CH653684A5 - Derives de carbostyrile, procede pour leur preparation et compositions les contenant. - Google Patents

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CH653684A5
CH653684A5 CH4324/82A CH432482A CH653684A5 CH 653684 A5 CH653684 A5 CH 653684A5 CH 4324/82 A CH4324/82 A CH 4324/82A CH 432482 A CH432482 A CH 432482A CH 653684 A5 CH653684 A5 CH 653684A5
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pyridine
lower alkyl
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Michiaki Tominaga
Yung-Hsiung Yang
Hidenori Ogawa
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

La présente invention concerne certains dérivés de carbostyrylé et leurs sels acceptables en pharmacie qui sont utiles comme agents cardiotoniques, un procédé pour les préparer et des compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de carbostyrylé ou leurs sels.
On connaît divers dérivés de carbostyrylé qui ont une activité hy-potensive, inhibant la coagulation des plaquettes sanguines ou antiallergique, comme décrit dans les demandes de brevet japonais (OPI) Nos 130589.79, 135785.79, 138585.79, 141785.79, 76872.80, 49319.80, 53283.80, 53284.80 et 83781.80.
En outre, les demandes de brevets européens EP-A1 N° 7525 et EP-A1 N° 8014 décrivent des dérivés d'isoquinoléine qui ont des activités cardiaque et circulatoire.
Cependant, les dérivés de carbostyrylé de l'invention sont différents par leur structure des dérivés classiques de carbostyrylé et d'isoquinoléine.
L'invention a pour objet des dérivés de carbostyrylé ayant une activité cardiotonique.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique contenant le dérivé du carbostyrylé en quantité efficace comme cardio tonique.
L'invention a encore pour objet un procédé pour préparer un dérivé de carbostyrylé et ses sels acceptables en pharmacie.
A la suite de recherches approfondies, la titulaire a mis au point la présente invention qui propose selon un de ses aspects un dérivé de carbostyrylé de formule (I)
(I)
25
est fixé au noyau carbostyrylé est la position 5 ou 6;
avec la condition que lorsque le groupe imidazopyridyle est fixé en position 5 du noyau carbostyrylé, R2 ne doit pas être un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène, et 30 son sel acceptable en pharmacie.
L'invention propose en outre une composition cardiotonique contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels acceptables en pharmacie en quantité efficace comme cardiotonique, ainsi qu'un procédé pour préparer les composés de formule (I) et leurs sels ac-35 ceptables en pharmacie.
Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels acceptables en pharmacie ont un effet de stimulation de la contraction du muscle cardiaque ou un effet inotrope positif et une activité d'accroissement du courant sanguin coronarien, et ils sont utiles comme agents car-40 diotoniques pour traiter les maladies cardiaques telles que l'insuffisance cardiaque, etc. Ils sont avantageux du fait qu'ils n'augmentent pas ou seulement légèrement le rythme cardiaque.
Dans la présente description le terme alkyle inférieur s'entend pour désigner un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en Ci-C6 45 tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe butyle, un groupe tert.-butyle, un groupe pentyle, un groupe hexyle, etc.
Le terme phénylalkyle inférieur s'entend ici pour désigner un groupe phénylalkyle inférieur ayant un groupe alkyle à chaîne droite 50 ou ramifiée en Q-C,;, tel qu'un groupe benzyle, un groupe 2-phényl-éthyle, un groupe 1-phénylêthyle, un groupe 3-phênylpropyle, un groupe 4-phénylbutyle, un groupe l,l-diméthyl-2-phényléthyle, un groupe 5-phénylpentyle, un groupe 6-phénylhexyle, un groupe 2-mé-thyl-3-phénylpropyle, etc.
55 Le terme alcényle inférieur s'entend pour désigner un groupe alcényle à chaîne droite ou ramifiée en C2-C6 tel qu'un groupe vinyle, un groupe allyle, un groupe crotyle, un groupe 1-méthylallyle, un groupe 3-butényle, un groupe 2-pentényle, un groupe 3-pentényle, un groupe.4-pentényle, un groupe 2-méthyl-3-butényle, un groupe 1-60 méthyl-3-butényle, un groupe 2-hexênyle, un groupe 3-hexényle, un groupe 4-hexényle, un groupe 5-hexényle, un groupe 2-méthyl-4-pentényle, un groupe l-méthyl-4-pentényle, un groupe 2-méthyl-3-pentényle, un groupe l-méthyl-3-pentényle, etc.
Le terme alcynyle inférieur s'entend pour désigner un groupe al-65 cynyle à chaîne droite ou ramifiée en C2-C6 tel qu'un groupe éthy-nyle, un groupe 2-propynyle, un groupe 1-propynyle, un groupe 2-butynyle, un groupe 3-butynyle, un groupe 2-pentynyle, un groupe 3-pentynyle, un groupe 4-pentynyle, un groupe 2-méthyl-3-butynyle,
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4
un groupe l-méthyl-3-butynyle, un groupe 2-hexynyle, un groupe 3-hexynyle, un groupe 4-hexynyle, un groupe 5-hexynyle, un groupe 2-méthyl-4-pentynyle, un groupe l-méthyl-4-pentynyle, un groupe 2-méthyl-3-pentynyle, un groupe l-méthyl-3-pentynyle, etc.
Le terme halogène s'entend pour désigner un atome d'halogène tel que chlore, brome, iode et fluor.
Le terme groupe amino qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur s'entend ici pour désigner un groupe amino et un groupe amino substitué par 1 ou 2 groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée en Cj-Q, tel qu'un groupe méthylamino, un groupe éthylamino, un groupe propylamino, un groupe isopropylamino, un groupe butylamino, un groupe tert.-butylamino, un groupe pentyl-amino, un groupe hexylamino, un groupe N,N-diméthylamino, un groupe N,N-diéthylamino, un groupe N-méthyl-N-éthylamino, un groupe N-méthyl-N-propylamino, un groupe N-éthyl-N-isopropyl-amino, un groupe N,N-dipropylamino, un groupe N-mêthyl-N-butylamino, un groupe N-éthyl-N-tert.-butylamino, un groupe N,N-dibutylamino, un groupe N-méthyl-N-pentylamino, un groupe N-propyl-N-pentylamino, un groupe N,N-dipentylamino, un groupe N-méthyl-N-hexylamino, un groupe N-butyl-N-hexylamino, un groupe N,N-dihexylamino, etc.
Le terme N,N-di-(alkyle inférieur)aminomêthyle s'entend ici pour désigner un groupe N,N-di-(alkyle inférieur)aminométhyle dont chaque reste alkyle est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en Cj-Cg, tel qu'un groupe N,N-diméthylaminométhyle, un groupe N-méthyl-N-éthylaminométhyle, un groupe N,N-diéthylâmi-nométhyle, un groupe N-méthyl-N-propylaminométhyle, un groupe N-éthyl-N-isopropylaminométhyle, un groupe N,N-dipropylamino-méthyle, un groupe N-méthyl-N-butylaminométhyle, un groupe N-éthyl-N-tert.-butylaminométhyle, un groupe N,N-dibutylaminomé-thyle, un groupe N-méthyl-N-pentylaminométhyle, un groupe N-propyl-N-pentylaminométhyle, un groupe N,N-dipentylaminomé-thyle, un groupe N-méthyl-N-hexylaminométhyle, un groupe N-butyl-N-hexylaminométhyle, un groupe N,N-dihexylaminométhyle, etc.
Le terme alcanoylamino inférieur s'entend ici pour désigner un groupe alcanoylamino inférieur à chaîne droite ou ramifiée en Cj-Cö tel qu'un groupe formamido, un groupe aeêtamido, un groupe pro-pionylamino, un groupe butyrylamino, un groupe isobutyrylamino, un groupe valérylamino, un groupe isovalérylamino, un groupe hexanoylamino, etc.
Le terme alcoxy inférieur s'entend ici pour désigner un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en Q-Cg tel qu'un groupe méthoxy, un groupe éthoxy, un groupe propoxy, un groupe isopro-poxy, un groupe butoxy, un groupe tert.-butoxy, un groupe penty-loxy, un groupe hexyloxy, etc.
On peut préparer les composés de l'invention de formule (I) par divers modes opératoires possibles. Un exemple préféré, objet de la présente invention, est un procédé selon le schéma de réaction 1 ci-dessous.
Schéma rêactionnel I
(IA)
Dans les formules ci-dessus, X1 représente un atome d'halogène et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R1, R2, R4, R5 et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé ont les mêmes significations que défini ci-dessus.
Dans la formule (II), des exemples d'atomes d'halogène représentés par X1 comprennent le chlore, le fluor, le brome et l'iode.
La réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III) qui est un composé connu peut être effectuée en l'ab-5 sence de solvants ou en présence d'un solvant approprié, de préférence en présence d'un solvant. Il n'y a pas de limitation particulière aux solvants et on peut utiliser n'importe quels solvants qui n'ont pas d'effets nuisibles sur la réaction.
Des exemples de solvants inertes qui peuvent être utilisés com-îo prennent l'eau, les alcools inférieurs tels que méthanol, éthanol, iso-propanol, butanol, etc., les hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène, xylène, etc., les éthers tels que dioxanne, tétrahy-drofuranne, etc., les nitriles tels qu'acétonitrile, propionitrile, etc., le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'hexamêthylphosphoro-15 triamide, etc.
Dans la réaction ci-dessus, la proportion du composé de formule (III) au composé de formule (II) n'est pas particulièrement limitée et on peut la faire varier largement. On effectue ordinairement la réaction en utilisant au moins une quantité équimolaire et de préfé-20 rence de 1,5 à 3 mol du composé de formule (III) par mole du composé de formule (II).
En outre, la réaction peut être effectuée en présence d'un composé basique qui est utilisé de manière classique comme agent de déshydrohalogénation.
25 Des exemples de composés basiques appropriés comprennent les composés basiques inorganiques, par exemple les carbonates ou bicarbonates métalliques tels que carbonate de sodium, carbonate de potassium, bicarbonate de sodium, etc., les composés basiques organiques tels que triéthylamine, pyridine, N,N-diméthylaniline, etc. 30 La réaction peut être effectuée ordinairement à une température comprise entre environ la température ambiante et 150° C et terminée généralement en environ 1 à 10 h.
Parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels la liaison entre la position 3 et 4 du noyau carbostyrylé est une liaison simple 35 [c'est-à-dire les composés de formule (la)] et ceux dans lesquels cette liaison est une liaison double [c'est-à-dire les composés de formule (Ib)] peuvent être transformés l'un dans l'autre par une réaction de réduction ou une réduction de déshydrogénation comme indiqué dans le schéma rêactionnel 2 ci-dessous.
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Schéma rêactionnel 2
Déshydrogénation
Réduction
(la)
Dans les formules ci-dessus R1, R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que définies ci-dessus.
La réaction de déshydrogénation du composé de formule (la) peut être effectuée dans un solvant approprié en utilisant un agent de déshydrogénation. Des exemples d'agents déshydrogénants appropriés comprennent les benzoquinones tels que 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, chloranile (2,3,5,6-tétrachlorobenzoquinone), m etc., des agents halogénants tels que N-bromosuccinimide, N-chlo-rosiccinimide, brome, etc., des agents déshydrogénants tels que soufre, dioxyde de sélénium, etc., des catalyseurs métalliques de déshydrogénation tels que charbon palladé, noir de palladium, noir de platine, oxyde de palladium, nickel de Raney, etc.
Lorsque l'on utilise des benzoquinones et des agents halogénants comme agents déshydrogénants, la quantité de l'agent déshydrogé-nant utilisée n'est pas limitée particulièrement et on peut la faire varier largement. On utilise ordinairement 1 à 5 mol, de préférence 1
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5
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à 2 mol de l'agent déshydrogénant par mole du composé de formule (la). Lorsque l'on utilise les catalyseurs métalliques de déshydrogénation, on les utilise en quantités catalytiques ordinaires. Par exemple, les catalyseurs sont utilisés environ à poids égal par rapport au composé de formule (la) à utiliser.
Des exemples de solvants appropriés comprennent l'eau, les cétones tels qu'acétone, etc., les éthers tels dioxanne, tétrahydrofu-ranne, méthoxyéthanol, diméthoxyéthane, etc., les hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène, xylène, phénétole, tétraline, eumène, chlorobenzène, etc., les hydrocarbures halogénés tels que dichlorométhane, dichloroéthane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, etc., les alcools tels que méthanol, éthanol, isopropanol, butanol, tert.-butanol, alcool amylique, hexanol, etc., les solvants polaires, protoniques tels qu'acide acétique, etc., les solvants polaires aprotoniques tels que DMF, DMSO, hexamêthylphosphorotri-amide, etc., et les analogues.
La réaction peut être effectuée ordinairement de la température ambiante à 300° C, de préférence de la température ambiante à 200° C et elle est terminée généralement en environ 1 à 40 h.
