FI57103B - Foerfarande foer framstaellning av antiemetiskt aktiv 5-(1-allyl-2-pyrrolidinylmetylkarbamoyl)-6-metoxi-1h-bensotriazol - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiemetiskt aktiv 5-(1-allyl-2-pyrrolidinylmetylkarbamoyl)-6-metoxi-1h-bensotriazol Download PDFInfo
- Publication number
- FI57103B FI57103B FI750525A FI750525A FI57103B FI 57103 B FI57103 B FI 57103B FI 750525 A FI750525 A FI 750525A FI 750525 A FI750525 A FI 750525A FI 57103 B FI57103 B FI 57103B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxy
- acid
- compound
- och3
- benzotriazole
- Prior art date
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 title description 2
- KSEYRUGYKHXGFW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-N-[(1-prop-2-enyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2H-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=NNN=C2C=C1C(=O)NCC1CCCN1CC=C KSEYRUGYKHXGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- -1 1H-benzotriazole compound Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N [(2s)-1-prop-2-enylpyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCCN1CC=C HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 101100256223 Caenorhabditis elegans cho-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- XMXQGEHIRILYPP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydrobenzotriazole-5-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C1(C=CC=2C(NNN=2)=C1)OC XMXQGEHIRILYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- RZAYVTJDINJRRW-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-6-methoxybenzotriazole-5-carbonyl chloride Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C(OC)=CC2=C1N=NN2C(C)=O RZAYVTJDINJRRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- ZNWDIENXWNBKIM-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methoxy-2h-benzotriazole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC2=NNN=C21 ZNWDIENXWNBKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZECQPKLPWGLGMD-UHFFFAOYSA-N 1-amino-6-methoxy-3-nitrocyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1C(C(=O)O)(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])N ZECQPKLPWGLGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGICGXXEKQYBY-UHFFFAOYSA-N 1-amino-6-methoxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound NC1(C(C=CC=C1)OC)C(=O)O LEGICGXXEKQYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTUQAYCCLMNOA-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1N KKTUQAYCCLMNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOANPIGDKLHHIC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O AOANPIGDKLHHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- YYGZDSRJEIWEGD-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1C(C(=O)OCC)(C=CC=C1)N Chemical compound C(C)OC1C(C(=O)OCC)(C=CC=C1)N YYGZDSRJEIWEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OITQCPIOMXEYAP-UHFFFAOYSA-N COC1C(C(=O)OC)(C=C(C=C1)N)N Chemical compound COC1C(C(=O)OC)(C=C(C=C1)N)N OITQCPIOMXEYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVKDXXZORLUCQ-UHFFFAOYSA-N COC1C(C(=O)OC)(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])NC(=O)C Chemical compound COC1C(C(=O)OC)(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])NC(=O)C QRVKDXXZORLUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBMEZPQUSVUTE-UHFFFAOYSA-N COC1C(C(=O)OC)(C=CC=C1N)N Chemical compound COC1C(C(=O)OC)(C=CC=C1N)N GDBMEZPQUSVUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNZJMAXNQXJBFE-UHFFFAOYSA-N COCC(=O)NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound COCC(=O)NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-] YNZJMAXNQXJBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188389 Lanatoside Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGQJKBUXPKSAW-ZUDKKNPISA-N [(2r,3r,4s)-6-[(2r,3s,4s)-4-hydroxy-6-[(2r,3s,4s)-4-hydroxy-6-[[(3s,9s,10s,13r,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(5-oxo-2h-furan-3-yl)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-2-methyloxan-3-yl]oxy-2-methyloxan-3-y Chemical compound O([C@H]1[C@@H](OC(C)=O)CC(O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)CC(O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)CC(O[C@@H]1C)O[C@@H]1CC2[C@]([C@@H]3C(C4(CC[C@@H]([C@@]4(C)CC3)C=3COC(=O)C=3)O)CC2)(C)CC1)C1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O YFGQJKBUXPKSAW-ZUDKKNPISA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N chembl2311030 Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)CC)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HXFMUHXNYKFQSN-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetyl-6-methoxybenzotriazole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1N(C(C)=O)N=N2 HXFMUHXNYKFQSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQSAWKDSWWJRGP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-methoxyacetyl)amino]benzoate Chemical compound COCC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)OC ZQSAWKDSWWJRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- VMPYTOIPVPQDNX-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylmethanamine Chemical compound NCN1CCCC1 VMPYTOIPVPQDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
μ,-I r-, „ KUULUTUSjULKAISU C7in*l
Ma ^ (11) utlAggningsskmft (^5) Pa'j:;;nt j .I -ir 1 "3. t ^ v ^ (51) Ky.lk.*/lnt.ci.« C 07 D 403/12 1 ' C 07 D 249/18 SUOMI —FINLAND (21) P»t*nttlh»k*n™-P*«*««n.6linli.| 750525 (22) H*k«ml*pllvt — Acweknlnpdif 25.02.75 * * (23) Alkupllvi—Glltlf huttdaf 25.02.75 (41) Tullut luUdMk·! — Riivit offuntMg .07.76
Patentti· ja rekisterihallitus .... UILJ .. . , . .....
_ · (44) Nihttvlluipunon Ja kuuL|ulkalaiin pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' AnaMcan uttafd odiutUkrMtee publicerad 29.02.80 (32)(33)(31) P)74««y etuelltiut-jfeglrd prtortut H.oi.75
Sakean Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) P 2500919.2 (71) Societe d'fitudes Scientifiques et Industrielles de 1'Ile-de-Prance, k6 boulevard de Latour-Maubourg, 75 Paris 7°, Ranska-Frankrike(FR) (72) Gerard Bulteau, Paris, Jacques Acher, Itteville, Claude Collignon,
Saint Remy-les-Chevreuses, Jean-Claude Honier, Lardy, Ranska-Frank-rike(FR) (I1*) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä antiemeettisesti aktiivisen 5-(l-allyyli-2-pyrrolidinyyli-metyylikarbamoyyli)-6-metoksi-lH-bentsotriatsolin valmistamiseksi -Förfarande för framställning av antiemetiskt aktiv 5-(l-allyl-2-pyr-rolidinylmetylkarbamoyl)-6-metoxi-lH-bensotriazol
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää antiemeettisesti vaikuttavien 5_(1_ allyyli-2~pyrrolidinyylimetyylikarbamoyyli)-6-metoksi-1H-bentsotriatsolin, sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja sen kvaternääristen ammo-niumsuolojen valmistamiseksi.
Huomattiin, että keksinnön kohteena oleva yhdiste farmakologisilta ominaisuuksiltaan on vastaaviin yhdisteisiin sekä edelleen tunnettuun ja kaupallisesti saatavaan "metoclopramidiM-yhdisteeseen verrattuna ylivoimainen.
Keksinnön mukaisesti valmistettavan yhdisteen rakenne voidaan esittää kaavamaisesti kolmella tautomeerisellä muodolla.
2 57103
CO - NH - CHg-X
JL ® CO - NH - CH2_I
Γ Γ°°Η3 CH2-CH-0H. L 'Y
Ί/ | 3 ch2-ch=ch2 _ H H» N----N /f N ^ JO-HH-OH,- OCH 1 ULh3 CH2-CH=CH2 li
HN -N
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on COX
]- 0CH3
V
NRR' jossa X on hydroksirybmä tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä ja R ja R' tarkoittavat vetyatomia tai asyyliryhmää, nitrataan, saatu 5~nitroyhdiste hydra-taan, saatu 5-aminoyhdiste diatsotoidaan, saatu 1H-hentsotriatsoliyhdiste amidoi-daan suoralla reaktiolla 1-allyyli-2-aminametyylipyrrolidiinin kanssa tai niiden reaktiokykyisten johdannaisten välisellä reaktiolla ja että saatu yhdiste tarvittaessa muutetaan happoadditiosuolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävän epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi.
3 57103
Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäisessä vaiheessa käytetään edullisesti metyyli-2-metoksi-^-aminobentsoaattia. Muita alempia alkyyliestereitä, kuten etyyli-, propyyli-, butyyli- tai pentyyliestereitä, voidaan kuitenkin käyttää yhtä hyvin.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukainen nitroryhmän hydraus voidaan suorittaa joko vedyn avulla katalysaattoreiden, kuten platina, palladium tai Raney-nikkeli läsnäollessa tai metallien kanssa vahvojen happojen läsnäollessa syntyvällä vedyllä, kuten Fe/HCl tai Sn/HCl tai Zn/HCl, yhtä hyvin kuin muilla sopivilla hydraa-villa aineilla.
__ Siten saatu l+,5-diaminoyhdiste voidaan sitten diatsotoida sopivalla diatso- toivalla aineella kuten NaNQg/HCIsllä tai isoamyylinitriitillä, jolloin saadaan vastaava ^,5'~atsimidoyhdiste.
Atsimidoyhdiste voidaan amidoida 1-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinilla.
Tämä reaktio voidaan suorittaa liuotinten läsnäollessa tai ilman liuottimia. Sellaisia systeemejä voidaan käyttää liuottimina, jotka ovat amidointireaktioon nähden inerttejä, kuten alkoholit, polyolit, bentseeni, tolueeni, dioksaani, kloroformi, dietyleeniglykolidimetyylieetteri. On myös mahdollista käyttää reaktio-osapuolena toimivaa amiinia ylimäärin liuottimena. Saattaa olla edullista kuumentaa reaktioseosta amidoinnin aikana esim. yllämainittujen liuottimien kiehumispisteisiin asti.
Yllä mainitun synteettisen tien mukaisesti reaktio voidaan suorittaa aloittamalla 2-metoksi-U-asyyliaminobentsoehapon alemmasta alkyyliesteristä. Asetyyli-rybmän asemesta, jota edullisesti käytetään substituoimaan i+-aseman aminoryhmää ylläolevassa lähtöaineessa, voidaan käyttää myös muita sopivia helposti lohkeavia ryhmiä, kuten formyyli-, propionyyli-, butyryyli-, alkoksikarbonyyli-, ftaloyyli-^ tai bentsoyyliryhmät, kuten myös muut sopivat lohkeavat ryhmät. Yllä mainittu reak tio voidaan myös suorittaa siten, että asyyliryhmä lohkaistaan ennen nitroryhmän hydrausta. Siten saatu U,5-diaminoyhdiste voidaan sitten saattaa reagoimaan edelleen kuten edellä on kuvattu.
Jos asyyliryhmä ei ole ftaloyyliryhma, se voidaan myös lohkaista amidoinnin jälkeen.
Keksinnön mukaisen menetelmän kuvaus on edelleen annettu seuraavan reaktio-kaavion avulla.
•·ϊ·; ' * 57103 COOCHj COOCH^ °°Η3 r^^V-ocH^ +fl]jo3 -> 02νΟ^Ι1
NH I
NH2 ·'» COOCH,, I S COOCH^ ff'+,us^ev)y °2H HglT%/ ™s ms COOCHj COOOHj f^r00"5 \ pr*
Vv ~ rY
H -NH
COOCtij co _ NH _ ΐ'γ0”5 J 1 s Ργο™, 1h2 kaj +^-°¾4^ ^ IF ί» II I CH -CH=CH CH2
N -N-H j I
N-N-H
57103 5
Keksinnön mukaisen menetelmän perusteella reaktio voidaan aloittaa 2-metoksi^-aminobentsoehaposta, joka voidaan nitrata, muodostunut 2-metoksi-U-amino-5-nitrobentsoehappo hydrate, muodostunut 2-metoksi-U,5-diaminobentsoehappo diatsotoida, siten saatu 6-karboksi-6-metoksi-1H-bentsotriätsoli saattaa reagoimaan joko 1-allyyli~2"aminometyylipyrrolidiinin reaktiokykyisen johdannaisen kanssa tai jonkun reaktiokykyisen johdannaisensa muodossa 1-allyyli-2-aminometyylipyrrolidii-nin kanssa. Saadaan 5-(1-allyyli-2-pyrrolidinyylimetyylikarbamoyyli)-6-metoksi-1H-bentsotriatsoli.
Samaa synteettistä tietä voidaan soveltaa 2-metoksi-U-asyyliaminobentsoeha-^ polle, kuten yllä on eritelty.
Lähtöaine voi olla esim. 2'inetoksi-k-asetyyliaminobentsoehappo. Tämä yhdiste voidaan nitrata, siten saatu 2-metoksi-i+-asetyyliamino-5-nitrobentsoehappo voidaan «,· hydrata ja diatsotoida yllä selitetyllä tavalla. Lopuksi muodostunut 1-asetyyli- 5-karbohydroksi-6*-metoksibentsotriatsoli voidaan saattaa reagoimaan keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi, jolloin joko yllä mainittu happo saatetaan reagoimaan 1-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinin reaktiivisen johdannaisen kanssa tai yllä mainittu amiini saatetaan reagoimaan hapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa ja reaktiotuote deasyloidaan mahdollisesti ilman edeltävää eristämistä. Deasylointi voidaan suorittaa ennen hydrausta tai diatsotointia. Tämä toimenpide on välttämätön esim,, kun kysymyksessä ovat U-ftaloyyliaminosubstituutiot. Yllä mainitussa synteettisessä tiessä seuraavia tuotteita voidaan käyttää amiinin reaktiivisina johdannaisina;
Amiinin reaktiotuotteet fosforikloridin, fosforioksikloridin, kloorattujen dialkyyli- tai diaryyli- tai ortofenyleenifosfiittien, dikloorattujen alkyyli- tai aryylifosfiittien tai 1-allyylipyrrolidinyyli-2-metyyli-isotiosyanaatin kanssa.
Yllä mainitut johdannaiset voidaan saattaa reagoimaan hapon kanssa sellaisenaan tai eristyksen jälkeen. Yllä mainitut reaktiokykyiset johdannaiset eivät kuitenkaan rajoita keksintöä.
Seuraavia yhdisteitä voidaan käyttää hapon reaktiokykyisinä johdannaisina: reaktiokykyiset happoesterit, esim. syanometyyliesteri, metoksimetyyliesteri, substituoidut tai substituoimattomat fenyyliesterit, happohalogenidit, kuten kloridit ja bromidit; happoatsidit; symmetriset anhydridit; seka-anhydridit, esim. alempien alkyyliklooriformiaattien kanssa muodostetut; hydratsidit; atsolidit, kuten triatsolidit, tetratsolidit etenkin imidatsolidit; happamet isosyanaatit. Edellä mainitut johdannaiset eivät kuitenkaan rajoita keksintöä.
Edelleen on myös mahdollista saattaa vapaa happo ja vapaa amiini reagoimaan kondensoivan aineen läsnäollessa, esim. karbodi-imidin, kuten disykloheksyyli- 57103 6 karbodi-imidi, piitetrakloridi, fosforihappoanhydridi. Keksinnön mukaisella menetelmällä saatu yhdiste voidaan tarvittaessa saattaa reagoimaan happoadditiosuolak-si farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, kuten kloorivety, bromivety, rikkihappo, fosforihappo, oksaalihappo, etikkahappo,
Viinihappo, sitruunahappo, metaanisulfonihappo.
Terapeuttisiin tarkoituksiin keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa yhdessä farmaseuttisesti yleisten apuaineiden ja/tai laimentimien kanssa tablettien, helmien, ruiskeliuosten, siirappien tai missä tahansa muussa sopivassa muodossa.
Farmakologisten testien mukaiset kokeet osoittavat, että keksinnön mukaisel- - la yhdisteellä, josta seuraavassa käytetään nimitystä yhdiste A, on antiemeetti-seen ja kataleptiseen tehoonsa nähden ylivoimaisia ominaisuuksia suhteellisen matalilla myrkyllisyysarvoilla verrattuna useisiin osittain kaupallisiin bents-amideihin, joiden tiedetään olevan erittäin tehokkaita. Seuraavia yhdisteitä käytetään vertailuaineina: 1- N,N-dietyyliaminoetyyli-2-metoksi-4-amino-5-klooribentsimidi (yhdiste B) kaupallisesti saatava yhdiste "Metoclopramidi" 5-(1-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyylikarbamoyyli)-6-metoksi (yhdiste C) 2- N-(1-etyylipyrrolidinyyli-2-metyyli)-2-metoksi-U,5-atsimidobentsamidi-1H-bentsotriätsoli (tunnettu FR-patentista 1 572 168, esimerkki 2).
Saadaan seuraavat kokeelliset tulokset: A. Myrkyllisyys (DL,-0, mg/kg, i.v., 5 päivää, hiiret)
Yhdiste DL^q A 92,7 B 38 C 69,2 B. Antiemeettinen aktiivisuus (DE^q, s.c., koirat)
Emesiksen aiheuttaja A B C
apomorfiini 5 Λ 2β,8 ji/kg hydergiini 63 207 - jilkg kuparisulfaatti 0,99 0,92 - mg/kg lanatosidi 1,3 it, 5 - mg/kg 7 57103 C. Terapeuttinen indeksi DL i.v., hiiret J ^ DE^0> 8.C., koirat
Yhdiste J
A 160 x 102 B Ik x 102 C 1+9 x 102 D. Kataleptinen aktiivisuus (DE^0, *.c. , ag/kg)
Yhdiste DEC.
— >u A 10 % at 200 ag/kg B 30,8 C 81»,8
Siis keksinnön mukaisella yhdisteellä on olennaisesti parantunut terapeuttinen indeksi verrattuna vertailuaineisiin, vähentyneellä kataleptisen aktiivisuuden tasolla.
Yllämainitut tulokset on vahvistettu ihmisiin kohdistuvassa terapiassa, jolloin keksinnön mukainen yhdiste osoittautui tehokkaaksi antieaeettiseksi aineeksi käsiteltäessä imeväisiä ja täysikasvuisia, etenkin toksisten tai tarttuvien oireyhtymien emesisoireita hoidettaessa, pneumoenkefalograflassa ja aivokirurgiaa-sa, naupatiassa ja keaoterapiaa, radioterapiaa ja kirurgisia toimenpiteitä seuraa-'· vien emeettisten oireiden käsittelyssä. Keksintöä kuvataan edelleen seuvaavln > esimerkein.
Esimerkki 1
Vaihe I:
Metyyli-2-aetokei-l»-aadno-5-nitrobenteoaatti 72,5 g (0,1» moolia) aetyyli-2-aetoksi-l»-aminobent8oaattial ll»0 ml etikka-happoa ja 126 g etikkahappoanhydridiä pannaan - 2 l:n sekoittimella lämpömittarilla ja tiputus suppilolla varustettuun kolviin. Seos kuumennetaan n. 40 Cieen 30 minuutin aikana. Tiputussuppilon avulla lisätään tipoittaih 4β *1 typpihappoa (d«l, 1*9). fyppihappolisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan 2 tunnin ajan l»0°C:ssa.
8 57103
Sitten seos kaadetaan 600 ml:asm rikkihapon metanoliliuosta (0,U moolia).
Sen jälkeen seosta sekoitetaan. Sitten lisätään 1600 ml vettä ja jäitä. Muodostuneet kiteet suodatetaan imulla. Saadaan 55»2 g (saanto 61 % metyyli-2-metoksi-1+-amino-5~nitrobentsoaattia - sp. 2lU°c).
Vaihe II
Metyyli-2-metoksi-1*, 5-diaminobent soaatti 555 g metyyli-2-metokei-U-amino-5’-nitro'bentsoaattia, 2500 ml metanolia, 300 g Raney-nikkeliä pannaan 5 l;n autoklaaviin. Vetyä käytetään 50 kp:n paineella. Lämpötila nousee 50°C:een ja pidetään siinä koko absorption ajan. Jäähdytyksen jälkeen nikkeli poistetaan suodattamalla ja pestään metanolilla. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Muodostuneet kiteet pestään kahdesti 600 ml:11a vettä ja kuivataan 50°C:ssa.
Saadaan 305 g metyyli-2-metoksi-U,5-diaminobentsoaattia (saanto 63,5 %i sp, = 139-1^0).
Vaihe III
5-karbamet oksi-6-metoksi-1H-bentsotriatsoli 29k g (1,5 moolia) metyyli^-metoksi-1*, 5-diaminobent soaatt ia, 2500 ml vettä, 550 ml kloorivetyhappoa (d = 1,18) pannaan 5 l:n sekoittimella, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla varustettuun kolviin. Seos jäähdytetään välille 0-5°C ja lisätään tipoittain 108 g natriumnitriittiä 500 ml:ssa vettä sisältävä liuos. Seos kuumennetaan 35°C:een 30 minuutin aikana ja jäähdytetään sitten. Saadut kiteet suodatetaan, pestään kolmesti 300 ml:11a metyleenikloridia ja vedellä. 30°C:ssa kuivattamisen jälkeen saadaan 256 g 5-karbametoksi-6-metoksi-1H-bentsotriatsolia (saanto 82,4 sp. 190-192°C).
Vaihe IV
5-(1-allyyli-2-pyrrolidinyylimetyylikarbamoyyli)-6-metoksi-1H-bentsotri-atsolihydrokloridi 621 g 5-karbometoksi-6-metoksi-1H-bentsotriatsolia, 3 1 vedetöntä tolueenia ja U25 g amiinia pannaan 6 l:n kolmikaulakolviin, joka on varustettu vesilukolli-sella mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla ja pystyjäähdyttimellä. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan. Seos jäähdytetään 50°C:een, minkä jälkeen lisätään 600 ml liuosta, joka sisältää 350 g kloorivetyä 1 l:ssa etanolia. Lämpötila nousee välille 70-80°C. Seos jäähdytetään 50°C:een, minkä jälkeen toluee-nikerros erotetaan öljymäisestä jäännöksestä.
Jälkimmäinen liuotetaan 3 l:aan metanolia. Seosta kuumennetaan, kunnes saavutetaan täydellinen liukeneminen. Tämä liuos suodatetaan kiehumispisteessään 150 g:11a aktiivihiiltä (3 S).
571 03 9 6 1 metyylietyyliketonia lisätään suodokseen, minkä jälkeen seos jäähdytetään 0°C:een. Bentsamidi kiteytyy hitaasti. Se suodatetaan imulla ja pestään 500 ml:11a metyylietyyliketonia kahtena annoksena. Tämän jälkeen se kuivataan 50°C;ssa tuuletetussa kuivaajassa.
5-(1-allyyli-2-pyrrolidinyylimetyylikarbamoyyli)-6-metoksi-1H-bentsotri-atsolihydrokloridia (saanto 65 %). Sp, 206~208°C.
