifft die Erfindung N-R-D-Glucamine oder deren Salze zur Verwendung als Auftrennungsmittel Zur Herstellung von Naproxen-Vorläuferverbindungen. Diese Auftrennungsmittel bilden diastereoisomere (dl)-Naproxen-Vorläufersalze, aus denen das Naproxen-Vorläufersalz isoliert werden kann. Das bevorzugte Abtrennungsverfahren umfasst die fraktionierende Kristallisation der diastereoisomeren Salze.
Somit betrifft die Erfindung die Verwendung dieser Auftrennungsmittel mit Naproxen-Vorläuferverbindungen, die mit Naproxen die Propionsäurefunktion gemeinsam haben, aber durch die Abwesenheit von Substituenten charakterisiert sind, die sich in dem Teil des Naproxenmoleküls befinden, das vom Chiralitätszentrum des Moleküls entfernt ist. Diese Substituenten lassen sich leicht in die Naproxensubstitution überführen. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform beträgt bei diesen umwandelbaren Substituenten der Abstand zwischen ihrer Bindungsstelle am Naphthalinring und dem Chiralitätszentrum, d.h. dem Kohlenstoffatom, an das die Methylgruppe gebunden ist, etwa 5,8 bis 6,6 Ä. Erfindungsgemäss besonders bevorzugte Substituenten sind Halogensubstituenten in der . 5-Stellung des Naphthylrings und eine Hydroxylgruppe in der 6-Stellung des Moleküls. Beide Gruppen lassen sich leicht in die Naproxensubstituenten (d.h. ein Wasserstoffatom in der 5-Stellung und eine Methoxygruppe in der 6-Stellung) überführen, wobei die Stereokonfiguration des Moleküls erhalten bleibt.
Die Naproxen-Vorläuferverbindungen lassen sich durch die nachstehende allgemeine Formel I wiedergeben
(I)
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, wenn X Halogen aus der Gruppe Chlor und Brom ist und η den Wert 1 hat, oder R ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn η den Wert 0 hat. Diese Naproxen-Vorläuferverbindungen umfassen auch Salze von Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I sind in Form ihrer razemischen
Gemische bekannte Verbindungen. Beispielsweise ist (d,l)-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in der DE-PS
1 93^ 460 beschrieben (hierbei handelt es sich um die Verbindung der Formel I, in der R eine Methylgruppe, X ein Bromatom und η 1 bedeutet). Die Verbindung der Formel I, in der R eine Methylgruppe, X Chlor und.η 1 bedeutet, ist in Form ihres razemischen Gemisches in der BE-PS 752 627 beschrieben. Die Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, X ein Halogenatom und η 0 oder 1 bedeutet, sind in Form ihrer razemischen Gemische in der DE-OS 17 93 825 und in der italienischen Patentanmeldung 25 778-A/76 beschrieben. Jedoch wurden die Salze der Verbindungen der Formel I und die einzelnen Enantiomeren der Verbindungen der Formel I bisher noch nicht beschrieben.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Auftrennung von Gemischen der (d)- und (l)-Enantiomeren der Verbindungen der Formel I und von deren Salzen mit einem N-R-D-Glucamin oder einem Salz davon, wobei R einen Alkylrest mit 1 bis 18 und vorzugsweise mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet. Dabei erhält man ein Produkt, das in bezug auf die Salze der Naproxen-Vorläuferverbindungen mit dem N-R-D-Glucamin wesentlich angereichert ist. Das letztgenannte Produkt wird unter Bildung der freien Naproxen-Vorläuf erverbindung gespalten. Diese wird ihrerseits in Naproxen oder ein pharmakologisch verträgliches Naproxensalz übergeführt. Razemische Gemische der Verbindungen der Formel I, wie sie bei bekannten chemischen Synthesen anfallen, sind als Ausgangsmaterialien im erfindungsgemäss'en Verfahren bevorzugt.
Der Ausdruck "Alkylrest" betrifft geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Hexyl, n-Octyl, n-Dodecyl, n-Octadecyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Cycloalkylrest" betrifft cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Von den Cycloalkylresten sind Cyclohexyl und Cycloheptyl besonders bevorzugt. Derzeit bevorzugte Auftrennungsmittel sind N-Alkylglucamine, bei denen R einen Alkylrest mit 2 bis 18 und insbesondere mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Beispiele für derzeit besonders bevorzugte Auftrennungsmittel sind N-Äthyl-D-glucamin, N-n-Propyl-D-glucamin, N-n-Butyl-D-glucamin, N-n-Octyl-D-glucamin, N-n-Decyl-D-glucamin und n-Hexadecyl-D-glucamin.
Ein besonders bevorzugtes Auftrennungsmittel ist N-Methyl-D-glucamin in Verbindung mit der Naproxen-Vorläuferverbindung der Formel I, wobei R ein Wasserstoffatom und X ein Halogenatom aus der Gruppe Chlor und Brom bedeutet und η den Wert 1 hat oder wobei R ein Wasserstoffatom bedeutet und η den Wert 0 hat.
Die erfindungsgemässe Auftrennungsstufe wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, das einen ausgeprägten Löslichkeitsunterschied zwischen dem Salz der Naproxen-Vorläuferverbindung der Formel I mit dem Auftrennungsmittel und dem Salz des anderen Enantiomeren mit dem Auftrennungsmittel aufweist, im allgemeinen bei Temperaturen zwischen Raum- oder Umgebungstemperatur und einer erhöhten Tempera-
OQ tür bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Das Salz der Naproxen-Vorläuferverbindung mit dem Auftrennungsmittel (beispielsweise N-Methyl-D-glucamin, N-n-Propyl-D-glucamin, N-n-butyl-D-glucamin oder N-n-Octyl-D-glucamin) soll im ausgewählten Lösungs-
gg mittel signifikant weniger löslich sein als das Salz des anderen Enantiomeren mit dem Auftrennungsmittel. Demzufolge wird beim Abkühlen einer erwärmten Lösung davon, im
allgemeinen auf Umgebungs- oder Raumtemperatur, ein derartiges Salz der Naproxen-Vorläuferverbindung mit dem Auftrennungsmittel vorwiegend auskristallisieren. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind einwertige Alkohole mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Cyclohexanol, 2-Äthylhexanol, Benzylalkohol.., Furfurylalkohol und dergleichen, zweiwertige Alkohole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthylenglykol, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Propylenglykol und dergleichen, dreiwertige Alkohole mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie Glycerin und dergleichen, sowie Ketone mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Aceton, Acetylaceton, Äthylmethylketon, Diäthylketon, Di-n-propyl-.keton, Diisopropylketon, Diisobutylketon und dergleichen.
Weitere Lösungsmittel sind Mono- und Di-(nieder)-alkyläther von Äthylenglykol und Diäthylenglykol, Dimethylsulfoxid, Sulfolane, Formamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon^, Pyridin, Dioxan, Dimethylacetamid und dergleichen. Die C1-CL-AIkOhOIe, wie Methanol und Isopropanol, insbesondere Methanol, werden als Lösungsmittel zur Zeit bevorzugt. Gegebenenfalls kann eine ausreichende Menge an Wasser hinzugefügt werden, um sämtliche zugesetzten Materialien in Lösung zu bringen. Gemische aus polaren Lösungsmitteln mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol oder Benzol, zum Beispiel Gemische aus Methanol und Toluol mit Methanol als Hauptkomponente, können als Lösungsmedium verwendet werden.
Das Ausgangsmaterial (d.h. das Gemisch aus den Naproxen-Vorläuferverbindungen und dem anderen Enantiomeren davon oder deren lösliche Salze) wird auf erhöhte Temperaturen, im allgemeinen auf etwa 60 bis etwa 1000C oder bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, in Gegenwart des Auftrennungsmittels erwärmt, um sämtliche Materialien, die dem Lösungsmittel zugesetzt worden sind, in Lösung zu bringen. Gegebenenfalls kann das Lösungsmittel so lange bei der erhöhten Temperatur belassen werden, bis sämtliche Materialien in Lösung
gegangen sind. Nachdem die Lösung für die gewünschte Dauer bei der erhöhten Temperatur belassen worden ist, wird sie langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Während des Abkühlvorgangs wird die Lösung vorzugsweise mit einem Salz (jer Naproxen-Vorläuferverbindung und dem Auftrennungsmittel angeimpft. Der gebildete kristalline Niederschlag ist in bezug auf das Salz der Naproxen-Vorläuferverbindung mit dem Auftrennungsmittel angereichert. Die endgültige Temperatur, auf die die Lösung gebracht wird, wird unter praktischen
!0 Gesichtspunkten ausgewählt, liegt im allgemeinen aber so, dass der Temperaturunterschied zur Bildung einer hohen Kristallausbeute ausreicht. Das kristallisierende Gemisch kann bei der niedrigeren Temperatur bis zur vollständigen oder nahezu vollständigen Kristallisation belassen werden, im allgemeinen etwa 30 Minuten bis etwa mehrere Stunden. Der gebildete kristalline Niederschlag wird abfiltriert und gewaschen.
Das in dieser Verfahrensstufe erhaltene kristalline Material (d.h. das in bezug auf das Salz der Naproxen-Vorläuferverbindung mit dem Auftrennungsmittel angereicherte Material) kann nach Filtration und Waschen zu Wasser gegeben und gegebenenfalls erwärmt werden, um das kristalline Material wieder in Lösung zu bringen. Für die N-R-D-Glucamine, die in Wasser löslich sind, wird die erhaltene Lösung beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, angesäuert. Der dabei erhaltene kristalline Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, gewaschen und getrocknet.
Man erhält ein kristallines Produkt, das in bezug auf die Naproxen-Vorläuferverbindung wesentlich angereichert ist. Eine andere Möglichkeit für die N-R-D-Glucamine, die in Wasser unlöslich sind, besteht darin, das in bezug auf das Salz der Naproxen-Vorläuferverbindung mit dem Auftrennungsmittel angereicherte Material mit einer starken Base, zum Beispiel Kaliumhydroxid oder einer anderen starken Base
-δι mit einem pKa-Wert von mehr als 10,zur Spaltung des Salzes zu behandeln. Anschliessend wird zur Entfernung des Auftrennungsmittels filtriert und das Filtrat beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, 5 oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, angesäuert. Nach Filtration, Waschen und Trocknen erhält man ein kristallines Produkt, das in bezug auf die Naproxen-Vorläuferverbindung wesentlich angereichert ist. Vor der Spaltung des in bezug auf das Salz der Naproxen-Vorläuferverbindung mit dem Auftrennungsmittel angereicherten Materials, um die optisch reine Naproxen-Vorläuferverbindung zu erhalten, ist es im allgemeinen erwünscht, das angereicherte Salzmaterial in weiterem Lösungsmittelmaterial wieder in Lösung zu bringen, das Lösungsmittel auf die gewünschte (im allgemeinen erhöhte) Temperatur zu bringen, die erhaltene Lösung mit dem Salz der Naproxen-Vorläuferverbindung mit dem Auftrennungsmittel anzuimpfen und die erhaltene Lösung zur Durchführung von einer oder mehreren weiteren Umkristallisationsvorgängen abzukühlen. Jede derartige Umkristallisation führt zu einer weiteren Erhöhung des Anteils des Salzes der Naproxen-Vorläuferverbindung mit dem Auftrennungsmittel im umkristallisierten Material. N-Methyl-D-glucamin, N-Äthyl-D-glucamin, N-n-Propyl-D-glucamin, N-n-Butyl-D-glucamin, N-n-Hexyl-D-glucamin und N-n-Octyl-D-glucamin sind als erfindungsgemässe Auftrennungsmittel besonders geeignet, da sie nach nur einer Umkristallisation vor der erneuten Auflösung des erhaltenen kristallinen Produkts und anschliessenden Ansäuerung zu einem Produkt mit einer Reinheit in der Grössenordnung von etwa 97 bis 99 Prozent an reiner Naproxen-Vorläuferverbindung führen.
N-Methyl-D-glucamin, N-Äthyl-D-glucamin und N-n-Octyl-D-glucamin sind zur Zeit als Auftrennungsmittel bevorzugt, da ihre Naproxen-Vorläuf ersalze leicht durch Filtration gewonnen werden können und die Naproxen-Vorläuferverbindung von annehmbar hoher optischer Reinheit erhalten werden kann, ohne dass vor der Aufspaltungsstufe eine oder mehrere Umkristallisa-
tionen erforderlich sind. Ferner kann das Auftrennungsmittel direkt und in hoher Ausbeute (in der Grössenordnung von etwa 97 bis 98 Prozent) durch Filtration gewonnen werden. Schliesslich kann die Spaltung sowohl unter alkalischen als auch unter sauren Bedingungen durchgeführt werden.
N-n-Octyl-D-glucamin ist in Wasser im wesentlichen unlöslich, was seine Gewinnung aus wässrigen Systemen in hohen Ausbeuten erlaubt. Dies gilt auch für andere erfindungsgemasse Auftrennungsmittel, bei denen R mindestens 6 Kohlenstoffatome aufweist, d.h. für solche Auftrennungsmittel, bei denen R einen Alkylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Das in bezug auf das andere Enantiomere der Formel I oder dessen N-R-D-Glucaminsalz (wobei R die vorstehend definierte Bedeutung hat) angereicherte Material kann zur Gewinnung des anderen Enantiomeren, das dann nach bekannten Verfahren (vgl. z.B. US-PS 3 686 183) .razemisiert werden kann, aufgearbeitet werden kann.
Die Menge an eingesetztem Auftrennungsmittel (auf molarer Basis in bezug auf die aufzutrennende d,l-Säure der Formel I) beträgt erfindungsgemäss zwischen etwa 50 und 100 Prozent.
