BE897208A - Composes de carbostyryle - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne de nouveaux dérivés de carbostyryle et leurs sels,doués d'une action antiulcère peptique et utile comme agent de traitement des ulcères peptiques de l'appareil digestif,par exemple des ulcères de l'estomac et du duodénum. Ces dérivés répondent à la formule générale (I),le dérivé de carbostyryle de la présente invention a en particulier une action prophylactique et thérapeutique dans le traitement des ulcères chroniques.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Composés de carbostyryle" par la Société : OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., 2-9, Kanda-Tsukasacho, Chiyoda-ku, TOKYO.   (Japon).   
 EMI1.1 
 ----------- Priorité de deux demandes de brevet déposées au Japon, le 5 juillet 1982, sous le   NO 117311/82   et le 5 juillet 1982, sous le   NO 117312/82.   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   La présente invention concerne un nouveau dérivé de carbostyryle doué d'une action contre les ulcères peptiques, des procédés de préparation d'un tel composé et une composition pharmaceutique pour le traitement des ulcères peptiques contenant ledit dérivé de carbostyryle comme ingrédient actif. 



   Un nouveau dérivé de carbcstyryle et son sel selon la présente invention sont représentés par la formule générale (1) 
 EMI2.1 
 dans laquelle,
R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe phényl (alkyle inférieur) ;

   
 EMI2.2 
 i est un atome d'hydrogène, atome d'halogè- ne, un groupe benzoyloxy (qui peut comporter des atomes d'halogène comme substituants), un groupe hydroxyle, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur ;
R3 est un groupe hydroxyle, un groupe amino /qui peut porter, comme substituant, un groupe cycloalkyl- (alkyle inférieur) (pouvant porter, comme substituant, un groupe carboxy, ou un groupe (alkoxy inférieur) carbonyle sur le noyau de   cycloalkyle)./,   un groupe alkoxy inférieur, un groupe (alkoxy inférieur) carbonyl (alkoxy inférieur), un groupe benzoyl (alkoxy inférieur) ou un groupe (alcanoyle inférieur) oxy- (alkoxy inférieur) ;

  
R4 est un atome d'hydrogène, un groupe phénylsulfonyle (qui peut avoir, comme substituants, des groupes 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 alkyle inférieur ou des atomes d'halogène), un groupe alkyle inférieur, un groupe phenyl- inférieur) qui peut avoir, comme substituant, un atome d'halogène sur le noyau de phényle), ou un groupe de   formule-COR/bùR   est un groupe alkyle inférieur (qui peut avoir comme substituants un groupe amino ou un groupe phényl (alkoxy inférieur) carbonylamino), un groupe cycloalkyle (qui peut avoir, comme substituant, un groupe amino (alkyle inférieur) ou un groupe phényl-(alkoxy inférieur)-carbonylamino-(alkyle inférieur), sur le noyau de cycloalkyle), un groupe phényle (qui peut avoir 1 à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur,

   un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un 
 EMI3.2 
 groupe amino et un groupe hydroxyle, sur le noyau phényle), un groupe phenyl- inférieur) (qui peut avoir, comme substituant, un atome d'halogène sur le noyau de phényle), ou un noyau hétérocyclique insaturé penta-ou hexagonal portant 1 ou 2 hétéro-atomes choisis dans le groupe comprenant un atome d'azote, un atome d'oxygène et un atome de soufre (ledit noyau hétérocyclique peut comporter un groupe alkyle inférieur comme substituant) 7 ;   R    est un atome d'hydrogène ou un groupe phénylsulfonyle (qui peut avoir, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes   d'halogène) ;  
A est un groupe alkylène inférieur ;

   n est égal à 0 ou   1 ;   
 EMI3.3 
 / la liaison carbone-carbone indiquée par-C---C, 
 EMI3.4 
 dans la chaîne latérale de la formule COR3 L-UK N n N 
 EMI3.5 
 désigne une liaison carbone-carbone simple ou double ; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de   carbo-styryle   est une liaison simple ou double ; 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 la position de substitution de la chaîne laté- 
 EMI4.1 
 rale de la formule COR 4 - n--\ RO 
 EMI4.2 
 est l'une des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 du squelette du carbostyryle. 



   Un nouveau dérivé de carbostyryle ou son sel selon la présente invention, représenté par la formule générale (1), est doué d'une action contre l'ulcère peptique, et est intéressant comme agent de traitement des ulcères peptiques de l'appareil digestif, par exemple les ulcères de l'estomac et du duodénum. 



