CH653684A5 - Derives de carbostyrile, procede pour leur preparation et compositions les contenant. - Google Patents
Derives de carbostyrile, procede pour leur preparation et compositions les contenant. Download PDFInfo
- Publication number
- CH653684A5 CH653684A5 CH4324/82A CH432482A CH653684A5 CH 653684 A5 CH653684 A5 CH 653684A5 CH 4324/82 A CH4324/82 A CH 4324/82A CH 432482 A CH432482 A CH 432482A CH 653684 A5 CH653684 A5 CH 653684A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- pyridine
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 Carbostyryl compound Chemical class 0.000 claims description 208
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 204
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 90
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 83
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 55
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 27
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 6
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- DXHPZXWIPWDXHJ-UHFFFAOYSA-N carbon monosulfide Chemical compound [S+]#[C-] DXHPZXWIPWDXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 4
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 241000586542 Aonidiella citrina Species 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 3
- DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N trihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004054 benzoquinones Chemical class 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDYHDLLKHFVVSE-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrobromide Chemical compound O.Br.Br XDYHDLLKHFVVSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYJGTHAFGNFYBM-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydroiodide Chemical compound O.O.O.I KYJGTHAFGNFYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl chloride Chemical compound CC(Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LUTLHMAEGAVZRP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC(C)(O)C#N LUTLHMAEGAVZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- REXYUQPBDQAVAG-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-6-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.N1C(=O)CCC2=CC(C3=C(N4C=CC=CC4=N3)C)=CC(C)=C21 REXYUQPBDQAVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000006824 Eschweiler-Clarke methylation reaction Methods 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001292274 Eumenes Species 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001003232 Mus musculus Immediate early response gene 2 protein Proteins 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- TZVSZBFIFHUPJF-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;aminourea Chemical compound CC=O.NNC(N)=O TZVSZBFIFHUPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001963 alkali metal nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical compound [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- UJBDOMBUEUPDIT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylaniline;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=C1 UJBDOMBUEUPDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N nitro acetate Chemical compound CC(=O)O[N+]([O-])=O JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCXQJHXIYZCNI-UHFFFAOYSA-N nitro benzoate Chemical compound [O-][N+](=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 JBCXQJHXIYZCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009635 nitrosylation Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N phenetole Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1 DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
- C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
- C07D215/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
La présente invention concerne certains dérivés de carbostyrylé et leurs sels acceptables en pharmacie qui sont utiles comme agents cardiotoniques, un procédé pour les préparer et des compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de carbostyrylé ou leurs sels.
On connaît divers dérivés de carbostyrylé qui ont une activité hy-potensive, inhibant la coagulation des plaquettes sanguines ou antiallergique, comme décrit dans les demandes de brevet japonais (OPI) Nos 130589.79, 135785.79, 138585.79, 141785.79, 76872.80, 49319.80, 53283.80, 53284.80 et 83781.80.
En outre, les demandes de brevets européens EP-A1 N° 7525 et EP-A1 N° 8014 décrivent des dérivés d'isoquinoléine qui ont des activités cardiaque et circulatoire.
Cependant, les dérivés de carbostyrylé de l'invention sont différents par leur structure des dérivés classiques de carbostyrylé et d'isoquinoléine.
L'invention a pour objet des dérivés de carbostyrylé ayant une activité cardiotonique.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique contenant le dérivé du carbostyrylé en quantité efficace comme cardio tonique.
L'invention a encore pour objet un procédé pour préparer un dérivé de carbostyrylé et ses sels acceptables en pharmacie.
A la suite de recherches approfondies, la titulaire a mis au point la présente invention qui propose selon un de ses aspects un dérivé de carbostyrylé de formule (I)
(I)
25
est fixé au noyau carbostyrylé est la position 5 ou 6;
avec la condition que lorsque le groupe imidazopyridyle est fixé en position 5 du noyau carbostyrylé, R2 ne doit pas être un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène, et 30 son sel acceptable en pharmacie.
L'invention propose en outre une composition cardiotonique contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels acceptables en pharmacie en quantité efficace comme cardiotonique, ainsi qu'un procédé pour préparer les composés de formule (I) et leurs sels ac-35 ceptables en pharmacie.
Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels acceptables en pharmacie ont un effet de stimulation de la contraction du muscle cardiaque ou un effet inotrope positif et une activité d'accroissement du courant sanguin coronarien, et ils sont utiles comme agents car-40 diotoniques pour traiter les maladies cardiaques telles que l'insuffisance cardiaque, etc. Ils sont avantageux du fait qu'ils n'augmentent pas ou seulement légèrement le rythme cardiaque.
Dans la présente description le terme alkyle inférieur s'entend pour désigner un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en Ci-C6 45 tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe butyle, un groupe tert.-butyle, un groupe pentyle, un groupe hexyle, etc.
Le terme phénylalkyle inférieur s'entend ici pour désigner un groupe phénylalkyle inférieur ayant un groupe alkyle à chaîne droite 50 ou ramifiée en Q-C,;, tel qu'un groupe benzyle, un groupe 2-phényl-éthyle, un groupe 1-phénylêthyle, un groupe 3-phênylpropyle, un groupe 4-phénylbutyle, un groupe l,l-diméthyl-2-phényléthyle, un groupe 5-phénylpentyle, un groupe 6-phénylhexyle, un groupe 2-mé-thyl-3-phénylpropyle, etc.
55 Le terme alcényle inférieur s'entend pour désigner un groupe alcényle à chaîne droite ou ramifiée en C2-C6 tel qu'un groupe vinyle, un groupe allyle, un groupe crotyle, un groupe 1-méthylallyle, un groupe 3-butényle, un groupe 2-pentényle, un groupe 3-pentényle, un groupe.4-pentényle, un groupe 2-méthyl-3-butényle, un groupe 1-60 méthyl-3-butényle, un groupe 2-hexênyle, un groupe 3-hexényle, un groupe 4-hexényle, un groupe 5-hexényle, un groupe 2-méthyl-4-pentényle, un groupe l-méthyl-4-pentényle, un groupe 2-méthyl-3-pentényle, un groupe l-méthyl-3-pentényle, etc.
Le terme alcynyle inférieur s'entend pour désigner un groupe al-65 cynyle à chaîne droite ou ramifiée en C2-C6 tel qu'un groupe éthy-nyle, un groupe 2-propynyle, un groupe 1-propynyle, un groupe 2-butynyle, un groupe 3-butynyle, un groupe 2-pentynyle, un groupe 3-pentynyle, un groupe 4-pentynyle, un groupe 2-méthyl-3-butynyle,
653 684
4
un groupe l-méthyl-3-butynyle, un groupe 2-hexynyle, un groupe 3-hexynyle, un groupe 4-hexynyle, un groupe 5-hexynyle, un groupe 2-méthyl-4-pentynyle, un groupe l-méthyl-4-pentynyle, un groupe 2-méthyl-3-pentynyle, un groupe l-méthyl-3-pentynyle, etc.
Le terme halogène s'entend pour désigner un atome d'halogène tel que chlore, brome, iode et fluor.
Le terme groupe amino qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur s'entend ici pour désigner un groupe amino et un groupe amino substitué par 1 ou 2 groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée en Cj-Q, tel qu'un groupe méthylamino, un groupe éthylamino, un groupe propylamino, un groupe isopropylamino, un groupe butylamino, un groupe tert.-butylamino, un groupe pentyl-amino, un groupe hexylamino, un groupe N,N-diméthylamino, un groupe N,N-diéthylamino, un groupe N-méthyl-N-éthylamino, un groupe N-méthyl-N-propylamino, un groupe N-éthyl-N-isopropyl-amino, un groupe N,N-dipropylamino, un groupe N-mêthyl-N-butylamino, un groupe N-éthyl-N-tert.-butylamino, un groupe N,N-dibutylamino, un groupe N-méthyl-N-pentylamino, un groupe N-propyl-N-pentylamino, un groupe N,N-dipentylamino, un groupe N-méthyl-N-hexylamino, un groupe N-butyl-N-hexylamino, un groupe N,N-dihexylamino, etc.
Le terme N,N-di-(alkyle inférieur)aminomêthyle s'entend ici pour désigner un groupe N,N-di-(alkyle inférieur)aminométhyle dont chaque reste alkyle est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en Cj-Cg, tel qu'un groupe N,N-diméthylaminométhyle, un groupe N-méthyl-N-éthylaminométhyle, un groupe N,N-diéthylâmi-nométhyle, un groupe N-méthyl-N-propylaminométhyle, un groupe N-éthyl-N-isopropylaminométhyle, un groupe N,N-dipropylamino-méthyle, un groupe N-méthyl-N-butylaminométhyle, un groupe N-éthyl-N-tert.-butylaminométhyle, un groupe N,N-dibutylaminomé-thyle, un groupe N-méthyl-N-pentylaminométhyle, un groupe N-propyl-N-pentylaminométhyle, un groupe N,N-dipentylaminomé-thyle, un groupe N-méthyl-N-hexylaminométhyle, un groupe N-butyl-N-hexylaminométhyle, un groupe N,N-dihexylaminométhyle, etc.
Le terme alcanoylamino inférieur s'entend ici pour désigner un groupe alcanoylamino inférieur à chaîne droite ou ramifiée en Cj-Cö tel qu'un groupe formamido, un groupe aeêtamido, un groupe pro-pionylamino, un groupe butyrylamino, un groupe isobutyrylamino, un groupe valérylamino, un groupe isovalérylamino, un groupe hexanoylamino, etc.
Le terme alcoxy inférieur s'entend ici pour désigner un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en Q-Cg tel qu'un groupe méthoxy, un groupe éthoxy, un groupe propoxy, un groupe isopro-poxy, un groupe butoxy, un groupe tert.-butoxy, un groupe penty-loxy, un groupe hexyloxy, etc.
On peut préparer les composés de l'invention de formule (I) par divers modes opératoires possibles. Un exemple préféré, objet de la présente invention, est un procédé selon le schéma de réaction 1 ci-dessous.
Schéma rêactionnel I
(IA)
Dans les formules ci-dessus, X1 représente un atome d'halogène et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R1, R2, R4, R5 et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé ont les mêmes significations que défini ci-dessus.
Dans la formule (II), des exemples d'atomes d'halogène représentés par X1 comprennent le chlore, le fluor, le brome et l'iode.
La réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III) qui est un composé connu peut être effectuée en l'ab-5 sence de solvants ou en présence d'un solvant approprié, de préférence en présence d'un solvant. Il n'y a pas de limitation particulière aux solvants et on peut utiliser n'importe quels solvants qui n'ont pas d'effets nuisibles sur la réaction.
Des exemples de solvants inertes qui peuvent être utilisés com-îo prennent l'eau, les alcools inférieurs tels que méthanol, éthanol, iso-propanol, butanol, etc., les hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène, xylène, etc., les éthers tels que dioxanne, tétrahy-drofuranne, etc., les nitriles tels qu'acétonitrile, propionitrile, etc., le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'hexamêthylphosphoro-15 triamide, etc.
Dans la réaction ci-dessus, la proportion du composé de formule (III) au composé de formule (II) n'est pas particulièrement limitée et on peut la faire varier largement. On effectue ordinairement la réaction en utilisant au moins une quantité équimolaire et de préfé-20 rence de 1,5 à 3 mol du composé de formule (III) par mole du composé de formule (II).
En outre, la réaction peut être effectuée en présence d'un composé basique qui est utilisé de manière classique comme agent de déshydrohalogénation.
25 Des exemples de composés basiques appropriés comprennent les composés basiques inorganiques, par exemple les carbonates ou bicarbonates métalliques tels que carbonate de sodium, carbonate de potassium, bicarbonate de sodium, etc., les composés basiques organiques tels que triéthylamine, pyridine, N,N-diméthylaniline, etc. 30 La réaction peut être effectuée ordinairement à une température comprise entre environ la température ambiante et 150° C et terminée généralement en environ 1 à 10 h.
Parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels la liaison entre la position 3 et 4 du noyau carbostyrylé est une liaison simple 35 [c'est-à-dire les composés de formule (la)] et ceux dans lesquels cette liaison est une liaison double [c'est-à-dire les composés de formule (Ib)] peuvent être transformés l'un dans l'autre par une réaction de réduction ou une réduction de déshydrogénation comme indiqué dans le schéma rêactionnel 2 ci-dessous.
40
Schéma rêactionnel 2
Déshydrogénation
Réduction
(la)
Dans les formules ci-dessus R1, R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que définies ci-dessus.
La réaction de déshydrogénation du composé de formule (la) peut être effectuée dans un solvant approprié en utilisant un agent de déshydrogénation. Des exemples d'agents déshydrogénants appropriés comprennent les benzoquinones tels que 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, chloranile (2,3,5,6-tétrachlorobenzoquinone), m etc., des agents halogénants tels que N-bromosuccinimide, N-chlo-rosiccinimide, brome, etc., des agents déshydrogénants tels que soufre, dioxyde de sélénium, etc., des catalyseurs métalliques de déshydrogénation tels que charbon palladé, noir de palladium, noir de platine, oxyde de palladium, nickel de Raney, etc.
Lorsque l'on utilise des benzoquinones et des agents halogénants comme agents déshydrogénants, la quantité de l'agent déshydrogé-nant utilisée n'est pas limitée particulièrement et on peut la faire varier largement. On utilise ordinairement 1 à 5 mol, de préférence 1
65
5
653 684
à 2 mol de l'agent déshydrogénant par mole du composé de formule (la). Lorsque l'on utilise les catalyseurs métalliques de déshydrogénation, on les utilise en quantités catalytiques ordinaires. Par exemple, les catalyseurs sont utilisés environ à poids égal par rapport au composé de formule (la) à utiliser.
Des exemples de solvants appropriés comprennent l'eau, les cétones tels qu'acétone, etc., les éthers tels dioxanne, tétrahydrofu-ranne, méthoxyéthanol, diméthoxyéthane, etc., les hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène, xylène, phénétole, tétraline, eumène, chlorobenzène, etc., les hydrocarbures halogénés tels que dichlorométhane, dichloroéthane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, etc., les alcools tels que méthanol, éthanol, isopropanol, butanol, tert.-butanol, alcool amylique, hexanol, etc., les solvants polaires, protoniques tels qu'acide acétique, etc., les solvants polaires aprotoniques tels que DMF, DMSO, hexamêthylphosphorotri-amide, etc., et les analogues.
La réaction peut être effectuée ordinairement de la température ambiante à 300° C, de préférence de la température ambiante à 200° C et elle est terminée généralement en environ 1 à 40 h.