Da jedoch nur etwa 50 Prozent (auf molarer Basis in bezug auf die aufzutrennende d,l-Säure des Auftrennungsmittels zur Bildung des stärker unlöslichen Salzes mit der Naproxen-Vorläuferverbindung erforderlich sind, kann das restliche Auftrennungsmittel (im allgemeinen in der Grössen-Ordnung bis etwa 1IO bis 50 Molprozent) gegebenenfalls durch eine billigere Base ersetzt werden, zum Beispiel durch eine anorganische Base, wie Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder eine organische Base mit einem pKa-Wert von mindestens 8, wie einem organischen tertiären Amin, beispielsweise Triäthylamin, Triäthanolamin, Tributylamin und dergleichen.
Der Ausdruck "Gemisch aus (d)- und (l)-Enantiomere der Formel I" umfasst auch solche Salze, die in den im erfindungsgemässen Auftrennungsverfahren eingesetzten Lösungsmitteln
löslich sind. Beispiele für derartige Salze sind Natriumsalze, .Kaliumsalze, Lithiumsalze und dergleichen. Diese Salze können durch Zugabe von Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, zum Beispiel Natrium- öder Kaliumhydroxid, zu einer Lösung des Gemisches der (d)-und (l)-Säure der Formel I hergestellt werden. Das erhaltene Gemisch aus d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuresalz und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-prbpionsäuresalz kann erfindungsgemäss unter Verwendung eines Salzes des Auftrennungsmittels, das unter Bildung eines Salzes der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit dem N-R-D-Glucamin reagiert, aufgetrennt werden.
Beispiele für geeignete Glucaminsalze sind Salze von anorganischen oder organischen Säuren, wie Hydrochloridsalze und Acetatsalze. Weitere Salze sind zum Beispiel das Propionatsalz, Butyratsalz, Isobutyratsalz, Sulfatsalz, Nitratsalz, Maleatsalz und dergleichen. Demzufolge umfasst der Ausdruck "N-R-D-Glucamin" (wobei R die vorstehend definierte Bedeutung hat) auch solche Salze, die bei Verwendung mit einem entsprechenden Salz des Gemisches von d- und 1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure die hier in Betracht kommende Auftrennung ergeben.
Die Säuren der Formel I werden, wie vorstehend erläutert, nach bekannten Verfahren hergestellt; vgl. DE-PS 19 34 460, BE-PS 752 627, DE-OSen 16 68 654 und 17 93 825 und italienische Patentanmeldung 25778-A/76.
Nachdem die Naproxen-Vorläuferverbindung der Formel I in optisch reiner oder in roher Form gebildet worden ist, kann sie in Naproxen oder pharmakologisch verträgliche Salze davon übergeführt werden. Für Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X ein Halogenatom bedeutet und η den Wert 1 hat, umfasst die Umwandlung zu Naproxen die Dehalogenierung der Verbin-
düngen der Formel I. Bei diesem Verfahren wird das Halogenatom durch ein Wasserstoffatom ersetzt. Bedeutet R ein ι Wasserstoffatom und X ein Halogenatom und hat η den Wert 1, so wird vorzugsweise die Verbindung zuerst, wie nachstehend beschrieben, methyliert und sodann zur Entfernung des Halogenatoms in der 5-Stellung behandelt. Die 2-(5-Halogen-6-
', methoxy-2-naphthyl)-propionsäure-Vorläuferverbindung von Naproxen kann Dehalogenierungsreaktionen unterworfen werden, die die Struktur des zu bildenden restlichen Naproxenmoleküls nicht beeinträchtigen. Ein entsprechendes Verfahren umfasst die Umsetzung der aufgetrennten 5-Halogenverbindungen der Formel I mit einem Erdalkalimetallalkoholat, wie Magnesiumalkoholat, zum Beispiel Magnesiummethylat, und einem tertiären Amin, wie Tri-(nieder)-alkylamine, zum Beispiel Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel dem Alk'ohol oder Alkanol, aus dem das Alkoholat oder Alkanolat abgeleitet ist. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 300C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Beispielsweise werden Magnesiumpulver, Methanol und ein molarer Überschuss an Triäthylamin vermischt. Das Gemisch wird unter einer inerten Atmosphäre, zum Beispiel ( unter Stickstoff, gehalten. Aufgetrennte 2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wird in einer wasserfreien Methanollösung zugesetzt. Nach beendeter Umsetzung, d.h. nach 1-stündiger Reaktionszeit bei der Rückflusstemperatur, wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure versetzt, um das gesamte
r restliche Magnesium in Lösung zu bringen. Aus dem Reaktibns-
gemisch kann Naproxen nach bekannten Verfahren gewonnen !
werden. Beispielsweise kann das Naproxen enthaltende Re- \ aktionsgemisch in Wasser gegossen und mit einem geeigneten j Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert werdend Die; organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
Reines Naproxen kristallisiert aus. Gemäss einer anderen:
Variante wird die Naproxen-Vorläuferverbindung der Formel I mit mindestens 2 und vorzugsweise 2 bis 50 Moläquivalenten ,
. : i ι
(berechnet auf der Basis von Aluminium) einer Nickel-Alu-
minium- oder Kobalt-Aluminium-Legierung in Gegenwart von mindestens 2 und vorzugsweise 2 bis 50 Moläquivalenten, eines Alkalimetallhydroxids in einem inerten Lösungsmittel, umgesetzt, bis das 5-Halogenatom entfernt ist. Die bevorzugten Nickel-Aluminium- oder Kobalt-Aluminium-Legierungen weisen eine Teilchengrösse unter 1 mm auf. Die Aluminiumkonzentration sollte vorzugsweise mindestens etwa 10 Gewichtsprozent der Legierung betragen. Geeignete Alkalimetallhydroxide sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen O0C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Vorzugsweise beträgt sie mindestens UO0C. Die Reaktionszeit beträgt 15 Minuten bis 12 Stunden.
Die aufgetrennten 5-Halogenverbindungen der Formel I können : auch direkt mit einem Gemisch aus Magnesium (vorzugsweise
20, ein Pulver mit einer Teilchengrösse von weniger als 1 mm), einem niederen Alkanol und gegebenenfalls einem molaren
/ überschuss eines aliphatischen Amins umgesetzt werden, bis sich Naproxen gebildet hat. Diese Umsetzung wird bei Temperaturen von 00C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktjionsgemisches und vorzugsweise bei mindestens 2O0C unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt. Die zur Reduktion des 5-Halogenatoms erforderliche Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen reichen für diese Umsetzung Reaktionszeiten von 10 Minuten bis 12 Stunden aus.