HC1 %·. teoriassa: 10,38 saatu; 10,18 puhtaus vedettömässä väliaineessa HClO^sn kanssa: 99,5 %·
Esimerkki 2
Vaihe I: ^ Metyyli-2«metoksi’'it-asetyyliamino-5-nitrobentsoaatti 223 g (1 mooli) metyyli-2-metoksi-it-asetyyliaminohentsoaattia, 350 ml etik-kahappoa ja 337 g etikkahappoanhydridiä pannaan 2 l:n sekoittimella, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla varustettuun kolviin. Seos kuumennetaan noin U0°C:een, jolloin saadaan kirkas liuos. Se jäähdytetään sitten välille 15-20°C, minkä jälkeen lisätään tiputussuppilon avulla tipoittain 106 g (1,5 moolia) typpihappoa (d = 1 ,U9). Typpihappolisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan puolen tunnin ajan 1+0°C:ssa. Sitten seos jäähdytetään ja kaadetaan 5 litraan vettä.
Saadaan 182 g (saanto 68 %) metyyli’-2-metoksi-U-asetyyliamino-5-nitro-bentsoaattia (sp. 163-165°C).
Vaihe II:
Metyyli-2-metoksi-U-asetamino-5-aminobentsoaattihydrokloridi 1 kg metyyli-2-metoksi-i+-asetamino-5-nitrobentsoaattia, 3 1 etyyliasetaattia ja 3 lusikallista Raney-nikkeliä pannaan 5 litran autoklaaviin. Seos kuumennetaan 75°C:een sekoittaen. Vetykaasua käytetään 50 kp:n paineella. Pelkistysreaktio alkaa nopeasti. Reaktioastiaa tuuletetaan jäähdytystarkoituksessa. Lämpötila nousee 95°C:een. Tämä lämpötila ylläpidetään koko absorption ajan. Koko absorptio vie aikaa kymmenen minuuttia. Vetykaasua täydennetään neljästä viiteen kertaa samalla tavalla, kunnes absorptio päättyy.
Reaktio suoritetaan yhden tunnin ja viidentoista minuutin kuluessa. Jäähdytyksen jälkeen nikkeli poistetaan suodattamalla ja pestään 100 ml:11a etyyliasetaattia, Suodos tehdään happamaksi 500 ml:11a liuosta, joka sisältää 350 g kloorivetyä 1000 ml:ssa etanolia. Hydrokloridi kiteytyy. Se suodatetaan imulla 15°C:ssa ja pestään 500 ml:lla etyyliasetaattia. Se kuivataan tuuletetussa kuivaajassa 50°C:ssa.
10 57103
Saadaan 905 g tuotetta (88 %), jonka sulamispiste on 202-205°C.
Vaihe III; 1-ase tyy 1i~ 5-karbometoks i-6-metoks ibentsotr iät soii 1*+ 1 vettä ja 1920 g 2-metoksi-U-asetamino-5-aminobentsoaattihydrokloridia pannaan 20 l:n reaktioastiaan, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla, ja joka on sopivasti sijoitettu siten, että sitä pystytään jäähdyttämään jäähdytyshauteella. Hydrokloridi liuotetaan täydellisesti sekoittaen.
700 ml kloorivetyhappoa lisätään heti. Senjälkeen lisätään tipoittain liuos, joka sisältää 1+90 g natriumnitriittiä 1 l:ssa vettä noin tunnin kuluessa lämpötilassa välillä 25 ja 30°C. Atsimidoyhdiste kiteytyy muodostuessaan.
Yllämainitun reaktion loputtua sekoittamista jatketaan tunnin ajan 25°C:ssa. Atsimidoyhdiste suodatetaan imulla ja pestään useita kertoja vedellä. Se kuivataan tuuletetussa kuivaajassa 30°C:ssa.
Saadaan 11+85 g (85 %) tuotetta, jonka sulamispiste on 111+— 115°C.
Vaihe IV; 5-karbometoksi-6-metoksi-1H-bentsotriätsoli 7,1+1 metanolia ja 1U85 g 1-asetyyli-5-karbometoksi-6-metoksibentsotriatsolia pannaan 20 l:n reaktioastiaan, joka on varustettu vesilukollisella mekaanisella sekoittimella, pystyjäähdyttimellä ja tiputussuppilolla. Seosta kuumennetaan sekoittaen kiehuvaksi. Sitten lisätään U60 ml kloorivetyhappoa. Saavutetaan täydellinen liukeneminen. Sitten lisätään aktiivihiiltä (3S) 100 g, ja palautusjäähdytys-tä jatketaan 20 minuutin ajan. Aktiivihiili suodatetaan pois kuumasta seoksesta. Jälkimmäinen jäähdytetään 0°C:een, jolloin otsikkoyhdiste kiteytyy. Se suodatetaan imulla, pestään useita kertoja vedellä ja kuivataan tuuletetussa kuivaajassa 50°C:ssa. Saadaan 7Ö0 g (63 %) tuotetta.
Tuote puhdistetaan liuottamalla sitä 7Ö0 g liuokseen, joka sisältää 1 1 väkevää ammoniakkia 3,9 l:ssa vettä ja lisäämällä 100 g aktiivihiiltä. Sitten liuoksen annetaan seistä 10 minuutin ajan, minkä jälkeen se suodatetaan.
Suodos tehdään happameksi kloorivetyhapolla pH-arvoon 1. Otsikkoyhdiste kiteytyy. Se suodatetaan imulla ja pestään useita kertoja vedellä. Kostea tuote liuotetaan uudelleen liuokseen, joka sisältää 1 1 ammoniakkia 3,9 l:ssa vettä ja suodatetaan 100 g;n kanssa hiiltä.
Otsikkoyhdiste saostuu pH:ssa 1 kloorivetyhapolla. Se suodatetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan tuuletetussa kuivaajassa 50°C:ssa.
11 571 03
Saadaan 7k2 g (kokonaissaanto 60 %) väritöntä tuotetta, jonka sulamispiste on 192°C.
Vaihe V; 5“(1-allyyli-2-pyrrolidinyylimetyylikarbamoyyli)-6-metoksi-1H-bentsotri-atsolihydrokloridi 621 g 5’'karhometoksi-6’^netoksi-<1H-bentsotriatsolia, 3 1 vedetöntä tolueenia ja 1*25 g amiinia pahnaan 6 l:n kolmikaulakolviin, joka on varustettu vesilukolli-sella mekaanisella sekoittimellä, lämpömittarilla ja pystyjäähdyttimellä. Seosta „ keitetään palautusjäähdyttäen 5 tunnin Eijan. Seos jäähdytetään 50°C:een, minkä jälkeen lisätään 600 ml liuosta, joka sisältää 350 g kloorivetyä 1 l:ssa etanolia. Lämpötila nousee välille 70-80°C. Seos jäähdytetään 50°C:een, minkä jälkeen toluee-^ nikerros erotetaan öljymäisestä jäännöksestä.
Jälkimmäinen liuotetaan 3 Iraan metanolia. Seosta kuumennetaan, kunnes liukeneminen on täydellinen. Tämä liuos suodatetaan kiehumispisteessään 150 g:n kanssa aktiivihiiltä (3S).
6 1 metyylietyyliketonia lisätään suodokseen, minkä jälkeen seos jäähdytetään 0°C:een. Bentsamidi kiteytyy hitaasti. Se suodatetaan imulla ja pestään 500 mlrlla metyylietyyliketonia kahtena annoksena. Tämän jälkeen se kuivataan 50°C:ssa tuuletetussa kuivaajassa.
Saadaan 687 g 5-(1-allyyli-2-pyrrolidinyylimetyylikarbamoyyli)-6-metoksi-IH-bentsotriatsolia (saanto 65 %), Sp. 206-208°C.
HC1 %: teoriassa 10,38 saatu 10,13 puhtaus vedettömässä väliaineessa HClO^rn kanssa 9995·
Esimerkki 3
Vaihe I» 2-metoksi-l*-amino-5-nitrobentsoehappo
Samalla tavalla nitrataan 16,7 g (0,1 moolia 2-metoksi-i+-aminobentsoehappoa. Saadaan 13,8 g 2-metoksi-i*~amino-5~nitrobentsoehappoa (sp. 254°C, saanto 6k,9 %).
Vaihe II1 2-metoksi-U,5"diaminobentsoehappo
Yllä kuvatulla tavalla hydrataan 28 g (0,13 moolia) 2-metoksi-4-amino-5~ nitrobentsoehappoa ja muodostuu 19,8 g 2-metoksi-*+,5-diaminobentsoehappoa (saanto 83,6 %).
12 57103
Vaihe III: 6-karboksi"6-metoksi-1H-bentsotriat soli 36,h g (0,2 moolia.) 2-metoksi-l+,5-diaminobentsoehappoa käsitellään yllä kuvatulla tavalla natriumnitriitillä kloorivetyhapon läsnäollessa. Saadaan 31 g 6-karboksi-6-metoksi-1H-bentsotriatsolia (saanto 80,3 % - sp. 2l+5°C).
Vaihe IV: 5-(1-allyyli-2-pyrrolidinyylimetyylikarbamoyyli)-6-metoksi-1H-bentsotri- atsoli 3Ö,6 g (0,2 moolia) 6-karboksi-6-metoksi-1H-bentsotriatsolia liuotetaan vedettömään tolueeniin ja 56 g (0,U moolia) 1-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia lisätään. Seos kuumennetaan 50°C:een ja sitten lisätään k2 g (0,3 moolia) fosfori-happoanhydridiä. Seos kuumennetaan kiehumislämpötilaan kolmeksi tunniksi ja jäähdytetään sitten 80°C:een. Veden lisäyksen jälkeen vesikerros tehdään emäksiseksi. Kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja sitten liuotetaan 1*50 ml:aan asetonia. Kiteytyksen jälkeen tuote suodatetaan, pestään, kuivataan.
Saadaan Uo,^ g 5~(1-allyyli-2-pyrrolidinyylimetyylikarbamoyyli)-6-metoksi-1H<-bent sotriat solia (saanto 65 % - sp. 139°C).
Esimerkki U
Vaihe I: 2-metoksi-1+-asetyyliamino-5-nitrobentsoehappo
Samalla tavalla nitrataan 20,9 g (0,1 moolia) 2-metoksi-U-asetyyliamino-bentsoehappoa.
Saadaan 16,5 g 2-metoksi-U-asetyyliamino-5-nitrobentsoehappoa (sp. 186— 188°C - saanto 6U,9 %) ·
Vaihe II; 2-metoksi-U-asetyyliamino-5-aminobentsoehappo
Ylläkuvatulla tavalla hydrataan 32 g (0,13 moolia) 2-metoksi-U-asetyyli-amino-5-nitrobentsoehappoa ja 2U,5 g 2-metoksi-U-asetyyliamino-5-aminobentsoe-happoa muodostuu (saanto 8U %).
Vaihe III: l-asetyyli-S-hydroksikarbonyyli-ö-metoksibentsotriatsoli 8,7 g (0,039 moolia) 2-metoksi-U-asetyyliamino-5~aminobentsoehappoa käsitellään yllä kuvatulla tavalla natriumnitriitillä kloorivetyhapon läsnäollessa.
57103 13
Saadaan 7,3 g 1-asetyyli--5*-hydroksikarbonyyli-6-metoksibentsotriat solia (sp. 208-212°C - saanto 79,6 %\.