La réaction de réduction des composés de formule (Ib) peut s'effectuer dans des conditions classiques pour les réductions catalytiques. Des exemples du catalyseur qui peut être utilisé comprennent les métaux tels que palladium, noir de palladium, charbon palladié, platine, oxyde de platine, noir de platine, nickel de Raney, etc., dans les quantités catalytiques ordinairement utilisées.
On peut utiliser comme solvant, par exemple, l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le dioxanne, le THF, l'hexane, le cyclo-hexane, l'acétate d'éthyle, l'acide acétique, etc.
La réaction de réduction peut être effectuée de 0 à 100° C, de préférence entre la température ambiante et 70° C et soit sous pression atmosphérique, soit sous pression. Ordinairement la réaction est effectuée entre la pression atmosphérique et 10 kg/cm2, de préférence entre la pression atmosphérique et 5 kg/cm2.
Schéma rêactionnel 3
' (IV)
éthers tels qu'éther diêthylique, éther diméthylique de diéthylènegly-col, 1,2-diméthoxyêthane, dioxanne, etc., des solvants polaires aprotoniques tels que diméthylformamide, hexaméthylphosphorotri-amide, diméthylsulfoxyde, etc., de préférence des solvants polaires 5 aprotoniques.
La réaction peut être effectuée à une température de 0 à 200° C, de préférence entre la température ambiante et 50° C.
On peut faire réagir le sel de métal alcalin du composé de formule (le) ainsi obtenu avec un halogénure de formule (IV) de io manière classique. Cette réaction peut se dérouler avantageusement dans un solvant approprié qui peut être utilisé dans la conversion d'un composé de formule (le) en son sel de métal alcalin, ordinairement à une température d'environ 0 à 70° C, de préférence de 0° C à la température ambiante.
15 La proportion du composé basique à utiliser au composé de formule (le) est ordinairement de 1 à 5 mol de préférence 1 à 3 mol du composé basique par mole du composé de formule (le). D'autre part, la proportion de l'halogénure du composé de formule (IV) à utiliser au composé de formule (le) est ordinairement de 1 à 5 mol, 20 de préférence de 1 à 3 mol de l'halogénure de formule (IV) par mole du composé de formule (le). La réaction peut être terminée en environ 0,5 à 15 h.
Les dérivés de carbostyrylé de formule (II) qui peuvent être utilisés comme produits de départ dans le schéma rêactionnel 1 peuvent 25 être facilement préparés par divers procédés. Par exemple, on peut les préparer selon les procédés représentés dans les schémas réaction-nels 4, 5, 6 et 7 ci-dessous.
Parmi les composés de formule (II), ceux dans lesquels R2 représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieurs peuvent 30 être préparés selon le schéma rêactionnel 4 ci-dessous.
Schéma rêactionnel 4
(le) (Id)
Dans les formules ci-dessus R1' représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou phénylalkyle inférieur, X2 représente un atome d'halogène et R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que ci-dessus.
Selon le schéma rêactionnel 3, dans le cas où les groupes représentés par R2, R3, R4 et R5 sont chacun inerte, on peut transformer un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un composé de formule (le) en un composé correspondant à la formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou phénylalkyle inférieur ou en un composé de formule (Id).
Plus particulièrement, on peut faire réagir un composé de formule (le) avec un composé basique, par exemple hydrure de sodium, hydrure de potassium, amidure de sodium, amidure de potassium, des métaux alcalins tels que le sodium métallique, le potassium métallique, etc., pour transformer le composé de formule (le) en son sel de métal alcalin dans lequel l'atome d'azote en position 1 du noyau carbostyrylé prend par à la salification. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant approprié par exemple des hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène, xylène, etc., des hydrocarbures saturés tels que n-hexane, cyclohexane, etc., des
Halogénation
(Ha)
55 Dans les formules ci-dessus, R1, R6, X1 et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé ont les mêmes significations que ci-dessus, X3 représente un atome d'halogène et R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur.
Dans le schéma rêactionnel 4 ci-dessus, la réaction entre le dérivé 60 de carbostyrylé de formule (IV) et le dérivé d'halogénure d'halogé-noalcanoyle de formule (V) peut être effectuée ordinairement en présence d'un acide de Lewis comme catalyseur.
Dans la réaction ci-dessus, on peut utiliser avantageusement n'importe quel acide de Lewis utilisé de manière classique, par 65 exemple le chlorure d'aluminium, chlorure de fer, chlorure de zinc, chlorure d'étain, etc.
La réaction peut être effectuée soit en l'absence de solvant, soit en présence d'un solvant inerte approprié, par exemple sulfure de
653 684
6
carbone, chlorure de méthylène, 1,2-dichloroéthane, chlorobenzène, nitrobenzène, éther diéthylique, dioxanne, etc.
La réaction peut être effectuée ordinairement entre environ la température ambiante et 150° C, de préférence entre la température ambiante et 100° C.
La proportion du composé de formule (V) au composé de formule (IV) est ordinairement entre la quantité équimolaire et un fort excès, de préférence de 2 à 6,5 mol du composé de formule (V) par mole du composé de formule (IV).
On peut également préparer un composé de formule (Ha) par réaction d'un composé de formule (IV) avec un composé de formule (VI) au lieu d'un composé de formule (V) pour former un composé de formule (VII) et ensuite halogênation de ce composé.
Dans la réaction entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (VI), on utilise les mêmes conditions de réaction que celles dans lesquelles on fait réagir le composé de formule (IV) et le composé de formule (V).
L'halogénation du composé de formule (VII) peut être effectuée en présence d'un agent halogénant utilisé de manière classique. On peut utiliser dans la réaction divers agents halogénants connus. On peut citer, par exemple, les halogènes tels que brome, chlore, etc., les N-halogénosuccinimides tels que N-bromosuccinimide, N-chloro-succinimide, etc.
La proportion de l'agent halogénant au composé de formule (VII) est ordinairement d'environ 1 à 10 mol, de préférence 1 à 5 mol de l'agent halogénant par mole du composé de formule (VII).
Des exemples de solvants qui peuvent être utilisés dans la réaction d'halogénation du composé de formule (VII) comprennent les hydrocarbures halogénés tels que dichloromêthane, dichloroéthane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, etc., les acides organiques tels que acide acétique, acide propionique, etc., et les analogues.
La réaction peut facilement se dérouler ordinairement avec refroidissement par la glace ou à une température allant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence entre la température ambiante et 40° C et elle peut être terminée généralement entre environ 1 à 10 h. Dans la réaction, on peut utiliser un initiateur de réaction radicalaire tel que peroxyde de benzoyle, peroxyde d'hydrogène, etc.
Schéma rêactionnel 5
Acvlation
(VIII)
Hydrolyse QoM
-=>
TQCX
OH R1 (XI)
Nicradou 0,N
OR8 A1 OR8
(X)
"ÇÏN
(IX)
Alkylation
0,N
G? Réduction ©
Diazotation r -ch2ch=n-nhconk " (XIV)
Réduction rr m ^ ffi Diazotation
-Vir^
OR9 R1 (XII)
©Ra-CK2-CK=N-NKCONH2
OR9 R1 (XIII)
(XIV)
(IIb)
Dans les formules ci-dessus, R8 représente un groupe alcanoyle inférieur, R9 représente un groupe alkyle inférieur, R1, R3, R7, X1 et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé ont les mêmes significations que définies ci-dessus.
5 La réaction d'acylation du composé de formule (VIII) peut être effectuée par réaction du composé de formule (VIII) avec un anhydride d'acide alcanoïque inférieur ou son halogénure d'acide sans solvant ou dans un solvant tel que pyridine, benzène, nitrobenzène, éther, acétone, dioxanne, etc., en présence d'un composé basique, 10 par exemple carbonates de métaux alcalins tels que carbonate de sodium, carbonate de potassium, etc., bases organiques telles que triéthylamine, N,N-diméthylaniline, 1,5-diazabicyclo-5,4,0-undê-cène-5 (DBU), etc., ou d'un composé acide tel qu'acide sulfurique, acide p-toluènesulfonique, etc.
15 La proportion de l'anhydride d'acide alcanoïque inférieur ou de son halogénure d'acide à utiliser au composé de formule (VIII) est ordinairement d'au moins 1 mol jusqu'à un fort excès, de préférence de 1 à 10 mol de l'anhydride ou halogénure par mole du composé de formule (VIII).
20
La réaction d'acylation peut se dérouler ordinairement à une température d'environ —10 à 150; C, de préférence de 0 à 100° C et être terminée généralement en environ 10 min à 10 h.
La réaction de nitration du composé de formule (IX) peut être 25 effectuée sans solvant ou dans un solvant tel qu'acide acétique, anhydride acétique, acide sulfurique, etc., en présence d'un agent de nitration tel qu'acide nitrique fumant, acide nitrique concentré, un acide mixte (mélange d'acide sulfurique, d'acide sulfurique fumant, d'acide phosphorique ou d'anhydride acétique et d'acide nitrique), 30 une combinaison d'un nitrate de métal alcalin et d'acide sulfurique, un anhydride mixte d'un acide organique avec l'acide nitrique tel que nitrate d'acétyle, nitrate de benzoyle, etc., une combinaison de pentoxyde d'azote ou d'acide nitrique et de nitrate d'argent, une combinaison de nitrate d'acêtone-cyanhydrine ou de nitrate d'alkyle 35 et d'acide sulfurique, d'acide polyphosphorique, etc. La quantité d'agent de nitration à utiliser est ordinairement de 1 à 1,5 mol par mole du composé de formule (IX).
La réaction peut se dérouler ordinairement entre environ —10 et 50° C et peut être terminée généralement en environ 1 à 10 h. 40 La réaction d'hydrolyse du composé de formule (X) peut être effectuée en l'absence de solvants ou dans un solvant convenable tel qu'eau, méthanol, éthanol, isopropanol, acide acétique en utilisant un acide ou un alcali. Des exemples d'acides appropriés comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc., et des exemples 45 d'alcalis comprennent l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, etc. Les quantités d'acide et d'alcali sont d'au moins 1 mol par mole du composé de formule (X) respectivement. Ordinairement, on les utilise en fort excès par rapport au composé de formule (X). La réaction peut être effectuée so ordinairement à une température comprise entre environ la température ambiante et 100° C et terminée généralement en environ 0,5 à 5 h.
La réaction d'alkylation du composé de formule (XI) peut être effectuée en présence d'un composé basique en utilisant un agent al-55 kylant classique. Des exemples de composés basiques appropriés comprennent les métaux alcalins tels que sodium métallique, potassium métallique, etc., et leurs hydroxydes, carbonates, bicarbonates et alcoolates et les aminés telles que pyridine, pipéridine, etc. A titre d'exemples d'agents alkylants, on peut citer les halogénures d'alkyle so tels qu'iodures d'alkyle (par exemple l'iodure de méthyle, etc.), chlorures d'alkyle, bromures d'alkyle (par exemple le bromure de méthyle, etc.), etc., sulfates de dialkyle tels que sulfate de diméthyle, sulfate de diêthyle. etc., et les analogues.
La réaction peut se dérouler avantageusement dans un solvant 65 convenable. Des exemples de solvants appropriés comprennent l'eau, les alcools inférieurs tels que méthanol, éthano, isopropanol, n-butanol, etc., les cétones tels qu'acétone, mêthyléthylcétone, etc., et les analogues.
7
653 684
L'agent d'alkylation est utilisé ordinairement en quantité comprise entre au moins la quantité équimolaire et un fort excès, de préférence de 1 à 2 mol par mole du composé de formule (XI).
La réaction peut se dérouler facilement à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant à utiliser. Généralement elle peut être effectuée en chauffant.
La réaction de réduction du composé de formule (XII) ou (XI) peut être effectuée facilement en soumettant le composé de formule (XII) ou (XI) à la réduction catalytique dans un solvant tel qu'eau, acide acétique méthanol, éthanol, éther diéthylique, dioxanne, etc., en présence d'un catalyseur tel que noir de palladium, charbon palladié, oxyde de platine, noir de platine, nickel de Raney, etc., ordinairement à la température ambiante sous la pression atmosphérique, ou en utilisant une combinaison de fer, de zinc, d'étain ou de chlorure stanneux et d'un acide (par exemple acide for-mique, acide acétique, acide chlorhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, etc.), une combinaison de fer, sulfate ferreux, zinc ou étain et d'un alcali (par exemple hydroxydes de métaux alcalins, carbonates de métaux alcalins, ammoniaque, etc.), sulfates, dithio-nite de sodium, sulfites, etc.
La réaction de diazotation du composé de formule (XIII) ou du produit de réduction du composé de formule (XI) peut être effectuée en solution aqueuse, en utilisant le nitrite de sodium et l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique à une température comprise entre environ — 30° C et la température ambiante pendant environ 1 à 3 h.
On peut faire ensuite réagir le sel de diazonium du composé de formule (XI) ou (XIII) avec un composé de formule (XIV) pour former un composé de formule (XV). La quantité du composé de formule (XIV) à utiliser est ordinairement d'environ 1 à 5 mol, de préférence 1 à 2 mol par mole du sel de diazonium.
On peut avantageusement effectuer la réaction en présence d'un agent tampon tel qu'acétate de sodium, carbonate de sodium, carbonate de calcium, etc., et de sulfite de sodium et de sulfate de cuivre comme catalyseur, ordinairement à 0-40° C pendant environ 1 à 5 h.
La réaction d'halogénation du composé de formule (XV) peut être effectuée en utilisant un agent halogénant tel que les halogènes, par exemple brome, chlore, etc., ou les N-halogénosuccinimides, par exemple N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, etc.
La proportion de l'agent halogénant au composé de formule (XV) est ordinairement de 1 à 10 mol, de préférence 1 à 5 mol de l'agent halogénant par mole du composé de formule (XV).
Des exemples de solvants appropriés qui peuvent être utilisés dans la réaction comprennent les alcanes halogénés tels que dichlo-rométhane, dichloroéthane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, etc.
La réaction peut se dérouler facilement avec refroidissement par la glace ou à une température allant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence entre la température ambiante et 40° C, et on peut la poursuivre ordinairement pendant environ 1 à 10 h. Dans la réaction, on peut utiliser un initiateur de réaction radicalaire tel que des peroxydes, par exemple peroxyde de benzoyle, peroxyde d'hydrogène, etc.
Après la diazotation du composé de formule (XI) ou (XIII), on peut aussi utiliser un composé de formule suivante
O
II
R3 - CHX1 - CH=NNHCNH2
dans laquelle R3 et X1 ont les mêmes significations que définies ci-dessus au lieu du composé de formule (XIV), ce qui permet de préparer directement le composé de formule (IIb) à partir du composé de formule (XIII). Dans ce cas, on peut utiliser les mêmes conditions de réaction que celles de la réaction utilisant le composé de formule (XIII).