Bei der Rückflusstemperatur ist die Umsetzung innerhalb von 1 Stunde beendet.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, die 5-Halogenverbindung der Formel I mit Raney-Nickel in einem inerten organisehen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, einem Ester mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäureäthyl-
ester, oder einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen, gegebenenfalls unter Wasserstoff zu behandeln. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von mindestens 0 C und vorzugsweise über 2O0C 10 Minuten bis 24 Stunden lang durchgeführt. Vorzugsweise wird bei der Rückflusstemperatur gearbeitet.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform werden die 5-Halogenverbindungen der Formel I mit Palladium-auf-Aktivkohle,
JO Platin oder Platinoxid mit Wasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in den vorstehend für die Behandlung mit Raney-Nickel erläuterten Lösungsmitteln, behandelt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 0 C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels (wobei Raum-
Ijg temperatur bevorzugt ist) 10 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt. Die rohe Naproxen-Vorläuferverbindung der Formel I, ! in der R ein Wasserstoffat.om bedeutet und η den Wert 0 hat, j lässt sich leicht direkt in Naproxen überführen. In ähnlicher Weise kann das Material durch Kristallisation bis zum Erreichen der gewünschten optischen Drehung gereinigt und dann in Naproxen übergeführt werden. Die Umwandlung zu Naproxen wird durchgeführt, indem man die Naproxen-Vorläuferverbindung mit einem geeigneten Methylierungsmittel behandelt.·
Die Methylierung umfasst die Umsetzung von Dimethylsulfat, Dimethylcarbonat oder einem Methylhalogenid in einem alkalischen Medium mit der Naproxen-Vorläuferverbindung der Formel I, d.h. der 6-Hydroxyverbindung. Als entsprechende Lösungsmittel können Wasser oder niedere aliphatische Alko-
O0 hole verwendet werden. Zur Bildung des alkalischen Mediums können Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat / und Kaliumcarbonat verwendet werden. Die Umsetzung wird bei Temperaturen im Bereich von 400C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Eine optimale
og Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 40 bis 700C. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab, im allgemeinen ist die Reaktion aber innerhalb von 1 bis 10 Stunden
ι beendet. Die Isolierung des Naproxens kann durch Zusatz ; einer Lösung einer organischen oder anorganischen starken Säure zum abgekühlten Reaktionsgemisch und Filtration durch- : geführt werden.. Der gewonnene Niederschlag wird gewaschen; und sodann bei einer Temperatur, bei der Naproxen durch)die Trocknung nicht beeinträchtigt wird, getrocknet. Die Napro-; xen-Vorläuferyerbindung der Formel I, in der R ein"Wasser—'-stoffatom, X ein Halogenatom und η 1 bedeutet, kann nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren methyliert und sodann auf die vorstehend beschriebene Weise dehalogeniert werden. . , . i
Naproxen, das entweder durch Dehalogenierung der 5-Halogenverbindung der Formel I oder durch Methylierung der 6-Hy- ^ droxyverbindung der Formel I erhalten worden ist, kann um- . <\\ ' kristallisiert werden, um ein Material von sehr guter optii- j scher Drehung, d.h. mit einem /"ec7n-Wert von 62 bis 6.7° ' i (Chloroform), zu erhalten. . '·.' ' 'ii ί I
2Q Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Napro- j xen kann durch Umsetzung des Naproxens mit einer mindestens äquivalenten Menge einer organischen oder anorganischen.
Base, vorzugsweise Natriumhydroxid, in pharmakologisch ver- : trägliche Salze übergeführt werden. Diese Umsetzung wird iri einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen O0C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Das Naproxensalz wird aus dem Lösungsmittel kristallisiert, ! gegebenenfalls nach teilweiser oder vollständiger Entfernung des Lösungsmittels. Das kristalline Salzmaterial kann zur
on Erhöhung seiner Reinheit umkristallisiert werden. i '
OU ·
Beispiel 1 · ;
! I '
50 g d,l-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure werden in
nc .
215 ml Methanol und 13,8 ml Toluol erwärmt, um die d,l-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure zu lösen. 67,8 g N-nS- ;
1 Octyl-D-glucamin werden zugesetzt. Die Lösung wird auf 4O0C abgekühlt und mit Kristallen des Salzes von d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angeimpft. \ Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Salz von .d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin ergibt nach Spaltung 11,5 g d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer spezifischen Drehung von +91,3° in Chloroform. Die Ausbeute beträgt 2 3,0 Prozent. ·
10,5 g 6-Hydroxy-naproxen-Vorläuferverbindung werden in 60 ml Aceton und 100 ml 1,5 η wässriger Kaliumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wird mit 44 g Methyljodid versetzt. Die Lösung wird 14 Stunden bei 0 bis 20 C belassen. Der erhaltene Naproxenmethylester wird in situ unter basichen Reaktionsbedingungen zu Naproxen hydrolysiert. Die Umwandlung der 6-Hydroxy-naproxen-Vorläuferverbindung zu Naproxen erfolgt in einer Ausbeute von 90,3 Prozent. Die spezifische Drehung des erhaltenen Naproxens in Chloroform beträgt +63,5°.
17,0 g d,1-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure und 15,34 g N-Methyl-D-glucamin werden in 150 ml siedendem Methanol mit einem Gehalt an 10 ml HpO (10 Prozent Gew./Gew.) gelöst. Die Lösung wird klar filtriert und unter langsamem Rühren' vorsichtig auf 45°C gekühlt. Man erhält das Salz der 6-Hydroxy-naproxen-Vorläuf erverbindung mit N-Methyl-D-glucamin. Das erhaltene Salz wird 3 mal im gleichen Lösungsmittel aufgeschlämmt. Nach Spaltung erhält man 3,1 g (Ausbeute 18,3 Prozent) d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einen spezifischen Drehung von + 91,7° in Chloroform.
Gemäss Beispiel 1 wird d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure zu d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer spezifischen Drehung von + 63,8° in Chloroform umgewandelt.
25 g d,l-2-(5-Brom-6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, 23,7 g N-n-Octyl-D-glucamin und 60 ml 10-prozentiges Toluol in Methanol werden zur Lösung der kristallinen Materialien auf die 5
Rückflusstemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten unter Rückfluss erwärmt und sodann langsam abgekühlt. Bei 30 C wird die Lösung mit einer geringen Menge an N-n-\ Octyl-D-glucaminsalz von d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-
propionsäure angeimpft. Sodann wird das Reaktionsgemisch i 10
über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Nieder-ι schlag wird durch Filtration unter vermindertem Druck iso-f
liert.und mit 30 ml kaltem Methanol gewaschen. Man erhält j 16,7 g eines in bezug auf das N-n-Octyl-D-glucaminsalz vorji
ι ' I
d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereicherften Materials. Eine 1,0 g-Probe des Salzes wird in 50 ml | Wasser suspendiert, auf 800C erwärmt und sodann mit konzen-
I trierter HCl angesäuert. Der erhaltene Niederschlag, der in bezug auf d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure ι
; angereichert ist, wird durch Filtration bei 50 C isoliert,
2'0
mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank ge-j ,
! trocknet. _/~aw|5 = +2 8,2° (c = 0,5 Prozent; CHCl3). ;
j " I
! Die verbleibenden 15,7 g des in bezug auf das Salz von dr-2|- (5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereicherten Materials werden in 2 ml Toluol und 18 ml Methanol bei der
ι Rückflusstemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung1 wird auf 25°C abgekühlt, mit dem N-n-Octyl-D-glucaminsalz von d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angeimpft und über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wird
j durch Filtration isoliert und mit 20 ml kaltem Methanol gewaschen. Das isolierte Material wird in 100 ml Wasser suspendiert, auf 8O0C erwärmt und mit HCl angesäuert. Nach Isolation des Niederschlags erhält man 5,5 g im wesentlichen reine d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure. /~oC7i5 = + 42,5° (c = 0,5 Prozent; CHCU). '
-ΠΙ Die erhaltene 5-Brom-naproxen-Vorläuferverbindung wird gemäss den vorstehend beschriebenen Verfahren debromiert, wobei man Naproxen mit einer spezifischen optischen Drehung ! von 64 in Chloroform erhält.
15 g d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure werden mit 2,42 g Triäthylamin, 7,03 g N~n-Octyl-D-glucamin und 30 ml 10-prozentigem Toluol in Methanol unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei der Rückflusstemperatur belassen und sodann langsam abgekühlt. Bei 3O0C wird die Lösung mit einer geringen Menge an N-n-Octyl-D-glucaminsalz von d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angeimpft. Man lässt das Reaktionsgemisch sodann
über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der Niederschlag wird durch Filtration unter vermindertem Druck isoliert und mit 20 ml kaltem Methanol gewaschen. Man erhält 4,47 g Material, das in bezug auf das N-n-Octyl-D-glucamin&alz von d-2-(5-
Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichert ist. 20
Die 4,47 g des in bezug auf das Salz von d^-CS oxy-2-naphthyl)-propionsäure angereicherten Materials werden
in 1 ml Toluol und 9 ml Methanol bei der Rückflusstempera-25
tür des·Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wird auf 30 C abgekühlt, mit dem N-n-Üctyl-D-glucaminsalz von d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angeimpft.und über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit 10 ml kaltem Methanol gewaschen. Das isolierte Material wird in 75 ml Wasser suspendiert, auf 80 C erwärmt und mit HCl angesäuert. Nach Isolation des Niederschlags erhält man 1,2g Material, das in bezug auf d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wesentlich angereichert ist. foil' p5 = +42° (c = 0,5 Prozent;
Die erhaltene 5-Brom-napf-oxen-Vorläuferverbindung wird gemäss den vorstehend erläuterten Verfahren unter Bildung von Naproxen debromiert.
- 18 Beispiel 5
5,30 g d,l-2-(5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure werden mit 1,01 g (0,5 Äquivalente) Triethylamin in 35 ml Isopropanol etwa auf die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erwärmt, um die d,l-Säure zu lösen. 2,09 g N-Äthyl-D-glucamin (0,5 Äquivalente) werden zugesetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur (d.h. etwa 20 bis 23°C) abgekühlt, wodurch man 4 g eines in bezug auf das Salz der weniger löslichen Naproxen-Vorläufersäure mit N-Äthyl-D-glucamin angereicherten Materials erhält. Eine Probe des letztgenannten Produkts wird in etwa 25 ml Wasser, das auf etwa 8O0C erwärmt ist, gelöst, und mit Salzsäure bis zur sauren Reaktion behandelt, wobei ein in bezug auf die Naproxen-Vorläuf ersäure angereichertes Material aus der Lösung ausfällt,
das durch Filtration gewonnen wird.
1,00 g des in bezug auf das N-Äthyl-D-glucaminsalz angereicherten Materials wird in 19,5 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser bei etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels
gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt. Man erhält 0,50 g eines umkristallisierten Salzes. Dieses Material wird gemäss den Angaben im vorstehenden Absatz mit Salzsäure behandelt. Man erhält ein in bezug auf die Naproxen-Vorläufersäure weiter angereichertes Material. Eine Lösung von 1,0 g (d)-2-(5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in 20 ml 10-prozentiger wässriger Natriumhydroxidlösung wird bei 90 C mit 3 g Nickel-Aluminium-Legierung in kleinen Portionen behandelt. Nach 2-stündigem Rühren des Gemisches wird filtriert, mit überschüssiger verdünnter Salzsäure behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/ Hexan umkristallisiert. Nach dem Umkristallisieren erhält man 2.-C6-1 form.
2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure J_^_l-q = 60° in Chloro-
Bei Wiederholung des vorstehenden Verfahrens mit der entsprechenden 5-Bromverbindung erhält man nach Umkristallisation
- 19 Naproxen rait J_oC_/ D = 61 (Chloroform).
6,2 g d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wer-5
den mit 1,0 1 g Triäthylamin (0,5 Äquivalente) in 30 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser auf etwa die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erwärmt, um die d,l-Säure zu lösen. 2,09 g N-Äthyl-D-glucamin werden zugesetzt. Die Lösung wird
auf Raumtemperatur abgekühlt. Man erhält 4,32 g eines in 10
bezug auf das N-Äthyl-D-glucaminsalz angereicherten Materials. Eine Probe des letztgenannten Produkts wird in etwa 25 ml Wasser, das auf etwa 80°C erwärmt ist, gelöst, und mit Salzsäure bis zur sauren Reaktion behandelt, wobei ein in bezug auf
die Naproxen-Vorläufersäure angereichertes Material aus der 15
Lösung ausfällt, Sas durch Filtration gewonnen wird.
1,00 g des in bezug auf das N-Äthyl-D-glucaminsalz angereicherten Materials wird in 20 ml 5-prozentigem wässrigem Isopropanol und 1,0 ml Wasser bei etwa der Rückflusstempera-
tür des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Man erhält 0,6 g eines ersten umkristallisierten Materials. Eine Probe des letztgenannten Produkts wird gemäss dem vorstehenden Absatz mit Salzsäure behandelt. Man erhält ein in bezug auf das Naproxen-Vorläufersalz
weiter angereichertes Material.
0,50 g des ersten umkristallisierten Materials gemäss dem vorstehenden Absatz werden in 10 ml 5-prozentigem wässri-
: gem Isopropanol in 0,5 ml Wasser bei etwa der RUckfluss-
temperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt. Man erhält 0,43 g eines zweiten umkristallisierten Materials. Eine Probe des letztgenannten Produkts wird gemäss dem ersten Absatz dieses Beispiels mit Salzsäure behandelt. Man erhält ein noch weiter optisch an-
gereichertes Material. ·
0,33 g des zweiten umkristallisierten Materials gemäss dem
* vorstehenden Absatz werden in 12 ml 5-prozentigem wässrigem Isopropanol und 1,0 ml Wasser bei etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Man erhält 0,27 g eines dritten umkristallisierten Materials. Das letztgenannte Produkt wird gemäss dem ersten Absatz dieses Beispiels mit Salzsäure behandelt. Man erhält im wesentlichen reine 5-Brom-naproxen-Vorlauferverbindung.
In einen 250 ml fassenden Kolben, der mit einem Rückflusskühler und einer Stickstoffeinleitungsvorrichtung ausgerüstet ist, werden 60 g Magnesiumpulver und ferner 50 ml wasserfreies Methanol und 10 g Triäthylamin gegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff gespült. Die Stickstoffatmosphäre wird während der
1^ gesamten Umsetzung aufrechterhalten.
Die 5-Brom-naproxen-Vorläuferverbindung (0,1 Mol) in Methanol (15 g) wird langsam zugesetzt. Das Gemisch wird 1 weitere Stunde unter Rückfluss erwärmt, bis die Zugabe der 5-Bromnaproxen-Vorläuferverbindung beendet ist- Das gekühlte Gemisch wird mit 6 η Salzsäure vermischt, bis kein Magnesium mehr verbleibt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Einengen der Lösung und Zusatz von Hexan zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisation erhält man Naproxen mit einer spezifischen optischen Drehung ./.""^-Zn von ^° ^n Cnlorof<orin·
Bei Wiederholung dieses Verfahrens mit der entsprechenden 5-Chlor-naproxen-Vorläuferverbindung erhält man Naproxen
mit einer spezifischen optischen Drehung von 62° in Chloroform.
3 g d,l-2-(5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure werden mit 0,50 g Triäthylamin (0,5 Äquivalente) in 15 ml Isopropanol und 0,5 ml Wasser auf etwa die Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels erwärmt, um die Propionsäure zu lösen. Nach Zusatz von 1,32 g N-Cyclohexyl-D-glucamin (0,5 Äquivalente) zur erwärmten Lösung fällt sofort ein Niederschlag aus. Weitere 15 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser werden zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erwärmt, um den Niederschlag zu lösen. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Man erhält 2 g eines in bezug auf das Salz der Naproxen-Vorläufersäure mit N-Cyclohexyl-D-glucamin angereicherten Materials. Eine Probe des letztgenannten Produkts wird in etwa 25 ml Wasser, das auf etwa 8O0C erwärmt ist, gelöst und mit Salzsäure bis zur sauren Reaktion behandelt. Dabei fällt ein in bezug auf die Naproxen-Vorläufersäure angereichertes Produkt aus, das durch Filtration gewonnen wird. .
1,00 g des in bezug auf das Salz der Naproxen-Vorläufersäure mit N-Cyclohexyl-D-glucamin angereicherten Materials wird in 20 ml 5-prozentigem wässrigem Isopropanol bei etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung .wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Man erhält 0,79 g eines ersten umkristallisierten Materials. Eine Probe des letztgenannten Produkts wird gemäss dem vorstehenden Absatz mit Salzsäure behandelt. Man erhält ein in bezug auf die 5-Chlor-naproxen-Vorläuferverbindung weiter angereichertes Material*
Eine Lösung von 1 g der S-Chlor-naproxen-Vorläuferverbindung in 10 ml wasserfreiem Methanol wird mit 1 g Raney-Nickel vermischt und 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei man Naproxen erhält.
Bei Wiederholung des vorstehenden Verfahrens mit der entsprechenden 5-Bromverbindung erhält man Naproxen mit einer 3g optischen Drehung £ÖC_J·^ von 60° in Chloroform.
Bei Wiederholung des vorstehenden Verfahrens mit N-Methyl-
D-glucamin und N-n-Octyl-D-glucamin als Auftrennungsmittel erhält man Naproxen mit einer spezifischen optischen Drehung zwischen 60 und 65 (Chloroform).
6,2 g d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure werden mit 1,0 1 g Triäthylamin (0,5 Äquivalente) in 30 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser auf etwa die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erwärmt, um die d,l-Säure zu lösen. 2,93 g N-n-Octyl-D-glucamin (0,5 Äquivalente) werden zugesetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Man erhält 4,5 g eines in bezug auf das Naproxen-Vorläufersalz mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials. Eine Probe des letztgenannten Produkts wird in etwa 25 ml Wasser, das auf etwa
ο
80 C erwärmt ist, gelöst und mit Salzsäure bis zur sauren Reaktion behandelt. Dabei fällt ein in bezug auf die Naproxen-Vorläuf erpropionsäure angereichertes Produkt aus der Lösung aus, das durch Filtration gewonnen wird.
1,00 g des in bezug auf das Salz der Naproxen-Vorläuferpropionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin wird in 9,5 ml Isopropanol und 0,5 ml Wasser bei etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Man erhält 0,85 g umkristallisiertes Salz. Dieses
Material wird gemäss dem vorstehenden Absatz mit Salzsäure behandelt, wodurch man ein im wesentlichen reines Produkt erhält.
In einem 200 ml fassenden Kolben, der mit einem Rückflüssen
kühler und einem Stickstoffeinleitungsrohr ausgerüstet ist, werden 60 g Magnesiumpulver, 50 ml wasserfreies Methanol und 10 g Triäthylamin vorgelegt. Der Kolben wird während der ge-. samten Umsetzung unter Stickstoff gehalten. 0,1 Mol 5-Bromnaproxen-Vorläuferverbindung werden in Form einer Lösung in 15 g Methanol zugetropft. Das Gemisch wird nach Beendigung der Zugabe der 5-Brom-naproxen-Vorläuferverbindung eine
weitere Stunde unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 6 η Salzsäure versetzt, bis kein Magnesium mehr verbleibt. Anschliessend wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid versetzt und mit dem Methylenchlorid behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Naproxen kristallisiert nach Einengen der Lösung und nach Zusatz von Hexan aus. Nach Umkristallisation erhält man Naproxen mit einem F. von 155°C und £Ö^_Jt, von 65°.
Die vorstehende Reaktionsfolge wird mit d,l-2-(5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wiederholt, wobei man Naproxen vom F. 154 C und l_ c/L_/ D von 62 in Chloroform erhält.
2,16 d,l-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure werden mit 0,50 g Triäthylamin (0,5 Äquivalente) in 30 ml Äthylenglykol auf 9O0C erwärmt, um die d,l-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure in Lösung zu bringen. 1,47 g N-n-Octyl-D-glucamin werden zugesetzt. Die Lösung wird auf 4O0C gekühlt und mit Kristallen des Salzes von d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angeimpft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Man erhält 1,4? g eines in bezug auf das Salz von d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials. Eine Probe des letztgenannten Produkts wird in etwa 25 ml Wasser, das auf etwa 80 C erwärmt ist, gelöst und mit Salzsäure bis zur sauren Reaktion behandelt. Dabei fällt ein in bezug auf d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Produkt aus der Lösung aus, das durch Filtration gewonnen wird.
2 g der 6-Hydroxy-naproxen-Vorläuferverbindung werden in 30 ml 1 η wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wird mit 3,8 g Dimethylsulfat versetzt. Sodann wird
die Lösung 2 Stunden auf 60 C erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von verdünnter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Man erhält 1,5 g Naproxen, das nach Kristallisation eine optische Drehung l~oi Tn von 62° aufweist.
d,l-2-(6-Hydroxy-5-brom-2-naphthyl)-propionsäure wird gemäss dem Verfahren der vorstehenden Absätze aufgetrennt und methyliert und sodann gemäss Beispiel 4 dehalogeniert. Man er-
•^_ Il f\
hält Naproxen vom /_oi_/D-Wert von 60 .
3,1 g d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure werden mit 0,50 g Triäthylamin (0,5 Äquivalente) in 15 ml Isopropanol und 0,75 ml Wasser auf etwa die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erwärmt, um die d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in Lösung zu bringen. 1,75 g N-n-
Dodecyl-D-glucamin (0,5 Äquivalente) werden zugesetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt. Man erhält 2,50 g eines in bezug auf das Naproxen-Vorläufersalz mit N-n-Dodecyl-D-glucamin angereicherten Materials. Eine Probe des
letztgenannten Produkts wird bei Raumtemperatur in etwa 25 ml 25
Wasser in Gegenwart von 300 mg Kaliumhydroxid suspendiert und 60 Minuten bei dieser Temperatur belassen. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit Salzsäure bis zur sauren Reaktion behandelt, wobei ein in bezug auf die 5-Brom-naproxen-Vorläuferpropion-
säure angereichertes Material aus der Lösung ausfällt, das durch Filtration gewonnen wird.
1,00 g des in bezug auf das Salz von d-2-(5-Brom-6-methoxy-
< 2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Dodecyl-D-glucamin ange-
reicherten Materials wird in 20 ml 5-prozentigem wässrigem Isopropanol bei etwa der Rückflusstemperatur des Lösungs-
* mittels gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Man erhält 0,88 g eines ersten umkristallisierten Materials. Eine Probe des letztgenannten Produkts wird gemäss dem vorstehenden Absatz mit Kaliümhydroxid und sodann mit Salzsäure behandelt. Man erhält ein weiter angereichertes Material. 0,62 g des ersten umkristallisierten Materials aus dem vorstehenden Absatz (d.h. das Material, das ebenfalls in bezug auf das Salz von d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Dodecyl-D-glucamin angereichert ist) werden in 15 ml 5-prozentigem wässrigem Isopropanol bei etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Man erhält 0,5 g eines zweiten umkristallisierten
Materials
15
0,1 Mol der 5-Brom-naproxen-Vorläuferverbindung in 15 g Methanol wird langsam zugesetzt. Das Gemisch wird nach der Zugabe der 5-Brom-naproxen-Vorläuferverbindung eine weitere Stunde unter Rückfluss erwärmt und sodann in einen 250 ml fassenden Kolben, der mit einem Rückflusskühler ausgerüstet ist und in dem sich 60 g Magnesium, 50 ml wasserfreies Methanol und 10 g Triäthylamin befinden, gegeben. Während der gesamten Reaktion wird der Kolben mit Stickstoff gespült. Nach Beendigung der Zugabe der 5-Brom-naproxen-Vorläuferverbihdung wird das gekühlte Gemisch mit 6 η Salzsäure vermischt, bis kein Magnesium mehr verbleibt. Das Gemisch wird sodann in Wasser gegossen und hierauf mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser ,, gewaschen und durch Einengen der Lösung und Zugabe von Hexan kristallisiert. Nach Umkristallisation erhält man Naproxen vom _/_~ö6_7D-Wert 62°.
Bei Wiederholung dieses Verfahren mit der entsprechenden 5-Chlor-naproxen-Vorläuferverbindung erhält man Naproxen mit einer optischen Drehung von 60 .
- 2 6 Beispiel 11
135 mg des Natriumsalzes von d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyD-propionsäure werden mit 100 mg des Hydrochloride • von N-n-Butyl-D-glucamin in 2 ml 5-prozentigem wässrigem Isopropanol auf etwa die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird langsam abgekühlt, mit einer geringen Menge des Salzes der 5-Brom-naproxen-Vorläuferyerbindung mit N-n-Butyl-D-glucamin angeimpft und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Filtration
1^ und Waschen erhält man 1,10 g eines in bezug auf das Salz der 5-Brom-naproxen-Vorläuferverbindung mit N-n-Butyl-D-glucamin angereicherten Materials. Eine Probe des letztgenannten Produkts wird in Wasser gelöst und mit Salzsäure bis zur sauren Reaktion behandelt. Dabei fällt ein in bezug auf d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung aus, das durch Filtration gewonnen wird.
Eine Lösung von 1 g der 5-Brom-Vorläuferverbindung von Naproxen und 10 ml wasserfreiem Methanol wird mit 1 g Raney-Nickel vermischt und 14 Stunden unter Einleitung von Wasserstoff auf die Rückflusstemperatur erwärmt. Sodann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Nach der Umkristallisation erhält man Naproxen mit einer optischen Drehung von 65 .
2,1 g d,l-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure werden mit 30
1,46 g N-n-Hexyl-D-glucamin (0,55 Äquivalente) in 15 ml Wasser auf etwa 80°C erwärmt. 0,17 g Kaliumhydroxid (0,45 Äquivalente) werden zugesetzt. Der pH-Wert der Lösung wird mit Kaliumcarbonat auf 8 eingestellt. Die Lösung wird mit
einer geringen Menge des Salzes von d-2-(6-Hydroxy-2-naph-35
thyl)-propionsäure mit N-n-Hexyl-D-glucamin angeimpft und abgekühlt. Man erhält 1,25 g eines in bezug auf das Salz von d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Hexyl-D-
- 27 glucamin angereicherten Materials.
Das N-n-Hexyl-D-glucaminsalz von d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure wird in 15 ml Dioxan gelöst und mit 15 ml 20-prozentiger wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird erwärmt und mit Methylbromid gesättigt. Sodann wird unter ständiger Einleitung von Methylbromid auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Abkühlen wird das Re- . aktionsgemisch durch Zugabe von 1 η wässriger Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält Naproxen mit einer optischen Drehung von 58°.
4,60 g d,l-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure werden 10 Minuten bei 7O0C in 25 ml Wasser und 0,60 g Kaliumhydroxid (0,45 Äquivalente) aufgeschlämmt. Sodann werden 3,22 g N-n-Octyl-D-glucamin (0,55 Äquivalente) zugesetzt. Die Lösung wird langsam auf 500C abgekühlt. Eine geringe Menge des Salzes von >d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin wird zugesetzt. Die Lösung wird über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Filtration erhält man 4,0 g eines in bezug auf das Salz von d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials. Eine Probe des letztgenannten Produkts wird bei Raumtemperatur in etwa 25 ml Wasser in Gegenwart von 300 ml Kaliumhydroxid suspendiert und etwa 60 Minuten bei dieser Temperatur belassen. ow Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit Salzsäure bis zur sauren Reaktion behandelt. Dabei fällt ein in bezug auf d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der
Lösung aus, das durch Filtration gewonnen wird. 35
2 g 6-Hydroxy-naproxen-Vorläuferverbindung werden in 35 ml 1 η wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Sodann wird die
Lösung mit 4 g Dimethylsulfat versetzt. Hierauf wird die Lösung 2 1/2 Stunden auf 65°C erwärmt und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird sodann durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert. Der nach der Zugabe von Salzsäure gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Man erhält 1,6 g Naproxen mit einer optischen Reinheit von 64 in Chloroform.
435 g (2 Mol) razemische 2-(6-Hydrcxy-2-naphthyl)-propionsäure und 390,5 g (2 Mol) N-Methyl-D-glucamin werden in 4 Liter siedendem Methanol gelöst.
Die Lösung wird klar filtriert und vorsichtig unter Rühren auf 45°C abgekühlt. 1 g Kristalle des Salzes der 6-Hydroxynaproxen-Vorläuferverbindung mit N-Methyl-D-glucamin (erhalten in einer Vorversuch durch Abkühlen und Anreiben mit einem Glasstab, Abnutschen und Waschen mit etwas Methanol) werden sodann zugesetzt. Unmittelbar nach dem Animpfen ergibt sich sofort eine massive Kristallisation. Die Temperatur wird auf 45 C belassen und sodann langsam auf 15 C gesenkt* Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit einer geringen Menge an Methanol gewaschen. Man erhält 300 g Salz von (d)-6-Hydroxy-naproxen-JVorläuferverbindung mit N-Methyl- D-glucamin.
Der Rückstand von der Ausfällung wird in Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure versetzt, um die Salzlösung anzusäuern. Die (d)-6-Hydroxy-naproxen-Vorläuferverbindung fällt aus.
200 g (d)-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)~propionsäure werden in 350 ml 1 η wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wird mit 40 g Dimethylsulfat versetzt. Anschliessend wird die Lösung 2 Stunden auf 600C erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Sodann wird das Reaktionsgemisch durch
Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach Umkristallisation erhält man 175 g Naproxen mit einer optischen Drehung von 62°.
Beispiel 15 .
6,2 g d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-napththyl)-propionsäure werden mit 1,01 g Triäthylamin (0,5 Äquivalente) in 20 ml 6-prozentigem Toluol in Methanol auf die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erwärmt, um die d,l-Säure zu lösen. 1,95 g N-Methyl-D-glucamin (0,5 Äquivalente) werden zugesetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur (d.h. etwa 20 bis 23°C) abgekühlt. Mari erhält 3,52 g eines in bezug auf das Salz der 5-Brom-naproxen-Vorläuferverbindung mit N-Methyl-
D-glucamin angereicherten Materials. Das Salz wird in etwa 25 ml Wasser gelöst und mit Salzsäure bis zur sauren Reaktion behandelt. Dabei fällt ein in bezug auf die 5-Bromnaproxen-Vorläuferverbindung angereichertes Material aus,
das durch Filtration gewonnen wird
20
1,00 g des in bezug auf das Salz der 5-Brom-naproxen-Vorläuferverbindung mit N-Methyl-D-glucamin angereicherten Materials wird aus 10 ml Methanol und 20 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man unter Rückfluss 5 ml des Lösungsmittels abdampft und abkühlt. Man erhält 0,85 g umkristallisiertes Salz. Dieses Material wird gemäss dem vorstehenden Absatz mit Salzsäure behandelt. Man erhält im wesentlichen reine 5-Brom-naproxen-Vorläuferverbindung.
Eine Lösung von 1 g 5-Brom-naproxen-Vorläuferverbindung in 10 ml wasserfreiem Methanol wird mit 100 mg Palladium-auf-Aktivkohle vermischt und 12 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylchlorid/Hexan umkri-
stallisiert. Man erhält Naproxen mit einer optischen Drehung von.5 8°.
Gemäss einer Variante werden in einen 250 ml fassenden KoI-ben, der mit einem Rückflusskühler und einem Stickstoffeinleitungsrohr ausgerüstet ist, 60 g Magnesiumpulver, 50 ml wasserfreies Methanol und 10 g Triäthylamin vorgelegt. Der Kolben wird mit Stickstoff gesättigt und gespült. Die Stickstoffatomosphäre wird während der gesamten Umsetzung aufrechterhalten.
0,1 Mol der im ersten Teil von Beispiel 11 hergestellten 5-Brom-naproxen-Vorläuferverbindung wird in 15 g Methanol gelöst und langsam zum vorstehenden Reaktionsgemisch gegeben. Dieses Gemisch wird nach der Zugabe der 5-Brom-naproxen-Vorläuferverbindung eine weitere Stunde unter Rückfluss erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wird mit 6 η Salzsäure vermischt, bis kein Magnesium mehr verbleibt. Sodann wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Eindampfen der Lösung und Zugabe von Hexan kristallisiert. Nach Umkristallisation erhält man Naproxen mit einer optischen Drehung von 64 in Chloroform.
Bei Wiederholung dieser Verfahren mit der entsprechenden 5-Chlor-nap.roxen-Vorläuferverbindung erhält man nach Umkristallisation Naproxen vom ^_~Ö4_7"D-Wert von 62 .
Ein durch Zugabe von 23 g d-2-(6-Meth_oxy-2-naphthyl)-propionsäure (hergestellt gemäss Beispiel 1) zu 4 g Natriumhydroxid in 500 ml wässrigem Methanol erhaltenes Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Gemisch eingedampft. Man erhält Natrium-2-(6-meth- ° oxy-2-naphthyl)-propionat. Das Produkt wird in Toluol verbracht, anschliessend durch Zentrifugation gewonnen und vor
1 dem Trocknen mit Hexan gewaschen. Das Produkt schmilzt bei etwa 255 C unter Zersetzung. Sein IR-Spektrum weist Maximal bei 1260, 1600, 1625 und 1725 cm auf. Die Ausbeute beträgt 95 Prozent, bezogen auf d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propion-
5 säure.
Claims (5)
1
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, wenn X ein Brom- oder Chloratoin darstellt, oder R ein Wasserstoffatom, wenn X ein Wasserstoffatom darstellt, oder ein Salz einer Verbindung der Formel I mit einem N-R-D-Glucamin, in dem R einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einem Salz dieses Glucamins zur Isolierung der (d)-Form der Vorläuferverbindung auftrennt,
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, wenn X ein Brom- oder Chloratoin darstellt, oder R ein Wasserstoffatom, wenn X ein Wasserstoffatom darstellt, oder ein Salz einer Verbindung der Formel I mit einem N-R-D-Glucamin, in dem R einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einem Salz dieses Glucamins zur Isolierung der (d)-Form der Vorläuferverbindung auftrennt,
(b) die (d)-iOrm in (d)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon überfuhrt und gegebenenfalls
(c) die (l)-jPorm der Vorläuferverbindung razemisiert und die erhaltene razemische Form der Vorlauferverbindung auftrennt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,daß R
- h
62 534 11
eine Methylgruppe ist.
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß K eine Alkylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
4· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist · .
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R eine Octylgruppe ist.
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