La réaction de réduction des composés de formule (Ib) peut s'effectuer dans des conditions classiques pour les réductions catalytiques. Des exemples du catalyseur qui peut être utilisé comprennent les métaux tels que palladium, noir de palladium, charbon palladié, platine, oxyde de platine, noir de platine, nickel de Raney, etc., dans les quantités catalytiques ordinairement utilisées.
On peut utiliser comme solvant, par exemple, l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le dioxanne, le THF, l'hexane, le cyclo-hexane, l'acétate d'éthyle, l'acide acétique, etc.
La réaction de réduction peut être effectuée de 0 à 100° C, de préférence entre la température ambiante et 70° C et soit sous pression atmosphérique, soit sous pression. Ordinairement la réaction est effectuée entre la pression atmosphérique et 10 kg/cm2, de préférence entre la pression atmosphérique et 5 kg/cm2.
Schéma rêactionnel 3
' (IV)
éthers tels qu'éther diêthylique, éther diméthylique de diéthylènegly-col, 1,2-diméthoxyêthane, dioxanne, etc., des solvants polaires aprotoniques tels que diméthylformamide, hexaméthylphosphorotri-amide, diméthylsulfoxyde, etc., de préférence des solvants polaires 5 aprotoniques.
La réaction peut être effectuée à une température de 0 à 200° C, de préférence entre la température ambiante et 50° C.
On peut faire réagir le sel de métal alcalin du composé de formule (le) ainsi obtenu avec un halogénure de formule (IV) de io manière classique. Cette réaction peut se dérouler avantageusement dans un solvant approprié qui peut être utilisé dans la conversion d'un composé de formule (le) en son sel de métal alcalin, ordinairement à une température d'environ 0 à 70° C, de préférence de 0° C à la température ambiante.
15 La proportion du composé basique à utiliser au composé de formule (le) est ordinairement de 1 à 5 mol de préférence 1 à 3 mol du composé basique par mole du composé de formule (le). D'autre part, la proportion de l'halogénure du composé de formule (IV) à utiliser au composé de formule (le) est ordinairement de 1 à 5 mol, 20 de préférence de 1 à 3 mol de l'halogénure de formule (IV) par mole du composé de formule (le). La réaction peut être terminée en environ 0,5 à 15 h.
Les dérivés de carbostyrylé de formule (II) qui peuvent être utilisés comme produits de départ dans le schéma rêactionnel 1 peuvent 25 être facilement préparés par divers procédés. Par exemple, on peut les préparer selon les procédés représentés dans les schémas réaction-nels 4, 5, 6 et 7 ci-dessous.
Parmi les composés de formule (II), ceux dans lesquels R2 représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieurs peuvent 30 être préparés selon le schéma rêactionnel 4 ci-dessous.
Schéma rêactionnel 4
(le) (Id)
Dans les formules ci-dessus R1' représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou phénylalkyle inférieur, X2 représente un atome d'halogène et R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que ci-dessus.
Selon le schéma rêactionnel 3, dans le cas où les groupes représentés par R2, R3, R4 et R5 sont chacun inerte, on peut transformer un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un composé de formule (le) en un composé correspondant à la formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou phénylalkyle inférieur ou en un composé de formule (Id).
Plus particulièrement, on peut faire réagir un composé de formule (le) avec un composé basique, par exemple hydrure de sodium, hydrure de potassium, amidure de sodium, amidure de potassium, des métaux alcalins tels que le sodium métallique, le potassium métallique, etc., pour transformer le composé de formule (le) en son sel de métal alcalin dans lequel l'atome d'azote en position 1 du noyau carbostyrylé prend par à la salification. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant approprié par exemple des hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène, xylène, etc., des hydrocarbures saturés tels que n-hexane, cyclohexane, etc., des
Halogénation
(Ha)
55 Dans les formules ci-dessus, R1, R6, X1 et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé ont les mêmes significations que ci-dessus, X3 représente un atome d'halogène et R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur.
Dans le schéma rêactionnel 4 ci-dessus, la réaction entre le dérivé 60 de carbostyrylé de formule (IV) et le dérivé d'halogénure d'halogé-noalcanoyle de formule (V) peut être effectuée ordinairement en présence d'un acide de Lewis comme catalyseur.
Dans la réaction ci-dessus, on peut utiliser avantageusement n'importe quel acide de Lewis utilisé de manière classique, par 65 exemple le chlorure d'aluminium, chlorure de fer, chlorure de zinc, chlorure d'étain, etc.
La réaction peut être effectuée soit en l'absence de solvant, soit en présence d'un solvant inerte approprié, par exemple sulfure de
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carbone, chlorure de méthylène, 1,2-dichloroéthane, chlorobenzène, nitrobenzène, éther diéthylique, dioxanne, etc.
La réaction peut être effectuée ordinairement entre environ la température ambiante et 150° C, de préférence entre la température ambiante et 100° C.
La proportion du composé de formule (V) au composé de formule (IV) est ordinairement entre la quantité équimolaire et un fort excès, de préférence de 2 à 6,5 mol du composé de formule (V) par mole du composé de formule (IV).
On peut également préparer un composé de formule (Ha) par réaction d'un composé de formule (IV) avec un composé de formule (VI) au lieu d'un composé de formule (V) pour former un composé de formule (VII) et ensuite halogênation de ce composé.
Dans la réaction entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (VI), on utilise les mêmes conditions de réaction que celles dans lesquelles on fait réagir le composé de formule (IV) et le composé de formule (V).
L'halogénation du composé de formule (VII) peut être effectuée en présence d'un agent halogénant utilisé de manière classique. On peut utiliser dans la réaction divers agents halogénants connus. On peut citer, par exemple, les halogènes tels que brome, chlore, etc., les N-halogénosuccinimides tels que N-bromosuccinimide, N-chloro-succinimide, etc.
La proportion de l'agent halogénant au composé de formule (VII) est ordinairement d'environ 1 à 10 mol, de préférence 1 à 5 mol de l'agent halogénant par mole du composé de formule (VII).
Des exemples de solvants qui peuvent être utilisés dans la réaction d'halogénation du composé de formule (VII) comprennent les hydrocarbures halogénés tels que dichloromêthane, dichloroéthane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, etc., les acides organiques tels que acide acétique, acide propionique, etc., et les analogues.
La réaction peut facilement se dérouler ordinairement avec refroidissement par la glace ou à une température allant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence entre la température ambiante et 40° C et elle peut être terminée généralement entre environ 1 à 10 h. Dans la réaction, on peut utiliser un initiateur de réaction radicalaire tel que peroxyde de benzoyle, peroxyde d'hydrogène, etc.
Schéma rêactionnel 5
Acvlation
(VIII)
Hydrolyse QoM
-=>
TQCX
OH R1 (XI)
Nicradou 0,N
OR8 A1 OR8
(X)
"ÇÏN
(IX)
Alkylation
0,N
G? Réduction ©
Diazotation r -ch2ch=n-nhconk " (XIV)
Réduction rr m ^ ffi Diazotation
-Vir^
OR9 R1 (XII)
©Ra-CK2-CK=N-NKCONH2
OR9 R1 (XIII)
(XIV)
(IIb)
Dans les formules ci-dessus, R8 représente un groupe alcanoyle inférieur, R9 représente un groupe alkyle inférieur, R1, R3, R7, X1 et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé ont les mêmes significations que définies ci-dessus.
5 La réaction d'acylation du composé de formule (VIII) peut être effectuée par réaction du composé de formule (VIII) avec un anhydride d'acide alcanoïque inférieur ou son halogénure d'acide sans solvant ou dans un solvant tel que pyridine, benzène, nitrobenzène, éther, acétone, dioxanne, etc., en présence d'un composé basique, 10 par exemple carbonates de métaux alcalins tels que carbonate de sodium, carbonate de potassium, etc., bases organiques telles que triéthylamine, N,N-diméthylaniline, 1,5-diazabicyclo-5,4,0-undê-cène-5 (DBU), etc., ou d'un composé acide tel qu'acide sulfurique, acide p-toluènesulfonique, etc.
15 La proportion de l'anhydride d'acide alcanoïque inférieur ou de son halogénure d'acide à utiliser au composé de formule (VIII) est ordinairement d'au moins 1 mol jusqu'à un fort excès, de préférence de 1 à 10 mol de l'anhydride ou halogénure par mole du composé de formule (VIII).
20
La réaction d'acylation peut se dérouler ordinairement à une température d'environ —10 à 150; C, de préférence de 0 à 100° C et être terminée généralement en environ 10 min à 10 h.
La réaction de nitration du composé de formule (IX) peut être 25 effectuée sans solvant ou dans un solvant tel qu'acide acétique, anhydride acétique, acide sulfurique, etc., en présence d'un agent de nitration tel qu'acide nitrique fumant, acide nitrique concentré, un acide mixte (mélange d'acide sulfurique, d'acide sulfurique fumant, d'acide phosphorique ou d'anhydride acétique et d'acide nitrique), 30 une combinaison d'un nitrate de métal alcalin et d'acide sulfurique, un anhydride mixte d'un acide organique avec l'acide nitrique tel que nitrate d'acétyle, nitrate de benzoyle, etc., une combinaison de pentoxyde d'azote ou d'acide nitrique et de nitrate d'argent, une combinaison de nitrate d'acêtone-cyanhydrine ou de nitrate d'alkyle 35 et d'acide sulfurique, d'acide polyphosphorique, etc. La quantité d'agent de nitration à utiliser est ordinairement de 1 à 1,5 mol par mole du composé de formule (IX).
La réaction peut se dérouler ordinairement entre environ —10 et 50° C et peut être terminée généralement en environ 1 à 10 h. 40 La réaction d'hydrolyse du composé de formule (X) peut être effectuée en l'absence de solvants ou dans un solvant convenable tel qu'eau, méthanol, éthanol, isopropanol, acide acétique en utilisant un acide ou un alcali. Des exemples d'acides appropriés comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc., et des exemples 45 d'alcalis comprennent l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, etc. Les quantités d'acide et d'alcali sont d'au moins 1 mol par mole du composé de formule (X) respectivement. Ordinairement, on les utilise en fort excès par rapport au composé de formule (X). La réaction peut être effectuée so ordinairement à une température comprise entre environ la température ambiante et 100° C et terminée généralement en environ 0,5 à 5 h.
La réaction d'alkylation du composé de formule (XI) peut être effectuée en présence d'un composé basique en utilisant un agent al-55 kylant classique. Des exemples de composés basiques appropriés comprennent les métaux alcalins tels que sodium métallique, potassium métallique, etc., et leurs hydroxydes, carbonates, bicarbonates et alcoolates et les aminés telles que pyridine, pipéridine, etc. A titre d'exemples d'agents alkylants, on peut citer les halogénures d'alkyle so tels qu'iodures d'alkyle (par exemple l'iodure de méthyle, etc.), chlorures d'alkyle, bromures d'alkyle (par exemple le bromure de méthyle, etc.), etc., sulfates de dialkyle tels que sulfate de diméthyle, sulfate de diêthyle. etc., et les analogues.
La réaction peut se dérouler avantageusement dans un solvant 65 convenable. Des exemples de solvants appropriés comprennent l'eau, les alcools inférieurs tels que méthanol, éthano, isopropanol, n-butanol, etc., les cétones tels qu'acétone, mêthyléthylcétone, etc., et les analogues.
7
653 684
L'agent d'alkylation est utilisé ordinairement en quantité comprise entre au moins la quantité équimolaire et un fort excès, de préférence de 1 à 2 mol par mole du composé de formule (XI).
La réaction peut se dérouler facilement à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant à utiliser. Généralement elle peut être effectuée en chauffant.
La réaction de réduction du composé de formule (XII) ou (XI) peut être effectuée facilement en soumettant le composé de formule (XII) ou (XI) à la réduction catalytique dans un solvant tel qu'eau, acide acétique méthanol, éthanol, éther diéthylique, dioxanne, etc., en présence d'un catalyseur tel que noir de palladium, charbon palladié, oxyde de platine, noir de platine, nickel de Raney, etc., ordinairement à la température ambiante sous la pression atmosphérique, ou en utilisant une combinaison de fer, de zinc, d'étain ou de chlorure stanneux et d'un acide (par exemple acide for-mique, acide acétique, acide chlorhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, etc.), une combinaison de fer, sulfate ferreux, zinc ou étain et d'un alcali (par exemple hydroxydes de métaux alcalins, carbonates de métaux alcalins, ammoniaque, etc.), sulfates, dithio-nite de sodium, sulfites, etc.
La réaction de diazotation du composé de formule (XIII) ou du produit de réduction du composé de formule (XI) peut être effectuée en solution aqueuse, en utilisant le nitrite de sodium et l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique à une température comprise entre environ — 30° C et la température ambiante pendant environ 1 à 3 h.
On peut faire ensuite réagir le sel de diazonium du composé de formule (XI) ou (XIII) avec un composé de formule (XIV) pour former un composé de formule (XV). La quantité du composé de formule (XIV) à utiliser est ordinairement d'environ 1 à 5 mol, de préférence 1 à 2 mol par mole du sel de diazonium.
On peut avantageusement effectuer la réaction en présence d'un agent tampon tel qu'acétate de sodium, carbonate de sodium, carbonate de calcium, etc., et de sulfite de sodium et de sulfate de cuivre comme catalyseur, ordinairement à 0-40° C pendant environ 1 à 5 h.
La réaction d'halogénation du composé de formule (XV) peut être effectuée en utilisant un agent halogénant tel que les halogènes, par exemple brome, chlore, etc., ou les N-halogénosuccinimides, par exemple N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, etc.
La proportion de l'agent halogénant au composé de formule (XV) est ordinairement de 1 à 10 mol, de préférence 1 à 5 mol de l'agent halogénant par mole du composé de formule (XV).
Des exemples de solvants appropriés qui peuvent être utilisés dans la réaction comprennent les alcanes halogénés tels que dichlo-rométhane, dichloroéthane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, etc.
La réaction peut se dérouler facilement avec refroidissement par la glace ou à une température allant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence entre la température ambiante et 40° C, et on peut la poursuivre ordinairement pendant environ 1 à 10 h. Dans la réaction, on peut utiliser un initiateur de réaction radicalaire tel que des peroxydes, par exemple peroxyde de benzoyle, peroxyde d'hydrogène, etc.
Après la diazotation du composé de formule (XI) ou (XIII), on peut aussi utiliser un composé de formule suivante
O
II
R3 - CHX1 - CH=NNHCNH2
dans laquelle R3 et X1 ont les mêmes significations que définies ci-dessus au lieu du composé de formule (XIV), ce qui permet de préparer directement le composé de formule (IIb) à partir du composé de formule (XIII). Dans ce cas, on peut utiliser les mêmes conditions de réaction que celles de la réaction utilisant le composé de formule (XIII).
Parmi les composés de formule (XV) ou (IIb), ceux dans lesquels R7 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par chauffage du composé de formule (XV) ou (IIb) dans laquelle R7 représente un groupe alkyle inférieur dans un solvant tel que l'eau ou le dioxanne en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide brom-hydrique à 80-130° C pendant 30 min à 6 h.
En outre, parmi les composés de formule (II), ceux dans lesquels R2 représentant l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène peuvent être préparés selon le schéma rêactionnel 6 ci-dessous.
Schéma rêactionnel 6
R3
:hx
,10
(XVI) R ~CÏÏ2 cox' (XVIII)
(Ile)
halogénation
*4 COCH
Rio R'
(XIX)
Dans les formules ci-dessus, R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène, X4 représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe de formule q
- Il
-OC-X'CH-R3
X5 représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe de formule ^
II
-OCCH2R3
R1, R3, X1 et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé ont les mêmes significations que définies ci-dessus.
La réaction entre le composé de formule (XVI) et le composé de formule (XVII) et celle entre le composé de formule (XVI) et le composé de formule (XVIII) sont des réactions dites de Friedel Crafts qui peuvent être effectuées dans un solvant en présence d'un acide de Lewis.
Des exemples de solvants appropriés comprennent le sulfure de carbone, le nitrobenzène, le chlorobenzène, le dichlorométhane, le dichloroéthane, le trichloroéthane, le tétrachloroéthane, etc. Comme acides de Lewis, on peut utiliser n'importe quel acide de Lewis utilisé de manière classique. Par exemple, on peut utiliser le chlorure d'aluminium, le chlorure de zinc, le chlorure de fer, le chlorure d'étain, le tribromure de bore, le trifluorure de bore, l'acide sulfurique concentré, etc.
La quantité d'acide de Lewis à utiliser n'est pas particulièrement limitée et on peut la faire varier largement. Ordinairement, on peut utiliser environ 2 à 6 mol, de préférence 3 à 4 mol d'acide de Lewis par mole du composé de formule (XVI).
Le composé de formule (XVII) et le composé de formule (XVIII) peuvent chacun être utilisé ordinairement en quantité d'au moins 1 mol, de préférence de 1 à 2 mol par mole du composé de formule (XVI).
La température de réaction peut être choisie de manière convenable selon les autres conditions. Ordinairement la réaction est effectuée à environ 0 à 120° C, de préférence 20 à 70° C. La durée de réaction varie largement selon les produits de départ, les catalyseurs, les températures de réaction et conditions analogues. Ordinairement, la réaction est terminée en environ 0,5 à 6 h.
La réaction d'halogénation du composé de formule (XIX) peut être effectuée dans les mêmes conditions que l'halogénation du composé de formule (XV).
5
10
15
20!
25
30
35
40
45
50
55
60
65
653 684
En outre, parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R3 représente un atome d'halogène, un groupe nitroso, un groupe amino, un groupe alkylamino inférieur, un groupe N,N-di-(alkyle inférieur)amino, un groupe alcanoylamino inférieur, un groupe N,N-di-(alkyle inférieur)aminométhyle, un groupe carbamoylméthyle, un groupe cyanométhyle ou un groupe carboxyméthyle peuvent être préparés à partir du composé de formule (IA) dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène [c'est-à-dire composé de formule (le)] selon les schémas réactionnels 7 à 11 ci-dessous.
Schéma rêactionnel 7
Dans les formules ci-dessus, R1, R2, R4, R5 et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé ont les mêmes significations que définies ci-dessus et X6 représente un atome d'halogène.
Selon le schéma rêactionnel 7, le composé de formule (If) peut être préparé par halogénation du composé de formule (le) dans un solvant classique en présence d'un agent halogénant. Dans la réaction, on peut utiliser n'importe quel agent halogénant classique. Par exemple, on peut utiliser des halogènes tels que chlore, brome, iode, fluor, etc., l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, etc., et les agents halogénants analogues.
La proportion de l'agent halogénant au composé de formule (le) n'est pas particulièrement limitée et peut varier largement. Ordinairement, on peut utiliser 1 à 10 mol, de préférence 1 à 1,5 mol de l'agent halogénant par mole du composé de formule (le).
Des exemples de solvants inertes appropriés comprennent les hydrocarbures halogénés tels que chloroforme, dichlorométhane, 1,2-dichloroéthane, etc., les éthers tels qu'éther diéthylique, dioxanne, etc., les acides organiques tels qu'acide acétique, acide propionique, etc., et les analogues.
La réaction d'halogénation peut être effectuée avec refroidissement par la glace ou à une température d'environ 0 à 100° C, de préférence entre la température ambiante et 50° C, pendant environ 1 à 12 h.
Schéma rêactionnel 8
8
Dans les formules ci-dessus, R1, R2, R4, R5 et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé ont les mêmes significations que définies ci-dessus.
Selon le schéma rêactionnel 8, parmi les composés de formule (I), s ceux dans lesquels R3 représente un groupe nitroso [c'est-à-dire les composés de formule (Ig)] peuvent être obtenus par nitrosylation du composé de formule (le).
La réaction peut être effectuée en l'absence de solvants ou dans un solvant inerte approprié en utilisant un agent de nitrosylation et io un acide. On peut utiliser n'importe quel agent de nitrosylation classique. Parmi eux, on préfère les nitrites tels que nitrite de sodium, nitrite de potassium, etc. La proportion de l'agent de nitrosylation au composé de formule (le) est ordinairement de 1 à 2 mol, de préférence 1 à 1,2 mol de l'agent de nitrosylation par mole du composé de îs formule (le).
Des exemples d'acides appropriés comprennent l'acide chlorhy-drique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique et les acides classiques analogues, parmi lesquels on préfère les acides mi-20 néraux. L'acide peut être utilisé ordinairement en excès par rapport au composé de formule (le) lorsque la réaction est effectuée en l'absence de solvants. D'autre part, la quantité de l'acide peut varier largement et elle est ordinairement d'au moins 1 mol par mole du composé de formule (le) lorsque la réaction a lieu dans un solvant. 25 On peut citer à titre d'exemples de solvants, les solvants inertes classiques tels que l'eau, les acides gras inférieurs, par exemple l'acide acétique, acide propionique, acide butyrique, acide isobutyrique, etc., les anhydrides d'acides gras inférieurs, par exemple l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique, l'an-30 hydride isobutyrique, etc., les éthers, par exemple le dioxanne, le té-trahydrofuranne, etc., le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et les analogues.
La réaction peut être effectuée ordinairement à environ —30 à 100° C, de préférence 0 à 50e C et être terminée en environ 30 min à 35 3 h.
La réduction du composé de formule (Ig) ainsi formé conduit aux composés de formule (I) dans lesquels R3 représente un groupe amino [c'est-à-dire le composé de formule (Ii)].
Cette réaction de réduction peut être effectuée en utilisant un 40 agent réducteur classique, par exemple un mélange de fer et d'acide chlorhydrique, de zinc et d'acide acétique et d'étain ou de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique en quantité comprise entre 1 mol et un fort excès, de préférence 3 à 5 mol par mole du composé (Ig).
On peut également effectuer la réaction ci-dessus en utilisant un 45 catalyseur d'hydrogénation convenable tel que noir de palladium, charbon palladié, nickel de Raney, dioxyde de platine, etc. La réaction peut se dérouler avantageusement dans un solvant, par exemple l'eau, les alcools inférieurs tels que méthanol, éthanol, isopropanol, etc., l'acide acétique, etc., et les analogues. Les conditions de réac-50 tion ne sont pas particulièrement limitées et on peut les faire varier largement selon le type et la quantité de l'agent réducteur ou du catalyseur d'hydrogénation. Ordinairement, la réaction est effectuée à environ 0 à 150° C, de préférence 50 à 100e C lorsque l'on utilise un agent réducteur et à environ 0 à 100e C, de préférence entre la tem-55 pérature ambiante sous la pression atmosphérique d'hydrogène lorsqu'on utilise un catalyseur d'hydrogénation.
Schéma rêactionnel 9
9
653 684
Dans les formules ci-dessus, R1, R2, R4, R5 et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé ont les mêmes significations que définies ci-dessus, R11 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Selon le schéma rêactionnel 9 ci-dessus, parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R3 représente un groupe alcanoylamino inférieur [c'est-à-dire les composés de formule (Ij)] peuvent être préparés par acylation du composé de formule (Ii). Dans la réaction, on peut utiliser diverses conditions réactionnelles dans lesquelles peuvent se dérouler les réactions classiques d'acylation. Par exemple, le composé de formule (Ij) recherché peut être obtenu facilement par réaction du composé de formule (Ii) avec un acide alcanoïque inférieur ou son anhydride ou son halogénure d'acide.
La réaction peut être effectuée ordinairement en présence d'un composé basique ou d'un composé acide. Des exemples de composés basiques appropriés comprennent les bases organiques telles que triéthylamine, triméthylamine, pyridine, diméthylaniline, N-méthal-morpholine, l,5-diazabicyclo-4,3,0-nonène-5 (DBN), 1,5-diazabicy-clo-5,4,0-undécène-5 (DBU), l,4-diazabicyclo-2,2,2-octane (DABCO), etc., des bases inorganiques telles que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, etc. D'autre part, des exemples de composés acides convenables comprennent des acides minéraux tels qu'acide sulfurique, acide chlorhydrique, etc.
La réaction ci-dessus peut généralement se dérouler dans un solvant. Des exemples de solvants appropriés comprennent les hydrocarbures halogénés tels que chlorure de méthylène, chloroforme, dichloroéthane, etc., les hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène, xylène, etc., les éthers tels que éther diéthylique, tétrahydrofuranne, diméthoxyéthane, etc., les esters tels qu'acétate de méthyle, acétate d'éthyle, etc., et les solvants polaires aprotiques tels que N,N-diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, hexaméthyl-phosphorotriamide, etc.
Dans la réaction ci-dessus, la quantité de l'acide alcanoïque inférieur ou de son anhydride ou halogénure n'est pas particulièrement limitée, et peut varier largement. On peut utiliser ordinairement 1 à 10 mol, de préférence 1 à 2 mol de l'acide alcanoïque inférieur ou de son anhydride ou halogénure par mole du composé de formule (Ii). En outre il n'y a pas de limitation particulière à la température de réaction et à la durée de réaction. Ordinairement, la réaction peut être effectuée à une température d'environ — 30 à 150° C, de préférence de 0 à 100° C, pendant environ 30 min à 12 h.
Parmi les composés de formule (Ik), ceux dans lesquels R12 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par réduction du composé de formule (Ij). La réaction de réduction peut être effectuée dans des conditions classiques de réduction du groupe carbo-nyle d'un reste amido pour former un groupe méthylène. Par exemple, la réaction peut se dérouler en présence d'hydure de li-thium-aluminium, de borohydrure de sodium, ou d'un catalyseur analogue.
Parmi les composés de formule (Ik), ceux dans lesquels R11 représente un atome d'hydrogène et R12 représente un groupe méthyle peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule (Ii). Dans cette réaction de réduction, on peut appliquer la réaction d'Eschweiler Clarke qui peut ordinairement être effectuée facilement par chauffage du composé de formule (Ii) en présence d'acide fornique et de formaline, en l'absence de solvants.
Les proportions de l'acide formique et de la formaline au s composé de formule (li) ne sont pas particulièrement limitées et peuvent varier largement. Ordinairement on utilise la formaline en quantité d'environ 1 à 5 mol, de préférence 1 à 1,5 mol par mole du composé de formule (Ii), tandis que la quantité d'acide formique est d'environ 1 à 10 mol, de préférence 3 à 5 mol par mole du composé io de formule (li). Il n'y a pas de limitation particulière à la température et à la durée de réaction et elles peuvent varier largement. Ordinairement la réaction est effectuée entre environ la température ambiante et 150° C, de préférence de 80 à 120° C pendant environ 3 à 30 h.
15 Schéma rêactionnel 10
Dans les formules ci-dessus, R1, R2, R4, Rs, X2 et la liaison 30 entre les positions 3 et 4 du noyau de carbostyrylé ont les mêmes significations que définies ci-dessus et R13 représente un groupe alkyle inférieur.
Parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R3 représente un groupe N,N-di-(alkyle inférieur)amino [c'est-à-dire le 35 composé de formule (II)] peuvent être préparés par réaction du composé de formule (Ii) avec un composé de formule (XX). La réaction peut être effectuée en présence d'un agent de déshalogénation.
Comme agent de déshalogénation, on peut utiliser divers composés basiques classiques. On citera, à titre d'exemple de composés ba-40 siques, les bases inorganiques telles qu'hydroxyde de sodium, hy-droxyde de potassium, carbonate de sodium, bicarbonate de potassium, etc., les métaux alcalins tels que sodium métallique, potassium métallique, etc., les bases organiques telles que triéthylamine, pyridine N,N-diméthylaniline, etc.
45 La réaction peut se dérouler soit en l'absence de solvants, soit en présence d'un solvant. On peut utiliser n'importe quel solvant qui ne prenne pas part à la réaction. Par exemple, on peut utiliser avantageusement des alcools tels que méthanol, éthanol, propanol, etc., des éthers, tels qu'éther diéthylique, tétrahydrofuranne, dioxanne, éther so monométhylique d'éthylèneglycol, etc., des hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène, xylène, chlorobenzène, etc., des cétones tels qu'acétone, méthyléthylcétone, etc., des solvants polaires aprotiques tels que N,N-diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, hexaméthylphosphorotriamide, etc., et les solvants analogues. 55 La proportion du composé de formule (XX) au composé de formule (Ii) est ordinairement d'au moins 2 mol, de préférence 2 à 4 mol, du composé de formule (XX) par mole du composé de formule (Ii).
Lorsqu'on utilise environ 1 mol du composé de formule (XX) 60 par mole du composé de formule (Ii), on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe mono(alkyle inférieur)amino. On peut faire encore réagir ce composé avec un composé de formule
R13'X2
65 dans laquelle R13 représente un groupe alkyle inférieur et X2 représente un atome d'halogène, pour former un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe N,N-dialkylamino dont les groupes alkyles sont différents l'un de l'autre.
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10
La réaction peut être effectuée ordinairement entre environ —30 et 100 C, de préférence de 0 à 50 ' C et terminée généralement en environ 30 min à 12 h.
Schéma rêactionnel II
Ra ß"
* U^NCaCH-, (XXIII) 2 2
R1—
R16 (In) r2 RL
MCN (XXIII)
Dans les formules ci-dessus R1, R2, R4, Rs, X2 et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé ont les mêmes significations que définies ci-dessus, R14, R15 et R16 qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un groupe alkyle inférieur et M représente un métal alcalin.
Selon le schéma rêactionnel 11, parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R3 représente un groupe N,N-di-(alkyle in-férieur)aminométhyle [c'est-à-dire le composé de formule (Im)] peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (le) avec une di-(alkyle inférieur)amine de formule (XXI) et la formaline.
La réaction peut être effectuée soit en l'absence de solvants, soit en présence d'un solvant. On peut utiliser comme solvants n'importe quel solvant qui ne prenne pas part à la réaction. Par exemple, on peut utiliser l'eau, les alcools inférieurs tels que méthanol, éthanol, isopropanol, etc., les acides gras inférieurs tels qu'acide acétique, acide propionique, etc., et les solvants analogues.
Les proportions du composé de formule (XXI) et de la formation au composé de formule (le) sont ordinairement d'environ 1 à 3 mol, de préférence 1 mol du composé de formule (XXI) ou de formaline par mol du composé de formule (le).
La réaction peut être effectuée ordinairement entre environ 0 et 150° C, de préférence entre la température ambiante et 100° C et être terminée en général en environ 3 à 6 h.
En outre, on peut préparer le sel d'ammonium quaternaire de formule (In) par réaction du composé de formule (Im) ainsi obtenu avec un composé de formule (XXII).
La réaction peut être effectuée soit en l'absence de solvants, soit en présence d'un solvant. On peut utiliser n'importe quel solvant qui 45 ne prenne pas part à la réaction. Par exemple, on peut utiliser l'eau, les alcools inférieurs, tels que méthanol, éthanol, isopropanol, etc., les hydrocarbures halogénês tels que dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, etc., l'acétonitrile, le propionitrile, le N,N-diméthylformamide, et les solvants analogues.
50 La proportion du composé de formule (XXII) au composé de formule (Im) est ordinairement de 1 mol à un fort excès, de préférence de 1 à 2 mol du composé de formule (XXII) par mole du composé de formule (Im).
La réaction peut être effectuée ordinairement entre environ 0 et 55 150e C, de préférence entre 30 et 80e C et terminée généralement en environ 30 min à 4 h.
En outre, parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R3 représente un groupe carbamoylméthyle [c'est-à-dire le composé de formule (Io)] ou un groupe cyano [c'est-à-dire le composé de formule (Ip)] peuvent être préparés par réaction du composé de formule (In) avec un composé de formule (XXIII).
Chaque réaction peut être effectuée dans un solvant inerte, par exemple l'eau, les alcools inférieurs tels que méthanol, éthanol, iso-65 propanol, etc., les nitriles tels qu'acétonitrile, propionitrile, etc., et les analogues.
Des exemples préférés de composé de formule (XXIII) comprennent le cyanure de potassium, le cyanure de sodium, etc.
11
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Dans la préparation du composé de formule (Io), on utilise ordinairement le composé de formule (XXIII) entre la quantité équimo-laire et un fort excès par rapport au composé de formule (In). De préférence, on l'utilise en quantité de 3 à 4 mol par mole du composé de formule (In).
La réaction peut être effectuée ordinairement entre environ la température ambiante et 150° C, de préférence entre 60 et 100° C, pendant environ 3 à 12 h, de préférence 5 à 6 h.
D'autre part, dans la préparation du composé de formule (Ip), on fait réagir ordinairement environ 1 à 2 mol, de préférence 1 mol, du composé de formule (XXIII) avec 1 mol du composé de formule (In) entre environ la température ambiante et 150° C, de préférence entre 60 et 100° C pendant environ 30 min à 1 h.
De plus, parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R3 représente un groupe carboxyméthyle [c'est-à-dire le composé de formule (Iq)] peuvent être préparés par hydrolyse du composé de formule (Io) ou (Ip).
La réaction peut être effectuée ordinairement entre environ la température ambiante et 150° C, de préférence entre 50 et 100° C, et terminée en général en environ 30 min à 10 h. En outre, parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R2 représente un groupe hydroxy peuvent être préparés par hydrolyse d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe alcoxy inférieur dans les mêmes conditions que pour l'hydrolyse des composés de formule (XV) ou (IIb).
Les composés de l'invention représentés par la formule (I) préparés comme décrit ci-dessus peuvent former avec les acides des sels acceptables en pharmacie et l'invention vise également ces sels acceptables en pharmacie. Les acides acceptables en pharmacie qui peuvent être utilisés pour la salification peuvent être divers acides inorganiques, par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide bromhydrique, des acides organiques tels qu'acide oxalique, acide maléique, acide fumarique, acide malique, acide tartrique, acide citrique, acide benzoïque, et les analogues.
Les composés de formule (I) peuvent être transformés en un sel correspondant lorsqu'ils ont un groupe acide par réaction du groupe acide avec un composé basique acceptable en pharmacie. Des exemples de composés basiques sont les composés basiques inorganiques tels que: hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, et les analogues.
Comme indiqué ci-dessus, les sels du composé de formule (I) tels qu'utilisés ici désignent leurs sels d'addition avec des acides et des composés basiques acceptables en pharmacie, ainsi que leurs sels d'ammonium quaternaire avec des halogénures tels que les halogê-nures d'alkyle inférieur.
Les composés de formule (I) et leurs sels obtenus comme décrit ci-dessus peuvent être isolés des mélanges de réaction respectifs lorsque la réaction est terminée et purifiée par des techniques classiques, par exemple extraction au solvant, méthode de dilution, précipitation, recristallisation, Chromatographie sur colonne, chromatho-graphie préparative sur couche mince et les analogues.
Comme il est évident pour l'homme de l'art, les composés de formule (I) peuvent exister sous des formes optiquement actives et ces isomères optiques font partie du cadre de l'invention.
En utilisant les composés de l'invention de formule (I), et leurs sels comme agents thérapeutiques, ces composés peuvent être mis sous forme de compositions pharmaceutiques conjointement avec des supports ordinaires acceptables en pharmacie. Les supports appropriés qui peuvent être utilisés sont par exemple les solvants ou excipients tels que charges, diluants, liants, agents mouillants, désagrégeants, tensio-actifs et lubrifiants qui sont ordinairement utilisés pour préparer ces médicaments, selon le type de la forme de dosage.
Diverses formes de dosage des agents thérapeutiques comme agents cardiotoniques peuvent être choisis selon le but de la thérapie. Des formes de dosage typiques qui peuvent être utilisées sont les comprimés, pilules, poudres, préparations liquides, suspensions,
émulsions, granules, capsules, suppositoires et préparations injectables (solutions, suspensions, etc.).
Dans les moulages d'une composition pharmaceutique contenant les composés de formule (I) ou leurs sels acceptables en pharmacie 5 comme ingrédient actif sous forme de comprimés, on peut utiliser une large gamme de supports connus dans la technique. Des exemples de supports appropriés comprennent les excipients tels que lactose, sucre blanc, chlorure de sodium, solution de glucose, urée, amidon, carbonate de calcium, kaolin, cellulose cristalline et acide io silicique, les liants tels qu'eau, éthanol, propanol, sirop simple, glucose, solution d'amidon, solution de gélatine, carboxyméthylcel-lulose, gomme-laque, méthylcellulose, phosphate de potassium et polyvinylpyrrolidone, les désagrégeants tels que: amidon séché, algi-nate de sodium, poudre de gélose, poudre de laminaire, bicarbonate 15 de sodium, bicarbonate de calcium, Tween, laurylsulfate de sodium, monoglycéride d'acide stéarique, amidon et lactose, les inhibiteurs de désagrégation tels que sucre blanc, ester stéarique de glycérile, beurre de cacao, et huiles hydrogénées, les auxiliaires d'absorption tels que bases d'aimnonitim quaternaire et laurylsulfate de sodium, 20 les humectants tels que glycérol et amidon, les- adsorbants tels que amidon, lactose, kaolin, bentonite et acide silicique colloïdal et les lubrifiants tels que talc purifié, sels d'acide stéarique, acide borique en poudre, Macrogol (nom de marque d'un polyéthylèneglycol produit par la société Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) et le 25 polyéthylèneglycol solide.
Si on le désire, les comprimés peuvent être revêtus et mis sous forme de comprimés à revêtement de sucre, à revêtement de gélatine, à revêtement entérique, à revêtement de film, ou de comprimés comprenant deux couches ou plus.
30 Dans le moulage de la composition pharmaceutique en pilules, on peut utiliser une grande variété de supports classiques connus dans la technique. Des exemples de supports appropriés sont les excipients tels que glucose, lactose, amidon, beurre de cacao, huiles végétales durcies, kaolin et talc, les liants tels que gomme arabique en 35 poudre, gomme adragante en poudre, et éthanol et les désagrégeants tels que laminaire et gélose.
Dans le moulage de la composition pharmaceutique sous forme de suppositoires, on peut utiliser une grande variété de supports connus dans la technique. Des exemples de supports appropriés 40 comprennent le polyéthylèneglycol, le beurre de cacao, les alcools supérieurs, les esters d'alcools supérieurs, la gélatine et les glycérides semi-synthétiques.
Lorsque la composition pharmaceutique est mise sous la forme d'une préparation injectable, les suspensions et solutions résultantes 45 sont de préférence stérilisées et isotoniques vis-à-vis du sang. Dans la formulation de la composition pharmaceutique sous la forme d'une solution ou suspension, on peut utiliser tous les diluants habituellement utilisés dans la technique. Des exemples de diluants appropriés sont l'eau, l'alcool éthylique, le propylèneglycol, l'alcool isostêaryli-50 que éthoxylé, le polyoxyéthylène sorbitol, et les esters de sorbitanne. On peut incorporer le chlorure de sodium, le glucose ou le glycérol dans un agent thérapeutique, par exemple comme agent de traitement de la néphrite en quantité suffisante pour préparer des solutions isotoniques. L'agent thérapeutique peut en outre contenir des 55 auxiliaires de dissolution, tampons, analgésiques et conservateurs ordinaires et facultativement des colorants, des parfums, des arômes, des édulcorants et d'autres médicaments.
La quantité du composé de formule (I) et de ses sels acceptables en pharmacie selon l'invention, comme ingrédient actif à incorporer 60 dans une composition pharmaceutique utile comme stimulant cardiaque, n'est pas particulièrement limitée et peut varier dans une large gamme. Une quantité thérapeutiquement efficace appropriée du composé de formule générale (I) et de ses sels acceptables en pharmacie selon l'invention est ordinairement d'environ 1 à 70% en 65 poids, de préférence de 5 à 50% en poids par rapport à la composition totale.
Il n'y a pas de limitation particulière à la manière d'utiliser l'agent cardiotonique et il peut être administré par des voies appro
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priées pour ses formes particulières. Par exemple, les comprimés, pilules, préparations liquides, suspensions, émulsions, granules et capsules sont administrés oralement. Les préparations injectables sont administrées par voie intraveineuse soit seules, soit avec des agents auxiliaires ordinaires tels que glucose et amino-acides. En outre, selon le besoin, l'agent cardiotonique peut être administré simplement par voies intramusculaire, intracutanêe, sous-cutanée ou intrapéritonéale. Le suppositoire est administré par voie intrarectale et la pommade est appliquée sur la peau.
La dose de l'agent cardiotonique est choisie convenablement selon l'application recherchée, les symptômes, etc. Ordinairement, une dose préférée du composé de l'invention est d'environ 1 à
10 mg/kg de poids corporel et par jour. Il est avantageux que l'ingrédient actif soit contenu dans une seule forme de dosage unitaire en quantité de 50 à 250 mg.
L'invention est décrite en plus grand détail dans les exemples de référence, exemples et exemples de préparations, sans que son cadre soit limité par ceux-ci.
Exemple de référence 1:
On met en suspension 20 g de 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbosty-ryle dans 100 ml d'anhydride acétique. On ajoute à la suspension 5 gouttes d'acide sulfurique et on agite le mélange à 80° C pendant 1,5 h. On ajoute au mélange de réaction 100 ml d'acide acétique, on refroidit à la glace et on ajoute sous agitation une solution de 10,1 ml d'acide nitrique concentré (d = 1,38) dans 30 ml d'anhydride acétique. On poursuit l'agitation pendant une nuit et à température ambiante. On coule le mélange de réaction dans l'eau glacée;
11 précipite des cristaux qu'on recueille par filtration; rendement: 21,74 g de 6-nitro-8-acétoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, poudre jaune pâle fondant à plus de 300° C.
Spectre de RMN (DMSO - ds)
8 (ppm) = 8,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H)
7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H)
3,20-2,98 (m, 2H), 2,68-2,45 (m, 2H), 2,33 (s, 3H)
Exemple de référence 2:
On ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique à 20 g de 6-nitro-8-acétoxy-3,4-dihydrocarbostyryle et on porte le mélange au reflux pendant 4 h. Après refroidissement à la glace, on filtre les cristaux qui ont précipité et on recristallise dans le méthanol. Rendement: 13,76 g de 6-nitro-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle, écailles jaune pâle fondant à 270° C.
Exemple de référence 3:
On mélange 10 g de 6-nitro-8-hydroxy-3,4-dihydroxycarbosty-ryle et 13,3 g de carbonate de potassium avec 70 ml d'acétate et 70 ml d'eau et on porte le mélange au reflux en ajoutant goutte à goutte 12,1 g de sulfate de diméthyle. Après poursuite de l'ébullition au reflux pendant 4 h, on refroidit et on filtre les cristaux qui précipitent; on les lave à l'eau. Rendement: 8,22 g de 6-nitro-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles jaunes fondant à 230° C.
Exemple de référence 4:
On ajoute 2 g de 6-nitro-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle et 0,2 g de palladium à 5% sur charbon à 50 ml d'éthanol et on procède à la réduction catalytique avec de l'hydrogène sous une pression de 3 kg/cm2 pendant 1 h. On filtre ensuite le mélange de réaction et on concentre le filtrat. La recristallisation du résidu dans le benzène donne 1,7 g de 6-amino-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbosty-ryle, aiguilles incolores fondant à 157-158° C.
Exemple de référence 5:
A un mélange de 12 g de 6-amino-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbo-styryle, 16 ml d'acide chlorhydrique concentré et 50 ml d'eau, on ajoute 30 g de glace puis, peu à peu, sous refroidissement à la glace, 5 g de nitrite de sodium et 20 ml d'eau. Lorsque l'addition est terminée, on laisse réagir pendant 1 h à 0-5; C. D'autre part, on ajoute une solution chaude de 10 g d'acétaldéhyde-semicarbazide dans 50 ml d'eau, puis 0,25 g de sulfite de sodium et 3,2 g de sulfate de cuivre à une solution de 34 g d'acétate de sodium dans 40 ml d'eau et on règle le bain interne à une température de 10 à 20° C. On agite la solution et on ajoute peu à peu, au-dessous de la surface, une solution préparée par addition d'une solution de 26 g d'acétate de sodium dans 46 ml d'eau à la solution de sel de diazonium ci-dessus. Après agitation pendant encore 2 h, on abandonne au repos pendant une nuit. On filtre le précipité et on le lave à l'eau. On l'introduit dans 200 ml d'acide chlorhydrique 2N et on porte au reflux pendant 2 h. Après refroidissement, on extrait le mélange de réaction à deux reprises par le chloroforme (150 ml) et on lave la couche chlorofor-mique à l'eau. On filtre la solution sur une courte colonne chargée d'un mélange gel de silice-charbon actif. On lave cette colonne avec 500 ml de chloroforme. On combine les deux couches chloroformi-ques et on évapore le chloroforme. La recristallisation du résidu dans le benzène donne 5,1 g de 6-acétyl-8-méthoxy-3,4-dihydrocar-bostyryle, aiguilles jaune pâle fondant à 150° C.
Exemple de référence 6:
A une solution de 3,1 g de 6-acétyl-8-méthoxy-3,4-dihydrocar-bostyryle dans 30 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,26 g de brome dans 20 ml de chloroforme en agitant à température ambiante. Après l'addition, on agite le mélange pendant 30 min à température ambiante puis on concentre et on recristallise le résidu dans le méthanol; rendement: 3,2 g de 6-(a-bromoacétyl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores fondant à 206-207* C.
Exemple de référence 7:
A une solution de 44 g de chlorure d'aluminium et 43 g de chlorure d'a-bromopropionyle dans 150 ml de sulfure de carbone, on ajoute par portions 8 g de 3,4-dihydrocarbostyryle sous ébullition au reflux et sous agitation. Après l'addition, on maintient au reflux sous agitation pendant 2 h. Après refroidissement, on coule le mélange dans l'eau glacée et on filtre les cristaux qui précipitent, puis on les lave à l'eau. La recristallisation dans l'éthanol donne 14,2 g de 6-(a-bromopropionyl)-3,4-dihydrocarbostyryle, écailles jaune pâle fondant à 192-193° C.
Exemple de référence 8:
A une solution de 80 g de chlorure d'aluminium et 72 g de chlorure de chloroacétyle dans 200 ml de sulfure de carbone, on ajoute par portions, en 20 min, sous agitation au reflux, une suspension de 14,7 g de 3,4-dihydrocarbostyryle dans 100 ml de sulfure de carbone. Après l'addition, on maintient le mélange au reflux sous agitation pendant 2 h. Après refroidissement, on coule le mélange dans l'eau glacée, on filtre les cristaux qui ont précipité, on lave à l'eau et on recristallise dans l'éthanol; rendement: 20 g de 6-chloroacétyl-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores fondant à 230-231° C.
Exemple de référence 9:
On opère comme décrit dans l'exemple de référence 8, mais on utilise du carbostyrylé à la place du 3,4-dihydrocarbostyryle; on obtient le 6-chloroacétylcarbostyryle, aiguilles vert pâle fondant à 275-277° C.
Exemple de référence 10:
On met en suspension 16,1 g de 8-méthyl-3,4-dihydrocarbosty-ryle dans 100 ml de sulfure de carbone et on ajoute sous agitation et en refroidissant à l'eau glacée 35 g de bromure d'a-propionyle. On ajoute ensuite par portions 30 g de chlorure d'aluminium anhydre et on porte au reflux pendant 3 h. On évapore le sulfure de carbone sous vide et on décompose le résidu par addition de 500 ml d'eau glacée.
On sépare le produit goudronneux qui a précipité et on le lave à l'eau. L'addition au produit goudronneux d'une petite quantité de
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méthanol provoque la cristallisation. On filtre les cristaux et on recristallise dans le méthanol; rendement: 14,3 g de 8-méthyl-6-a-bromopropionyl-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores fondant à 232,5-233,5° C.
Exemple de référence 11:
A une solution de 60 g de bromure d'a-bromopropionyle et 40 g de chlorure d'aluminium dans 100 ml de sulfure de carbone, on ajoute 10 g de 8-chloro-3,4-dihydrocarbostyryle. Après ébullition au reflux pendant 5 h, on évapore le sulfure de carbone et on chauffe à 70-80° C pendant 5 h. On coule le mélange de réaction dans l'eau glacée et on abandonne au repos pendant une nuit. On extrait le mélange par le chloroforme, on lave la couche chloroformique à l'eau, on la sèche, on la traite par le charbon actif et on évapore le chloroforme. On lave le résidu à l'éther éthylique et on filtre. Le résidu donne une fraction cristalline uniforme à la Chromatographie sur couche mince. On recristallise ces cristaux bruts dans le méthanol; rendement: 12 g de 8-chloro-6-a-bromopropionyl-3,4-dihydro-carbostyryle, aiguilles jaune pâle fondant à 180-182° C.
Exemple de référence 12:
A une solution de 27 g de 8-hydrocarbostyryle et 37 ml de chlorure de chloroacétyle dans 250 ml de nitrobenzène, on ajoute par portions 85 g de chlorure d'aluminium et on agite à 70° C pendant 20 h. On ajoute 500 ml d'acide chlorhydrique à 10% et on élimine le nitrobenzène par distillation à la vapeur. Après refroidissement, on filtre les cristaux qui se sont formés, on les lave avec 300 ml d'eau chaude et on recristallise dans le méthanol; rendement: 4,0 g de 5-chloracétyl-8-hydroxycarbostyryle, cristaux jaune pâle fondant à 285-287° C (décomposition).
Exemple 1 :
On porte au reflux pendant 1,5 h 5 g de 6-(a-bromopionyl)-l-méthyl-3,4-dihydrocarbostyryle, A,11 g de 2-aminopyridine et 20 ml d'acétonitrile. On refroidit le mélange de réaction à l'eau glacée et on filtre les cristaux qui précipitent. On redissout les cristaux dans l'acétone et on règle la solution à pH 1 environ par addition d'acide bromhydrique à 48%. On filtre les cristaux qui se sont formés et on recristallise dans l'eau; rendement: 5,68 g de monobromhydrate du 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-méthyl-3,4-dihydrocar-bostyryle, poudre incolore fondant à plus de 300° C.
Spectre de RMN (DMSO - d6)
6 (ppm) = 8,85 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,13-7,20 (m, 6H)
3,33 (s, 3H)
3,15-2,87 (m, 2H)
2.73 (s, 3H)
2,68-2,37 (m, 2H)
Exemple 2:
On porte au reflux pendant 3 h 4 g de 8-chloro-6-(a-bromopro-pionyl)-3,4-dihydrocarbostyryle, 3,57 g de 2-aminopyridine et 20 ml d'acétonitrile. On concentre le mélange de réaction à sec et on lave le résidu (un produit huileux) à l'eau. On redissout le résidu dans l'acétone et on ajoute de l'acide bromhydrique à 48% jusqu'à pH 1 environ; on filtre les cristaux. On recristallise ces cristaux bruts dans l'eau; rendement: 2,74 g de monobromhydrate-hémihydrate du 8-chloro-6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbo-styryle, poudre jaune pâle fondant à plus de 300° C.
Spectre de RMN (DMSO - d6)
8 (ppm) = 9,78 (s, 1H)
8,83 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,03-7,43 (m, 5H)
3,23-2,97 (m, 2H)
2.74 (s, 3H)
2,70-2,43 (m, 2H)
Exemple 3:
On a préparé les composés suivants par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 2 en partant des produits de départ appropriés.
— Monochlorhydrate-monohydrate du 8-méthyl-6-(3-méthylimid-azo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, poudre jaune pâle fondant à 273-276° C (décomposition).
— Monobromhydrate-hémihydrate du 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles jaune pâle fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6 - D20)
8 (ppm) = 8,65 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,06-7,73 (m, 2H)
7,67-7,40 (m, 3H)
7,23-7,03 (m, 1H)
3,20-2,50 (m, 4H)
2,72 (s, 3H)
— Monochlorhydrate-3/2 hydrate du 8-méthyl-6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, poudre brun pâle fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6)
8 (ppm) = 9,64 (s, 1H)
8,86 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,70 (s, 1H)
8,03-7,30 (m, 5H)
3,10-2,83 (m, 2H)
2,67-2,40 (m, 2H)
2,32 (s, 3H)
— Monochlorhydrate-hémihydrate du 8-chloro-6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, cristaux cotonneux brun pâle fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6)
8 (ppm) = 9,70 (s, 1H)
8,82 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,75 (s, 1H)
8,05-7,23 (m, 5H)
3,20-2,90 (m, 2H)
2,73-2,40 (m, 2H)
— Monobromhydrate du 8-méthoxy-6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, cristaux cotonneux jaune pâle à 294,5-296,0° C (décomposition).
— Monochlorhydrate du 6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbosty-ryle, cristaux cotonneux jaune pâle fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6)
8 (ppm) = 8,74 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,61 (s, 1H)
8,31 (d, J = 2,5 Hz)
8,17-7,10 (m, 6H)
6,58 (d, J = 9 Hz, 1H)
— Monobromhydrate-monohydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle, cristaux cotonneux incolores fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - dö - D20)
8 (ppm) = 8,81 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,14 (d, J = 10 Hz, 1H)
8,05-7,45 (m, 6H)
6,69 (d, J = 10 Hz, 1H)
3,45-3,00 (m, 2H)
1,38 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
— 6-(Imidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, poudre incolore fondant à 230-232° C (décomposition).
Exemple 4:
A une suspension de 5 g de 6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle dans 50 ml de dioxanne, on ajoute sous agitation à 70° C 6,47 g de DDQ. On chauffe le mélange de réaction pendant 5 h sous agitation. Lorsque la réaction est terminée, on
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évapore le solvant. On extrait le résidu par le chloroforme et l'hy-droxyde de sodium 0,5N. On lave la couche chloroformique par l'hydroxyde de sodium 0,5N puis à l'eau et on sèche. Après évapora-tion du chloroforme on isole le résidu et on purifie par Chromatographie sur colonne de gel de silice. On redissout le produit huileux obtenu dans l'acétone et on règle à pH 1 environ par l'acide chlorhydrique concentré. On filtre les cristaux formés. On recristallise les cristaux bruts dans l'eau; rendement: 2,4 g de monochlorhydrate de 6-(imidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle, cristaux cotonneux jaune pâle fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6)
5 (ppm) = 8,74 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,61 (s, 1H)
8.31 (d, J = 2,5 Hz)
8,17-7,10 (m, 6H)
6,58 (d, J = 9 Hz, 1H)
Exemple 5:
En opérant comme décrit dans l'exemple 4, on prépare le mono-bromhydrate-monohydrate de 6-(3-éthylimidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle à partir des produits de départ appropriés. Cristaux cotonneux incolores fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6 - D20)
S (ppm) = 8,81 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,14 (d, J = 10 Hz, 1H)
8.05-7,45 (m, 6H)
6.69 (d, J = 10 Hz, 1H)
3,45-3,00 (m, 2H)
1,38 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
Exemple 6:
A une solution de 2 g de 8-méthyl-6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle dans 40 ml de méthanol, on ajoute 0,2 g de palladium à 10% sur charbon et on soumet à réduction catalyti-que à 60° C pendant 8 h sous une: pression d'hydrogène de 2 à 3 kg/cm2. Après la réaction, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec. On redissout le résidu dans l'acétone et on règle la solution à pH 1 environ par l'acide chlorhydrique concentré. On filtre les cristaux qui ont précipité. On recristallise ces cristaux bruts dans l'éthanol; rendement: 1,2 g de monochlorhydrate-monohydrate du 8-mêthyl-6-(3-mêthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocar-bostyrile, aiguilles jaune pâle fondant à 273-276* C (décomposition).
Exemple 7:
En opérant comme décrit dans l'exemple 6, on a préparé les composés suivants à partir des produits de départ appropriés.
— Monobromhydrate-hémihydrate du 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles jaune pâle fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6 - D20)
5 (ppm) = 8,65 (d, J = 7 Hz, 1H)
8.06-7,73 (m, 2H)
7,67-7,40 (m, 3H)
7,23-7,03 (m, 1H)
3,20-2,50 (m, 4H)
2,72 (s, 3H)
— Monochlorhydrate-3/2 hydrate du 8-méthyl-6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydroxycarbostyryle, poudre brun pâle fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6)
5 (ppm) = 9,64 (s, 1H)
8,86 (d, J = 7 Hz, 1H)
8.70 (s, 1H)
8,03-7,30 (m, 5H)
3,10-2,83 (m, 2H)
2,67-2,40 (m, 2H)
2.32 (s, 3H)
— Monochlorhydrate-hémihydrate du 8-chloro-6-(imidazo-[l,2-a]-
pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, cristaux cotonneux brun pâle fondant à plus de 300; C.
RMN (DMSO - d6)
6 (ppm) = 9,70 (s, 1H)
8,82 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,75 (s, 1 H)
8,05-7,23 (m, 5H)
3,20-2,90 (m, 2H)
2,73-2,40 (m, 2H)
— Monobromhydrate du 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-méthyl-3,4-dihydrocarbostyryle, poudre incolore fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6)
5 (ppm) = 8,85 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,13-7,20 (m, 6H)
3,33 (s, 3H)
3,15-2,87 (m, 2H)
2,73 (s, 3H)
2,68-2,37 (m, 2H)
— Monobromhydrate du 8-méthoxy-6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, cristaux cotonneux jaune pâle fondant à 294,5-296,0 ' C (décomposition).
Exemple 8:
A une solution de 3 g de 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle dans 50 ml de diméthylformamide on ajoute 590 ml d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile et on fait réagir pendant 2 h à température ambiante. On ajoute alors 1,85 g d'iodure de méthyle et on laisse réagir pendant encore 3 h à température ambiante. Après la réaction, on évapore le diméthylformamide. On extrait le résidu par addition de chloroforme et d'hy-droxyde de sodium 0,5N. On lave la couche chloroformique soigneusement à l'eau et on la sèche puis on évapore le chloroforme. On purifie le résidu par Chromatographie sur une colonne de gel de silice et on redissout le produit huileux dans l'acétone. On règle la solution à pH 1 environ par addition d'acide bromhydrique à 48% et on filtre les cristaux formés. On recristallise ces cristaux bruts dans l'eau; rendement: 2,9 g de monobromhydrate du 6-(3-méthyl-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-méthyl-3,4-dihydrocarbostyryle, poudre incolore fondant à plus de 300e C.
RMN (DMSO - d6)
S (ppm) = 8,85 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,13-7,20 (m, 6H)
3,33 (s, 3H)
3,15-2,87 (m, 2H)
2,73 (s, 3H)
2,68-2,37 (m, 2H)
Exemple 9:
On fait réagir au reflux pendant 6 h 5 g de 5-(a-bromobutyryl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, 4,33 g de 2-aminopyridine et 20 ml d'acétonitrile. On concentre à sec et on fait cristalliser le résidu par addition d'eau. On filtre les cristaux et on les lave à l'eau. On les redissout dans l'acétone et on règle la solution à pH 1 à 2 environ par addition d'acide bromhydrique à 48%. On filtre les cristaux formés. On recristallise les cristaux bruts dans le mélange méthanol/ éther; rendement: 3,73 g de monobromhydrate du 5-(3-éthylimida-zo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, poudre incolore fondant à 254-256,5 C.
Exemple 10:
On fait réagir au reflux pendant 3 h 5 g de 5-chloracétyl-8-méthoxycarbostyryle, 6,45 g de 2-amino-4-picoline et 40 ml d'acétonitrile et on refroidit le mélange de réaction à l'eau glacée. On filtre les cristaux formés. On les met en suspension dans un mélange acé-tone/'méthanol et on règle la suspension à pH 1 environ par addition d'acide chlorhydrique concentré. On filtre les cristaux formés et on recristallise dans le méthanol; rendement: 4,0 g de monochlorhy5
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drate-3/2 hydrate du 5-(7-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxyearbostyryle, poudre incolore fondant à 269,5-271,5° C (décomposition).
Exemple 11:
En opérant comme décrit dans l'exemple 2, on a préparé les composés suivants à partir des poudres de départ appropriés:
— Monochlorhydrate-monohydrate du 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, cristaux cotonneux incolores (eau) fondant à 256-257,5° C (décomposition).
— Monochlorhydrate-hémihydrate du 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (méthanol) fondant à 260-261° C (décomposition).
— Monobromhydrate-3/2 hydrate du 5-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, écailles jaune pâle (méthanol/éther) fondant à 207,5-210,0° C.
— Monobromhydrate du 5-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles jaune pâle (méthanol/ éther) fondant à 263-264,5° C.
— Monobromhydrate-1/4 hydrate du 5-(3-éthylimidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, poudre incolore (méthanol/ éther) fondant à 229-231,5° C.
— Monochlorhydrate-monohydrate du l-méthyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (méthanol/éther) fondant à 259-260,5° C (décomposition).
— Monochlorhydrate-dihydrate du 5-(6-chlorimidazo-[l,2-a]-pyri-dine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, poudre incolore (méthanol/éther) fondant à 270-272,5° C (décomposition).
— Monochlorhydrate-monohydrate du 5-(8-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, cristaux cotonneux jaune pâle (eau) fondant à 255-258,0° C (décomposition).
— Monobromhydrate-monohydrate du 5-(3,7-diméthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, prismes incolores (méthanol/éther) fondant à 249-251° C.
— Monochlorhydrate-1/4 hydrate du 5-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-hydroxycarbostyryle, cristaux cotonneux jaune pâle (eau) fondant à plus de 300° C.
Analyse élémentaire pour ClöHj i02N3, HCl, 1/4H20:
Calculé: C 60,38 H 3,96 N 13,21%
Trouvé: C 60,55 H 3,80 N 13,23%
RMN (DMSO - D20)
8 (ppm) = 8,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H)
8.43 (s, 1H)
8,18 (d, J = 10,0 Hz, 1H 8,06-7,90 (m, 2H)
7,63-7,43 (m, 2H)
7,63-7,43 (m, 1H)
7.44 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
6,73 (d, J = 10,0 Hz, 1H)
— Monochlorhydrate-3/2 hydrate du 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle, cristaux cotonneux incolores (eau) fondant à plus de 300° C.
Analyse élémentaire pour C16H1302N3, HCl, 3/2H20:
Calculé: C 56,06 H 5,00 N 12,26%
Trouvé: C 55,82 H 4,91 N 12,34%
RMN (DMSO)
5 (ppm) = 9,02 (s, 1H)
8,93 (d, J = 7,0 Hz, 1H)
8,47 (s, 1H)
8,10-7,80 (m, 2H)
7,60-7,40 (m, 1H)
7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
3,26-2,97 (m, 2H)
2,63-2,36 (m, 2H)
— Monobromhydrate du 5-(3-méthyl-6-nitro-imidazo-[l,2-a]-pyri-dine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, aiguilles jaunes (méthanol/éther) fondant à 247,5-250° C (décomposition).
— Monochlorhydrate du 5-(3-méthyl-8-hydroxyimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, poudre incolore (méthanol/ éther) fondant à 266-268° C (décomposition).
— Monochlorhydrate-5/2 hydrate du 5-(8-méthoxyimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, cristaux cotonneux incolores (eau) fondant à 215,0-216,5° C (décomposition).
— Monobromhydrate du 5-(3-méthyl-6,8-dibromo-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, aiguilles jaune pâle (méthanol) fondant à 246-247° C (décomposition).
— Monochlorhydrate du l-allyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (méthanol/-éther) fondant à 250-252° C (décomposition).
— Monochlorhydrate-monohydrate du l-benzyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (éthanol) fondant à 243,5-245,5° C (décomposition).
— Monochlorhydrate-hémihydrate du l-propargyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (éthanol) fondant à 241,5-242,5° C (décomposition).
Exemple 12:
A une solution de 4 g de 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle dans 80 ml d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution de 2,22 g de brome dans 5 ml d'acide acétique. Après l'addition, on agite le mélange pendant 3 h. On filtre les cristaux qui ont précipité et on les lave à l'éther éthylique. On les redissout dans l'acétone et on règle la solution à pH 1 environ par addition d'acide bromhydrique à 48%. On filtre les cristaux qui ont précipité et on recristallise dans le mélange méthanol/éther; rendement: 5 g de monobromhydrate-monohydrate du 5-(3-bromo-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, aiguilles jaune pâle fondant à 245-247,5° C (décomposition).
Exemple 13:
A une suspension de 2,5 g de 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle dans 300 ml d'eau on ajoute 1,71 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange puis on refroidit la solution à 50° C et on ajoute goutte à goutte à cette température sous agitation 10 ml d'une solution aqueuse contenant 0,65 g de nitrite de sodium. Après l'addition, on laisse réagir pendant 2 h puis on abandonne au repos pendant une nuit à température ambiante. On filtre les cristaux et on recristallise dans le méthanol; rendement: 1,9 g de 5-(3-nitroso-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, cristaux cotonneux verts fondant à 236,5-238° C (décomposition).
Exemple 14:
A une suspension de 20,85 g de 5-(3-nitroso-imidazo-[l,2-a]-pyri-dine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle dans 500 ml de méthanol on ajoute 12 ml d'acide chlorhydrique concentré; la suspension est alors acide. On ajoute 2 g de palladium à 10% sur charbon et on procède à la réduction catalytique à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Après la réaction, on dissout le mélange de réaction par addition d'eau et on chauffe. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec. On ajoute de l'acétone au résidu et on filtre les cristaux qui ont précipité; la recristallisation dans l'eau donne 21,20 g de monochlorhydrate-hémihydrate du 5-(3-amino-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbo-styryle, aiguilles jaune pâle fondant à 254,5-257,0° C (décomposition).
Exemple 15:
On chauffe à 100° C pendant 2 h une solution de 5 g de 5-(3-ami-no-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbosty-ryle dans 10 ml d'acide formique à 90%. Après la réaction, on ajoute de l'eau et on neutralise par l'hydroxyde de sodium N. On
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filtre les cristaux qui précipitent, on lave au méthanol et on recristallise dans le mélange chloroforme-méthanol; rendement: 3,05 g de 5-(3-formylamino-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihy-drocarbostyryle, prismes jaunes fondant à 303,5-305° C (décomposition).
Exemple 16:
On porte au reflux pendant 26 h un mélange de 5 g de 5-(3-ami-no-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbosty-ryle, 15 ml d'acide formique à 90% et 5 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 35% et on concentre à sec. On extrait le résidu par addition d'hydroxyde de sodium N et de chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on évapore le solvant. On fait passer le résidu sur une colonne de gel de silice et on convertit les cristaux obtenus en chlorhydrate dans le méthanol. La recristallisation dans le mélange méthanol/éther donne 580 mg de monochlorhydrate de 5-(3-diméthylamino-imidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, prismes incolores fondant à 242-244,5° C (décomposition).
Exemple 17:
A une solution de 5 g de 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle dans 50 ml d'acide acétique on ajoute 1,7 g d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50% et 1,62 g d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. On agite à 60° C pendant 6 h. Après évaporation du solvant, on extrait le résidu par addition de chloroforme et d'hydroxyde de sodium 0,5N. On lave la couche chloroformique à l'eau et on la sèche puis on évapore le solvant. On redissout le résidu dans le méthanol et on règle la solution à pH 1 environ par addition d'acide chlorhydrique concentré, puis on concentre à sec. On fait précipiter des cristaux par addition d'acétone au résidu; on filtre les cristaux. On recristallise ces cristaux dans le mélange méthanol/acétone; on obtient le dichlorhydrate-trihydrate du 5-(3-diméthylaminométhylimidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, cristaux cotonneux incolores fondant à 213,5-216° C (décomposition).
Exemple 18:
A une suspension de 1,5 g de 5-(3-diméthylaminométhylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle dans 20 ml d'acétonitrile, on ajoute 1,5 ml d'iodure de méthyle et on agite à 40° C pendant 1 h. On filtre les cristaux formés et on les recristallise dans l'eau; rendement: 1,7 g d'iodure-trihydrate du 5-(3-triméthylammo-niométhylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, granules jaune pâle fondant à 136-138° C (décomposition).
Exemple 19:
On ajoute 8 g d'iodure de 5-(3-triméthylammoniométhylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle et 3,2 g de cyanure de sodium à 100 ml d'eau et on maintient au reflux pendant 5 h. On filtre les cristaux et on précipite. Après lavage par le méthanol, on convertit le composé en chlorhydrate dans le méthanol par l'acide chlorhydrique concentré et on recristallise dans le mélange méthanol/éther; rendement: 3,6 g de monochlorhydrate-5/4 hydrate du 5-(3-carbamoylméthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbos-tyryle, aiguilles incolores fondant à 250,5-251,5° C (décomposition).
Exemple 20:
On porte au reflux une solution de 4,39 g d'iodure de 5-(3-trimé-thylammoniométhylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbo-styryle dans 40 ml d'eau et on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution aqueuse contenant 440 mg de cyanure de sodium. Après l'addition, on laisse réagir pendant 30 min, puis on laisse refroidir. On filtre les cristaux qui ont précipité et on isole le produit par passage sur une colonne de gel de silice. On recristallise les cristaux bruts dans le méthanol; rendement: 0,85 g de 5-(3-cyanométhylimid-azo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, prismes incolores fondant à 261-263° C (décomposition).
Exemple 21:
On porte au reflux pendant 1 h un mélange de 1,6 g de 5-(3-car-bamoylméthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, 2,6 g d'hydroxyde de potassium, 3 ml d'eau et 9 ml d'éthanol. Après la réaction, on ajoute de l'eau au mélange de réaction, on traite par le charbon actif et on règle à pH 1 environ par addition d'acide chlorhydrique concentré puis on abandonne au repos pendant une nuit. On filtre les cristaux qui ont précipité et on recristallise dans l'acide chlorhydrique dilué; rendement: 0,9 g d'hémihydrate du 5-(3-carboxymêthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, aiguilles incolores fondant à 259-260,5° C (décomposition).
Exemple 22:
On ajoute 1,4 g de 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-hydrocarbostyryle et 3,5 g de DDQ à 30 ml de dioxanne et on porte au reflux pendant 5 h. On concentre sous vide et on extrait le résidu par addition de chloroforme et d'hydroxyde de sodium 0,5N. On lave la couche chloroformique par l'hydroxyde de sodium 0,5N puis deux fois à l'eau. Après séchage, on évapore le chloroforme. On isole le résidu et on le purifie sur une colonne de gel de silice. On redissout les cristaux bruts dans l'acétone et on ajoute de l'acide chlorhydrique. On filtre les cristaux qui ont précipité et on recristallise dans l'eau; rendement: 410 mg de monochlorhydrate-monohy-drate du 5-(imidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-8-mêthoxycarbostyryle, cristaux cotonneux incolores fondant à 256-257,5° C (décomposition).
Exemple 23:
A une solution de 2 g de 5-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle dans 50 ml de méthanol, on ajoute 0,2 g de palladium à 10% sur charbon et on procède à la réduction catalyti-que en 6 h à 50-60° C sous une pression d'hydrogène de 2 à 3 kg/ cm2. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec. On dissout le résidu dans l'acétone et on ajoute de l'acide bromhydrique. On filtre les cristaux qui ont précipité et on les recristallise dans le mélange méthanol/éther; rendement: 1,5 g de monobromhydrate du 5-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocar-bostyryle, poudre incolore fondant à 254-256,5° C.
Exemple 24:
A une solution de 3 g de 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle dans 100 ml de diméthylform-amide, on ajoute 600 ml d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile et on agite pendant 2 h à température ambiante. On ajoute 1,48 g de bromure d'allyle et on laisse réagir pendant 3 h à température ambiante. On concentre à sec et on extrait le résidu par addition de chloroforme et d'hydroxyde de sodium 0,5N. On lave la couche chloroformique à l'eau et on la sèche puis on évapore. On purifie le résidu par Chromatographie sur une colonne de gel de silice, on redissout le produit huileux dans l'acétone et on convertit en chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique. On filtre les cristaux qui ont précipité et on recristallise dans le mélange méthanol/éther; rendement: 1,76 g de monochlorhydrate du l-allyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores fondant à 250-252° C (décomposition).
Exemple 25:
En opérant comme décrit dans l'exemple 24, on a préparé les composés suivants à partir des produits de départ appropriés:
— Monochlorhydrate-monohydrate du l-benzyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (éthanol) fondant à 243,5-245,5° C (décomposition).
— Monochlorhydrate-hémihydrate du l-propargyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (éthanol) fondant à 241,5-242,5° C (décomposition).
— Monochlorhydrate-monohydrate du l-méthyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (méthanol/éther) fondant à 259-260,5° C (décomposition).
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Exemple 26:
En opérant comme décrit dans les exemples 2 et 6, on a préparé les composés suivants à partir des produits de départ appropriés :
— Chlorhydrate-hémihydrate du 6-(3,7-diméthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle, aiguilles incolores (méthanol) fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6)
8 (ppm) = 2,56 (s, 3H)
2,67 (s, 3H)
6.58 (d, J = 9 Hz, 1H)
7,34 (bd, J = 7 Hz, 1H)
7,49 (d, J = 8 Hz, 1H)
7,64-8,11 (m, 4H)
8.59 (d, J = 7 Hz, 1H)
— Chlorhydrate du 6-(5-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)car-bostyryle, poudre jaune pâle (méthanol) fondant à plus de 300° C.
RMN (CF3 - COOH)
5 (ppm) = 2,94 (s, 3H)
7,30-7,55 (m, 2H)
7,83-8,17 (m, 3H)
8,23-8,47 (m, 2H)
8,53 (si, 1H)
8,70 (d, J = 0 Hz, 1H)
— Dichlorhydrate-trihydrate du 6-(3-diméthylaminométhylimid-azo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle, aiguilles incolores (eau) fondant à 204,5-207° C (décomposition).
— Iodure-3/4 hydrate du 6-(3-triméthylammoniométhylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle, poudre incolore (méthanol/acé-tone) fondant à 185-188,5° C (décomposition).
— Hémihydrate du 6-(3-nitro-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbo-styryle, poudre brun jaunâtre fondant à plus de 300° C.
RMN (CF3 - COOH)
8 (ppm) = 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H)
7,83-8,07 (m, 2H)
8,25 (d, J = 9 Hz, 1H)
8,43-8,77 (m, 2H)
8.87 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H)
9,12 (d, J = 9 Hz)
9.88 (si, J = 7 Hz, 1H)
— 6-(3-Amino-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)pyridinecarbostyryle.
— Chlorhydrate-3/4 hydrate du 6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-propargylcarbostyryle, aiguilles incolores (eau) fondant à 252-253° C (décomposition).
— Bromhydrate-hémihydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, produit cotonneux incolore (eau) fondant à 314,5-318° C (décomposition).
— Chlorhydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-allyl-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (éthanol) fondant à 279-282,5° C (décomposition).
— Chlorhydrate-monohydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridi-ne-2-yl)-l-propargyl-3,4-dihydrocarbostyryle, produit cotonneux incolore (eau) fondant à 264-265° C (décomposition).
— Chlorhydrate-1/4 hydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-propargylcarbostyryle, aiguilles incolores (eau) fondant à 265-266° C (décomposition).
— Monochlorhydrate du 5-(8-hydroxyimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, poudre incolore (méthanol/éther)
fondant à 266,5-268,5° C (décomposition).
Exemple 27 :
En opérant comme décrit dans l'exemple 4, on a préparé les composés suivants à partir de produits de départ appropriés:
— Chlorhydrate-hémihydrate du 6-(3,7-diméthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle, aiguilles incolores (méthanol) fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6)
8 (ppm) = 2,56 (s, 3H)
2,67 (s, 3H)
6,58 (d, J = 9 Hz, 1H)
7,34 (dl, J = 7 Hz, 1H)
7,49 (d, J = 8 Hz, 1H)
7,64-8,11 (m, 4H)
s 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H)
— Chlorhydrate du 6-(5-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)car-bostyryle, poudre jaune pâle (méthanol) fondant à plus de 300° C.
RMN (CF3 - COOH)
5 (ppm) = 2,94 (s, 3H)
io 7,30-7,55 (m, 2H)
7,83-8,17 (m, 3H)
8,23-8,47 (m, 2H)
8,53 (si, 1H)
8,70 (d, J = 9 Hz, 1H) 15 — Dichlorhydrate-trihydrate du 6-(3-diméthylaminométhylimid-azo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle, aiguilles incolores (eau) fondant à 204,5-207° C (décomposition).
— Iodure-3/4 hydrate du 6-(3-triméthylammoniométhylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle, aiguilles incolores (eau) fondant à
20 185-188° C (décomposition).
— Hémihydrate du 6-(3-mtroso-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)car-bostyryle.
Exemple 28:
25 En opérant comme décrit dans l'exemple 8, on a préparé les composés suivants à partir des produits de départ appropriés:
— Chlorhydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-allyl-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (éthanol) fondant à 279-282,5° C (décomposition).
30 — Chlorhydrate-monohydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridi-ne-2-yl)-l-propargyl-3,4-dihydrocarbostyryle, produit cotonneux incolore (eau) fondant à 264-265° C (décomposition).
— Chlorhydrate-1/4 hydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-propargylcarbostyryle, aiguilles incolores (eau) fondant à
35 265-266° C (décomposition).
— Chlorhydrate-3/4 hydrate du 6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-propargylcarbostyryle, aiguilles incolores (eau) fondant à 252-253° C (décomposition).
40 Exemple 29:
On a mis en évidence l'activité pharmacologique des composés de l'invention comme décrit ci-après:
Préparations de nœuds sinu-auriculaires isolées, 45 soumises à perfusion sanguine
On a procédé à des expériences sur des chiens bâtards adultes des deux sexes. Les préparations de nœuds sinu-auriculaires ont été obtenues à partir de chiens pesant 8 à 13 kg, anesthésiés par du pento-barbital sodique (30 mg/kg i.V.), auxquels on a administré de l'hépa-50 rine-sodique (1000 U/kg i.V.); elles ont été débarrassées du sang. La préparation consiste essentiellement en l'oreillette droite et a été placée dans une solution de Tyrode froide. Le tout a été placé dans une enveloppe en verre à circulation d'eau maintenue à 38° C environ et l'oreillette reliée pour circulation par l'artère coronaire 55 droite et une canule avec le sang d'un chien donneur à une pression constante de 100 mmHg. Les chiens utilisés comme donneurs pesaient de 18 à 27 kg et avaient été anesthésiés par du pentobarbital sodique (30 mg/kg i.V.). On leur a également administré de l'hépari-ne-sodique à la dose de 1000 U/kg i.v. On a mesuré la tension déve-60 loppée par l'oreillette droite à l'aide d'un transducteur à jauge de contrainte. L'oreillette droite a été chargée par un poids d'environ 1,5 g. On a mesuré le rythme sinusal au moyen d'un cardiotachymè-tre mû par la tension développée par l'oreillette droite. On a mesuré la circulation sanguine dans l'artère coronaire droite à l'aide d'un 65 débitmètre électromagnétique. La tension développée, le rythme sinusal et la circulation sanguine ont été enregistrés sous forme de courbes sur un rectigraphe écrivant à l'encre. Les détails de la préparation ont été décrits par Chiba et collaborateurs («Japan. J. Phar-
653 684
18
macol.», 25, 433-439, 1975; «Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharma-col.», 289, 315-325,1975). On a injecté les composés [10-30 [il] par voie intra-artérielle en 4 s. Les effets isotropiques des composés sont exprimés en pourcentage de la tension développée avant l'injection des composés. Les effets des composés sur le rythme sinusal (battements/minute) ou le débit sanguin (ml/min) sont exprimés par la différence entre les valeurs avant et après l'injection des composés. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 1 ci-après.
Composés soumis aux essais:
1. monobromhydrate du 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-1 -méthyl-3,4-dihydrocarbostyryle,
2. monobromhydrate du 8-méthoxy-4-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle,
3. monobromhydrate du 5-(3-méthyl-6,8-dibromo-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
4. monochlorhydrate-hémihydntfe du l-propargyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle,
5. monobromhydrate-monohydrate du 5-(3,7-diméthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
a. Isoprénaline (comparatif),
b. Amrinone (comparatif),
6. monobromhydrate-1/4 hydrate du 5-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyri-dine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
7. monochlorhydrate du l-méthyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle,
8. monochlorhydrate-dihydrate du 5-(6-chlorimidazo-[l,2-a]-pyridi-ne-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
9. monochlorhydrate-3/2 hydrate du 5-(7-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
10. dichlorhydrate-trihydrate du 5-(3-diméthylamino-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yI)-8-méthoxycarbostyryle,
11. monochlorhydrate du l-allyl-5-(imidazo-[l,2-al-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle,
12. monochlorhydrate du 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-hydroxycarbostyryle,
13. monochlorhydrate du 6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbosty-ryle,
14. monobromhydrate-monohydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle,
15. 5-(3-méthyl-6-nitro-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-carbostyryle,
16. monobromhydrate-monohydrate du 5-{3-bromo-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
17. 5-(8-hydroxyimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbosty-ryle,
18. monochlorhydrate-5/2 hydrate du 5-(8-méthoxyimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
19. monochlorhydrate du 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
20. monochlorhydrate du 6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihy-drocarbostyryle,
21. monochlorhydrate-monohydrate du 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthyl-3,4-dihydrocarbostyryle,
22. monobromhydrate du 5-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle,
23. monobromhydrate du 5-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle,
24. monobromhydrate-hémihydrate du 5-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
25. monochlorhydrate-3/2 hydrate du 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle,
26. monobromhydrate-hémihydrate du 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle,
27. monobromhydrate-hémihydrate du 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-chloro-3,4-dihydrocarbostyryle,
28. 5-(3-nitroso-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihy-drocarbostyryle,
29. monochlorhydrate-hémihydrate du 5-(3-amino-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle,
30. iodure-trihydrate du 5-(3-triméthylammoniométhylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
31. monochlorhydrate-5/4 hydrate du 5-(3-carbamoylméthylimida-zo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
32. 5-(3-cyanométhyIimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycar-bostyryle,
33. hémihydrate du 5-(3-carboxyméthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
a. Isoprénaline (produit comparatif),
b. Amrinone (produit comparatif).
Tableau 1
Composé d'essai
Dose (Hmol/1)
Variation (%) de la contraction du muscle Atrial
Variation du débit de sang coronarien (ml/min)
1
1
77,7
3,6
2
1
129,4
1,6
3
0,3
41,2
1,8
4
1
63,2
2,4
5
1
109,1
4,0
a
1x10-5
84,8
3
b
1
86,4
4,8
6
1
61,5
2
7
1
45,8
1,5
8
0,3
18,2
1,2
9
0,3
14,3
—
10
1
53,3
2,0
11
1
50,0
2,6
12
1
18,8
2,4
13
0,1
40,6
1,6
14
0,03
71,4
1,8
15
0,3
35,7
1,4
16
0,3
10,0
—
17
0,3
38,5
0,8
18
0,3
14,5
—
19
1
89,7
2,8
20
1
105
3,5
21
0,1
81,2
2,0
22
0,3
25
0,8
23
1
104,2
1,0
24
1
84,6
0,4
25
1
95
1,2
26
0,3
123,3
2,4
27
1
194,7
2,0
28
0,1
18,8
—
29
1
37
1,6
30
0,3
40
0,6
31
0,3
13
0,8
32
0,3
73
1,2
33
0,1
20
—
A '
0,00001
84,8
3
B
1
84,4
4,8
Exemple de préparation 1:
monobromhydrate du 8-méthoxy-(3-méthyl-
imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle 5 mg amidon 132 mg stéarate de magnésium 18 mg lactose 45 mg
Total: 200 mg
On prépare de la manière habituelle des comprimés à la composition ci-dessus.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
653 684
Exemple de préparation 2:
monobromhydrate du 6-(3-méthylimidàzo-
[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-méthyl-3,4-dihydrocarbostyryle 10 mg amidon 127 mg stéarate de magnésium 18 mg 5
lactose 45 mg
Total: 200 mg
On prépare de la manière habituelle des comprimés à la composition ci-dessus.
10
Exemple de préparation 3:
monobromhydrate-hémihydrate du 8-chloro-6-(3-méthyl-
imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle 500 mg polyéthylèneglycol (poids moléculaire: 4000) 0,3 g chlorure de sodium 0,9 g is monooléate de sorbitanne polyoxyéthyléné 0,4 g métabisulfite de sodium 0,1g
Méthylparaben 0,18 g
Propylparaben 0,02 g eau distillée pour injection 100 ml 20
On dissout les parabens, le métabisulfite de sodium et le chlorure de sodium dans l'eau distillée à 80° C sous agitation. On refroidit à 40° C et on dissout le polyéthylèneglycol et le monooléate de sorbitanne polyoxyéthyléné. On règle ensuite au volume final par l'eau distillée pour injection. On filtre le mélange sur un filtre en papier 25 approprié pour la stérilisation et on introduit en ampoule de 1 ml; on obtient ainsi des préparations pour injection.
Exemple de préparation 4:
monochlorhydrate-monohydrate du l-méthyl-5-(imidazo- 3"
[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle 5 mg amidon 132 mg stéarate de magnésium 18 mg lactose 45 mg
Total: 200 mg 35
On prépare de la manière habituelle des comprimés ayant chacun la composition ci-dessus.
Exemple de préparation 5:
monochlorhydrate-dihydrate du 5-(6-chloro-
imidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle 10 mg amidon 127 mg stéarate de magnésium 18 mg lactose 45 mg
Total: 200 mg On prépare de la manière habituelle des comprimés ayant chacun la composition ci-dessus.
Exemple de préparation 6:
Monochlorhydrate-monohydrate du 5-(3,7-diméthyl-
imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle 500 mg polyéthylèneglycol (poids moléculaire: 4000) 0,3 g chlorure de sodium 0,9 g monooléate de sorbitanne polyoxyéthyléné 0,4 g métabisulfite de sodium 0,2 g
Méthylparaben 0,18 g
Propylparaben 0,02 g eau distillée pour injection 100 ml
On dissout les parabens, le métabisulfite de sodium et le chlorure de sodium dans l'eau distillée à 80° C sous agitation. On refroidit la solution à 46° C et on y dissout le polyéthylèneglycol et le monooléate de sorbitanne polyoxyéthyléné. On règle ensuite au volume final par addition de l'eau distillée pour injection. On filtre le mélange sur un filtre en papier approprié pour la stérilisation puis on introduit en ampoule de 1 ml; on obtient ainsi des préparations pour injection.
Comme on l'a montré ci-dessus, les carbostyryles et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés en tant qu'agent cardiotonique pour le traitement des maladies cardiaques telles que l'insuffisance cardiaque et les maladies analogues.
r

Claims (15)

653 684
1. Composé carbostyrylé de la formule (I)
(I)
R' R1"
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur, ou un groupe phénylalcoyle inférieur;
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, ou un groupe hydroxy ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitroso, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcanoyl-amino inférieur, un groupe N,N-di-(alcoyle inférieur)aminométhyle, un groupe carbamoylméthyle, un groupe cyanométhyle, ou un groupe carboxyméthyle;
R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe nitro;
la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé est une simple liaison ou une double liaison, et la position, à laquelle le groupe imidazopyridyle de la formule est attaché au noyau carbostyrylé, est la position 5 ou 6;
à condition que, lorsque le groupe imidazopyridyle est attaché à la position 5 du noyau carbostyrylé, R2 ne devrait pas être un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, ou un atome d'halogène, et son sel pharmaceutiquement acceptable.
2. Composé ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 1, dans lequel le substituant de formule est attaché à la position 5 du noyau carbostyrylé.
2
REVENDICATIONS
3
653 684
est attaché au noyau carbostyrylé est la position 5 ou 6;
à condition que, lorsque le groupe imidazopyridyle est attaché en position 5 du noyau carbostyrylé, R2 ne devrait pas être un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, ou atome d'halogène; ou son sel pharmaceutiquement acceptable, qui consiste à:
faire réagir un composé de la formule (II)
3. Composé ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication I, dans lequel le substituant de formule alcoyle inférieur, un groupe phénylalcényle inférieur, un groupe al-coylthio inférieur, ou un groupe alcynyle inférieur.
4. Composé ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon l'une des revendications 2 ou 3, dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène.
-.5
(II)
dans laquelle X1 représente un atome halogène et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R1, R2, et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé a les mêmes définitions que spécifié ci-dessus, avec un composé de la formule (IH) , , 20
/%
m.
dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes définitions que spécifié ci-dessus.
18. Composition cardiotonique comportant une quantité efficace du point de vue cardiotonique d'un composé de la formule (I) selon la revendication 1, ou d'un sel de celui-ci acceptable pharmaceutiquement.
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou phénylalkyle inférieur; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, 5 alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe hydroxy; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitroso, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alcanoyl-amino inférieur, un groupe N,N-di-(alkyle inférieur)aminométhyle, 10 un groupe carbamoylméthyle, un groupe cyanométhyle, ou un groupe carboxyméthyle;
R4 et R5 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur ou nitro;
5. Composé ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon l'une des revendications 2 ou 3, dans lequel R1 représente un groupe dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, 45 un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur, ou un groupe phénylalcoyle inférieur;
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, ou un groupe hydroxy;
so R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitroso, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcanoyl-amino inférieur, un groupe N,N-di-(alcoyle inférieur)aminométhyl, un groupe carbamoylméthyle, un groupe cyanométhyle ou un 55 groupe carboxyméthyle;
R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe nitro ;
60 la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé est une liaison simple ou une liaison double, et la position à laquelle le groupe imidazopyridyle de formule
6. 5-(3,7-Diméthylimidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycar-bostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.
7. 5-(3-Méthyl-6-nitro-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-carbostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.
8. 5-(3-Ethylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbosty-ryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.
9. I-Allyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihy-drocarbostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 5.
10. l-Propargyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 5.
11. 6-(Imidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.
12. 8-Chloro-6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihy-drocarbostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.
13. 8-Méthoxy-6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocar-bostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la reven-
25 dication4.
14. 5-(3-Méthylimidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbo-styryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.
15. 8-Méthoxy-6-(3-méthylimidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-30 dihydrocarbostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.
16. 8-Méthoxy-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.
17. Procédé pour préparer un composé carbostyrylé de la 35 formule®
(I)
40
20
ÏT
est attaché à la position 6 du noyau carbostyrylé.
15 la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé est une liaison simple ou double, et la position dans laquelle le groupe imidazopyridyle de formule
(III)
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