Vaihe IV: 1-asetyyli-5_kloorikarbonyyli-6-metoksibentsotriatsoli U,7 g 1 -asetyyli-5'-hydroksikaTbonyyli-6-Bietoksibentsotriatsolia, 16,5 ml tionyylikloridia, 11 ml kloroformia pannaan 250 ml kolviin. Seos kuumennetaan kiehumispisteeseen 30 minuutin aikana. Jäähdytyksen jälkeen liuottimet poistetaan alennetussa paineessa.
Saadaan U,7 g 1-asetyyli-5"kloorikarbonyyli-6-metoksibentsotriatsolia (saanto 92,7 % - sp. 170°C).
Vaihe V: ' 5-(1-allyyli-2-pyrrolidinyylimetyylikarbamoyyli)-6-metoksi-1H-bentsotri- atsolihydrokloridi 2,2 g (0,016 moolia) 1-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia, 28 ml metyyli-etyyliketonia pannaan 250 ml kolviin. Sitten lisätään 3,8 g (0,015 moolia) 1-asetyyli-5-kloorikarbonyyli-6-metoksibentsotriatsolia. Seoksen annetaan seistä yli yön, liuotin poistetaan alennetussa paineessa, lisätään 5 ml kloorivetyhappoa (d = 1,18) ja 28 ml etyylialkoholia ja seos kuumennetaan kiehumislämpötilaan 30 minuutin aikana. Jäähdytyksen jälkeen liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan kiehuvaan dimetyyliformamidiin. Seos suodatetaan ja jäähdytyksen jälkeen bentsamidi kiteytyy. Kiteet suodatetaan imulla, pestään pienellä määrällä dimetyyliformamidia, sitten tetrahydrofuraanilla ja kuivataan 50°C:ssa. Saadaan 3,2 g 5-(1-allyyli-2-pyrrolidinyylimetyylikarbanioyyli)-6-metoksi-1H-„ bentsotriatsolihydrokloridia (saanto 60,7 #). Sp. 206°C.
HC1 }: teoriassa 10,38 saatu 10,27.
Claims (2)
- 57103 1U Patenttivaatimus: Menetelmä antiemeettiseeti aktiivisen 5-(1-allyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli-karbamoyyliJ-ö^netoksi-IH-bentsotriatsolin valmistamiseksi, jonka kaava on CO - NH - CH0—l . I 2 \ N ^ --— ^ | — 0CH3 CH2-CH2=CH2 QO-NH-CH^^ OCH3 CH2-CH»CH2 I ' N-NH —: Jl. HN γ N—- - - N CO - NH - CH0—L . I^N— och3 ch2-ch=ch2 N HN-N ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostettujen happoadditiosuolojen ja sen kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on COX η-0CH3 V NRR’ 57103 15 jossa X on hydroksiryhmä tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä ja R ja R' tarkoittavat vetyatomia tai asyyliryhmää, nitrataan, saatu 5-nitroyhdiste hydra-taan, saatu 5-aminoyhdiste diatsotoidaan, saatu 1H-bentsotriatsoliyhdiste amidoi-daan suoralla reaktiolla 1-allyyli-2-aminametyylipyrrolidiinin kanssa tai niiden reaktiokykyisten johdannaisten välisellä reaktiolla, ja että saatu yhdiste tarvittaessa muutetaan happoadditiosuolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävän epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa tai kvaternääriseksi ammoniumauolaksi. 57103 16 Förfarande för framet^llning av antiemetiskt aktiv 5^(1’-allyl-2-pyrrolidinyl-metylkarbamoyl)-6-metoxi-1H-bensotriazol med formeln CO - NH - CH2 ________ ^ —och3 ch2-ch2»ch2 CO - HH - ^ * ιΥ °°η3 ch -ch=ch,
- 1. I . --® :-» N — -N % s CO - NH - CH -L . ^ -0CH3 CH2-CH=CH2 hJi_i och dess syraadditionssalter med farmaceutiskt godtagbara oorganiska eller organiska syror eller kvaternära ammoniumsalter, kännetecknat därav, att man nitrerar en forening med formeln COX '^>^Λ— och3 V NRR* i <;
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752500919 DE2500919C3 (de) | 1975-01-11 | 5-(l-Allyl-2-pyrrolidinylmethylaminocarbonyl)-6-methoxy-benzotriazol sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren | |
| DE2500919 | 1975-01-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750525A FI750525A (fi) | 1976-07-12 |
| FI57103B true FI57103B (fi) | 1980-02-29 |
| FI57103C FI57103C (fi) | 1980-06-10 |
Family
ID=5936259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750525A FI57103C (fi) | 1975-01-11 | 1975-02-25 | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiskt aktiv 5-(1-allyl-2-pyrrolidinylmetylkarbamoyl)-6-metoxi-1h-bensotriazol |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5616793B2 (fi) |
| AR (2) | AR211237A1 (fi) |
| AT (1) | AT358568B (fi) |
| BE (1) | BE825605A (fi) |
| CA (1) | CA1036608A (fi) |
| CH (1) | CH601290A5 (fi) |
| CS (1) | CS219314B2 (fi) |
| CY (1) | CY975A (fi) |
| DD (1) | DD117677A5 (fi) |
| DK (1) | DK138391C (fi) |
| EG (1) | EG11931A (fi) |
| FI (1) | FI57103C (fi) |
| FR (1) | FR2297041A1 (fi) |
| GB (1) | GB1475234A (fi) |
| HK (1) | HK14178A (fi) |
| HU (1) | HU170638B (fi) |
| IE (1) | IE41349B1 (fi) |
| IL (1) | IL46622A (fi) |
| LU (1) | LU72000A1 (fi) |
| MW (1) | MW975A1 (fi) |
| NL (1) | NL161985C (fi) |
| NO (1) | NO141314C (fi) |
| OA (1) | OA04965A (fi) |
| PL (1) | PL95772B1 (fi) |
| RO (3) | RO72712A (fi) |
| SE (1) | SE404698B (fi) |
| SU (1) | SU577990A3 (fi) |
| YU (1) | YU40434B (fi) |
| ZA (1) | ZA75903B (fi) |
| ZM (1) | ZM2875A1 (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6084609U (ja) * | 1983-11-17 | 1985-06-11 | アサヒ住宅株式会社 | 床下換気口 |
| JPS6111804U (ja) * | 1984-06-06 | 1986-01-23 | フクビ化学工業株式会社 | 床下換気装置 |
| DE19654038A1 (de) * | 1996-12-23 | 1998-06-25 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von alpha-Tocopherol oder alpha-Tocopherylacetat durch Umsetzen von Trimethylhydrochinon und Phytol oder Isophytol unter Rückführung des Kondensationskatalysators Zinkchlorid |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR6787M (fi) * | 1967-08-17 | 1969-03-17 |
-
1975
- 1975-01-31 FR FR7503005A patent/FR2297041A1/fr active Granted
- 1975-02-10 IE IE261/74A patent/IE41349B1/xx unknown
- 1975-02-12 IL IL46622A patent/IL46622A/xx unknown
- 1975-02-12 ZA ZA00750903A patent/ZA75903B/xx unknown
- 1975-02-17 BE BE1006460A patent/BE825605A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-24 CY CY975A patent/CY975A/xx unknown
- 1975-02-24 GB GB767475A patent/GB1475234A/en not_active Expired
- 1975-02-25 EG EG94/75A patent/EG11931A/xx active
- 1975-02-25 FI FI750525A patent/FI57103C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-26 AR AR257775A patent/AR211237A1/es active
- 1975-02-28 MW MW9/75A patent/MW975A1/xx unknown
- 1975-03-03 AT AT160475A patent/AT358568B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-03 SE SE7502343A patent/SE404698B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-04 CS CS751447A patent/CS219314B2/cs unknown
- 1975-03-04 YU YU518/75A patent/YU40434B/xx unknown
- 1975-03-04 ZM ZM28/75A patent/ZM2875A1/xx unknown
- 1975-03-04 OA OA55429A patent/OA04965A/xx unknown
- 1975-03-07 CA CA221,531A patent/CA1036608A/en not_active Expired
- 1975-03-07 DK DK92375A patent/DK138391C/da active
- 1975-03-07 LU LU72000A patent/LU72000A1/xx unknown
- 1975-03-07 NO NO750759A patent/NO141314C/no unknown
- 1975-03-10 RO RO7581598A patent/RO72712A/ro unknown
- 1975-03-10 NL NL7502831.A patent/NL161985C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-10 HU HUSO1140A patent/HU170638B/hu unknown
- 1975-03-10 JP JP2995475A patent/JPS5616793B2/ja not_active Expired
- 1975-03-10 SU SU7502112074A patent/SU577990A3/ru active
- 1975-03-10 PL PL1975178625A patent/PL95772B1/pl unknown
- 1975-03-10 RO RO75100183A patent/RO78909A/ro unknown
- 1975-03-10 DD DD184669A patent/DD117677A5/xx unknown
- 1975-03-10 CH CH300475A patent/CH601290A5/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-03-10 RO RO75100181A patent/RO79040A/ro unknown
-
1976
- 1976-09-08 AR AR264621A patent/AR212635A1/es active
-
1978
- 1978-03-16 HK HK141/78A patent/HK14178A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71126C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl -2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -5-alkylsulfonylbensamider | |
| JP3429338B2 (ja) | 新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法 | |
| US4029673A (en) | N-(1-benzyl pyrrolidinyl 2-alkyl) substituted benzamides and derivatives thereof | |
| CZ295406B6 (cs) | Způsob výroby tetraazamakrocyklických sloučenin | |
| CH653684A5 (fr) | Derives de carbostyrile, procede pour leur preparation et compositions les contenant. | |
| JP2585462B2 (ja) | ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体 | |
| FI57103B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiskt aktiv 5-(1-allyl-2-pyrrolidinylmetylkarbamoyl)-6-metoxi-1h-bensotriazol | |
| FI93211B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,5,6-tetrahydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4039672A (en) | N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts | |
| KR840001071B1 (ko) | 9-카바모일-9-(2-시아노에틸)플루오렌유도체의 제조방법 | |
| CA1244434A (en) | Pyrazolo¬1,5-a|pyridine derivatives, process for their preparations and compositions containing them | |
| IE53525B1 (en) | 3-methylflavone-8-carboxylic acid esters | |
| US2946815A (en) | 2-sulfamoylbenzoic acid esters | |
| US3103515A (en) | Basic esters of i-benzoxacycloalkane- | |
| US4239903A (en) | 2-Aminotetralin derivatives and process for producing the same | |
| CA1047504A (en) | N-(2-pyrrolidinyl alkyl) substitutes and derivatives thereof | |
| US5210271A (en) | Intermediates for the production of diethanolamine | |
| AU617094B2 (en) | New indolecarboxamide derivatives as well as salts thereof, process and intermediates for preparation, application of these derivatives by way of medicinal products and compositions containing them | |
| FI77017C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolaminer. | |
| KR790000999B1 (ko) | N-(1'-알릴피롤리디닐 2'-메틸) 2-메톡시 4,5-아지미도 벤즈아미드의 제법 | |
| EP0196910B1 (en) | Benzo[a]phenazine derivatives | |
| US4336396A (en) | Process for the preparation of 4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]2-methyl-5-(1-methylethyl)-phenol esters and their salts | |
| PL150843B1 (en) | Method of obtaining azoniaspironortropanol esters | |
| Takeda et al. | Hydrogenated benzo [f] quinolines and benz [e] indoles as analgetics. 1 | |
| HU215916B (hu) | Helyettesített N-amino-alkil-metán-szulfanilid görcsoldók, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET |