DE3420387A1

DE3420387A1 - 2-(4-biphenylyl)-4-hexenonsaeure und ihre derivate mit entzuendungshemmender wirksamkeit

Info

Publication number: DE3420387A1
Application number: DE3420387A
Authority: DE
Inventors: Grazia Mailand/Milano Sestini; Alfonso Del Vecchio
Original assignee: SCHARPER SpA
Current assignee: SCHARPER SpA
Priority date: 1983-06-03
Filing date: 1984-06-01
Publication date: 1984-12-06
Also published as: FR2547726B1; IT8321456A0; US4562287A; IT1212821B; CH659058A5; FR2547726A1; GB2142015A; GB8413984D0; JPS606637A; GB2142015B; BE899823A; NL8401770A

Description

Die Erfindung betrifft therapeutische Zusammensetzungen mit entzündungshemmender und schmerzstillender Wirksamkeit, die in der Humantherapie und Veterinärtherapie brauchbar sind, und als Wirksubstanz die 2-(4-Biphenylyl )-4-hexenonsäure i-n ihrer linksdrehenden, rechtsdrehenden und/oder racemischen Form," oder ein Derivat hiervon enthalten. Das aktive Prinzip, die Wirksubstanz, wird durch die folgende allgemeine Forme] wiedergegeben:

CH-COOH I

CH -CH = CH-CH S 2 3,

* in der X H oder Halogen ist, und in Form eines Salzes mit einer pharmakologisch annehmbaren basischen Verbindung vorliegen kann. Spezifische Verbindungen, die in der oben genannten allgemeinen Formel enthalten sind, sind die folgenden:

1. (+) 2-(-Biphenylyl)-4-hexenonsäure (rechtsdrehende Form) SCR 152

(+) \O ) (O)-CH-COOH . c .H₁₈O (i)

\ / \ / ι Io Io 2

CH -CH = CH-CH

2. Triethanolaminsalz der rechtsdrehenden Form SCR 153

CH - COOH . CH -CH OH (il) CH-CH = CH-CH N-CH -CH -OH

^C18^H18°2-^C6^H15^N03 CH^CH^OH

3. (-) 2-(4-Biphenylyl)-4-hexenonsäure (linksdrehende Form) SCR 156

CH-COOH C ₀H _O0

I Io Io 2

CH -CH = CH-CH„

4. 2-(4-Biphenylyl )-4-hexenonsäure (racemische Form) oder Diphenesensäure.

SCR 157

CH-COOH C _OH _yO (III)

I Io Io 2

CH~CH ^ CH-CH.

5. Chlorderivat der racemischen Form.SCR 158

CH-COOH C.jjH -O Cl

j Io Iy 2

CH -CH = CH-CH „ 2 3

Z- r4-Biphenylyl-(4'-chloro)] 4-hexenonsäure oder 4-Chlorodiphenesensäure

6. Fluorderivat der racemischen Form SCR 159

CH-COOH C ₈H O F (IV)

I Io I/ 2

CH -CH = CH-CH„ 2 3

2- [4-Biphenylyl-(4^l-fluoro)! 4-hexenonsäure oder 4-Chlorodiphenesensa'ure.

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung werden oral in therapeutisch wirksamen Dosen gegeben und zeigen keine ulcerogenen Wirksamkeiten, wie es beim Gebrauch von vielen Arzneimitteln mit entzündungshemmender Wirksamkeit vorkommt.

Im folgenden wird von Labortest&iberichtet, die für die entzündungshemmende und analgetische Wirksamkeit relevant sind, und es werden die Toxizitätdaten angegeben. Aus den Daten und Ergebnissen, die in den Tabellen angegeben sind, kann

man entnehmen, daß die—oben definierten Arzneimittel sehr gute Werte für den therapeutischen Index zeigen, wenn man die niedrigen Toxizitätswerte in Verbindung mit den Dosen, die zur Erzielung eines guten-therapeutischen Effekts benötigt werden, in Rechnung stellt.

Die Ergebnisse werden in den folgenden Tabellen wiedergege_r ben, in denen zu Vergleichszwecken auch die mit den entzündungshemmenden und analgetischen Arzneimitteln des Standes der Technik erzielten Ergebnisse angeführt werden. Aus der GB-PS 847 779 ist bekannt, daß 2-(4-Biphenylyl)-4-hexenonsäure Ei genschaften- eines anticholesterinemischen und anti 1iphaemischen Mittels aufweist. Es war keineswegs vorhersehbar, daß die genannte Säure und ihre oben definierten Derivate eine entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen würde, wenn sie in geeigneten Dosen angewendet wird, ohne ulcerogene Nebenwirkungen hervorzurufen, wie dies bei vielen entzündungshemmenden Mitteln nach dem Stand der Technik wie z. B-. Indomethacin, Ibuprofen, Oxyphenbutazon und Phenylbutazon geschieht. In Tabelle 11 kann man feststellen, daß die entzündungshemmende Wirkung, die man mit 50 mg der Verbindung SCR 153 erreicht, nahezu dieselbe ist wie die, die man mit 5 mg Indomethacin erhält; mit dem Unterschied, daß eine solche Dosis Indomethacin gewiß eine ulcerogene Wirkung aufweist, während es zweifelhaft ist, daß die oben genannte Dosis (50mg) SCR 153 überhaupt einen ulcerogenen Effekt hat.

Weiterhin kann man im Fall der Verbindung SCR 152 einen ziemlich guten entzündungshemmenden Effekt bei einer Dosis von 50 mg feststellen, während dieselbe Dosis keinen ulcerogenen Effekt zeigt.

COPY Jp

Die für die Toxizität^sovne jdje entzündungshemmende und anal getische Wirksamkeit relevanten Tests werden in den folgenden Tabellen zusammengefaßt.

	Tier	,.TABELLE 1	Weg	-	DL₅₀ kg/kg
Toxizität	Maus		i.p.		315 (274-362)
	Maus	P. 0.	1550 (1370-1750)
Arzneimittel	Ratte	P. 0.	1350 (1140-1590)
SCR 153	Maus	P. 0.	1056 (934-1193)
•SCR 152	Ratte	P.O.	640 (537-761)
SCR 152	Ratte	P. 0.	940 (870-1015)
SCR 153	Ratte	p.o.	900 (750-1098)
SCR 153	Ratte	p.o.	1000 (885-1113)
SCR 158	Maus	p.o.	1100 (802-1507)
SCR 159
SCR 157
SCR 157

EPO COPY

TABELLE 2 Entzündungshemmende Wirksamkeit

Mit Carragenin induziertes ödem, erster Test,

	Dosis in mg/kg p,o.	% Hemmung	Correiationsko- " effizient
Arzneimittel	12-. 5	. 24
SCR 153	25	29	0.985
	50	45
	100	53
	12.5	27
IBUPROFEN	25	33 '	0.987
	50	47
	100	54
	2.5	33
INDOMETHACIN	5	36	0.947 -
	10	48
-	75	43
PHENYLBUTAZON	150	46	0.974
	300	153

EPO COPY

-TABELLE 3

Odem, mit verschiedenen Substanzen induziert.

Arzneimittel	DOSTS mn/ka DO	Carra- genin	% üdemhemmung	Hefe	Sero tonin	Dextrose
		13	Kaolin	7	24	O
PHENYL	50	32	41	23	12	0
BUTAZON	100	61	40	18	25	18
	200	8	53	11	O	0
SCR 157	50	43	42	22	16	8
	100	64	49	28	22	8
	200	54	57	13	3	12
SCR 152	50	52	19	25	3	39
	100	66	40	17	17	45
	200	9	40	13	O	14
SCR 156	. 50	31	32	5	13	5
	100	23	26	7	O	12
	■ 200	28

ΡΡΠ COPY 0$

—TABELLE 4

Effekt auf die kapillare Durchlässigkeit.

	ρ. o.	Serotonin	Z	m Micron	Dextran
	p. O.	18.16	Hi	stamin	14.83
	p.o.	16.57		21.33	14.85
KontrolIe		17.71		20.28	8.00
SCR 157 200 mg/Kg		16,43		21.57	13.58
SCR 152 200 mg/Kg		21. OO
SCR 156 200 mg/Kg

¹LA=JiT

Il

.ϊ

TABELLE 5

Mit Baumwoll-pellets induziertes Granulom.

	.-DOS	is	% Hemmung
Kontrolle Oxyphenbutazon SCR 157 SCR 156 . SCR 152	200 mg/Kg 200 mg/Kg 200 mg/Kg 200 mg/Kg	p.o. ρ .ο. ρ. ο. P.O.	24 29 11 12
	TABELLE 6

Wirksamkeit von SCR 153 auf mit Freund^LAdjuvant induzierte

Arthritis.

üdemhemmung %

Arzneimittel	Dosis mg/Kg p.c	'· 2.	4	Behandlungszeit 8 12 16	61$	59$	in Tagen 20 24	55%
SCR 153	40	60S	40$	56*	49$	30$	56.	,<*
SCR 153	20		24$		19$	27$	22$	9$
Ibuprofen	40	32$	17$	^26%		14$	19$	4$
Ibuprofen	20	34$	29$	19$	^m	71$	-	71$
Indomethacin	2	49$	25%	51$	72%

Indomethacin 1 49$ 7% 27$ 58% 60% 27% 57%

Gelenkdurchmesser

TABELLE 7

Arzneimittel	Dosis	1	Behandlungszeit in	3	Wochen
	m\|s;/K£ p.o.	0.48	2	O.81	4
Arthritis, KontrolIe	-	O.38	0.71	0.79	O.85"
Arthritis ₅ Kontrol1e	-	0.24	0.75	0.44	O.89
SCR 153	40	O.46	0.39	O.62	0.52
" SCR 153	20	0.35	O.61	0.75	0.73
Ibuprofen	40	0.31	0.60	O.65	0.80
Ibuprofen	20	0.22	0.53	0.34	O.81
Indomethacin	2	O.38	0.39	0.49	0.34
Indomethacin	1	0.50	0.55

TABELLE 8

SH-Gruppen im Serum und Sedimentationsrate der Erythrozyten (ESR). ^,-—

Arzneimittel Dosis Verminderung der E.S.R.

mg/kg p.o. SH-Gruppen in %

Arthritis _t Kontrollen	-
Arthritis Kontrollen	-
SCR 153	40
SCR 153 ·	20
Ibuprofen	40
Ibuprofen	20
Indomethacin	2
Indomethacin	1

70	41
77	56
48	32
79	59
73	30
78	58
50	15
78	38

^PDr> COPY

TABELLE 9

Wirksamkeit auf das Carrageniη-induzierte ödem,

Arzneimittel Dosis Hemmung

g/Kg p.o.

SCR 157 50 IO

" - 75 31

" 112,5 24_

SCR 159 53 29

'' " 80 26

" 120 26_

SCR 158 56 0

" 85 16

" 127 14

EPO COPY

TABELLE 10

Analgetische Wirksamkeit.

Heizplatte (I)

Arzneimittel Dosis % Erduldungszeit bei 52° C über Kontrollen "S/Kg P-Q- ! stunde 2 Stunden

SCR 157 50 3 26

SCR 159 50 3 38

-"» 5J) O 38

Heizplatte , (n) '

SCR 159 35,6 22 43

¹¹ 53,45 45 29

» 80,18 26 —

Schmerzschwelle nach RANDALL-SELLITO über Kontrollen

SCR 159 23,7 55 7

35,6 49 32

53,45 47 16

EPO copy i#§

TABELLE 11

Entzündungshemmende Wirksamkeit auf das Carragenin-induzierte ödem.

Arzneimittel	Dosis % mg/kg p.o.	Hemmung	33
SCR 1.57	50.	31
SCR 152	50	37
SCR 153	50	32
SCR 159	50	41
Oxyphenbutazon	50	40
Ibuprofen	50	38
Indomethacin	5	23
Acetylsalicylsäure	50

copy

- 17 -

Herstellung von Halogen-Derivaten von Diphenesensäure.

Das Verfahren zur Herstellung dieser Derivate umfaßt die
folgenden Stufen: ^.

+ AlCl + CH COCl

> X

X = Halogen

Die Reaktion wird in inertem Lösungsmittel, ζ. Β. ClCH₂-CH₂Cl durchgeführt.

Die Raktion läuft in etwa 4 Stunden bei 50° C ab. Das Produkt 4- E(4¹-Halogen)phenylJ -acetophenon wird aus dem Reaktionsgemisch durch ein übliches Verfahren und übliche Arbeitsbedingungen abgetrennt.

2. Stufe: .

COCH + S + HN O ³. \ /

Die Reaktanten werden zusammengemischt und etwa 5 Stunden
lang am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisation nach dem üblichen Verfahren gewonnen.

3. Stufe:

X —

CH COOH +

HC

CH COOH

Die Reaktion wird in einem Überschuß von CH₃COOH ausgeführt, das auch als Lösungsmittel für die Reaktion dient. Die Reaktion läuft in mehreren Stunden bei der Siedetemperatur ab. Das Produkt: 4-Biphenyl(4¹-halogen)-essigsäure wird von Nebenprodukten nach üblichem Verfahren und unter üblichen Arbeitsbedingungen abgetrennt.

4. Stufe:

^x-<Eho)-

H SO 2

CH -COOH — S—

2 C H OH

₃H₅

CH COOC H •ώ 2 5

Die Reaktion läuft entsprechend den üblichen Arbeitsbedingungen für das Veresterungsverfahren ab.

Der erhaltene Ester ist ein festes Produkt, das aus dem Reaktionsgemisch nach Verdünnen mit Wasser abgetrennt wird.

EPO COPY

5. Stufe:

-> χ

CH COOC H₁

NaH

^l2 2 ,5 CH -CH=CH-CH Br «3 «i

CH-COOC H. I 2 5

CH CH=CH-CH

KOH

X —

CH-COOH I

CH -CH=CH-CH 2» O

Die erste Reaktion erfolgt in inertem Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, bei der Siedetemperatur der Lösung in etwa 2 Stunden. Die Hydrolyse der Ester-Zwischenverbindung erfolgt bei üblichen Arbeitsbedingungen für die Esterhydrolyse. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Cyclohexan gereinigt.

Die Herstellung von optischen Isomeren von 2-(4-Biphenylyl)-4-hexenonsäure (Diphenesensäure).

Die Auftrennung der optischen Isomeren, ausgehend von der racemischen Form, wird durch Aussalzen der Säure mit einer organischen Base, die optisch aktiv ist, insbesondere Chinin, ausgeführt. Die Methode basiert auf den verschiedenen Löslichkeiten der Chininsalze der zwei optischen Isomere in Ethanol. Die Arbeitsbedingungen werden im einzelnen in Beispiel 3 aufgeführt.

Beispiel 1

Herstellung von 2- [ 4-Biphenylyl- (4¹ -fl uoro).] -4-hexenonsäure oder 4-Fluorodiphenesensäure --^

Erste Stufe

In einen 1 Liter-Kolben werden 315 ml 1,2-Dichloroethan, 66,5 g AlCl₃ und 34 g Acetylchlorid gegeben. Es erfolgt eine schwach exotherme Reatkion. Das Reaktionsgemisch wird auf 10⁰C gekühlt. Dann werden während drei Stunden 75 g 4-Fluorobiphenyl in kleinen Anteilen dazu gegeben, wobei man vermeidet, daß die Temperatur über 2O⁰C steigt.

Das Gemisch wird langsam auf 50⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur 4 Stunden lang gehalten.

Die erhaltene Lösung wird dann in ein Gemisch aus 500g Eis und 150 ml 37 %iger HCl unter Rühren gegossen. Danach läßt man das Gemisch 12 Stunden lang stehen,wobei eine Abtrennung der Phasen erfolgt.

Die wässrige Phase wird mit 50 ml Dichlorethan extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit H₂O ( 2 X 250 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über CaCl₂ getrocknet und dann unter Vakuum bis zur Trocknung abgedampft. Der feste Rückstand wird in 80 ml Aceton warm gelöst, dann gekühlt und unter Rühren eine Nacht gehalten. Danach wird er zwei Stunden lang im Kühlschrank stehen gelassen; dann wird das Gemisch filtriert, der Festkörper mit 15 ml Aceton und dann mit 25 ml Petrolether gewaschen.
Das Produkt wird im Vakuum bei 40⁰C getocknet.

Erhaltenes Produkt: 4- tPhenyl -(4¹-fluoro)! - acetophenon, 77 g, Ausbeute 83 %.
Schmelzpunkt: 85 - 87 ⁰C.

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■ /

- 21 -

Zweite Stufe

75 g der in der ersten Stufe erhaltenen Zwischenverbindung werden zusammen mit 140 ml Morpholin und 22,5 g Schwefel in einen 500 ml-Kolben gegeben; das Gemisch wird unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt; es wurde eine dunkelrote Lösung erhalten.

Nach Abkühlen auf 50⁰C und Zugabe von 450 ml CH₃OH fiel ein. Festkörper aus. Das Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde lang bei 50⁰C gehalten und dann eine Nacht lang im Kühlschrank stehen gelassen. Das feste Produkt wird filtriert und mit 150 ml CHoOH gewaschen und dann im Vakuum bei 50⁰C getrocknet.

Erhaltenes Produkt: 4-Fluorobiphenylyl-aceto-thiomorphol inamid, 102 g; Ausbeute: 92 %\ Schmelzpunkt 140 - 143⁰C.

Dritte Stufe

102 g Zwischenverbindung der zweiten Stufe wurden zusammen mit 166 ml H₂O, 408 ml CH₃COOH und 65 ml 37-%iger HCl in einen 1 Liter-Kolben gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 8 Stunden lang erhitzt und dann in 750 ml H₂O gegossen. Das Gemisch wird auf 10⁰C abgekühlt und dann filtriert; das feste Produkt gepreßt und mit 500 ml. H₂O gewaschen. Das feste Produkt wird in 1500 ml H₂O dispergiert und 30 %ige NaOH zu der Lösung zugegeben, bis der pH-Wert auf 9 ansteigt. Schwefel wird dann abfiltriert und die filtrierte Lösung auf 6O⁰C erhitzt, mit Aktivkohle entfärbt und mit 10%iger HCl auf pH 2 angesäuert. Das dann abgetrennte feste Produkt wird filtriert und mit H₂O bis zu neutralem pH gewaschen. Das Produkt wird dann im Vakuum bei 6O⁰C getrocknet.

Erhaltenes Produkt: 4- f. Bi phenylyl (4'-fluoro)J -essigsaure 45 g, Ausbeute: 61 %, Schmelzpunkt: 133 - 134 ⁰C.

EPO COPY

Vierte Stufe

In einen 500 ml-Kolben wurden 273 ml wasserfreies Ethanol, 4 ml konzentrierter l^SO^ und 41 g Zwischenprodukt der Stufe gegeben:

Das Gemisch wird am RücLfJju.ß_3__.S_tunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann in eine Lösung aus 25 g NaHCO₃ in 500 ml Eiswasser unter Rühren gegossen. Das Esterderivat fällt aus und wird nach 3stlindigem Rühren fiItriert.

Das feste Produkt wird mit H-O gewaschen, bis die Waschflüssigkeit neutral ist.
Das Trocknen erfolgt bei 35°C unter Vakuum.

Erhaltenes Produkt: Ethyl-4-fluorobiphenylacetat 45 g; Ausbeute: 98 %\ Schmelzpunkt: 60,5 - 62°C.

Fünfte Stufe

a) Alkylierung

In einen 500 ml-Kolben werden 8,5 g Natriumhydrid, titer 80%, und 210 ml Benzol gegeben.

Während die Temperatur zwischen 20 und 30⁰C gehalten wird, wird eine Lösung von 42 g'der .Zwischenverbindung der Stufe 4 und 21 g Krotylbromid in 84 ml Dimethylformamid während 30 Minuten in den Kolben getropft.

Dann wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluß zwei Stunden lang erhitzt und anschließend auf 10⁰C abgekühlt.

Danach werden 225 ml hLO zugegeben und das Gemisch 15 Minuten lang gerührt. Zwei Phasen trennen sich.

Die organische Phase wird mit 100 ml H₂O gewaschen und auf Na_?S0. getrocknet.

Die getrocknete Lösung wird unter Vakuum bis zu einem öligen Rückstand eingeengt, der aus Ethylester der Fluorodephenesensäure besteht.

- 23 -

b) Hydrolyse

Der ölige Rückstand wird in 80 ml Ethanol gelöst. Dann werden 95 ml HpO und 27 g KOH zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß zwei Stunden lang erhitzt. -—

Der Alkohol wird unter Vakuum abgedampft; der Rückstand in 400 ml H₂O gelöst. Die-w&ss^ige Lösung wird mit 80 ml Petrolether gewaschen. Die Lösung wird dann mit Aktivkohle entfärbt und langsam mit 10%iger HCl bis pH 2,1 angesäuert. Es wird vier Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt; das feste Produkt filtriert und mit H₂O gewaschen, bis die Waschflüssigkeit neutral ist. Die Lösung wird dann im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt (30g) wird aus Cyclohexan (1 Raumteil) umkristallisiert.

Erhaltenes Produkt: 4-Fl uorodiphenesensäure 18 g; Ausbeute: 42%; Schmelzpunkt: 99 - 100⁰C; Reinheit: 99,1% (azidimetrischer Gehalt)
99,4% (Jodwert).

Beispiel 2

Herstellung von 2- {. 4-Biphenylyl-(4' chloro)J -4-hexenonsäure oder: 4-Chlorodiphenesensäure.

Ausgehend von 4-Chlorobiphenyl und unter den im vorangehenden Beispiel für das Fluoroderivat beschriebenenArbeitsbedingungen wurde-4-Chlorodiphenesensäure, Schmelzpunkt: 123,5 bis 125°C erhalten.

Reinheit: 99,3% (acidimetrischer Gehalt) 99,6% (Jodwert).

Beispiel 3

Optische Isomere von 2-(4-Biphenylyl)-4-hexenonsäure (Diphenesensäure). .._

Erste Stufe

In einem 2-Liter-Kolben werden 122 g Chinin in 1375 ml Ethanol gelöst, dann die Lösung auf 7O⁰C erhitzt und 100 g Diphene-" sensäure zugegeben; unter Rühren wird die Mischung bis zum vollständigen Auflösen bei 70⁰C gehalten und dann die warme Lösung in ein Glas gegossen und stehen gelassen, um eine spontane Kristallisierung des Salzes (+) zu erhalten. Das Gemisch wird bei 3O⁰C filtriert, der Niederschlag mit 125 ml Ethanol gewaschen und der Festkörper im Ofen unter Vakuum bei 90⁰C getrocknet. Die Mutterlauge, die das (-) Salz enthält, wird getrennt verarbeitet.

Erhaltenes Salz: 119 g (theoretische Menge 112 g) Schmelzpunkt: 168 - 171⁰C.

Das Produkt wird aus 900 ml Ethanol mit 1% Aktivkohle auskristallisiert, dann die Flüssigkeit im Heiztrichter warm filtriert; dann läßt man in Ruhe auskristallisieren: die Flüssigkeit wird dann bei 3O⁰C abfiltriert und der Niederschlag mit 100 ml Ethanol gewaschen. Der Festkörper wird im Ofen bei 9O⁰C unter Vakuum getrocknet. Die Mutterlauge wird mit der Fällungsf1üssigkeit vereinigt.

Erhaltenes Produkt: 85 g (theoretischer Wert: 112 g) Ausbeute = 76%; Schmelzpunkt 1>4 - 175⁰C; Reinheit: 99,6%

Zweite Stufe

In einen 2 Liter-Kolben mit Rührer, Rückfluß, Kühler und Tauchrohr zum Einlaß von gasförmigem HCl werden 79 g (+)-Salz mit 1100 ml wasserfreiem Ethylether gemischt und unter Rühren wird gasförmiges wasserfreies HCl eingeleitet, bis der pH einen starken Säurewert (2-3) erreicht.

• ' EPO COPY

In diesem Augenblick wlncLdle_Gaszufuhr unterbrochen und das _: Reaktionsgemisch unter Rühren weitere 30 Minuten lang gehalten. Das Gemisch wird filtriert, der Niederschlag (Chininhydrochlorid) mit wasserfreiem Ether gewaschen: das Filtrat und der Waschether, die (+) Diphenesensäure enthalten, werden nach dem Alkalischmachen mit 1 Öliger- NaOH-Lösung mit Wasser extrahiert. Drei Extraktionen werden mit jeweils 200 ml Wasser durChgeführt. Die im Vakuum entgaste wässrige Phase wird*10%iger HCl angesäuert, so daß (+)-Säure ausfällt. Das Gemisch wird auf einem Büchnertrichter filtriert, der Niederschlag sorgfältig mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit neutral reagiert und Cl" verschwunden ist; zuletzt wird das Produkt im Vakuum bei 70⁰C getrocknet.

Erhaltenes Produkt: 30 g; Ausbeute: 84,3 %\ Schmelzpunkt: 117-121°C; Reinheit: 99,86%;

T₀J] 20 = +98° (c = 2% in Dioxan)

Dritte Stufe

Die Mutterlauge aus der Filtration des (+)-Salzes zusammen mit der KristallisationsfVüssigkeit wird unter Vakuum bis auf sehr geringes Volumen abgedampft. Das optische (-)-Salz von Chinin mit Diphenesensäure fällt aus.

Das feste Produkt wird, wie in Stufe zwei beschrieben, mit HCl behandelt, um die (-) 2-(4-Biphenylyl)-4-hexenonsäure zu erhalten.

Erhaltenes Produkt: 34 g; Ausbeute: 64,8%; Schmelzpunkt: 108 110 ⁰C;

⁰ = - 41,5° (c = \% in Dioxan).

Claims

DIPL-ING. -■ ·~ GERHARD GUSTORF PATENTANWALT

BERNBECKWEG 9 TEL. 0871 /25719 8300 LANDSHUT

30. Mai 1984

P 1 473

SCHARPER S.p.A.
per I¹Industrie Farmaceutica Via Montenapoleone 27 Mailand, Italien

2-(4-Biphenylyl)-4-hexenonsäure und ihre Derivate mit entzündungshemmender Wirksamkeit

Patentansprüche

Therapeutische Zusammensetzung mit entzündungshemmenden und schmerzstillenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet,, daß sie als Wirksubstanz eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

CH-COOH I

CH-CH = CH-CH 2 Of

in der X H oder Halogen ist, oder ein Salz derselben Verbindung mit einer pharmakologisch annehmbaren basischen Verbindung enthält.

CPO COPY
2. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirksubstanz das Triethanolaminsalz von 2- (4-Bi phenylyl )-4-hexenonsäure enthält. ^,—
~3. Therapeutische Zu^ajimensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS sie als Wirksubstanz die Verbindung 2- L4-Biphenylyl(4¹-chloro)] - 4-hexenonsäure enthält.
4. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzei c h net, daß sie als Wirksubstanz die Verbindung 2-£ 4-Biphenylyl (4 '-fl uoro)'] -4-hexenonsäure enthält.
5. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t , daß sie als Wirksubstanz die linksdrehende Form der Diphenesensäure enthält.
6. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzei chnet , daßsiealsWirksubstanz die rechtsdrehende Form der Diphenesensäure enthält.
7. Verbindung der allgemeinen Formel:

CH-COOH I

CH-CH = CH-CH 2 3 ,

in der X Halogen ist, und ihr Salz mit einer pharmakologisch annehmbaren basischen Verbindung.
8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß X Cl ist.

EPO COPY
9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch g e k e η η -

• zeichnet, daß X F . ist.
10. Linksdrehende Form der 2-(4-Biphenylyl)-4-hexenonsäure.
11. Rechtsdrehende Form der 2-(4-Biphenylyl)-4-hexenonsäure,
12. Triethanolaminsalz der 2-(4-Biphenylyl )-4-hexenonsä"ure:

EPO COPY M