DE2500919B2 - 5-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl- aminocarbonyl)-6-methoxy-benzotriazol sowie seine pharmazeutisch vertraeglichen additionssalze mit saeuren - Google Patents

5-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl- aminocarbonyl)-6-methoxy-benzotriazol sowie seine pharmazeutisch vertraeglichen additionssalze mit saeuren

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Description

Die Erfindung betrifft 5-(l-Ally!-2-pyrrolidinylmethylaminocarbonyl)-6- methoxy-benzotriazol, seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren und Arzneimittel, die aus dieser Verbindung und üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln bestehen.
Benzotriazol-5-carbonsäureamide, deren Aminkomponente aus Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin bzw. aus l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin gebildet ist, sind aus der FR-PS 15 72 168, Beispiele 1 und 2, bekannt. Es wurde nun gefunden, daß die Verbindung der Erfindung gegenüber den vorgenannten Verbindungen sowie der unter dem internationalen Freinamen »Metoclopramid« bekannten, im Handel erhältlichen Verbindung hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften überlegen ist.
Sie kann erhalten werden, indem man einen niederen Alkylester der 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure nitriert, den gebildeten 2-Methoxy-4-amino-5-nitrobenzoesäureester hydriert, den erhaltenen 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäureester diazotiert und den erhaltenen e-Methoxy-benzotnazol-S-Carbonsäureester mit 1 -Allyl-2-arninomethylpyrrolidin amidiert, oder daß man einen niederen Alkylester der 2-Methoxy-4-acylaminobenzoesäure nitriert, den gebildeten 2-Methoxy-4-acrylamino-5-nitrobenzoesäureester hydriert, den gebildeten 2-Methoxy-4-acylamino-5-aminobenzoe säureester diazotiert und deacyliert und den erhaltenen 6-Methoxy-benzotriazol 5-carbonsäureester mit 1 -Allyl-2-aminomethylpyrr^iidin amidiert.
Als Acylreste kommen bevorzugt der Acetylrcst. aber auch der Formyl·. Propionyl-, Buturyl-, Alkoxycarbonyl-, Phthaloyl- oder Benzoylrest in Frage.
Anstelle des vorgenannten Syntheseweges kann man auch entsprechend einer weiteren Verfahrensvariante 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure nitrieren, die gebildete 2-Methoxy-4-amino-5-nitrobenzoesäure hydrieren, die gebildete 2-Methexy-4,5-diaminobenzoesäure diazoticren und die so erhaltenen 6-Methoxy-benzotria/ol-5-carbonsäure entweder mit einem reaktiven Derivat des l-Allyl-2-aininomethylpyrrolidins oder in Forin eines ihrer reaktiven Derivate mit I-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin umsetzen.
Der gleiche Syntheseweg kann auch für eine 2-Methoxy-4-acylaminoben/oesäure angewendet werden, wobei die Acylgruppe wie oben definiert ist. Gemäß dieser Verfahrensvariante kann /.. B. von 2-Methoxy-4-acetylaininoben/ocsäure ausgegangen werden, die analog zu dem aus der FR-PS 15 72 168, Beispiel 1, bekannten Verfahren nitriert werden kann. Die so erhaltene 2-Methoxy-4-acetylamino-5-nitrobenzoesäure kann in der oben erläuterten Weise hydriert und diazotiert werden. Anschließend kann man die gebildete N-Acetyl-ö-metrioxy-benzotriazol-S-carbonsäure in die Verbindung der Erfindung überführen, wobei man entweder die genannte Säure mit einem reaktiven Derivat des l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidins oder das genannte Amin mit einem reaktiven Derivat der Säure umsetzt und das Reaktionsprodukt, gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung, deacyliert. Die Deacylierung kann dabei auch vor der Hydrierung oder Diazotierung erfolgen; diese Verfahrensweise ist z. B. bei 4-Phthaloyl-aminosubstitution erforderlich.
Bei Umsetzung der freien Säure mit dem freien Amin können als Kondensationsmittel, Carbodiimide, ζ. Β. Dicyclohexylcarbodiimid, oder Siliziumtetrachlorid oder Phosphorsäureanhydrid eingesetzt werden.
Die nach einer der obigen Verfahrensvarianten erhaltene Verbindung kann, falls erforderlich, mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Methansulfonsäure in ein Additionssalz überführt werden.
Die Verbindung der Erfindung kann in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssaize zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln in Form von Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Säften oder dergleichen verabreicht werden.
Die Verbindung der Erfindung, im folgenden mit Verbindung A bezeichnet, weise gegenüber mehreren, zum Teil im Handel befindlichen und anerkannt gut wirksamen Benzamiden überlegene Eigenschaften hinsichtlich der antiemetischen und kataleptischen Wirk samkeit bei vergleichsweise niedriger Toxizität auf. Als Vergleichsvcrbindungen dienen die folgenden Stibstan-
I N,N-Diäthylaminoäthyl-2-methoxy 4 amino-5-elilorben/amid (Verbindung B), inner dem internationalen Freinamen Metoclopramid im Handel erhaltlich.
2.5 (I Äthyl-2-pyrrolidinylmethylaminocaibonyl)-6-nii.'thoxyben/otria/ol (Verbindung C). bekannt aus der FR PS Γ> 72 168, Beispiel 2
'f
25 OO 919
Ergebnisse:
A. Toxizität (DL5n, mg/kg, I.V, 5 Tage, Maus)
Verbindung
DL,
A
B
C
92,7
38
69,2
B. Antiemetische Wirksamkeit (DE50, S.C Hund)
Emesis induziert durch A
Apomorphin 5,4 26,8
Hydergin 63 207
Kupfersulfat 039 0,92
Lanatosid 13 4,5
14
μ/kg
μ/kg
mg/kg mg/kg
C. Therapeutischer Index
_ DL5n, i. v.. Maus
DE50. s. c. Hund
Verbindung
A B C
16OxIO-1
UxIO-1
49x102
D. Kataleptische Wirkung (DE511, S.C, mg/kg)
Verbindung
A
B C
DE51
10%
bei 200 mg/kg
30,8
84,8
Die Verbindung der Erfindung zeigt somit einen wesentlich günstigeren therapeutischen Index bei gleichzeitig schwächerer kataleptischer Aktivität als die Vergleichsverbindungen.
Die vorstehenden Ergebnisse konnten klinisch bestätigt werden, wobei sich die Verbindung der Erfindung als wirksames Antiemetikum für die Behandlung von Kindern und Erwachsenen erwies, insbesondere in der Therapie von Erbrechungserseheinungen bei toxischen oder infektösen Syndromen sowie bei der Pneumenzephalographie und der Neurochirurgie, von postchemotherapeutischen, postradiotherapeutischen und postoperativen Erbrechungserseheinungen sowie bei Naupathie.
Die Herstellung der Verbindung der Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
In einen 6-1-Dreihalskolben mit abgedichtetem mechanischem Rührer,Thermometer und ansteigendem Rückflußkühler gibt man 621 g 6-Metho\y-benzotriaiol-5-carbonsäuremethylester, 31 trockenes Toluol und 425 g l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin. Unter Ruh ren hält man 5 Stunden lang am Rückfluß.
Man kühlt auf 500C und fügt 600 ml äthanolische Salzsäure (350 g/l) hinzu. Die Temperatur steigt auf 70-800C. Man kühlt auf 500C und trennt die Toluolphase von einem öligen Rückstand.
Der letztere wird in 31 Methanol aufgenommen. Man erwärmt bis zur vollständigen Lösung. Man filtriert diese Lösung am Siedepunkt mit 150 g Aktivkohle (3S).
Zu dem Filtrat fügt man 61 Methyläthylketon und kühlt auf 00C. Das Produkt knstailisiert langsam aus. Es wird abgesaugt und mit 5001 Methyläthylketon in 2 Portionen gewaschen. Anschließend wird es im belüfteten Trockenschrank bei 500C getrocknet
Man erhält 687 g (Ausbeute 65%) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 206 —2080C und einem HCl-Gehalt von 10,18% (Theorie 1038%). Die Reinheit des Produkts, bestimmt mit HCIO4 in nichtwäßrigem Medium, beträgt 99,5%.
Der als Ausgangsverbindung benötigte 6-Methoxybenzotriazol-5-carbonsäuremethylester wird wie folgt hergestellt:
a) In einen 2-I-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter werden 72,5 g (0,4 Mol) 2-Methoxy-4-aminobenzoesäuremethylester, 140 ml Essigsäure und 126 g Essigsäureanhydrid vorgelegt. Die Mischung wird 30 Minuten auf etwa 40°C erwärmt. Dann fügt man tropfenweise mittels des Tropftrichters 48 ml Salpetersäure (d=l,49) hinzu. Nach Beendigung der Salpetersäurezugabe wird noch zwei Stunden bei 40° C gerührt
Danach wird die Mischung in 600 ml einer methanolischen Schwefelsäurelösung (0,4 Mol) gegossen. Die Mischung wird danach bei Raumtemperatur gerührt Anschließend werden 1600 ml Wasser und Eis zugegeben. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt.
Man erhält 55 g (Ausbeute 61%) 2-Methoxy-4-amino-5-nitrobenzoesäuremethylester (Smp.
2140C).
b) 555 g 2-Methoxy-4-amino-5-nitrobenzosäuremethylester, 2500 ml Methanol und 300 g Raney-Nikkel werden in einen 5-l-Autoklav gebracht.
Dann legt man Wasserstoff mit einem Druck von 50 kg an. Die Temperatur steigt auf 50° C und wird während der gesamten Absorption beibehalten. Nach dem Kühlen wird das Nickel abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Die gebildeten Kristalle werden zweimal mit 600ml Wasser gewaschen und bei 500C getrocknet.
Man erhält 305 g 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäuremethylester (Ausbeute 63,5%, Smp. 139-1400C).
c) 294 g (1,5 Mol) 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäuremethylester. 2500 ml A'asser und 550 ml Salzsäure (c/=1.18) werden in einem 5-1 Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 0-5 C gekühlt, wonach man tropfenweise eine Lösung von 108 g Natriumnitrit in 500 ml Wasser zugibt. Das Gemisch wird 30 Minuten auf 35"C erwärmt und danach abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle weiden abfiltriert, dreimal mit )00 ml Methylcnrhlurid und danach mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 50uC werden 25b g 6-Mothoxy-ben/otriazol-5-earbonsäureniethylesler erhalten (Ausbeute 82,4%, Smp. 190- 142"C).
25 OO 919
Beispiel 2
38,6 g (0,2 Mol) ö-Methoxy-benzoiriazol-S-carbonsäure werden in wasserfreiem Toluol gelöst Dazu gibt man 56 g (0,4 Mol) l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin. Man erwärmt die Mischung auf 500C und setzt dann 42 g (03 Mol) Phosphorsäureanhydnd hinzu. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt und danach auf 800C abgekühlt Man setzt Wasser hinzu und macht die wäßrige Schicht mit Natriumbicarbonat alkalisch. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und danach in 450 ml Aceton gelöst Nach der Kristallisation des Produkts wird dieses abfiltriert, gewaschen und getrocknet Man erhält 46,4 g des gewünschten Produkts (Ausbeute 65%, Smp. 139° C).
Die als Ausgangsverbindung benötigte 6-Methoxybenzotriazol-5-carbonsäure wird analog wie der entsprechende Methylester in Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 3
2,2 g (0,016 Mol) l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin und 28 ml Methyläthylketon werden in einen 250-ml-Kolben gegeben. Danach gibt man 3,8 g (0,015 Mol) l-Acctyl-5-chlorocarbonyl-e-methoxybenzotriazol hinzu. Man läßt die Mischung über Nacht stehen und entfernt da^ Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man setzt 5 ml Salzsäure (d=l,18) und 28 ml Äthylalkohol hinzu und erwärmt das Gemisch 30 Minuten auf Rückflußtemperatur. Nach dem Kühlen entfernt man das Lösungsmitte! unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in siedendem Dimethylformamid gelöst Das Gemisch wird filtriert. Das Produkt kristallisiert nach dem
ίο Kühlen als Hydrochloric Die Kristalle werden abgesaugt, mit etwas Dimethylformamid und dann mit Tetrahydrofuran gewaschen und schließlich bei 500C getrocknet
Ausbeute: 54,2%, Smp.: 206°C, HCl-Gehalt: 10.27%
is (Theorie 10,38%).
Das als Ausgangsverbindung benötigte l-Acetyl-6-methoxy-benzotriazol -5-carbonsäurechlorid (Smp. UQ0C) wird aus der entsprechenden Carbonsäure (4,7 g) durch 30minütige Umsetzung mit 16.5 ml
:o . Thionylchlorid in 11 ml Chloroform unter Rückflußtemperatur in 92,7%iger Ausbeute erhalten.
Die obige Carbonsäure erhält man aus 2-Meihoxy-4-acetylamino-benzoesäure durch Nitrierung. Hydrierung und Diazotierung wie es im Beispiel 1 angegeben ist.

Claims (2)

  1. 25 OO 919
    Patentansprüche: 1. S-ll-AUyl^-pyrrolidinylmethylaminocarbonyD-o-methoxy-benzotriazol der Formel
    NOlO
    /Ν·' H OCH3
    N CH1-CH=CH2
    sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren.
  2. 2. Arzneimittel, bestehend aus der Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Tragern und/oder Verdünnungsmitteln.
DE19752500919 1975-01-11 1975-01-11 5-(l-Allyl-2-pyrrolidinylmethylaminocarbonyl)-6-methoxy-benzotriazol sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren Expired DE2500919C3 (de)

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