Parmi les composés de formule (XV) ou (IIb), ceux dans lesquels R7 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par chauffage du composé de formule (XV) ou (IIb) dans laquelle R7 représente un groupe alkyle inférieur dans un solvant tel que l'eau ou le dioxanne en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide brom-hydrique à 80-130° C pendant 30 min à 6 h.
En outre, parmi les composés de formule (II), ceux dans lesquels R2 représentant l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène peuvent être préparés selon le schéma rêactionnel 6 ci-dessous.
Schéma rêactionnel 6
R3
:hx
,10
(XVI) R ~CÏÏ2 cox' (XVIII)
(Ile)
halogénation
*4 COCH
Rio R'
(XIX)
Dans les formules ci-dessus, R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène, X4 représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe de formule q
- Il
-OC-X'CH-R3
X5 représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe de formule ^
II
-OCCH2R3
R1, R3, X1 et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé ont les mêmes significations que définies ci-dessus.
La réaction entre le composé de formule (XVI) et le composé de formule (XVII) et celle entre le composé de formule (XVI) et le composé de formule (XVIII) sont des réactions dites de Friedel Crafts qui peuvent être effectuées dans un solvant en présence d'un acide de Lewis.
Des exemples de solvants appropriés comprennent le sulfure de carbone, le nitrobenzène, le chlorobenzène, le dichlorométhane, le dichloroéthane, le trichloroéthane, le tétrachloroéthane, etc. Comme acides de Lewis, on peut utiliser n'importe quel acide de Lewis utilisé de manière classique. Par exemple, on peut utiliser le chlorure d'aluminium, le chlorure de zinc, le chlorure de fer, le chlorure d'étain, le tribromure de bore, le trifluorure de bore, l'acide sulfurique concentré, etc.
La quantité d'acide de Lewis à utiliser n'est pas particulièrement limitée et on peut la faire varier largement. Ordinairement, on peut utiliser environ 2 à 6 mol, de préférence 3 à 4 mol d'acide de Lewis par mole du composé de formule (XVI).
Le composé de formule (XVII) et le composé de formule (XVIII) peuvent chacun être utilisé ordinairement en quantité d'au moins 1 mol, de préférence de 1 à 2 mol par mole du composé de formule (XVI).
La température de réaction peut être choisie de manière convenable selon les autres conditions. Ordinairement la réaction est effectuée à environ 0 à 120° C, de préférence 20 à 70° C. La durée de réaction varie largement selon les produits de départ, les catalyseurs, les températures de réaction et conditions analogues. Ordinairement, la réaction est terminée en environ 0,5 à 6 h.
La réaction d'halogénation du composé de formule (XIX) peut être effectuée dans les mêmes conditions que l'halogénation du composé de formule (XV).
5
10
15
20!
25
30
35
40
45
50
55
60
65
653 684
En outre, parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R3 représente un atome d'halogène, un groupe nitroso, un groupe amino, un groupe alkylamino inférieur, un groupe N,N-di-(alkyle inférieur)amino, un groupe alcanoylamino inférieur, un groupe N,N-di-(alkyle inférieur)aminométhyle, un groupe carbamoylméthyle, un groupe cyanométhyle ou un groupe carboxyméthyle peuvent être préparés à partir du composé de formule (IA) dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène [c'est-à-dire composé de formule (le)] selon les schémas réactionnels 7 à 11 ci-dessous.
Schéma rêactionnel 7
Dans les formules ci-dessus, R1, R2, R4, R5 et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé ont les mêmes significations que définies ci-dessus et X6 représente un atome d'halogène.
Selon le schéma rêactionnel 7, le composé de formule (If) peut être préparé par halogénation du composé de formule (le) dans un solvant classique en présence d'un agent halogénant. Dans la réaction, on peut utiliser n'importe quel agent halogénant classique. Par exemple, on peut utiliser des halogènes tels que chlore, brome, iode, fluor, etc., l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, etc., et les agents halogénants analogues.
La proportion de l'agent halogénant au composé de formule (le) n'est pas particulièrement limitée et peut varier largement. Ordinairement, on peut utiliser 1 à 10 mol, de préférence 1 à 1,5 mol de l'agent halogénant par mole du composé de formule (le).
Des exemples de solvants inertes appropriés comprennent les hydrocarbures halogénés tels que chloroforme, dichlorométhane, 1,2-dichloroéthane, etc., les éthers tels qu'éther diéthylique, dioxanne, etc., les acides organiques tels qu'acide acétique, acide propionique, etc., et les analogues.
La réaction d'halogénation peut être effectuée avec refroidissement par la glace ou à une température d'environ 0 à 100° C, de préférence entre la température ambiante et 50° C, pendant environ 1 à 12 h.
Schéma rêactionnel 8
8
Dans les formules ci-dessus, R1, R2, R4, R5 et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé ont les mêmes significations que définies ci-dessus.
Selon le schéma rêactionnel 8, parmi les composés de formule (I), s ceux dans lesquels R3 représente un groupe nitroso [c'est-à-dire les composés de formule (Ig)] peuvent être obtenus par nitrosylation du composé de formule (le).
La réaction peut être effectuée en l'absence de solvants ou dans un solvant inerte approprié en utilisant un agent de nitrosylation et io un acide. On peut utiliser n'importe quel agent de nitrosylation classique. Parmi eux, on préfère les nitrites tels que nitrite de sodium, nitrite de potassium, etc. La proportion de l'agent de nitrosylation au composé de formule (le) est ordinairement de 1 à 2 mol, de préférence 1 à 1,2 mol de l'agent de nitrosylation par mole du composé de îs formule (le).
Des exemples d'acides appropriés comprennent l'acide chlorhy-drique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique et les acides classiques analogues, parmi lesquels on préfère les acides mi-20 néraux. L'acide peut être utilisé ordinairement en excès par rapport au composé de formule (le) lorsque la réaction est effectuée en l'absence de solvants. D'autre part, la quantité de l'acide peut varier largement et elle est ordinairement d'au moins 1 mol par mole du composé de formule (le) lorsque la réaction a lieu dans un solvant. 25 On peut citer à titre d'exemples de solvants, les solvants inertes classiques tels que l'eau, les acides gras inférieurs, par exemple l'acide acétique, acide propionique, acide butyrique, acide isobutyrique, etc., les anhydrides d'acides gras inférieurs, par exemple l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique, l'an-30 hydride isobutyrique, etc., les éthers, par exemple le dioxanne, le té-trahydrofuranne, etc., le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et les analogues.
La réaction peut être effectuée ordinairement à environ —30 à 100° C, de préférence 0 à 50e C et être terminée en environ 30 min à 35 3 h.
La réduction du composé de formule (Ig) ainsi formé conduit aux composés de formule (I) dans lesquels R3 représente un groupe amino [c'est-à-dire le composé de formule (Ii)].
Cette réaction de réduction peut être effectuée en utilisant un 40 agent réducteur classique, par exemple un mélange de fer et d'acide chlorhydrique, de zinc et d'acide acétique et d'étain ou de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique en quantité comprise entre 1 mol et un fort excès, de préférence 3 à 5 mol par mole du composé (Ig).
On peut également effectuer la réaction ci-dessus en utilisant un 45 catalyseur d'hydrogénation convenable tel que noir de palladium, charbon palladié, nickel de Raney, dioxyde de platine, etc. La réaction peut se dérouler avantageusement dans un solvant, par exemple l'eau, les alcools inférieurs tels que méthanol, éthanol, isopropanol, etc., l'acide acétique, etc., et les analogues. Les conditions de réac-50 tion ne sont pas particulièrement limitées et on peut les faire varier largement selon le type et la quantité de l'agent réducteur ou du catalyseur d'hydrogénation. Ordinairement, la réaction est effectuée à environ 0 à 150° C, de préférence 50 à 100e C lorsque l'on utilise un agent réducteur et à environ 0 à 100e C, de préférence entre la tem-55 pérature ambiante sous la pression atmosphérique d'hydrogène lorsqu'on utilise un catalyseur d'hydrogénation.
Schéma rêactionnel 9
9
653 684
Dans les formules ci-dessus, R1, R2, R4, R5 et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé ont les mêmes significations que définies ci-dessus, R11 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Selon le schéma rêactionnel 9 ci-dessus, parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R3 représente un groupe alcanoylamino inférieur [c'est-à-dire les composés de formule (Ij)] peuvent être préparés par acylation du composé de formule (Ii). Dans la réaction, on peut utiliser diverses conditions réactionnelles dans lesquelles peuvent se dérouler les réactions classiques d'acylation. Par exemple, le composé de formule (Ij) recherché peut être obtenu facilement par réaction du composé de formule (Ii) avec un acide alcanoïque inférieur ou son anhydride ou son halogénure d'acide.
La réaction peut être effectuée ordinairement en présence d'un composé basique ou d'un composé acide. Des exemples de composés basiques appropriés comprennent les bases organiques telles que triéthylamine, triméthylamine, pyridine, diméthylaniline, N-méthal-morpholine, l,5-diazabicyclo-4,3,0-nonène-5 (DBN), 1,5-diazabicy-clo-5,4,0-undécène-5 (DBU), l,4-diazabicyclo-2,2,2-octane (DABCO), etc., des bases inorganiques telles que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, etc. D'autre part, des exemples de composés acides convenables comprennent des acides minéraux tels qu'acide sulfurique, acide chlorhydrique, etc.
La réaction ci-dessus peut généralement se dérouler dans un solvant. Des exemples de solvants appropriés comprennent les hydrocarbures halogénés tels que chlorure de méthylène, chloroforme, dichloroéthane, etc., les hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène, xylène, etc., les éthers tels que éther diéthylique, tétrahydrofuranne, diméthoxyéthane, etc., les esters tels qu'acétate de méthyle, acétate d'éthyle, etc., et les solvants polaires aprotiques tels que N,N-diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, hexaméthyl-phosphorotriamide, etc.
Dans la réaction ci-dessus, la quantité de l'acide alcanoïque inférieur ou de son anhydride ou halogénure n'est pas particulièrement limitée, et peut varier largement. On peut utiliser ordinairement 1 à 10 mol, de préférence 1 à 2 mol de l'acide alcanoïque inférieur ou de son anhydride ou halogénure par mole du composé de formule (Ii). En outre il n'y a pas de limitation particulière à la température de réaction et à la durée de réaction. Ordinairement, la réaction peut être effectuée à une température d'environ — 30 à 150° C, de préférence de 0 à 100° C, pendant environ 30 min à 12 h.
Parmi les composés de formule (Ik), ceux dans lesquels R12 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par réduction du composé de formule (Ij). La réaction de réduction peut être effectuée dans des conditions classiques de réduction du groupe carbo-nyle d'un reste amido pour former un groupe méthylène. Par exemple, la réaction peut se dérouler en présence d'hydure de li-thium-aluminium, de borohydrure de sodium, ou d'un catalyseur analogue.
Parmi les composés de formule (Ik), ceux dans lesquels R11 représente un atome d'hydrogène et R12 représente un groupe méthyle peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule (Ii). Dans cette réaction de réduction, on peut appliquer la réaction d'Eschweiler Clarke qui peut ordinairement être effectuée facilement par chauffage du composé de formule (Ii) en présence d'acide fornique et de formaline, en l'absence de solvants.
Les proportions de l'acide formique et de la formaline au s composé de formule (li) ne sont pas particulièrement limitées et peuvent varier largement. Ordinairement on utilise la formaline en quantité d'environ 1 à 5 mol, de préférence 1 à 1,5 mol par mole du composé de formule (Ii), tandis que la quantité d'acide formique est d'environ 1 à 10 mol, de préférence 3 à 5 mol par mole du composé io de formule (li). Il n'y a pas de limitation particulière à la température et à la durée de réaction et elles peuvent varier largement. Ordinairement la réaction est effectuée entre environ la température ambiante et 150° C, de préférence de 80 à 120° C pendant environ 3 à 30 h.
15 Schéma rêactionnel 10
Dans les formules ci-dessus, R1, R2, R4, Rs, X2 et la liaison 30 entre les positions 3 et 4 du noyau de carbostyrylé ont les mêmes significations que définies ci-dessus et R13 représente un groupe alkyle inférieur.
Parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R3 représente un groupe N,N-di-(alkyle inférieur)amino [c'est-à-dire le 35 composé de formule (II)] peuvent être préparés par réaction du composé de formule (Ii) avec un composé de formule (XX). La réaction peut être effectuée en présence d'un agent de déshalogénation.
Comme agent de déshalogénation, on peut utiliser divers composés basiques classiques. On citera, à titre d'exemple de composés ba-40 siques, les bases inorganiques telles qu'hydroxyde de sodium, hy-droxyde de potassium, carbonate de sodium, bicarbonate de potassium, etc., les métaux alcalins tels que sodium métallique, potassium métallique, etc., les bases organiques telles que triéthylamine, pyridine N,N-diméthylaniline, etc.
45 La réaction peut se dérouler soit en l'absence de solvants, soit en présence d'un solvant. On peut utiliser n'importe quel solvant qui ne prenne pas part à la réaction. Par exemple, on peut utiliser avantageusement des alcools tels que méthanol, éthanol, propanol, etc., des éthers, tels qu'éther diéthylique, tétrahydrofuranne, dioxanne, éther so monométhylique d'éthylèneglycol, etc., des hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène, xylène, chlorobenzène, etc., des cétones tels qu'acétone, méthyléthylcétone, etc., des solvants polaires aprotiques tels que N,N-diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, hexaméthylphosphorotriamide, etc., et les solvants analogues. 55 La proportion du composé de formule (XX) au composé de formule (Ii) est ordinairement d'au moins 2 mol, de préférence 2 à 4 mol, du composé de formule (XX) par mole du composé de formule (Ii).
Lorsqu'on utilise environ 1 mol du composé de formule (XX) 60 par mole du composé de formule (Ii), on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe mono(alkyle inférieur)amino. On peut faire encore réagir ce composé avec un composé de formule
R13'X2
65 dans laquelle R13 représente un groupe alkyle inférieur et X2 représente un atome d'halogène, pour former un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe N,N-dialkylamino dont les groupes alkyles sont différents l'un de l'autre.
653 684
10
La réaction peut être effectuée ordinairement entre environ —30 et 100 C, de préférence de 0 à 50 ' C et terminée généralement en environ 30 min à 12 h.
Schéma rêactionnel II
Ra ß"
* U^NCaCH-, (XXIII) 2 2
R1—
R16 (In) r2 RL
MCN (XXIII)
Dans les formules ci-dessus R1, R2, R4, Rs, X2 et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé ont les mêmes significations que définies ci-dessus, R14, R15 et R16 qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un groupe alkyle inférieur et M représente un métal alcalin.
Selon le schéma rêactionnel 11, parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R3 représente un groupe N,N-di-(alkyle in-férieur)aminométhyle [c'est-à-dire le composé de formule (Im)] peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (le) avec une di-(alkyle inférieur)amine de formule (XXI) et la formaline.
La réaction peut être effectuée soit en l'absence de solvants, soit en présence d'un solvant. On peut utiliser comme solvants n'importe quel solvant qui ne prenne pas part à la réaction. Par exemple, on peut utiliser l'eau, les alcools inférieurs tels que méthanol, éthanol, isopropanol, etc., les acides gras inférieurs tels qu'acide acétique, acide propionique, etc., et les solvants analogues.
Les proportions du composé de formule (XXI) et de la formation au composé de formule (le) sont ordinairement d'environ 1 à 3 mol, de préférence 1 mol du composé de formule (XXI) ou de formaline par mol du composé de formule (le).
La réaction peut être effectuée ordinairement entre environ 0 et 150° C, de préférence entre la température ambiante et 100° C et être terminée en général en environ 3 à 6 h.
En outre, on peut préparer le sel d'ammonium quaternaire de formule (In) par réaction du composé de formule (Im) ainsi obtenu avec un composé de formule (XXII).
La réaction peut être effectuée soit en l'absence de solvants, soit en présence d'un solvant. On peut utiliser n'importe quel solvant qui 45 ne prenne pas part à la réaction. Par exemple, on peut utiliser l'eau, les alcools inférieurs, tels que méthanol, éthanol, isopropanol, etc., les hydrocarbures halogénês tels que dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, etc., l'acétonitrile, le propionitrile, le N,N-diméthylformamide, et les solvants analogues.
50 La proportion du composé de formule (XXII) au composé de formule (Im) est ordinairement de 1 mol à un fort excès, de préférence de 1 à 2 mol du composé de formule (XXII) par mole du composé de formule (Im).
La réaction peut être effectuée ordinairement entre environ 0 et 55 150e C, de préférence entre 30 et 80e C et terminée généralement en environ 30 min à 4 h.
En outre, parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R3 représente un groupe carbamoylméthyle [c'est-à-dire le composé de formule (Io)] ou un groupe cyano [c'est-à-dire le composé de formule (Ip)] peuvent être préparés par réaction du composé de formule (In) avec un composé de formule (XXIII).
Chaque réaction peut être effectuée dans un solvant inerte, par exemple l'eau, les alcools inférieurs tels que méthanol, éthanol, iso-65 propanol, etc., les nitriles tels qu'acétonitrile, propionitrile, etc., et les analogues.
Des exemples préférés de composé de formule (XXIII) comprennent le cyanure de potassium, le cyanure de sodium, etc.
11
653 684
Dans la préparation du composé de formule (Io), on utilise ordinairement le composé de formule (XXIII) entre la quantité équimo-laire et un fort excès par rapport au composé de formule (In). De préférence, on l'utilise en quantité de 3 à 4 mol par mole du composé de formule (In).
La réaction peut être effectuée ordinairement entre environ la température ambiante et 150° C, de préférence entre 60 et 100° C, pendant environ 3 à 12 h, de préférence 5 à 6 h.
D'autre part, dans la préparation du composé de formule (Ip), on fait réagir ordinairement environ 1 à 2 mol, de préférence 1 mol, du composé de formule (XXIII) avec 1 mol du composé de formule (In) entre environ la température ambiante et 150° C, de préférence entre 60 et 100° C pendant environ 30 min à 1 h.
De plus, parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R3 représente un groupe carboxyméthyle [c'est-à-dire le composé de formule (Iq)] peuvent être préparés par hydrolyse du composé de formule (Io) ou (Ip).
La réaction peut être effectuée ordinairement entre environ la température ambiante et 150° C, de préférence entre 50 et 100° C, et terminée en général en environ 30 min à 10 h. En outre, parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R2 représente un groupe hydroxy peuvent être préparés par hydrolyse d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe alcoxy inférieur dans les mêmes conditions que pour l'hydrolyse des composés de formule (XV) ou (IIb).
Les composés de l'invention représentés par la formule (I) préparés comme décrit ci-dessus peuvent former avec les acides des sels acceptables en pharmacie et l'invention vise également ces sels acceptables en pharmacie. Les acides acceptables en pharmacie qui peuvent être utilisés pour la salification peuvent être divers acides inorganiques, par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide bromhydrique, des acides organiques tels qu'acide oxalique, acide maléique, acide fumarique, acide malique, acide tartrique, acide citrique, acide benzoïque, et les analogues.
Les composés de formule (I) peuvent être transformés en un sel correspondant lorsqu'ils ont un groupe acide par réaction du groupe acide avec un composé basique acceptable en pharmacie. Des exemples de composés basiques sont les composés basiques inorganiques tels que: hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, et les analogues.
Comme indiqué ci-dessus, les sels du composé de formule (I) tels qu'utilisés ici désignent leurs sels d'addition avec des acides et des composés basiques acceptables en pharmacie, ainsi que leurs sels d'ammonium quaternaire avec des halogénures tels que les halogê-nures d'alkyle inférieur.
Les composés de formule (I) et leurs sels obtenus comme décrit ci-dessus peuvent être isolés des mélanges de réaction respectifs lorsque la réaction est terminée et purifiée par des techniques classiques, par exemple extraction au solvant, méthode de dilution, précipitation, recristallisation, Chromatographie sur colonne, chromatho-graphie préparative sur couche mince et les analogues.
Comme il est évident pour l'homme de l'art, les composés de formule (I) peuvent exister sous des formes optiquement actives et ces isomères optiques font partie du cadre de l'invention.
En utilisant les composés de l'invention de formule (I), et leurs sels comme agents thérapeutiques, ces composés peuvent être mis sous forme de compositions pharmaceutiques conjointement avec des supports ordinaires acceptables en pharmacie. Les supports appropriés qui peuvent être utilisés sont par exemple les solvants ou excipients tels que charges, diluants, liants, agents mouillants, désagrégeants, tensio-actifs et lubrifiants qui sont ordinairement utilisés pour préparer ces médicaments, selon le type de la forme de dosage.
Diverses formes de dosage des agents thérapeutiques comme agents cardiotoniques peuvent être choisis selon le but de la thérapie. Des formes de dosage typiques qui peuvent être utilisées sont les comprimés, pilules, poudres, préparations liquides, suspensions,
émulsions, granules, capsules, suppositoires et préparations injectables (solutions, suspensions, etc.).
Dans les moulages d'une composition pharmaceutique contenant les composés de formule (I) ou leurs sels acceptables en pharmacie 5 comme ingrédient actif sous forme de comprimés, on peut utiliser une large gamme de supports connus dans la technique. Des exemples de supports appropriés comprennent les excipients tels que lactose, sucre blanc, chlorure de sodium, solution de glucose, urée, amidon, carbonate de calcium, kaolin, cellulose cristalline et acide io silicique, les liants tels qu'eau, éthanol, propanol, sirop simple, glucose, solution d'amidon, solution de gélatine, carboxyméthylcel-lulose, gomme-laque, méthylcellulose, phosphate de potassium et polyvinylpyrrolidone, les désagrégeants tels que: amidon séché, algi-nate de sodium, poudre de gélose, poudre de laminaire, bicarbonate 15 de sodium, bicarbonate de calcium, Tween, laurylsulfate de sodium, monoglycéride d'acide stéarique, amidon et lactose, les inhibiteurs de désagrégation tels que sucre blanc, ester stéarique de glycérile, beurre de cacao, et huiles hydrogénées, les auxiliaires d'absorption tels que bases d'aimnonitim quaternaire et laurylsulfate de sodium, 20 les humectants tels que glycérol et amidon, les- adsorbants tels que amidon, lactose, kaolin, bentonite et acide silicique colloïdal et les lubrifiants tels que talc purifié, sels d'acide stéarique, acide borique en poudre, Macrogol (nom de marque d'un polyéthylèneglycol produit par la société Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) et le 25 polyéthylèneglycol solide.
Si on le désire, les comprimés peuvent être revêtus et mis sous forme de comprimés à revêtement de sucre, à revêtement de gélatine, à revêtement entérique, à revêtement de film, ou de comprimés comprenant deux couches ou plus.
30 Dans le moulage de la composition pharmaceutique en pilules, on peut utiliser une grande variété de supports classiques connus dans la technique. Des exemples de supports appropriés sont les excipients tels que glucose, lactose, amidon, beurre de cacao, huiles végétales durcies, kaolin et talc, les liants tels que gomme arabique en 35 poudre, gomme adragante en poudre, et éthanol et les désagrégeants tels que laminaire et gélose.
Dans le moulage de la composition pharmaceutique sous forme de suppositoires, on peut utiliser une grande variété de supports connus dans la technique. Des exemples de supports appropriés 40 comprennent le polyéthylèneglycol, le beurre de cacao, les alcools supérieurs, les esters d'alcools supérieurs, la gélatine et les glycérides semi-synthétiques.
Lorsque la composition pharmaceutique est mise sous la forme d'une préparation injectable, les suspensions et solutions résultantes 45 sont de préférence stérilisées et isotoniques vis-à-vis du sang. Dans la formulation de la composition pharmaceutique sous la forme d'une solution ou suspension, on peut utiliser tous les diluants habituellement utilisés dans la technique. Des exemples de diluants appropriés sont l'eau, l'alcool éthylique, le propylèneglycol, l'alcool isostêaryli-50 que éthoxylé, le polyoxyéthylène sorbitol, et les esters de sorbitanne. On peut incorporer le chlorure de sodium, le glucose ou le glycérol dans un agent thérapeutique, par exemple comme agent de traitement de la néphrite en quantité suffisante pour préparer des solutions isotoniques. L'agent thérapeutique peut en outre contenir des 55 auxiliaires de dissolution, tampons, analgésiques et conservateurs ordinaires et facultativement des colorants, des parfums, des arômes, des édulcorants et d'autres médicaments.
La quantité du composé de formule (I) et de ses sels acceptables en pharmacie selon l'invention, comme ingrédient actif à incorporer 60 dans une composition pharmaceutique utile comme stimulant cardiaque, n'est pas particulièrement limitée et peut varier dans une large gamme. Une quantité thérapeutiquement efficace appropriée du composé de formule générale (I) et de ses sels acceptables en pharmacie selon l'invention est ordinairement d'environ 1 à 70% en 65 poids, de préférence de 5 à 50% en poids par rapport à la composition totale.
Il n'y a pas de limitation particulière à la manière d'utiliser l'agent cardiotonique et il peut être administré par des voies appro
653 684
12
priées pour ses formes particulières. Par exemple, les comprimés, pilules, préparations liquides, suspensions, émulsions, granules et capsules sont administrés oralement. Les préparations injectables sont administrées par voie intraveineuse soit seules, soit avec des agents auxiliaires ordinaires tels que glucose et amino-acides. En outre, selon le besoin, l'agent cardiotonique peut être administré simplement par voies intramusculaire, intracutanêe, sous-cutanée ou intrapéritonéale. Le suppositoire est administré par voie intrarectale et la pommade est appliquée sur la peau.
La dose de l'agent cardiotonique est choisie convenablement selon l'application recherchée, les symptômes, etc. Ordinairement, une dose préférée du composé de l'invention est d'environ 1 à
10 mg/kg de poids corporel et par jour. Il est avantageux que l'ingrédient actif soit contenu dans une seule forme de dosage unitaire en quantité de 50 à 250 mg.
L'invention est décrite en plus grand détail dans les exemples de référence, exemples et exemples de préparations, sans que son cadre soit limité par ceux-ci.
Exemple de référence 1:
On met en suspension 20 g de 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbosty-ryle dans 100 ml d'anhydride acétique. On ajoute à la suspension 5 gouttes d'acide sulfurique et on agite le mélange à 80° C pendant 1,5 h. On ajoute au mélange de réaction 100 ml d'acide acétique, on refroidit à la glace et on ajoute sous agitation une solution de 10,1 ml d'acide nitrique concentré (d = 1,38) dans 30 ml d'anhydride acétique. On poursuit l'agitation pendant une nuit et à température ambiante. On coule le mélange de réaction dans l'eau glacée;
11 précipite des cristaux qu'on recueille par filtration; rendement: 21,74 g de 6-nitro-8-acétoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, poudre jaune pâle fondant à plus de 300° C.
Spectre de RMN (DMSO - ds)
8 (ppm) = 8,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H)
7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H)
3,20-2,98 (m, 2H), 2,68-2,45 (m, 2H), 2,33 (s, 3H)
Exemple de référence 2:
On ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique à 20 g de 6-nitro-8-acétoxy-3,4-dihydrocarbostyryle et on porte le mélange au reflux pendant 4 h. Après refroidissement à la glace, on filtre les cristaux qui ont précipité et on recristallise dans le méthanol. Rendement: 13,76 g de 6-nitro-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle, écailles jaune pâle fondant à 270° C.
Exemple de référence 3:
On mélange 10 g de 6-nitro-8-hydroxy-3,4-dihydroxycarbosty-ryle et 13,3 g de carbonate de potassium avec 70 ml d'acétate et 70 ml d'eau et on porte le mélange au reflux en ajoutant goutte à goutte 12,1 g de sulfate de diméthyle. Après poursuite de l'ébullition au reflux pendant 4 h, on refroidit et on filtre les cristaux qui précipitent; on les lave à l'eau. Rendement: 8,22 g de 6-nitro-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles jaunes fondant à 230° C.
Exemple de référence 4:
On ajoute 2 g de 6-nitro-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle et 0,2 g de palladium à 5% sur charbon à 50 ml d'éthanol et on procède à la réduction catalytique avec de l'hydrogène sous une pression de 3 kg/cm2 pendant 1 h. On filtre ensuite le mélange de réaction et on concentre le filtrat. La recristallisation du résidu dans le benzène donne 1,7 g de 6-amino-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbosty-ryle, aiguilles incolores fondant à 157-158° C.
Exemple de référence 5:
A un mélange de 12 g de 6-amino-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbo-styryle, 16 ml d'acide chlorhydrique concentré et 50 ml d'eau, on ajoute 30 g de glace puis, peu à peu, sous refroidissement à la glace, 5 g de nitrite de sodium et 20 ml d'eau. Lorsque l'addition est terminée, on laisse réagir pendant 1 h à 0-5; C. D'autre part, on ajoute une solution chaude de 10 g d'acétaldéhyde-semicarbazide dans 50 ml d'eau, puis 0,25 g de sulfite de sodium et 3,2 g de sulfate de cuivre à une solution de 34 g d'acétate de sodium dans 40 ml d'eau et on règle le bain interne à une température de 10 à 20° C. On agite la solution et on ajoute peu à peu, au-dessous de la surface, une solution préparée par addition d'une solution de 26 g d'acétate de sodium dans 46 ml d'eau à la solution de sel de diazonium ci-dessus. Après agitation pendant encore 2 h, on abandonne au repos pendant une nuit. On filtre le précipité et on le lave à l'eau. On l'introduit dans 200 ml d'acide chlorhydrique 2N et on porte au reflux pendant 2 h. Après refroidissement, on extrait le mélange de réaction à deux reprises par le chloroforme (150 ml) et on lave la couche chlorofor-mique à l'eau. On filtre la solution sur une courte colonne chargée d'un mélange gel de silice-charbon actif. On lave cette colonne avec 500 ml de chloroforme. On combine les deux couches chloroformi-ques et on évapore le chloroforme. La recristallisation du résidu dans le benzène donne 5,1 g de 6-acétyl-8-méthoxy-3,4-dihydrocar-bostyryle, aiguilles jaune pâle fondant à 150° C.
Exemple de référence 6:
A une solution de 3,1 g de 6-acétyl-8-méthoxy-3,4-dihydrocar-bostyryle dans 30 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,26 g de brome dans 20 ml de chloroforme en agitant à température ambiante. Après l'addition, on agite le mélange pendant 30 min à température ambiante puis on concentre et on recristallise le résidu dans le méthanol; rendement: 3,2 g de 6-(a-bromoacétyl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores fondant à 206-207* C.
Exemple de référence 7:
A une solution de 44 g de chlorure d'aluminium et 43 g de chlorure d'a-bromopropionyle dans 150 ml de sulfure de carbone, on ajoute par portions 8 g de 3,4-dihydrocarbostyryle sous ébullition au reflux et sous agitation. Après l'addition, on maintient au reflux sous agitation pendant 2 h. Après refroidissement, on coule le mélange dans l'eau glacée et on filtre les cristaux qui précipitent, puis on les lave à l'eau. La recristallisation dans l'éthanol donne 14,2 g de 6-(a-bromopropionyl)-3,4-dihydrocarbostyryle, écailles jaune pâle fondant à 192-193° C.
Exemple de référence 8:
A une solution de 80 g de chlorure d'aluminium et 72 g de chlorure de chloroacétyle dans 200 ml de sulfure de carbone, on ajoute par portions, en 20 min, sous agitation au reflux, une suspension de 14,7 g de 3,4-dihydrocarbostyryle dans 100 ml de sulfure de carbone. Après l'addition, on maintient le mélange au reflux sous agitation pendant 2 h. Après refroidissement, on coule le mélange dans l'eau glacée, on filtre les cristaux qui ont précipité, on lave à l'eau et on recristallise dans l'éthanol; rendement: 20 g de 6-chloroacétyl-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores fondant à 230-231° C.
Exemple de référence 9:
On opère comme décrit dans l'exemple de référence 8, mais on utilise du carbostyrylé à la place du 3,4-dihydrocarbostyryle; on obtient le 6-chloroacétylcarbostyryle, aiguilles vert pâle fondant à 275-277° C.
Exemple de référence 10:
On met en suspension 16,1 g de 8-méthyl-3,4-dihydrocarbosty-ryle dans 100 ml de sulfure de carbone et on ajoute sous agitation et en refroidissant à l'eau glacée 35 g de bromure d'a-propionyle. On ajoute ensuite par portions 30 g de chlorure d'aluminium anhydre et on porte au reflux pendant 3 h. On évapore le sulfure de carbone sous vide et on décompose le résidu par addition de 500 ml d'eau glacée.
On sépare le produit goudronneux qui a précipité et on le lave à l'eau. L'addition au produit goudronneux d'une petite quantité de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
653 684
méthanol provoque la cristallisation. On filtre les cristaux et on recristallise dans le méthanol; rendement: 14,3 g de 8-méthyl-6-a-bromopropionyl-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores fondant à 232,5-233,5° C.
Exemple de référence 11:
A une solution de 60 g de bromure d'a-bromopropionyle et 40 g de chlorure d'aluminium dans 100 ml de sulfure de carbone, on ajoute 10 g de 8-chloro-3,4-dihydrocarbostyryle. Après ébullition au reflux pendant 5 h, on évapore le sulfure de carbone et on chauffe à 70-80° C pendant 5 h. On coule le mélange de réaction dans l'eau glacée et on abandonne au repos pendant une nuit. On extrait le mélange par le chloroforme, on lave la couche chloroformique à l'eau, on la sèche, on la traite par le charbon actif et on évapore le chloroforme. On lave le résidu à l'éther éthylique et on filtre. Le résidu donne une fraction cristalline uniforme à la Chromatographie sur couche mince. On recristallise ces cristaux bruts dans le méthanol; rendement: 12 g de 8-chloro-6-a-bromopropionyl-3,4-dihydro-carbostyryle, aiguilles jaune pâle fondant à 180-182° C.
Exemple de référence 12:
A une solution de 27 g de 8-hydrocarbostyryle et 37 ml de chlorure de chloroacétyle dans 250 ml de nitrobenzène, on ajoute par portions 85 g de chlorure d'aluminium et on agite à 70° C pendant 20 h. On ajoute 500 ml d'acide chlorhydrique à 10% et on élimine le nitrobenzène par distillation à la vapeur. Après refroidissement, on filtre les cristaux qui se sont formés, on les lave avec 300 ml d'eau chaude et on recristallise dans le méthanol; rendement: 4,0 g de 5-chloracétyl-8-hydroxycarbostyryle, cristaux jaune pâle fondant à 285-287° C (décomposition).
Exemple 1 :
On porte au reflux pendant 1,5 h 5 g de 6-(a-bromopionyl)-l-méthyl-3,4-dihydrocarbostyryle, A,11 g de 2-aminopyridine et 20 ml d'acétonitrile. On refroidit le mélange de réaction à l'eau glacée et on filtre les cristaux qui précipitent. On redissout les cristaux dans l'acétone et on règle la solution à pH 1 environ par addition d'acide bromhydrique à 48%. On filtre les cristaux qui se sont formés et on recristallise dans l'eau; rendement: 5,68 g de monobromhydrate du 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-méthyl-3,4-dihydrocar-bostyryle, poudre incolore fondant à plus de 300° C.
Spectre de RMN (DMSO - d6)
6 (ppm) = 8,85 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,13-7,20 (m, 6H)
3,33 (s, 3H)
3,15-2,87 (m, 2H)
2.73 (s, 3H)
2,68-2,37 (m, 2H)
Exemple 2:
On porte au reflux pendant 3 h 4 g de 8-chloro-6-(a-bromopro-pionyl)-3,4-dihydrocarbostyryle, 3,57 g de 2-aminopyridine et 20 ml d'acétonitrile. On concentre le mélange de réaction à sec et on lave le résidu (un produit huileux) à l'eau. On redissout le résidu dans l'acétone et on ajoute de l'acide bromhydrique à 48% jusqu'à pH 1 environ; on filtre les cristaux. On recristallise ces cristaux bruts dans l'eau; rendement: 2,74 g de monobromhydrate-hémihydrate du 8-chloro-6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbo-styryle, poudre jaune pâle fondant à plus de 300° C.
Spectre de RMN (DMSO - d6)
8 (ppm) = 9,78 (s, 1H)
8,83 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,03-7,43 (m, 5H)
3,23-2,97 (m, 2H)
2.74 (s, 3H)
2,70-2,43 (m, 2H)
Exemple 3:
On a préparé les composés suivants par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 2 en partant des produits de départ appropriés.
— Monochlorhydrate-monohydrate du 8-méthyl-6-(3-méthylimid-azo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, poudre jaune pâle fondant à 273-276° C (décomposition).
— Monobromhydrate-hémihydrate du 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles jaune pâle fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6 - D20)
8 (ppm) = 8,65 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,06-7,73 (m, 2H)
7,67-7,40 (m, 3H)
7,23-7,03 (m, 1H)
3,20-2,50 (m, 4H)
2,72 (s, 3H)
— Monochlorhydrate-3/2 hydrate du 8-méthyl-6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, poudre brun pâle fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6)
8 (ppm) = 9,64 (s, 1H)
8,86 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,70 (s, 1H)
8,03-7,30 (m, 5H)
3,10-2,83 (m, 2H)
2,67-2,40 (m, 2H)
2,32 (s, 3H)
— Monochlorhydrate-hémihydrate du 8-chloro-6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, cristaux cotonneux brun pâle fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6)
8 (ppm) = 9,70 (s, 1H)
8,82 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,75 (s, 1H)
8,05-7,23 (m, 5H)
3,20-2,90 (m, 2H)
2,73-2,40 (m, 2H)
— Monobromhydrate du 8-méthoxy-6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, cristaux cotonneux jaune pâle à 294,5-296,0° C (décomposition).
— Monochlorhydrate du 6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbosty-ryle, cristaux cotonneux jaune pâle fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6)
8 (ppm) = 8,74 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,61 (s, 1H)
8,31 (d, J = 2,5 Hz)
8,17-7,10 (m, 6H)
6,58 (d, J = 9 Hz, 1H)
— Monobromhydrate-monohydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle, cristaux cotonneux incolores fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - dö - D20)
8 (ppm) = 8,81 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,14 (d, J = 10 Hz, 1H)
8,05-7,45 (m, 6H)
6,69 (d, J = 10 Hz, 1H)
3,45-3,00 (m, 2H)
1,38 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
— 6-(Imidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, poudre incolore fondant à 230-232° C (décomposition).
Exemple 4:
A une suspension de 5 g de 6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle dans 50 ml de dioxanne, on ajoute sous agitation à 70° C 6,47 g de DDQ. On chauffe le mélange de réaction pendant 5 h sous agitation. Lorsque la réaction est terminée, on
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
653 684
14
évapore le solvant. On extrait le résidu par le chloroforme et l'hy-droxyde de sodium 0,5N. On lave la couche chloroformique par l'hydroxyde de sodium 0,5N puis à l'eau et on sèche. Après évapora-tion du chloroforme on isole le résidu et on purifie par Chromatographie sur colonne de gel de silice. On redissout le produit huileux obtenu dans l'acétone et on règle à pH 1 environ par l'acide chlorhydrique concentré. On filtre les cristaux formés. On recristallise les cristaux bruts dans l'eau; rendement: 2,4 g de monochlorhydrate de 6-(imidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle, cristaux cotonneux jaune pâle fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6)
5 (ppm) = 8,74 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,61 (s, 1H)
8.31 (d, J = 2,5 Hz)
8,17-7,10 (m, 6H)
6,58 (d, J = 9 Hz, 1H)
Exemple 5:
En opérant comme décrit dans l'exemple 4, on prépare le mono-bromhydrate-monohydrate de 6-(3-éthylimidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle à partir des produits de départ appropriés. Cristaux cotonneux incolores fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6 - D20)
S (ppm) = 8,81 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,14 (d, J = 10 Hz, 1H)
8.05-7,45 (m, 6H)
6.69 (d, J = 10 Hz, 1H)
3,45-3,00 (m, 2H)
1,38 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
Exemple 6:
A une solution de 2 g de 8-méthyl-6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle dans 40 ml de méthanol, on ajoute 0,2 g de palladium à 10% sur charbon et on soumet à réduction catalyti-que à 60° C pendant 8 h sous une: pression d'hydrogène de 2 à 3 kg/cm2. Après la réaction, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec. On redissout le résidu dans l'acétone et on règle la solution à pH 1 environ par l'acide chlorhydrique concentré. On filtre les cristaux qui ont précipité. On recristallise ces cristaux bruts dans l'éthanol; rendement: 1,2 g de monochlorhydrate-monohydrate du 8-mêthyl-6-(3-mêthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocar-bostyrile, aiguilles jaune pâle fondant à 273-276* C (décomposition).
Exemple 7:
En opérant comme décrit dans l'exemple 6, on a préparé les composés suivants à partir des produits de départ appropriés.
— Monobromhydrate-hémihydrate du 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles jaune pâle fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6 - D20)
5 (ppm) = 8,65 (d, J = 7 Hz, 1H)
8.06-7,73 (m, 2H)
7,67-7,40 (m, 3H)
7,23-7,03 (m, 1H)
3,20-2,50 (m, 4H)
2,72 (s, 3H)
— Monochlorhydrate-3/2 hydrate du 8-méthyl-6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydroxycarbostyryle, poudre brun pâle fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6)
5 (ppm) = 9,64 (s, 1H)
8,86 (d, J = 7 Hz, 1H)
8.70 (s, 1H)
8,03-7,30 (m, 5H)
3,10-2,83 (m, 2H)
2,67-2,40 (m, 2H)
2.32 (s, 3H)
— Monochlorhydrate-hémihydrate du 8-chloro-6-(imidazo-[l,2-a]-
pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, cristaux cotonneux brun pâle fondant à plus de 300; C.
RMN (DMSO - d6)
6 (ppm) = 9,70 (s, 1H)
8,82 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,75 (s, 1 H)
8,05-7,23 (m, 5H)
3,20-2,90 (m, 2H)
2,73-2,40 (m, 2H)
— Monobromhydrate du 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-méthyl-3,4-dihydrocarbostyryle, poudre incolore fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6)
5 (ppm) = 8,85 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,13-7,20 (m, 6H)
3,33 (s, 3H)
3,15-2,87 (m, 2H)
2,73 (s, 3H)
2,68-2,37 (m, 2H)
— Monobromhydrate du 8-méthoxy-6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, cristaux cotonneux jaune pâle fondant à 294,5-296,0 ' C (décomposition).
Exemple 8:
A une solution de 3 g de 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle dans 50 ml de diméthylformamide on ajoute 590 ml d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile et on fait réagir pendant 2 h à température ambiante. On ajoute alors 1,85 g d'iodure de méthyle et on laisse réagir pendant encore 3 h à température ambiante. Après la réaction, on évapore le diméthylformamide. On extrait le résidu par addition de chloroforme et d'hy-droxyde de sodium 0,5N. On lave la couche chloroformique soigneusement à l'eau et on la sèche puis on évapore le chloroforme. On purifie le résidu par Chromatographie sur une colonne de gel de silice et on redissout le produit huileux dans l'acétone. On règle la solution à pH 1 environ par addition d'acide bromhydrique à 48% et on filtre les cristaux formés. On recristallise ces cristaux bruts dans l'eau; rendement: 2,9 g de monobromhydrate du 6-(3-méthyl-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-méthyl-3,4-dihydrocarbostyryle, poudre incolore fondant à plus de 300e C.
RMN (DMSO - d6)
S (ppm) = 8,85 (d, J = 7 Hz, 1H)
8,13-7,20 (m, 6H)
3,33 (s, 3H)
3,15-2,87 (m, 2H)
2,73 (s, 3H)
2,68-2,37 (m, 2H)
Exemple 9:
On fait réagir au reflux pendant 6 h 5 g de 5-(a-bromobutyryl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, 4,33 g de 2-aminopyridine et 20 ml d'acétonitrile. On concentre à sec et on fait cristalliser le résidu par addition d'eau. On filtre les cristaux et on les lave à l'eau. On les redissout dans l'acétone et on règle la solution à pH 1 à 2 environ par addition d'acide bromhydrique à 48%. On filtre les cristaux formés. On recristallise les cristaux bruts dans le mélange méthanol/ éther; rendement: 3,73 g de monobromhydrate du 5-(3-éthylimida-zo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, poudre incolore fondant à 254-256,5 C.
Exemple 10:
On fait réagir au reflux pendant 3 h 5 g de 5-chloracétyl-8-méthoxycarbostyryle, 6,45 g de 2-amino-4-picoline et 40 ml d'acétonitrile et on refroidit le mélange de réaction à l'eau glacée. On filtre les cristaux formés. On les met en suspension dans un mélange acé-tone/'méthanol et on règle la suspension à pH 1 environ par addition d'acide chlorhydrique concentré. On filtre les cristaux formés et on recristallise dans le méthanol; rendement: 4,0 g de monochlorhy5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
653 684
drate-3/2 hydrate du 5-(7-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxyearbostyryle, poudre incolore fondant à 269,5-271,5° C (décomposition).
Exemple 11:
En opérant comme décrit dans l'exemple 2, on a préparé les composés suivants à partir des poudres de départ appropriés:
— Monochlorhydrate-monohydrate du 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, cristaux cotonneux incolores (eau) fondant à 256-257,5° C (décomposition).
— Monochlorhydrate-hémihydrate du 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (méthanol) fondant à 260-261° C (décomposition).
— Monobromhydrate-3/2 hydrate du 5-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, écailles jaune pâle (méthanol/éther) fondant à 207,5-210,0° C.
— Monobromhydrate du 5-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles jaune pâle (méthanol/ éther) fondant à 263-264,5° C.
— Monobromhydrate-1/4 hydrate du 5-(3-éthylimidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, poudre incolore (méthanol/ éther) fondant à 229-231,5° C.
— Monochlorhydrate-monohydrate du l-méthyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (méthanol/éther) fondant à 259-260,5° C (décomposition).
— Monochlorhydrate-dihydrate du 5-(6-chlorimidazo-[l,2-a]-pyri-dine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, poudre incolore (méthanol/éther) fondant à 270-272,5° C (décomposition).
— Monochlorhydrate-monohydrate du 5-(8-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, cristaux cotonneux jaune pâle (eau) fondant à 255-258,0° C (décomposition).
— Monobromhydrate-monohydrate du 5-(3,7-diméthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, prismes incolores (méthanol/éther) fondant à 249-251° C.
— Monochlorhydrate-1/4 hydrate du 5-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-hydroxycarbostyryle, cristaux cotonneux jaune pâle (eau) fondant à plus de 300° C.
Analyse élémentaire pour ClöHj i02N3, HCl, 1/4H20:
Calculé: C 60,38 H 3,96 N 13,21%
Trouvé: C 60,55 H 3,80 N 13,23%
RMN (DMSO - D20)
8 (ppm) = 8,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H)
8.43 (s, 1H)
8,18 (d, J = 10,0 Hz, 1H 8,06-7,90 (m, 2H)
7,63-7,43 (m, 2H)
7,63-7,43 (m, 1H)
7.44 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
6,73 (d, J = 10,0 Hz, 1H)
— Monochlorhydrate-3/2 hydrate du 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle, cristaux cotonneux incolores (eau) fondant à plus de 300° C.
Analyse élémentaire pour C16H1302N3, HCl, 3/2H20:
Calculé: C 56,06 H 5,00 N 12,26%
Trouvé: C 55,82 H 4,91 N 12,34%
RMN (DMSO)
5 (ppm) = 9,02 (s, 1H)
8,93 (d, J = 7,0 Hz, 1H)
8,47 (s, 1H)
8,10-7,80 (m, 2H)
7,60-7,40 (m, 1H)
7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
3,26-2,97 (m, 2H)
2,63-2,36 (m, 2H)
— Monobromhydrate du 5-(3-méthyl-6-nitro-imidazo-[l,2-a]-pyri-dine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, aiguilles jaunes (méthanol/éther) fondant à 247,5-250° C (décomposition).
— Monochlorhydrate du 5-(3-méthyl-8-hydroxyimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, poudre incolore (méthanol/ éther) fondant à 266-268° C (décomposition).
— Monochlorhydrate-5/2 hydrate du 5-(8-méthoxyimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, cristaux cotonneux incolores (eau) fondant à 215,0-216,5° C (décomposition).
— Monobromhydrate du 5-(3-méthyl-6,8-dibromo-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, aiguilles jaune pâle (méthanol) fondant à 246-247° C (décomposition).
— Monochlorhydrate du l-allyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (méthanol/-éther) fondant à 250-252° C (décomposition).
— Monochlorhydrate-monohydrate du l-benzyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (éthanol) fondant à 243,5-245,5° C (décomposition).
— Monochlorhydrate-hémihydrate du l-propargyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (éthanol) fondant à 241,5-242,5° C (décomposition).
Exemple 12:
A une solution de 4 g de 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle dans 80 ml d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution de 2,22 g de brome dans 5 ml d'acide acétique. Après l'addition, on agite le mélange pendant 3 h. On filtre les cristaux qui ont précipité et on les lave à l'éther éthylique. On les redissout dans l'acétone et on règle la solution à pH 1 environ par addition d'acide bromhydrique à 48%. On filtre les cristaux qui ont précipité et on recristallise dans le mélange méthanol/éther; rendement: 5 g de monobromhydrate-monohydrate du 5-(3-bromo-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, aiguilles jaune pâle fondant à 245-247,5° C (décomposition).
Exemple 13:
A une suspension de 2,5 g de 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle dans 300 ml d'eau on ajoute 1,71 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange puis on refroidit la solution à 50° C et on ajoute goutte à goutte à cette température sous agitation 10 ml d'une solution aqueuse contenant 0,65 g de nitrite de sodium. Après l'addition, on laisse réagir pendant 2 h puis on abandonne au repos pendant une nuit à température ambiante. On filtre les cristaux et on recristallise dans le méthanol; rendement: 1,9 g de 5-(3-nitroso-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, cristaux cotonneux verts fondant à 236,5-238° C (décomposition).
Exemple 14:
A une suspension de 20,85 g de 5-(3-nitroso-imidazo-[l,2-a]-pyri-dine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle dans 500 ml de méthanol on ajoute 12 ml d'acide chlorhydrique concentré; la suspension est alors acide. On ajoute 2 g de palladium à 10% sur charbon et on procède à la réduction catalytique à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Après la réaction, on dissout le mélange de réaction par addition d'eau et on chauffe. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec. On ajoute de l'acétone au résidu et on filtre les cristaux qui ont précipité; la recristallisation dans l'eau donne 21,20 g de monochlorhydrate-hémihydrate du 5-(3-amino-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbo-styryle, aiguilles jaune pâle fondant à 254,5-257,0° C (décomposition).
Exemple 15:
On chauffe à 100° C pendant 2 h une solution de 5 g de 5-(3-ami-no-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbosty-ryle dans 10 ml d'acide formique à 90%. Après la réaction, on ajoute de l'eau et on neutralise par l'hydroxyde de sodium N. On
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
653 684
16
filtre les cristaux qui précipitent, on lave au méthanol et on recristallise dans le mélange chloroforme-méthanol; rendement: 3,05 g de 5-(3-formylamino-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihy-drocarbostyryle, prismes jaunes fondant à 303,5-305° C (décomposition).
Exemple 16:
On porte au reflux pendant 26 h un mélange de 5 g de 5-(3-ami-no-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbosty-ryle, 15 ml d'acide formique à 90% et 5 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 35% et on concentre à sec. On extrait le résidu par addition d'hydroxyde de sodium N et de chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on évapore le solvant. On fait passer le résidu sur une colonne de gel de silice et on convertit les cristaux obtenus en chlorhydrate dans le méthanol. La recristallisation dans le mélange méthanol/éther donne 580 mg de monochlorhydrate de 5-(3-diméthylamino-imidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, prismes incolores fondant à 242-244,5° C (décomposition).
Exemple 17:
A une solution de 5 g de 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle dans 50 ml d'acide acétique on ajoute 1,7 g d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50% et 1,62 g d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. On agite à 60° C pendant 6 h. Après évaporation du solvant, on extrait le résidu par addition de chloroforme et d'hydroxyde de sodium 0,5N. On lave la couche chloroformique à l'eau et on la sèche puis on évapore le solvant. On redissout le résidu dans le méthanol et on règle la solution à pH 1 environ par addition d'acide chlorhydrique concentré, puis on concentre à sec. On fait précipiter des cristaux par addition d'acétone au résidu; on filtre les cristaux. On recristallise ces cristaux dans le mélange méthanol/acétone; on obtient le dichlorhydrate-trihydrate du 5-(3-diméthylaminométhylimidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, cristaux cotonneux incolores fondant à 213,5-216° C (décomposition).
Exemple 18:
A une suspension de 1,5 g de 5-(3-diméthylaminométhylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle dans 20 ml d'acétonitrile, on ajoute 1,5 ml d'iodure de méthyle et on agite à 40° C pendant 1 h. On filtre les cristaux formés et on les recristallise dans l'eau; rendement: 1,7 g d'iodure-trihydrate du 5-(3-triméthylammo-niométhylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, granules jaune pâle fondant à 136-138° C (décomposition).
Exemple 19:
On ajoute 8 g d'iodure de 5-(3-triméthylammoniométhylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle et 3,2 g de cyanure de sodium à 100 ml d'eau et on maintient au reflux pendant 5 h. On filtre les cristaux et on précipite. Après lavage par le méthanol, on convertit le composé en chlorhydrate dans le méthanol par l'acide chlorhydrique concentré et on recristallise dans le mélange méthanol/éther; rendement: 3,6 g de monochlorhydrate-5/4 hydrate du 5-(3-carbamoylméthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbos-tyryle, aiguilles incolores fondant à 250,5-251,5° C (décomposition).
Exemple 20:
On porte au reflux une solution de 4,39 g d'iodure de 5-(3-trimé-thylammoniométhylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbo-styryle dans 40 ml d'eau et on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution aqueuse contenant 440 mg de cyanure de sodium. Après l'addition, on laisse réagir pendant 30 min, puis on laisse refroidir. On filtre les cristaux qui ont précipité et on isole le produit par passage sur une colonne de gel de silice. On recristallise les cristaux bruts dans le méthanol; rendement: 0,85 g de 5-(3-cyanométhylimid-azo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, prismes incolores fondant à 261-263° C (décomposition).
Exemple 21:
On porte au reflux pendant 1 h un mélange de 1,6 g de 5-(3-car-bamoylméthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, 2,6 g d'hydroxyde de potassium, 3 ml d'eau et 9 ml d'éthanol. Après la réaction, on ajoute de l'eau au mélange de réaction, on traite par le charbon actif et on règle à pH 1 environ par addition d'acide chlorhydrique concentré puis on abandonne au repos pendant une nuit. On filtre les cristaux qui ont précipité et on recristallise dans l'acide chlorhydrique dilué; rendement: 0,9 g d'hémihydrate du 5-(3-carboxymêthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, aiguilles incolores fondant à 259-260,5° C (décomposition).
Exemple 22:
On ajoute 1,4 g de 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-hydrocarbostyryle et 3,5 g de DDQ à 30 ml de dioxanne et on porte au reflux pendant 5 h. On concentre sous vide et on extrait le résidu par addition de chloroforme et d'hydroxyde de sodium 0,5N. On lave la couche chloroformique par l'hydroxyde de sodium 0,5N puis deux fois à l'eau. Après séchage, on évapore le chloroforme. On isole le résidu et on le purifie sur une colonne de gel de silice. On redissout les cristaux bruts dans l'acétone et on ajoute de l'acide chlorhydrique. On filtre les cristaux qui ont précipité et on recristallise dans l'eau; rendement: 410 mg de monochlorhydrate-monohy-drate du 5-(imidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-8-mêthoxycarbostyryle, cristaux cotonneux incolores fondant à 256-257,5° C (décomposition).
Exemple 23:
A une solution de 2 g de 5-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle dans 50 ml de méthanol, on ajoute 0,2 g de palladium à 10% sur charbon et on procède à la réduction catalyti-que en 6 h à 50-60° C sous une pression d'hydrogène de 2 à 3 kg/ cm2. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec. On dissout le résidu dans l'acétone et on ajoute de l'acide bromhydrique. On filtre les cristaux qui ont précipité et on les recristallise dans le mélange méthanol/éther; rendement: 1,5 g de monobromhydrate du 5-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocar-bostyryle, poudre incolore fondant à 254-256,5° C.
Exemple 24:
A une solution de 3 g de 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle dans 100 ml de diméthylform-amide, on ajoute 600 ml d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile et on agite pendant 2 h à température ambiante. On ajoute 1,48 g de bromure d'allyle et on laisse réagir pendant 3 h à température ambiante. On concentre à sec et on extrait le résidu par addition de chloroforme et d'hydroxyde de sodium 0,5N. On lave la couche chloroformique à l'eau et on la sèche puis on évapore. On purifie le résidu par Chromatographie sur une colonne de gel de silice, on redissout le produit huileux dans l'acétone et on convertit en chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique. On filtre les cristaux qui ont précipité et on recristallise dans le mélange méthanol/éther; rendement: 1,76 g de monochlorhydrate du l-allyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores fondant à 250-252° C (décomposition).
Exemple 25:
En opérant comme décrit dans l'exemple 24, on a préparé les composés suivants à partir des produits de départ appropriés:
— Monochlorhydrate-monohydrate du l-benzyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (éthanol) fondant à 243,5-245,5° C (décomposition).
— Monochlorhydrate-hémihydrate du l-propargyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (éthanol) fondant à 241,5-242,5° C (décomposition).
— Monochlorhydrate-monohydrate du l-méthyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (méthanol/éther) fondant à 259-260,5° C (décomposition).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17
653 684
Exemple 26:
En opérant comme décrit dans les exemples 2 et 6, on a préparé les composés suivants à partir des produits de départ appropriés :
— Chlorhydrate-hémihydrate du 6-(3,7-diméthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle, aiguilles incolores (méthanol) fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6)
8 (ppm) = 2,56 (s, 3H)
2,67 (s, 3H)
6.58 (d, J = 9 Hz, 1H)
7,34 (bd, J = 7 Hz, 1H)
7,49 (d, J = 8 Hz, 1H)
7,64-8,11 (m, 4H)
8.59 (d, J = 7 Hz, 1H)
— Chlorhydrate du 6-(5-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)car-bostyryle, poudre jaune pâle (méthanol) fondant à plus de 300° C.
RMN (CF3 - COOH)
5 (ppm) = 2,94 (s, 3H)
7,30-7,55 (m, 2H)
7,83-8,17 (m, 3H)
8,23-8,47 (m, 2H)
8,53 (si, 1H)
8,70 (d, J = 0 Hz, 1H)
— Dichlorhydrate-trihydrate du 6-(3-diméthylaminométhylimid-azo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle, aiguilles incolores (eau) fondant à 204,5-207° C (décomposition).
— Iodure-3/4 hydrate du 6-(3-triméthylammoniométhylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle, poudre incolore (méthanol/acé-tone) fondant à 185-188,5° C (décomposition).
— Hémihydrate du 6-(3-nitro-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbo-styryle, poudre brun jaunâtre fondant à plus de 300° C.
RMN (CF3 - COOH)
8 (ppm) = 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H)
7,83-8,07 (m, 2H)
8,25 (d, J = 9 Hz, 1H)
8,43-8,77 (m, 2H)
8.87 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H)
9,12 (d, J = 9 Hz)
9.88 (si, J = 7 Hz, 1H)
— 6-(3-Amino-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)pyridinecarbostyryle.
— Chlorhydrate-3/4 hydrate du 6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-propargylcarbostyryle, aiguilles incolores (eau) fondant à 252-253° C (décomposition).
— Bromhydrate-hémihydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle, produit cotonneux incolore (eau) fondant à 314,5-318° C (décomposition).
— Chlorhydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-allyl-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (éthanol) fondant à 279-282,5° C (décomposition).
— Chlorhydrate-monohydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridi-ne-2-yl)-l-propargyl-3,4-dihydrocarbostyryle, produit cotonneux incolore (eau) fondant à 264-265° C (décomposition).
— Chlorhydrate-1/4 hydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-propargylcarbostyryle, aiguilles incolores (eau) fondant à 265-266° C (décomposition).
— Monochlorhydrate du 5-(8-hydroxyimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle, poudre incolore (méthanol/éther)
fondant à 266,5-268,5° C (décomposition).
Exemple 27 :
En opérant comme décrit dans l'exemple 4, on a préparé les composés suivants à partir de produits de départ appropriés:
— Chlorhydrate-hémihydrate du 6-(3,7-diméthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle, aiguilles incolores (méthanol) fondant à plus de 300° C.
RMN (DMSO - d6)
8 (ppm) = 2,56 (s, 3H)
2,67 (s, 3H)
6,58 (d, J = 9 Hz, 1H)
7,34 (dl, J = 7 Hz, 1H)
7,49 (d, J = 8 Hz, 1H)
7,64-8,11 (m, 4H)
s 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H)
— Chlorhydrate du 6-(5-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)car-bostyryle, poudre jaune pâle (méthanol) fondant à plus de 300° C.
RMN (CF3 - COOH)
5 (ppm) = 2,94 (s, 3H)
io 7,30-7,55 (m, 2H)
7,83-8,17 (m, 3H)
8,23-8,47 (m, 2H)
8,53 (si, 1H)
8,70 (d, J = 9 Hz, 1H) 15 — Dichlorhydrate-trihydrate du 6-(3-diméthylaminométhylimid-azo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle, aiguilles incolores (eau) fondant à 204,5-207° C (décomposition).
— Iodure-3/4 hydrate du 6-(3-triméthylammoniométhylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle, aiguilles incolores (eau) fondant à
20 185-188° C (décomposition).
— Hémihydrate du 6-(3-mtroso-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)car-bostyryle.
Exemple 28:
25 En opérant comme décrit dans l'exemple 8, on a préparé les composés suivants à partir des produits de départ appropriés:
— Chlorhydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-allyl-3,4-dihydrocarbostyryle, aiguilles incolores (éthanol) fondant à 279-282,5° C (décomposition).
30 — Chlorhydrate-monohydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridi-ne-2-yl)-l-propargyl-3,4-dihydrocarbostyryle, produit cotonneux incolore (eau) fondant à 264-265° C (décomposition).
— Chlorhydrate-1/4 hydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-propargylcarbostyryle, aiguilles incolores (eau) fondant à
35 265-266° C (décomposition).
— Chlorhydrate-3/4 hydrate du 6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-propargylcarbostyryle, aiguilles incolores (eau) fondant à 252-253° C (décomposition).
40 Exemple 29:
On a mis en évidence l'activité pharmacologique des composés de l'invention comme décrit ci-après:
Préparations de nœuds sinu-auriculaires isolées, 45 soumises à perfusion sanguine
On a procédé à des expériences sur des chiens bâtards adultes des deux sexes. Les préparations de nœuds sinu-auriculaires ont été obtenues à partir de chiens pesant 8 à 13 kg, anesthésiés par du pento-barbital sodique (30 mg/kg i.V.), auxquels on a administré de l'hépa-50 rine-sodique (1000 U/kg i.V.); elles ont été débarrassées du sang. La préparation consiste essentiellement en l'oreillette droite et a été placée dans une solution de Tyrode froide. Le tout a été placé dans une enveloppe en verre à circulation d'eau maintenue à 38° C environ et l'oreillette reliée pour circulation par l'artère coronaire 55 droite et une canule avec le sang d'un chien donneur à une pression constante de 100 mmHg. Les chiens utilisés comme donneurs pesaient de 18 à 27 kg et avaient été anesthésiés par du pentobarbital sodique (30 mg/kg i.V.). On leur a également administré de l'hépari-ne-sodique à la dose de 1000 U/kg i.v. On a mesuré la tension déve-60 loppée par l'oreillette droite à l'aide d'un transducteur à jauge de contrainte. L'oreillette droite a été chargée par un poids d'environ 1,5 g. On a mesuré le rythme sinusal au moyen d'un cardiotachymè-tre mû par la tension développée par l'oreillette droite. On a mesuré la circulation sanguine dans l'artère coronaire droite à l'aide d'un 65 débitmètre électromagnétique. La tension développée, le rythme sinusal et la circulation sanguine ont été enregistrés sous forme de courbes sur un rectigraphe écrivant à l'encre. Les détails de la préparation ont été décrits par Chiba et collaborateurs («Japan. J. Phar-
653 684
18
macol.», 25, 433-439, 1975; «Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharma-col.», 289, 315-325,1975). On a injecté les composés [10-30 [il] par voie intra-artérielle en 4 s. Les effets isotropiques des composés sont exprimés en pourcentage de la tension développée avant l'injection des composés. Les effets des composés sur le rythme sinusal (battements/minute) ou le débit sanguin (ml/min) sont exprimés par la différence entre les valeurs avant et après l'injection des composés. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 1 ci-après.
Composés soumis aux essais:
1. monobromhydrate du 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-1 -méthyl-3,4-dihydrocarbostyryle,
2. monobromhydrate du 8-méthoxy-4-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle,
3. monobromhydrate du 5-(3-méthyl-6,8-dibromo-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
4. monochlorhydrate-hémihydntfe du l-propargyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle,
5. monobromhydrate-monohydrate du 5-(3,7-diméthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
a. Isoprénaline (comparatif),
b. Amrinone (comparatif),
6. monobromhydrate-1/4 hydrate du 5-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyri-dine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
7. monochlorhydrate du l-méthyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle,
8. monochlorhydrate-dihydrate du 5-(6-chlorimidazo-[l,2-a]-pyridi-ne-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
9. monochlorhydrate-3/2 hydrate du 5-(7-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
10. dichlorhydrate-trihydrate du 5-(3-diméthylamino-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yI)-8-méthoxycarbostyryle,
11. monochlorhydrate du l-allyl-5-(imidazo-[l,2-al-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle,
12. monochlorhydrate du 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-hydroxycarbostyryle,
13. monochlorhydrate du 6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbosty-ryle,
14. monobromhydrate-monohydrate du 6-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle,
15. 5-(3-méthyl-6-nitro-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-carbostyryle,
16. monobromhydrate-monohydrate du 5-{3-bromo-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
17. 5-(8-hydroxyimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbosty-ryle,
18. monochlorhydrate-5/2 hydrate du 5-(8-méthoxyimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
19. monochlorhydrate du 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
20. monochlorhydrate du 6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihy-drocarbostyryle,
21. monochlorhydrate-monohydrate du 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthyl-3,4-dihydrocarbostyryle,
22. monobromhydrate du 5-(3-éthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle,
23. monobromhydrate du 5-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle,
24. monobromhydrate-hémihydrate du 5-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
25. monochlorhydrate-3/2 hydrate du 5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle,
26. monobromhydrate-hémihydrate du 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle,
27. monobromhydrate-hémihydrate du 6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-chloro-3,4-dihydrocarbostyryle,
28. 5-(3-nitroso-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihy-drocarbostyryle,
29. monochlorhydrate-hémihydrate du 5-(3-amino-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle,
30. iodure-trihydrate du 5-(3-triméthylammoniométhylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
31. monochlorhydrate-5/4 hydrate du 5-(3-carbamoylméthylimida-zo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
32. 5-(3-cyanométhyIimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycar-bostyryle,
33. hémihydrate du 5-(3-carboxyméthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle,
a. Isoprénaline (produit comparatif),
b. Amrinone (produit comparatif).
Tableau 1
Composé d'essai
Dose (Hmol/1)
Variation (%) de la contraction du muscle Atrial
Variation du débit de sang coronarien (ml/min)
1
1
77,7
3,6
2
1
129,4
1,6
3
0,3
41,2
1,8
4
1
63,2
2,4
5
1
109,1
4,0
a
1x10-5
84,8
3
b
1
86,4
4,8
6
1
61,5
2
7
1
45,8
1,5
8
0,3
18,2
1,2
9
0,3
14,3
—
10
1
53,3
2,0
11
1
50,0
2,6
12
1
18,8
2,4
13
0,1
40,6
1,6
14
0,03
71,4
1,8
15
0,3
35,7
1,4
16
0,3
10,0
—
17
0,3
38,5
0,8
18
0,3
14,5
—
19
1
89,7
2,8
20
1
105
3,5
21
0,1
81,2
2,0
22
0,3
25
0,8
23
1
104,2
1,0
24
1
84,6
0,4
25
1
95
1,2
26
0,3
123,3
2,4
27
1
194,7
2,0
28
0,1
18,8
—
29
1
37
1,6
30
0,3
40
0,6
31
0,3
13
0,8
32
0,3
73
1,2
33
0,1
20
—
A '
0,00001
84,8
3
B
1
84,4
4,8
Exemple de préparation 1:
monobromhydrate du 8-méthoxy-(3-méthyl-
imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle 5 mg amidon 132 mg stéarate de magnésium 18 mg lactose 45 mg
Total: 200 mg
On prépare de la manière habituelle des comprimés à la composition ci-dessus.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
653 684
Exemple de préparation 2:
monobromhydrate du 6-(3-méthylimidàzo-
[l,2-a]-pyridine-2-yl)-l-méthyl-3,4-dihydrocarbostyryle 10 mg amidon 127 mg stéarate de magnésium 18 mg 5
lactose 45 mg
Total: 200 mg
On prépare de la manière habituelle des comprimés à la composition ci-dessus.
10
Exemple de préparation 3:
monobromhydrate-hémihydrate du 8-chloro-6-(3-méthyl-
imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle 500 mg polyéthylèneglycol (poids moléculaire: 4000) 0,3 g chlorure de sodium 0,9 g is monooléate de sorbitanne polyoxyéthyléné 0,4 g métabisulfite de sodium 0,1g
Méthylparaben 0,18 g
Propylparaben 0,02 g eau distillée pour injection 100 ml 20
On dissout les parabens, le métabisulfite de sodium et le chlorure de sodium dans l'eau distillée à 80° C sous agitation. On refroidit à 40° C et on dissout le polyéthylèneglycol et le monooléate de sorbitanne polyoxyéthyléné. On règle ensuite au volume final par l'eau distillée pour injection. On filtre le mélange sur un filtre en papier 25 approprié pour la stérilisation et on introduit en ampoule de 1 ml; on obtient ainsi des préparations pour injection.
Exemple de préparation 4:
monochlorhydrate-monohydrate du l-méthyl-5-(imidazo- 3"
[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle 5 mg amidon 132 mg stéarate de magnésium 18 mg lactose 45 mg
Total: 200 mg 35
On prépare de la manière habituelle des comprimés ayant chacun la composition ci-dessus.
Exemple de préparation 5:
monochlorhydrate-dihydrate du 5-(6-chloro-
imidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle 10 mg amidon 127 mg stéarate de magnésium 18 mg lactose 45 mg
Total: 200 mg On prépare de la manière habituelle des comprimés ayant chacun la composition ci-dessus.
Exemple de préparation 6:
Monochlorhydrate-monohydrate du 5-(3,7-diméthyl-
imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbostyryle 500 mg polyéthylèneglycol (poids moléculaire: 4000) 0,3 g chlorure de sodium 0,9 g monooléate de sorbitanne polyoxyéthyléné 0,4 g métabisulfite de sodium 0,2 g
Méthylparaben 0,18 g
Propylparaben 0,02 g eau distillée pour injection 100 ml
On dissout les parabens, le métabisulfite de sodium et le chlorure de sodium dans l'eau distillée à 80° C sous agitation. On refroidit la solution à 46° C et on y dissout le polyéthylèneglycol et le monooléate de sorbitanne polyoxyéthyléné. On règle ensuite au volume final par addition de l'eau distillée pour injection. On filtre le mélange sur un filtre en papier approprié pour la stérilisation puis on introduit en ampoule de 1 ml; on obtient ainsi des préparations pour injection.
Comme on l'a montré ci-dessus, les carbostyryles et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés en tant qu'agent cardiotonique pour le traitement des maladies cardiaques telles que l'insuffisance cardiaque et les maladies analogues.
r
Claims (15)
1. Composé carbostyrylé de la formule (I)
(I)
R' R1"
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur, ou un groupe phénylalcoyle inférieur;
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, ou un groupe hydroxy ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitroso, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcanoyl-amino inférieur, un groupe N,N-di-(alcoyle inférieur)aminométhyle, un groupe carbamoylméthyle, un groupe cyanométhyle, ou un groupe carboxyméthyle;
R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe nitro;
la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé est une simple liaison ou une double liaison, et la position, à laquelle le groupe imidazopyridyle de la formule est attaché au noyau carbostyrylé, est la position 5 ou 6;
à condition que, lorsque le groupe imidazopyridyle est attaché à la position 5 du noyau carbostyrylé, R2 ne devrait pas être un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, ou un atome d'halogène, et son sel pharmaceutiquement acceptable.
2. Composé ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 1, dans lequel le substituant de formule est attaché à la position 5 du noyau carbostyrylé.
2
REVENDICATIONS
3
653 684
est attaché au noyau carbostyrylé est la position 5 ou 6;
à condition que, lorsque le groupe imidazopyridyle est attaché en position 5 du noyau carbostyrylé, R2 ne devrait pas être un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, ou atome d'halogène; ou son sel pharmaceutiquement acceptable, qui consiste à:
faire réagir un composé de la formule (II)
3. Composé ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication I, dans lequel le substituant de formule alcoyle inférieur, un groupe phénylalcényle inférieur, un groupe al-coylthio inférieur, ou un groupe alcynyle inférieur.
4. Composé ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon l'une des revendications 2 ou 3, dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène.
-.5
(II)
dans laquelle X1 représente un atome halogène et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R1, R2, et la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé a les mêmes définitions que spécifié ci-dessus, avec un composé de la formule (IH) , , 20
/%
m.
dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes définitions que spécifié ci-dessus.
18. Composition cardiotonique comportant une quantité efficace du point de vue cardiotonique d'un composé de la formule (I) selon la revendication 1, ou d'un sel de celui-ci acceptable pharmaceutiquement.
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou phénylalkyle inférieur; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, 5 alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe hydroxy; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitroso, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alcanoyl-amino inférieur, un groupe N,N-di-(alkyle inférieur)aminométhyle, 10 un groupe carbamoylméthyle, un groupe cyanométhyle, ou un groupe carboxyméthyle;
R4 et R5 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur ou nitro;
5. Composé ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon l'une des revendications 2 ou 3, dans lequel R1 représente un groupe dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, 45 un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur, ou un groupe phénylalcoyle inférieur;
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, ou un groupe hydroxy;
so R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitroso, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcanoyl-amino inférieur, un groupe N,N-di-(alcoyle inférieur)aminométhyl, un groupe carbamoylméthyle, un groupe cyanométhyle ou un 55 groupe carboxyméthyle;
R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe nitro ;
60 la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé est une liaison simple ou une liaison double, et la position à laquelle le groupe imidazopyridyle de formule
6. 5-(3,7-Diméthylimidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycar-bostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.
7. 5-(3-Méthyl-6-nitro-imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-carbostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.
8. 5-(3-Ethylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbosty-ryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.
9. I-Allyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihy-drocarbostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 5.
10. l-Propargyl-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 5.
11. 6-(Imidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.
12. 8-Chloro-6-(3-méthylimidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihy-drocarbostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.
13. 8-Méthoxy-6-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocar-bostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la reven-
25 dication4.
14. 5-(3-Méthylimidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-8-méthoxycarbo-styryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.
15. 8-Méthoxy-6-(3-méthylimidazo-[l ,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-30 dihydrocarbostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.
16. 8-Méthoxy-5-(imidazo-[l,2-a]-pyridine-2-yl)carbostyryle ou son sel pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 4.
17. Procédé pour préparer un composé carbostyrylé de la 35 formule®
(I)
40
20
ÏT
est attaché à la position 6 du noyau carbostyrylé.
15 la liaison entre les positions 3 et 4 du noyau carbostyrylé est une liaison simple ou double, et la position dans laquelle le groupe imidazopyridyle de formule
(III)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP55159016A JPS5782390A (en) | 1980-11-11 | 1980-11-11 | Carbostyril derivative |
JP55179950A JPS57102888A (en) | 1980-12-18 | 1980-12-18 | Carbostyril derivative |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH653684A5 true CH653684A5 (fr) | 1986-01-15 |
Family
ID=26485945
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH4324/82A CH653684A5 (fr) | 1980-11-11 | 1981-11-11 | Derives de carbostyrile, procede pour leur preparation et compositions les contenant. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4414390A (fr) |
EP (1) | EP0052016B1 (fr) |
KR (1) | KR880001657B1 (fr) |
AT (1) | AT382376B (fr) |
AU (1) | AU547586B2 (fr) |
CA (1) | CA1164459A (fr) |
CH (1) | CH653684A5 (fr) |
DE (1) | DE3152512T1 (fr) |
DK (1) | DK157193C (fr) |
ES (1) | ES8301967A1 (fr) |
FI (1) | FI71145C (fr) |
IT (1) | IT8149680A0 (fr) |
MX (1) | MX6802E (fr) |
NO (1) | NO157819C (fr) |
PH (1) | PH17158A (fr) |
PT (1) | PT73959B (fr) |
SE (1) | SE440653B (fr) |
SU (1) | SU1215621A3 (fr) |
WO (1) | WO1982001706A1 (fr) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4537889A (en) * | 1982-12-27 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
US4636502A (en) * | 1982-12-27 | 1987-01-13 | Eli Lilly And Company | Methods of producing a positive inotropic effect or vasodilation by administration of 2-phenyl imidazo pyrimidines and pyrazines |
GB8305245D0 (en) * | 1983-02-25 | 1983-03-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazo-heterocyclic compounds |
US4533734A (en) * | 1983-11-10 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
PT79699B (en) * | 1983-12-22 | 1986-12-10 | Pfizer | Process for preparing quinolone inotropic agents |
NZ212209A (en) * | 1984-05-29 | 1988-08-30 | Pfizer | Quinolone derivatives and pharmaceutical compositions |
US4721721A (en) * | 1984-12-18 | 1988-01-26 | Rorer Pharmaceutical Corporation | 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
FR2580646A1 (fr) * | 1985-04-19 | 1986-10-24 | Synthelabo | Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
US4666913A (en) * | 1985-11-22 | 1987-05-19 | William H. Rorer, Inc. | Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
GB8529362D0 (en) * | 1985-11-28 | 1986-01-02 | Pfizer Ltd | Quinolone cardiac stimulants |
GB8619902D0 (en) * | 1986-08-15 | 1986-09-24 | Pfizer Ltd | Quinolone cardiac stimulants |
GB8709448D0 (en) * | 1987-04-21 | 1987-05-28 | Pfizer Ltd | Heterobicyclic quinoline derivatives |
CN1046725C (zh) * | 1994-06-20 | 1999-11-24 | 武田药品工业株式会社 | 稠合的咪唑化合物,它们的制备和应用 |
DE10117184A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-17 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen |
DE10247271A1 (de) * | 2002-10-10 | 2004-08-26 | Grünenthal GmbH | Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle |
PE20050211A1 (es) * | 2003-04-02 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas |
DE102005019181A1 (de) * | 2005-04-25 | 2006-10-26 | Novartis Ag | Peptid-Deformylase (PDF) Inhibitoren 1 |
WO2010032195A1 (fr) * | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Csir | Imidazopyridines et imidazopyrimidines utilisés comme inhibiteurs de la transcriptase inverse du vih-1 |
ES2362894B1 (es) * | 2009-11-16 | 2012-05-21 | Ferrer Internacional S.A. | Procedimiento de preparación del �?cido 4-nitro-oxi-metil-benzoico. |
BR112017021408B1 (pt) * | 2015-04-08 | 2022-05-17 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Derivados de heterociclo bicíclico condensado, método para controlar pragas animais, e formulação agroquímica |
CN108137514A (zh) | 2015-07-30 | 2018-06-08 | 百时美施贵宝公司 | 芳基取代的二环杂芳基化合物 |
CN109689647B (zh) * | 2016-07-14 | 2023-01-20 | 百时美施贵宝公司 | 二环杂芳基取代的化合物 |
EP3484894B1 (fr) * | 2016-07-14 | 2020-08-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Composés tricycliques de quinoléine et d'azaquinoline à substitution hétéroaryle inhibiteurs de par4 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1473819A (en) * | 1976-01-28 | 1977-05-18 | Gallardo Antonio Sa | Derivatives of imidazo 1,2-a pyridine |
ES482439A0 (es) * | 1978-07-18 | 1980-04-01 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 1-(4-aminopiperidino)-3,4-dihidroisoquinoleina. |
EP0007525A1 (fr) * | 1978-07-18 | 1980-02-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Dérivés de la 2-(4-aminopipéridino)-3.4-dihydroquinoléine, procédés pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation |
JPS5553284A (en) * | 1978-10-12 | 1980-04-18 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridazinone derivative |
GB2031404A (en) * | 1978-10-17 | 1980-04-23 | Yoshitomi Pharmaceutical | Pyridazinone compounds |
-
1981
- 1981-10-29 CA CA000389034A patent/CA1164459A/fr not_active Expired
- 1981-11-10 PH PH26478A patent/PH17158A/en unknown
- 1981-11-10 PT PT73959A patent/PT73959B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-11-11 US US06/403,582 patent/US4414390A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-11-11 DE DE813152512T patent/DE3152512T1/de active Granted
- 1981-11-11 MX MX819760U patent/MX6802E/es unknown
- 1981-11-11 CH CH4324/82A patent/CH653684A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-11 KR KR1019810004359A patent/KR880001657B1/ko active
- 1981-11-11 EP EP81305344A patent/EP0052016B1/fr not_active Expired
- 1981-11-11 WO PCT/JP1981/000328 patent/WO1982001706A1/fr active IP Right Grant
- 1981-11-11 AU AU78085/81A patent/AU547586B2/en not_active Ceased
- 1981-11-11 AT AT0908381A patent/AT382376B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-11 IT IT8149680A patent/IT8149680A0/it unknown
- 1981-11-11 ES ES507545A patent/ES8301967A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-07-08 DK DK307482A patent/DK157193C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 SE SE8204237A patent/SE440653B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-09 NO NO82822391A patent/NO157819C/no unknown
- 1982-07-11 SU SU823466402A patent/SU1215621A3/ru active
- 1982-07-12 FI FI822471A patent/FI71145C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0052016A1 (fr) | 1982-05-19 |
WO1982001706A1 (fr) | 1982-05-27 |
AT382376B (de) | 1987-02-25 |
IT8149680A0 (it) | 1981-11-11 |
EP0052016B1 (fr) | 1984-09-05 |
FI71145C (fi) | 1986-11-24 |
PH17158A (en) | 1984-06-13 |
SE8204237D0 (sv) | 1982-07-08 |
SE440653B (sv) | 1985-08-12 |
PT73959B (en) | 1983-04-18 |
DE3152512C2 (fr) | 1991-01-03 |
FI822471L (fi) | 1982-07-12 |
CA1164459A (fr) | 1984-03-27 |
ES507545A0 (es) | 1983-02-01 |
NO822391L (no) | 1982-07-09 |
NO157819B (no) | 1988-02-15 |
FI71145B (fi) | 1986-08-14 |
FI822471A0 (fi) | 1982-07-12 |
KR830007644A (ko) | 1983-11-04 |
DK157193C (da) | 1990-04-09 |
MX6802E (es) | 1986-07-29 |
KR880001657B1 (ko) | 1988-09-05 |
DK157193B (da) | 1989-11-20 |
US4414390A (en) | 1983-11-08 |
PT73959A (en) | 1981-12-01 |
ES8301967A1 (es) | 1983-02-01 |
DK307482A (da) | 1982-07-08 |
NO157819C (no) | 1988-05-25 |
AU7808581A (en) | 1982-06-07 |
AU547586B2 (en) | 1985-10-24 |
DE3152512T1 (de) | 1982-11-18 |
SU1215621A3 (ru) | 1986-02-28 |
SE8204237L (sv) | 1982-07-08 |
ATA908381A (de) | 1986-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH653684A5 (fr) | Derives de carbostyrile, procede pour leur preparation et compositions les contenant. | |
EP1309594B1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
EP0187322B1 (fr) | Composés de carbostyrile, compositions les contenant et procédés pour leur préparation | |
US4233303A (en) | Xanthine derivatives | |
FR2493320A1 (fr) | Nouveaux derives de carbostyrile utiles notamment comme cardiotoniques, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant | |
JPS63502031A (ja) | ヒドロキシおよびアミノチオゾリル−ベンゾジアジノン化合物、これを含む強心性組成物、およびその使用 | |
US4965274A (en) | Quinolyl methoxy compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
KR840001836B1 (ko) | 9-아미노알킬플루오렌의 제조방법 | |
US7098364B2 (en) | Phenylethanolamine compounds as β2-receptor agonists, and methods of use and preparation thereof | |
BE823841A (fr) | Derives de 5-(1-hydroxy-2-amino substitue) alkyl-8-carbostyryle substitue et de 5-(1-hydroxy-2-amino substitue) alkyl-8-(3,4-dihydro) carbostyryle substitue et leur procede de preparation | |
FR2556720A1 (fr) | Derives de l'amidine et tonicardiaques les contenant | |
EP0582908B1 (fr) | Dérivés d'acide quinoléinylméthoxy-phénylacétique et - benzylacyle 2-substitués, procédé pour leur préparation et leur utilisation comme inhibiteurs de la synthèse de leukotriène | |
JPH0536436B2 (fr) | ||
EP0082461A2 (fr) | Phénoxyalcanolamines et phénoxyalcanol-cycloalcoylamines substituées, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques contenant ces composés et intermédiaires | |
SU858570A3 (ru) | Способ получени производных 3-/тетразол-5-ил/-1-азаксантона или их солей | |
BE897208A (fr) | Composes de carbostyryle | |
WO2005030698A1 (fr) | Procede de preparation de voglibose | |
JPS6183179A (ja) | 新規フラボン誘導体 | |
DE69410198T2 (de) | Cyclohexanderivate als Kaliumkanalaktivatoren | |
EP0231138B1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-1imidazo [1,2-a] quinoléines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
CN113651767B (zh) | 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用 | |
CH616679A5 (en) | Process for the preparation of N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-pyrimido[1,2-a]quinoline-2-carboxamides | |
US20240092780A1 (en) | Adducts and dimer compounds synthesized using gk method | |
NL8701214A (nl) | 3-(hydroxymethyl)-isochinolinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin. | |
JPH10505331A (ja) | ベンジルイミダゾピリジン |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |