DE2500919C3 - 5-(l-Allyl-2-pyrrolidinylmethylaminocarbonyl)-6-methoxy-benzotriazol sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren - Google Patents
5-(l-Allyl-2-pyrrolidinylmethylaminocarbonyl)-6-methoxy-benzotriazol sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit SäurenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 5-(l-AlJyJ-2-pyrro)idiny]jnethylaminocarbonyl)-6-methoxy-benzotriazol,
seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren und Arzneimittel, die aus dieser Verbindung und
üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln bestehen.
Benzotriazol-S-carbonsäureamide, deren Aminkomponente
aus N.N-Diäthyläthylendiamin bzw. aus l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin gebildet ist, sind aus
der FR-PS 15 72 168, Beispiele 1 und 2, bekannt. Es wurde nun gefunden, daß die Verbindung der Erfindung
gegenüber den vorgenannten Verbindungen sowie der unter dem internationalen Freinamen »Metoclopramid«
bekannten, im Handel erhältlichen Verbindung hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften überlegen
ist.
Sie kann erhalten werden, indem man einen niederen
Alkylester der 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure nitriert, den gebildeten 2-Methoxy-4-amino-5-nitrobenzoesäureester
hydriert, den erhaltenen 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäureester
diazoiiert und den erhaltenen ö-Metlioxy-benzotriazol-S-Carbonsäureester mit 1-AI-lyl-2-aminomethylpyrrolidin
amidiert, oder daß man einen niederen Alkylester der 2-Methoxy-4-acylaminobenzoesäure
nitriert, den gebildeten 2-Methoxy-4-acrylamino-5-nitrobenzoesäureester
hydriert, den gebildeten 2-Methoxy-4-acylamino-5-aminobenzoe säureester diazotiert und deacyliert und den erhaltenen
ö-Methoxy-benzotriazoI-S-carbonsäureester mit 1 -Allyl-2-amiriomethylpyrrolidin
amidiert.
Als Acylreste kommen bevorzugt der Acetylrest, aber auch der Formyl-, Propionyl-, Buturyl-, Alkoxycarbonyl-,
Phthaloyl- oder Benzoylrest in Frage.
Anstelle des vorgenannten Syntheseweges kann man auch entsprechend einer weiteren Verfahrensvariante
2-Methoxy-4-aminobenzoesäure nitrieren, die gebildete 2-Methoxy-4-atnino-5-nitrobenzoesäure hydrieren, die
gebildete 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäure diazotieren und die so erhaltenen ö-Methoxy-benzotriazol-S-carbonsäure
entweder mit einem reaktiven Derivat des l-Allyl-2-aininomethylpyrrolidins oder in Form eines
ihrer reaktiven Derivate mit i-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin
umsetzen.
Der gleiche Syntheseweg kann auch für eine 2-Methoxy-4-acylaminobenzoesäure angewendet werden,
wobei die Acylgruppe wie oben definiert ist. Gemäß dieser Verfahrensvariante kann z. B. von
2-Methoxy-4-acetylaminobenzoesäure ausgegangen werden, die analog zu dem aus der FR-PS 15 72 168,
Beispiel 1, bekannten Verfahren nitriert werden kann. Die so erhaltene 2-Methoxy-4-acetylamino-5-nitrobenzoesäure
kann in der oben erläuterten Weise hydriert und diazotiert werden. Anschließend kann man die
gebildete N-Acetyl-ö-methoxy-benzotriazol-S-carbonsäure
in die Verbindung der Erfindung überführen, wobei man entweder die genannte Säure mit einem
reaktiven Derivat des l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidins oder das genannte Amin mit einem reaktiven Derivat
der Säure umsetzt und das Reaktionsprodukt, gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung, deacyliert. Die
Deacylierung kann dabei auch vor der Hydrierung oder Diazotierung erfolgen; diese Verfahrensweise ist z. B.
bei 4-Phthaloyl-aminosubstitution erforderlich.
Bei Umsetzung der freien Säure mit dem freien Amin können als Kondensationsmittel, Carbodiimide, z. B.
Dicyclohexylcai bodiimid, oder Siliziumtetrachlorid oder Phosphorsäureanhydrid eingesetzt werden.
Die nach einer der obigen Verfahrensvarianten erhaltene Verbindung kann, falls erforderlich, mit
pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Methansulfonsäure in
ein Additionssalz überführt werden.
Die Verbindung der Erfindung kann in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen
mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln in Form von Tabletten,
Dragees, Injektionslösungen, Säften oder dergleichen verabreicht werden.
Die Verbindung der Erfindung, im folgenden mit Verbindung A bezeichnet, weise gegenüber mehreren,
zum Teil im Handel befindlichen und anerkannt gut wirksamen Benzamiden überlegene Eigenschaften hinsichtlich
der antiemetischen und kataleptischen Wirksamkeit bei vergleichsweise niedriger Toxizität auf. Als
Vergleichsverbindungen dienen die folgenden Substan-
(10 zen:
1. N,N-Diäthylaminoäthyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid
(Verbindung B), unter dem internationalen Freinamen Metoclopramid im Handel erhältlich,
2.5-(t-Äthyl-2-pyrroiidinylmethylaminocarbonyl)-6-methoxybenzotriazol
(Verbindung C), bekannt aus der FR-PS 15 72 168, Beispiel 2.
25 OO
Ergebnisse:
A. Toxizsiät (DLj0, mg/kg, LV, 5 Tage, Maus)
A. Toxizsiät (DLj0, mg/kg, LV, 5 Tage, Maus)
DL511
A
B
C
B
C
92,7
38
69,2
B. Antiemetische Wirksamkeit (DE5,,, S.G, Hund)
| A po morphin | 5,4 | 26,8 | 14 | μ/kg |
| Hydergin | 63 | 207 | — | jt/kg |
| Kupfersulfat | 0,99 | 0,92 | — | mg/kg |
| Lanatosid | 1,3 | 4,5 | — | mg/kg |
C. Therapeutischer Index
_ DL50, i. v., Maus
DE50, s. c. Hund
DE50, s. c. Hund
| A | 160x102 |
| B | 14 xlO2 |
| C | 49x102 |
D. Kataleptische Wirkung (DES;, S.C, mg/kg)
Verbindung E)E50
Verbindung E)E50
| A | 10% |
| bei 200 mg/kg | |
| B | 30,8 |
| C | 84,8 |
40
Die Verbindung der Erfindung zeigt somit einen wesentlich günstigeren therapeutischen Index bei
gleichzeitig schwächerer kataleptischer Aktivität als die Vergleichsverbindungen.
Die vorstehenden Ergebnisse konnten klinisch bestätigt werden, wobei sich die Verbindung der Erfindung
als wirksames Antiemetikum für die Behandlung von Kindern und Erwachsenen erwies, insbesondere in der
Therapie von Erbrechungserscheinungen bei toxischen oder infektösen Syndromen sowie bei der Pneumenzephalographie
und der Neurochirurgie, von postchemotherapeutischen, postradiotherapeutischen und postoperativen
Erbrechungserscheinungen sowie bei Naupathie.
Die Herstellung der Verbindung der Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher
erläutert (10
In einen 6-1-Dreihalskolben mit abgedichtetem mechanischem Rührer,Thermometer und ansteigendem
Rückflußkühler gibt man 621 g 6-Methoxy-benzotri- <,5
azol-5-carbonsäuremethylester, 31 trockenes Toluol
und 425 g l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin. Unter Rühren
hält man 5 Stunden lang am Rückfluß.
Man kühlt auf 50° C und fügt 60OmI äthanolische
Salzsäure (350 g/l) hinzu. Die Temperatur steigt auf 70-800C Man kühlt auf 500C und trennt die
Toluolphase von einem öligen Rückstand.
Der letztere wird in 31 Methanol aufgenommen. Man
erwärmt bis zur vollständigen Lösung. Man filtriert diese Lösung am Siedepunkt mit 150 g Aktivkohle (3S).
Zu dem Filtrat fügt man 61 Methyläthylketon und
kühlt auf 00C. Das Produkt kristallisiert langsam aus. Es
wird abgesaugt und mit 5001 Methyläthylketon in 2 Portionen gewaschen. Anschließend wird es im
belüfteten Trockenschrank bei 500C getrocknet
Man erhält 687 g (Ausbeute 65%) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 206-2080C und einem
HCI-Gehalt von 10,18% (Theorie 10,38%). Die Reinheit
des Produkts, bestimmt mit HClO4 in nichtwäßrigem Medium, beträgt 993%.
Der als Ausgangsverbindang benötigte 6-Methoxybenzotriazol-5-carbonsäuremethylester
wird wie folgt hergestellt:
a) In einen 2-1-Kolben mit Rührer, Thermometer und
Tropftrichter werden 72,5 g (0,4 Mol) 2-Methoxy-4-aminobenzoesäuremethylester,
140 ml Essigsäure und 126 g Essigsäureanhydrid vorgelegt Die Mischung wird 30 Minuten auf etwa 400C erwärmt.
Dann fügt man tropfenweise mittels des Tropftrichters 48 ml Salpetersäure (d=l,49) hinzu. Nach
Beendigung der Salpetersäurezugabe wird noch zwei Stunden bei 40° C gerührt.
Danach wird die Mischung in 600 ml einer methanolischen Schwefelsäurelösung (0,4 Mol)
gegossen. Die Mischung wird danach bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1600 ml
Wasser und Eis zugegeben. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt.
Man erhält 55 g (Ausbeute 61%) 2-Methoxy-4-amino-5-nitrobenzoesäuremethylester
(Smp.
214-C).
b) 555 g 2-Methoxy-4-amino-5-nitrobenzosäuremethylester, 2500 ml Methanol und 300 g Raney-Nikkel
werden in einen 5-1-Autoklav gebracht.
Dann legt man Wasserstoff mit einem Druck von 50 kg an. Die Temperatur steigt auf 500C und wird
während der gesamten Absorption beibehalten. Nach dem Kühlen wird das Nickel abfiltriert und
mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Die gebildeten
Kristalle werden zweimal mit 600 ml Wasser gewaschen und bei 50° C getrocknet.
Man erhält 305 g 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäuremethylester
(Ausbeute 63,5%, Smp. 139-1400C).
c) 294 g (1,5 Mol) 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäuremethylester, 2500 ml Wasser und 550 ml Salzsäure
((/=1,18) werden in einem 5-1-Kolben mit
Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 0-50C gekühlt,
wonach man tropfenweise eine Lösung von 108 g Natriumnitrit in 500 ml Wasser zugibt. Das
Gemisch wird 30 Minuten auf 35°C erwärmt und danach abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden
abfiltriert, dreimal mit 300 ml Methylenchlorid und danach mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
bei 50°C werden 256 g 6-Methoxy-benzotriazol-5-carbonsäuremethylester
erhalten (Ausbeute 82,4%, Smp. 190-1920C).
25 OO 919
38.6 g (0,2 Mol) ö-Metlioxy-benzotriazol-S-carbonsäure werden in wasserfreiem Toluol gelöst Dazu gibt
man 56 g (0.4 Mol) l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin.
Man erwärmt die Mischung auf 500C und setzt dann 42 g (03 Mol) Phosphorsäureanhydrid hinzu. Die
Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt und danach auf 800C abgekühlt Man setzt Wasser hinzu und
macht die wäßrige Schicht mit Natriumbicarbonat alkalisch. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und danach in 450 ml Aceton gelöst Nach der Kristallisation des Produkts wird dieses
abfiltriert, gewaschen und getrocknet Man erhält 46,4 g des gewünschten Produkts (Ausbeute 65%, Smp.
139° C).
Die als Ausgangsverbindung benötigte 6-Methoxybenzotriazol-5-carbonsäure wird analog wie der entsprechende Methylester in Beispiel 1 hergestellt
2,2 g (0,016 Mol) l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin und
28 ml Methylethylketon werden in einen 250-ml-Kolben
gegeben. Danach gibt man 3,8 g (0,015 Mol) l-Acetyl-5-
chlorocarbonyl-6-methoxybenzotriazol hinzu. Man läßt
die Mischung über Nacht stehen und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man setzt
5 ml Salzsäure (t/=l,18) und 28 ml Äthylalkohol hinzu
und erwärmt das Gemisch 30 Minuten auf Rückflußtemperatur. Nach dem Kühlen entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird
in siedendem Dimethylformamid gelöst Das Gemisch wird filtriert Das Produkt kristallisiert nach dem
ίο Kühlen als Hydrochloric!. Die Kristalle werden abgesaugt, mit etwas Dimethylformamid und dann mit
Tetrahydrofuran gewaschen und schließlich bei 50° C getrocknet
Ausbeute: 54,2%, Smp.: 2060C, HCI-Gehalt: 10,27%
(Theorie 10,38%).
Das als Ausgangsverbindung benötigte l-Acetyl-6-methoxy-benzotriazol-5-carbonsäurechlorid (Smp.
1700C) wird aus der entsprechenden Carbonsäure (4,7 g) durch 30minütige Umsetzung mit 163 ml
2o: Thionylchlorid in 11 ml Chloroform unter Rücknußtemperatur in 92,7%iger Ausbeute erhalten.
Die obige Carbonsäure erhält man aus 2-Methoxy-4-acetylamino-benzoesäure durch Nitrierung, Hydrierung
und Diazotierung wie es im Beispiel 1 angegeben ist
Claims (2)
- 25 OO 919Patentansprüche: 1. S-il-Allyl^-pyrrolidinylmethylaminocarbonylJ-o-methoxy-benzotriazol der FormelOCH3CH2-CH=CH2sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren.
- 2. Arzneimittel, bestehend aus der Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
Priority Applications (37)
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|---|---|---|---|
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| FR7503005A FR2297041A1 (fr) | 1975-01-11 | 1975-01-31 | N-(1'-allylpyrrolidinyl 2'methyl)2-methoxy 4,5-azimido benzamide, ses derives et ses procedes de preparation |
| IE261/74A IE41349B1 (en) | 1975-01-11 | 1975-02-10 | A 4,5-azimidobenzamide derivative |
| IL46622A IL46622A (en) | 1975-01-11 | 1975-02-12 | N-(1'-allylpyrrolidinyl 2'-methyl)-2-methoxy-4,5-azimido benzamide and its salts, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA00750903A ZA75903B (en) | 1975-01-11 | 1975-02-12 | N-(1'-allylpyrrolidinyl2'-methyl)2-methoxy 4,5-azimido benzamide, its pharmaceutically acceptable addition salts with acids and methods for its preparation |
| BE1006460A BE825605A (fr) | 1975-01-11 | 1975-02-17 | N-(1'-allylpyrroliinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide, sesderives, et ses procedes de preparation |
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