   Le dérivé du carbostyryle de la présente invention possède en particulier des effets prophylactiques et thérapeutiques dans le traitement des ulcères chroniques, par exemple l'ulcère expérimental provoqué par l'acide acétique et l'ulcère provoqué par une substance caustique, tout en étant peu toxique et sans effets secondaires ; ainsi, le dérivé de carbostyryle de la présente invention est un agent intéressant pour le traitement des ulcères chroniques. 



   Le dérivé de carbostyryle de la présente invention a également pour effet d'augmenter la prostaglandine endogène E2 et ainsi il est utile comme agent prophylactique et thérapeutique pour le traitement de maladies par l'augmentation de la prostaglandine endogène   E2.   



   Par exemple, le dérivé de carbostyryle selon la présente invention est utile comme agent prophylactique et thérapeutique pour le traitement d'ulcères peptiques par accroissement de la prostaglandine endogène E2 dans la muqueuse gastrique. 



   La présente invention se propose de fournir un nouveau dérivé du carbostyryle et son sel, représenté par la formule générale (1), doué d'une action contre l'ulcère peptique. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 



  Un autre but de la présente invention est de fournir des procédés de dudit dérivé de carbostyryle et de son sel de formule générale (1). 



  Un autre but encore de la présente invention est de fournir une composition pharmaceutique pour le traitement des ulcères peptiques, contenant ledit dérivé de carbostyryle ou son sel comme ingrédient actif. 



  Comme groupe alkyle inférieur mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle ou hexyle. 



  Comme groupe alcényle inférieur mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alcényle à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple vinyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 1-méthylallyle, 2-pentényle ou 2-hexényle. 



  Comme groupe alcynyle inférieur mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemples un groupe alcynyle à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple éthynyle, 2-propynyle, 2-butynyle, 3-butynyle, 1-méthyl-2-propynyle, 2-pentynyle ou 2-hexynyle. 



  Comme groupe alkylène inférieur mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkylène à chaîne droite de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthylène, éthylène, triméthylène, méthylméthylène, éthylméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène ou hexaméthylène. 



  Comme groupe phényl (alkyle inférieur) mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe phénylalkyle dans lequel le fragment alkyle est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atome2 de carbone, par exemple benzyle, 2-phényléthyle, 1-phényléthyle, 3-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 1, 1-diméthyl-2- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 préparationphényléthyle,   5-phénylpentyle,   6-phénylhexyle ou 2-méthyl-   3-phénylpropyle.   



   Comme groupe cycloalkyle mentionné dans le présent mémoire, on peut citer un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyle. 



   Comme groupe alkoxy inférieur mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkoxy à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthoxy,   éthoxy,   propoxy, isopropoxy, butoxy, tertio-butoxy, pentyloxy ou hexyloxy. 



   Comme atome d'halogène mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. 



   Comme groupe phényl- (alkoxy inférieur) carbonylamino mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe phényl-alkoxycarbonylamino dans lequel le fragment alkoxy est un groupe alkoxy à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple 
 EMI6.1 
 benzyloxycarbonylamino, 2-phényléthoxycarbonylamino, 1-ohényléthoxycarbonylamino, 3-phénylpropoxycarbonylamino, 4phénylbutoxycarbonylamino, 1, 1-diméthyl-2-phényléthoxycarbonylamino, 5-phénylpentyloxycarbonylamino, 6-phénylhexyl- oxycarbonylamino ou 2-méthyl-3-phénylpropoxycarbonylamino. 



   Comme groupe alkyle inférieur (qui peut avoir, comme substituants, un groupe amino ou un groupe phényl- (alkoxy inférieur) carbonylamino) mentionné dans le présent mémoire, lorsque le groupe alkyle ne porte pas de substituant, on peut citer à titre d'exemple le groupe alkyle inférieur susmentionné, tandis que lorsque le groupe alkyle porte des substituants, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone (comportant un groupe   phényl-alkoxycarbonylami-   no dans lequel le groupe amino ou le fragment alkoxy comporte 1 à 6 atomes de carbone), par exemple aminométhyle, 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 2-aminoéthyle,   2- ou 3-aminopropyle, I-méthyl-2-aminoéthy-   le, 2-, 3-ou 4-aminobutyle, 1, 1-diméthyl-2-aminobutyle,   2-ou 3-aminopentyle,

     4-aminohexyle, benzyloxycarbonylaminométhyle,   2-benzyloxycarbonylaminoéthyle,   2-benzyloxycarbonylaminopropyle, 3-benzyloxycarbonylaminopropyle, 4-benzyloxycarbonylaminobutyle, 3-benzyloxyaminocarbonyl- 
 EMI7.1 
 butyle, 5-benzyloxycarbonylaminopentyle, 6-benzyloxycarbonylaminohexyle, 2-phényléthoxycarbonylaminométhyle, 1-prényléthoxycarbonylaminométhyle, 2- amino) éthyle, 3- propyle, 2-    (2-phényléthoxycarbonyl-(3-phénylpropoxycarbonylamino)   éthyle,   4- (4-phénylbutoxy-   carbonylamino) butyle,   2- (5-phénylpen yloxycarbonylamino) -   éthyle, 2-(6-phénylhexloxycarbonylamino)éthyle, 1,1-diméthyl-2- (benzyloxycarbonylamino) éthyle ou (1, l-diméthyl-   2-phényléthoxycarbonylamino)   méthyle. 



   Comme groupe phényle (qui peut avoir 1 à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino et un groupe hydroxyle sur le noyau de phényle), on peut citer à titre d'exemple un groupe phényle (qui peut avoir 1 à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe nitro, un groupe amino et un groupe hydroxyle, sur le noyau de phényle), par exemple phényle,   2-3-ou 4-chlorophényle,   2-,   3-ou     4-fluorophényle,   2-,   3-ou 4-bromophényle,   2-,   3-ou   4-iodophényle, 3,   5-dichlorophényle,   2,   6-dichlorophényle,

     3-4dichlorophényle, 3,   4-difluorophényle,   3,   5-dibromophényle,   2-,   3-ou 4-méthylphényle,   2-,   3- ou 4-éthylphényle,   4-propylphényle,   3-isopropylphényle,   2-butylphényle, 4-hexylphényle,   3-pentylphényle,     4-tert-butylphényle,   3,   4-dimé-   
 EMI7.2 
 thylphényle, 2, 5-diméthylphényle, 2-, 3- nyle, 2-, 3- -éthoxyphényle, 4-isopropoxyphényle, 3-butoxyphényle, 2-pentyloxyphényle, 4- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 ou 4-méthoxyphé-tert-butoxyphényle,   4-hexyloxyphényle,   3,   4-diméthoxyphény-   le, 3,   4-diéthoxyphényle,   2,   5-diméthoxyphényle,   2-,   3-ou   4-nitrophényle, 2,

     4-dinitrophényle,   2-,   3-ou 4-aminophé-   
 EMI8.1 
 nyle, 2, 4-diaminophényle, 3-méthyl-4-chlorophényle, 2-chloro-6-méthylhényle, 2-rnéthoxy-3-chlorophényle, 3, 4, 5-tri- méthoxyphényle, 3,4,   5-triméthylphényle,   3,4,   5-trichlorophé-   nyle, 2-,   3- ou 4-hydroxyphényle,   3,   4-dihydroxyphényle   ou 2,   6-dihydroxyphényle.   



   Comme groupe phényl- (alkyle inférieur) (qui peut avoir, comme substituants, des atomes d'halogène sur le noyau phényle), mentionné dans le présent mémoire, lorsqu'il n'y a pas de substituant sur le noyau de phényle, on peut citer à titre d'exemple le groupe phényl- (alkyle inférieur) susmentionné, tandis que lorsque le noyau de phényle porte des substituants, on peut citer par exemple un groupe phényl-alkyle (ayant 1 à 3 atomes d'halogène comme substituants du noyau de phényle, et le fragment alkyle portant 1 à 6 atomes de carbone), par exemple 2-,   3-ou   4-chlorobenzyle, 2-,   3-ou   4-fluorobenzyle, 2-, 3ou 4-bromobenzyle, 2-,   3-ou   4-iodobenzyle, 3,5-dichlorobenzyle, 2,6-dichlorobenzyle, 3,4-dichlorobenzyle, 3,4-difluorobenzyle, 3,5-dibromobenzyle, 3,4, 5-trichlorobenzyle,

   
 EMI8.2 
 2- 2- 5- (3-chlorophényl) éthyle, 2- (3, 4-dibromophényl) éthyle,dichlorophényl) éthyle, 1- (4-chlorophényl) éthyle, 3- (2-fluorophényl)   propyle, 3- (3,   4,   5-trichlorophényl)   propyle,   4- (4-   chlorophényl) butyle, 1, 1-diméthyl-2-(3-bromophényl)éthyle, 
 EMI8.3 
 5- benzyle, 5- pentyle, 6- hexyle, 6- hexyle ou (2, 4-dichlorophényl)2-méthyl-3- (4-chlorophényl) propyle. 



   Comme groupe cycloalkyle (qui peut porter, comme substituants, un groupe amino- (alkyle inférieur) ou un groupe phényl (alkoxy   inférieur)-carbonylamino- (alkyle   inférieur), sur le noyau de cycloalkyle), mentionné dans le présent mémoire, lorsque le groupe cycloalkyle ne pré- 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 sente pas de substituant, on peut citer comme exemple le groupe cycloalkyle susmentionné, tandis que lorsque le groupe cycloalkyle porte des substituants, on peut citer à titre d'exemple un groupe cycloalkyle substitué de 3 à 8 atomes de carbone dans le fragment cycloalkyle (ayant un groupe aminoalkyle dont la fraction alkyle a de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe   phényl- (alkoxy inférieur) -   carbonylamino (alkyle inférieur) dont les fractions alkyle et alkoxy ont chacune de 1 à 6 atomes de carbone,

   sur le noyau de cycloalkyle), par exemple 3-aminoaminocyclopropyle,   3- (2-aminoéthyl)   cyclobutyle,   4- (1-aminoéthyl)   cyclopentyle,   2- (3-aminopropyl)   cyclohexyle, 3- (4-aminobutyl)cyclohexyle,   4-aminométhylcyclohexyle,   3- (5-aminopentyl)cycloheptyle, 2-benzyloxycarbonylaminométhylcyclopropyle, 
 EMI9.1 
 3 cyclobutyle, 3- oxycarbonylaminopropyl) cyclopentyle, 2- (2-benzyloxycarbonylaminoéthyl)nylaminopropyl) cyclopentyle,   3- (4-benzyloxycarbonylamino-   butyl) cyclohexyle,   4- (3-benzyloxycarbonylaminobutyl) cyclo-   hexyle)   2- (5-benzyloxycarbonylaminopentyl) cyclohexyle,   3- (6-benzyloxycarbonylaminohexyl) cycloheptyle,   4- (6-benzyl-   oxycarbonylaminohexyl) cycloheptyle,

     5- (2-phényléthoxycar-   bonylaminométhyl) cycloheptyle,   4- (1-phényléthoxycarbonyl-   aminométhyl) cyclooctyle,   2-f2- (2-phényléthoxycarbonylamino) -   
 EMI9.2 
 éthycyclooctyle, propylJcyclopropyle, cyclobutyle, 3-f4- pentyle, 4-22- 2-f2- 3El, 1-diméthyl-2- 4-il, 1-diméthyl-2-phényléthoxycarbonylJ-cyclohexyle, 2-benzyloxycarbonylméthylcyclooctyle, 4-benzyloxycarbonylméthylcyclohexyle ou 3- 
Comme groupe (alkoxy inférieur) carbonyle mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkoxycarbonyle à chaîne droite ou 

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 ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone dans le fragment alkoxy, par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tertiobutoxycarbonyle,

   pentyloxycarbonyle ou hexyloxycarbonyle. 



   Comme groupe amino- (alkyle inférieur) mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkylamino à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone dans le fragment alkyle, par exemple aminométhyle, 2-aminoéthyle,   l-aminoéthyle,     3-aminopropyle,   4aminobutyle, 1,   1-diméthyl-2-aminoéthyle,   5-aminopentyle, 
 EMI10.1 
 6-aminohexyle ou 2-méthyl-3-aminopropyle. 



  Comme groupe amino porter, comme sub- stituants, un groupe cycloalkyl- (alkyle inférieur) (qui peut porter comme substituants un groupe carboxy ou un groupe (alkoxy inférieur) carbonyle, sur le noyau de cycloalkyle)   ,   mentionné dans le présent mémoire, on peut citer 
 EMI10.2 
 à titre d'exemple un groupe amino substitué un groupe cycloalkyl- inférieur), dans lequel le frago ment alkyle est un groupe alkylène à chaîne droite ou ra- mifiée de 1 à 6 atomes de carbone, et le fragment de cycloalkyle est un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone (sur le noyau de cycloalkyle peuvent être substitués un groupe carboxy ou un groupe alkoxycarbonyl de 1 à 6 atomes 
 EMI10.3 
 de carbone dans le fragment alkoxy)/, par exemple amino, cyclopropylméthylamino, 2-cyclobutyléthylamino, l-cyclopentyléthylamino, 3-cyclohexylpropylamino,

   4-cycloheptylbutylamino, 5-cyclooctylpentylamino, 6-cyclohexylhexylamino, cyclohexylméthylamino, 2-méthyl-3-cyclohexylpropylamino, (2-carboxycyclopropyl) méthylamino, 2- éthylamino, 1- xycyclopentyl) propylamino, 4- amino, 5- cyclohexyl) hexylamino, (3-carboxycycloheptyl) méthylamino, 2- (4-caboxycycloheptyl)éthylamino,1-(5-carboxycycloheptyl) éthylamino, 3-(4-carboxycyclooctyl)propylamino, 4-(2- 

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 carboxycyclooctyl) butylamino, (4-carboxycyclohexyl) méthylamino, 6- hexylamino, 5- éthoxycarbonylcyclobutyl) pentylamino, 4- cyclopentyl) butylamino, 3- propylamino, 2- 1- bonylcyclohexyl) méthylamino, 2-méthyl-3- (2-propoxycarbonylcycloheptyl) propylamino, (5-méthoxycarbonylcyclooctyl) méthylamino ou   (4-méthoxycarbonylcyclohexyl)   méthylamino. 



   Comme groupe (alkoxy inférieur) carbonyl- (alkoxy inférieur) mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkoxycarbonylalkoxy dans lequel les fragments alkoxy sont des groupes alkoxy à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthoxycarbonylméthoxy,   2-méthoxycarbonyléthoxy,     1-methoxy-   carbonyléthoxy,   3-méthoxycarbonylpropoxy,   4-méthoxycarbonylbutoxy, 1,   1-diméthyl-2-méthoxycarbonyléthoxy,   5-méthoxycarbonylpentyloxy,   6-méthoxycarbonylhexyloxy,     2-méthyl-3-     méthoxycarbonylpropoxy,   éthoxycarbonylméthoxy, 3-éthoxycarbonylpropoxy,   6-éthoxycarbonylhexyloxy,   2-propoxycarbonyléthoxy, 4-propoxycarbonylbutoxy,

   5-butoxycarbonylpentyloxy, pentyloxycarbonylméthoxy,   l-pentyloxycarbonyléthoxy,   1, 1-diméthyl-2-hexyloxycarbonyléthoxy ou 3-hexyloxycarbonylpropoxy. 



   Comme groupe benzoyl- (alkoxy inférieur) mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe benzoyl-alkoxy dans lequel le groupe alkoxy est un groupe alkoxy à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple benzoylméthoxy, 2-benzoylétho- 
 EMI11.2 
 xy, l-benzoyléthoxy, 3-benzoylpropoxy, 4-benzoylbutoxy, 1, 1-diméthyl-2-benzoyléthoxy, 5-benzoylpentyloxy, 6-ben- zoylhexyloxy ou   2-méthyl-3-benzoylpropoxy.   



   Comme groupe (alcanoyle   inférieur) {alkoxy   inférieur) mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe   alcanoyloxyalkoxy   dans lequel le 

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 fragment alkoxy est un groupe alkoxy à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, et le fragment alcanoyloxv est un groupe alcanoyloxy à chaîne droite ou ra- 
 EMI12.1 
 mifiée de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple acétyloxy- / méthoxy, 2-acétyloxyéthoxy, l-acétyloxyéthoxy, 3-acétvloxypropoxy, 4-acétyloxybutoxy, 1, 1-diméthyl-2-acétyloxy- éthoxv, 5-acétyloxypentyloxy, 6-acétyloxyhexyloxy, 2-méthyl-3-acétyloxypropoxy, propionyloxyméthoxy, 3-propionyloxypropoxy, 6-propionyloxyhexyloxy, 2-butyryloxyéthoxy, 4-butyryloxybutoxy, 5-pentanoyloxypentyloxy, pentanoyloxyméthoxy, tert-butylcarbonyloxyméthoxy,

   2- nyloxy) butylcarbonyloxy) propoxy, 4- butoxy, (tert-butylcarbo-1,   1-diméthyl-2- (tert-butylcarbonyloxy) éthoxy, hexanoyloxy-   méthoxy, 3-hexanoyloxypropoxy ou   6- (tert-butylcarbonyloxy)-   hexyloxy. 



   Comme groupe alcanoyle inférieur mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alcanoyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, pentanole, tertio-butylcarbonyle ou hexanoyl. 



   Comme groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène) mentionné dans le présent mémoire, on peut citer un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou des atomes d'halogène), par exemple phénylsul- 
 EMI12.2 
 fonyle, 4-méthylphénylsulfonyle, 3-méthylphénylsulfonyle, 2-méthylphénylsulfonyle, 2-éthylphénylsulfonyle, 3-éthylphénylsulfonyle, 4-éthylphénylsulfonyle, 3-isopropylphénylsulfonyle, 4-hexylphénylsulfonyle, 2-n-butylphénylsulfonyle, 4-pentylphénylsulfonyle, 2-, 3-ou sulfonyle, 2-, 3-ou 2-, 3-ou 4iodophénylsulfonyle. 

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   Comme groupe benzoyloxy (qui peut porter des atomes d'halogène comme substituants) mentionné dans le 
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 présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple le groupe 2-, 3-ou 4-chlorobenzoyloxy, 2-, 3-ou 4-fluorobenzoyloxy, 2-, 3-ou 4-bromobenzoyloxy, ou 2-,   3-ou   4-iodobenzoyloxy. 



   Comme atome d'halogène mentionné dans le présent mémoire, on peut citer le chlore, le fluor, le brome et l'iode. 



   Comme noyau hétérocyclique insaturé penta-ou hexagonal ayant 1 ou 2 hétéro-atomes choisis dans le groupe comprenant un atome d'azote, un atome d'oxygène et un atome de soufre (ledit noyau hétérocyclique peut porter un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme substituant) mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple les groupes pyridyle,   2-méthylpy-   ridyle,   3-éthylpyridyle,   4-butylpyridyle, thiényle, 2-méthylthiényle,   3-propylthiényle,   pyrimidyle, 2-pentylpyri- 
 EMI13.2 
 midinyle, pyrrolyle, 3-méthylpyrrolyle, 1-pyrazinyl, 4pentyl-l-pyrazinyle, pyrazolyle, 3-méthylpyrazolyle, 4- éthylpyrazolyle, imidazolyle, 2-propylimidazolyle, 4-pentylimidazolyle, pyridazinyle, 4-méthylpyridazinyle, pyrazinyle, 2-éthylpyrazinyle, oxazolyle, 4-butyloxazolyle,

   isoxazolyle, 4H-l, 4-oxazinyle, thiazolyle, 4-méthylthiazolyle, 2-éthylthiazolyle, 5-propylthiazolyle, isothiazolyle,   3-méthylisothiazolyle,   furyle,   3-méthylfuryle,   2-éthylfuryle, 2-méthyle, thianyle,   4-méthylthianyle   et 4-méthylthianyle. 



   La position de substitution de la chaîne late- 
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 raie de formule COR /R4 - (A) -CHC N \R  
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 est l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 du squelette de carbostyryle. 



   Les nouveaux dérivés de carbostyryle de la pré- 

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 sente invention comprennent également leurs isomères optiques. 



   Les nouveaux dérivés de carbostyryle de la présente invention peuvent être préparés par divers procédés, par exemple par un processus réactionnel   formule-I,   comme l'indique le schéma réactionnel suivant. 

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  (Processus rêacionnel C -3", - =CH -- CH -- -CH, "\ . ' ,'- ,, "-- -"ii l't (In) (2)-77 A .. '-x 4f livdroiyse c ..., - -CHCH-XHCCR-' - -CHCH-NH - -CHCH- a o ide Cu 2 --'OË ./ (Ib) -' \' 2 2-2-1 7, Esterifi-Estërifieation orir. on cation '-o ) -COOH s (4) /- ./ i û - -CCOH 1 3t (ld) ' r '-X '- . on , ,- LL'r. '. 



  3) '/,''/ , '. -- < --"--- < " /"'- /'- (3 l, n-. 2 -2 

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 1 2 5 Sur ce schéma, R, A, n et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus ; R un groupe alkyle inférieur, un groupe (alkoxy inférieur) carbonyl- (alkyle inférieur), un groupe benzoyl (alkyle inférieur) ou un groupe (alcanoyle inférieur) oxy (alkyle infé-   4' rieur) ; R est un groupe phénylsulfonyle (qui peut por-   ter, comme substituants, des groupes alkyle inférieur), un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl- (alkyle inférieur) (qui peut porter des atomes d'halogène comme 
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 6 substituants sur le noyau de phényle) ;

   R6 et R8 représentent chacun un groupe alkyle inférieur respectivement 7 3" est un groupe alcanoyle inférieur ; est un groupe amine peut porter, comme substituant, un groupe cyclo- 
8alkyl- (alkyle inférieur) (qui peut porter, comme substituant, un groupe carboxy ou un groupe (alkoxy inférieur)carbonyle sur le noyau de   cycloalkylen/ ;   et X est un atome d'halogène. 



   Ainsi, le dérivé de carbostyryle désiré peut être préparé par hydrolyse d'un composé de formule (2), et si on le désire, le produit obtenu peut être acylé, alkyle,   amidifié,   estérifié ou traite par une combinaison de ces procédés. 



   La réaction pour la préparation d'un composé de formule (la) qui est l'un des composés désirés de la présente invention par hydrolyse d'un composé de formule (2) peut être effectuée en présence d'un catalyseur d'hydrolyse approprié, par exemple un acide halogénhydrique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ; un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ; un composé inorganique alcalin, par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium ;

   un carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou l'hydrogénocarbonate de sodium en 

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 l'absence ou en présence d'un solvant approprié (par exemple l'eau ou un solvant mixte constitué d'eau et d'un alcool inférieur tel que méthanol ou éthanol), à 50-150 C, de préférence 70-100 C, pendant 3 à 24 heures. 



   Le composé de formule (la), (lc) ou   (l)   peut être acylé en utilisant un acide carboxylique de formule (3) pour obtenir le composé désiré correspondant de formule (lb), (Id) ou (lm), ladite acylation pouvant être effectuée en conduisant une réaction classique de formation de liaison amide. Dans ce cas, ledit acide carboxylique de formule (3) peut être un acide carboxylique activé. 



   La réaction de formation de liaison amide peut être effectuée en appliquant des conditions de réaction pour une réaction classique de formation de liaison amide. 



  Par exemple, (a) un procédé utilisant l'anhydride d'acide mixte, qui est un procédé consistant à faire réagir un acide carboxylique (3) avec un acide   alkylhalogénocarbo-   xylique pour obtenir un anhydride d'acide mixte, puis à faire réagir cet anhydride d'acide mixte avec un composé (la), (lc) ou (H) ; (b) un procédé utilisant un ester activé ou un procédé utilisant un amide activé, qui est un procédé qui consiste à convertir un acide carboxylique (3) en un ester activé, par exemple l'ester p-nitrophénylique, l'ester de N-hydroxysuccinimide ou l'ester de l'hydroxybenzotriazole ; ou en un amide activé, par exemple la benzoxazoline-2-thione, puis à faire réagir ledit ester activé ou amide activé avec un composé de formule (la), (lc) ou   (If)   ;

   (c) un procédé utilisant un carbodiimide, qui est un procédé qui consiste à   déshydrocondenser   un acide carboxylique (3) avec un composé de formule générale (la), (lc) ou (1t) en présence d'un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le carbonyldiimidazole ;

   (d) un procédé utilisant un halogénure d'acide carboxylique qui est un procédé qui consiste à 

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 convertir un acide carboxylique (3) en un halogénure d'acide carboxylique, puis à faire réagir ledit halogénure avec un composé de formule générale (la), (lc) ou (le) (e) comme autres procédés, on peut citer par exemple un procédé consistant à convertir un acide carboxylique (3) en un anhydride d'acide carboxylique en utilisant par exemple l'anhydride acétique comme agent déshydratant, puis à faire réagir cet anhydride d'acide carboxylique avec un composé de formule générale (la), (lc) ou   (if.) ;

     ou un procédé consistant à faire reagir un ester d'un acide carboxylique (3) et un alcool inférieur avec un composé de formule générale (la), (lc) ou   (lB.)   sous pression élevée et à une température élevée. On peut également utiliser un procédé dans lequel on active un acide carboxylique avec un composé du phosphore tel que la triphénylphosphine ou le chlorophosphate de diéthyle, puis on fait réagir cet acide carboxylique activé (3) avec un composé de formule générale (la), (lc) ou   (lul).   



   Comme acide alkylhalogénacarboxylique utilisé dans le procédé utilisant l'anhydride d'acide mixte, on peut citer à titre d'exemples le chloroformiate de méthyle, le bromoformiate de méthyle, le chloroformiate d'éthyle, le bromoformiate d'éthyle ou le chloroformiate d'isobutyle. 



  L'anhydride d'acide mixte est préparé par une réaction de Schotten-Baumann, ledit anhydride d'acide mixte étant amené à réagir, sans séparation du système réactionnel, avec un composé de formule générale (la), (lc) ou (12) en donnant un composé de formule générale (lb), (Id) ou (lm) selon la présente invention. La réaction de Schotten-Baumann est généralement conduite en présence d'un composé basique. 



  Comme composé basique, on peut également utiliser tout composé généralement utilisé dans la réaction de SchottenBaumann, par exemple une base organique telle que la tri- éthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la diméthylaniline, la   N-méthylmorpholine,   la   4-diméthylaminopyridine,   

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 le 1, 5-diazabicycloÍ4, 3, OJnonène-5 (DBN), le 1, 5-diazabicycle/5, 4, Ojundécène-5 (DBU) ou le 1, 4-diazabicyclo/2, 2, 2Joctane (DABCO) ; un composé basique inorganique tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium ou l'hydrogénocarbonate de sodium. 



  Cette réaction est conduite à une température comprise entre -20  et   1000C,   de préférence entre 0 et   500C,   et la durée de réaction est d'environ 5 minutes à 10 heures, de préférence de 5 minutes à 2 heures. La réaction d'un anhydride d'acide mixte ainsi obtenu avec un composé de formule générale (la), (lc) ou   (lS.)   est conduite entre environ - 20 à 150 C, de préférence entre 10 et   50 C,   pendant environ 5 minutes à 10 heures, de préférence environ 5 minutes à 5 heures. Le procédé utilisant l'anhydride d'acide mixte peut être conduit sans solvant, mais on utilise généralement un solvant.

   Comme solvant, on peut également employer tout solvant couramment utilisé dans un procédé utilisant l'anhydride d'acide mixte, en particulier un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloréthane ; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, ou le xylène ; un éther tel que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane ; un ester tel que l'acétate de méthyle ou l'acétate d'éthyle ; un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoryltriamide.

   Pour conduire la réaction, le rapport de la quantité d'acide carboxylique (3) à la quantité d'acide alkylhalogénocarboxylique à la quantité de composé de formule générale (1), (lc) ou   (1#)   n'est pas particulièrement limité, et l'on utilise en général une quantité au moins équimolaire de chacun de ces corps réactionnels, de préférence 1 à 2 fois la quantité molaire de l'acide alkylhalogénocarboxylique et de composé de formule générale (1), (lc) ou   (lut)   par rapport à l'acide carboxylique (3). 



   Pour mettre en oeuvre le procédé susmentionné 

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 de (b), qui est un procédé utilisant un ester activé ou un amide activé, par exemple en utilisant le benzoxazoline-2-thionamide, la réaction peut être conduite dans un solvant inerte approprié qui n'exerce pas d'effet nuisible sur la réaction, par exemple un solvant analogue à celui qui peut être utilisé dans le procédé susmentionné utilisant l'anhydride d'acide mixte ou un autre solvant tel que la   I-méthyl-2-pyrrolidone,   à une température de 0 à   l50 C,   de préférence de 10 à   100 C,   pendant 0,5 à 75 heures. 



  Quant au rapport de la quantité de composé de formule générale (la), (lc) ou   (lu),   à la quantité de benzoxazoline-2thionamide, il s'agit d'au moins une quantité équimolaire, de préférence équimolaire à 2 fois la quantité molaire du dernier composé par rapport au premier. Lors de l'utilisation d'ester de N-hydroxysuccinimide, un composé basique approprié, par exemple un composé basique qui peut être utilisé dans le procédé susmentionné utilisant l'halogénure d'acide carboxylique (d) peut également être utilisé pour conduire avantageusement la réaction. 



   Pour mettre en oeuvre le procédé susmentionné utilisant un halogénure d'acide carboxylique (d), on fait réagir un acide carboxylique (3) avec un agent d'halogénation pour préparer un halogénure d'acide carboxylique, puis on fait réagir ledit halogénure d'acide carboxylique avec un composé de formule générale (la), (lc) ou   (lt),   ledit halogénure d'acide carboxylique pouvant être utilisé avec ou sans séparation du système réactionnel. La réaction dudit halogénure d'acide carboxylique avec un composé de formule générale (la), (lc) ou   (l)   peut être effectuée en présence d'un agent de déshydrohalogénation dans un solvant.

   Comme agent de déshydrohalogénation, on peut utiliser un composé basique courant,   c'est-à-dire   autre que celui utilisé dans la réaction de Schotten-Baumann, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, le carbonate d'argent, un 

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 alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium. On peut également utiliser un excès de composé de formule (la), (lc) ou   (l)   comme agent de déshydrohalogénation.

   Comme solvant, autre que celui utilise dans la réaction susmentionnée de Schotten-Baumann, on peut citer l'eau, un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, le   3-méthoxy-l-butanol,   l'éthyl-cellosolve ou le méthyl-cellosolve ; la pyridine, l'acétone ou l'acétonitrile ; ou un solvant mixte consistant en deux ou plusieurs des solvants susmentionnés. Le rapport de la quantité de composé de formule (la), (lc) ou   (l ! L) à   la quantité de l'halogénure d'acide carboxylique n'est pas particulièrement limitatif, et il peut être choisi dans une large plage et, en général, on utilise une quantité au moins équimolaire, de préférence une quantité équimolaire à 2 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier.

   La température de réaction est généralement comprise entre-30 et   180oC,   de préférence entre environ 0 et   150 C,   et généralement, la réaction est terminée au bout d'environ 5 minutes à 30 heures. 



   L'halogénure d'acide carboxylique est préparé en faisant réagir un acide carboxylique (3) avec un agent d'halogénation en présence ou non d'un solvant. Comme solvant, on peut utiliser tout solvant n'ayant pas d'effet nuisible sur la réaction, par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène ; un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone ; un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther de diéthyle ;

   ou un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide ou le   diméthylsulfoxyde.   Comme agent d'halogénation, on peut utiliser un agent d'halogénation courant qui peut convertir le groupe hydroxyle de l'acide carboxylique, par exemple le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le penta- 

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 chlorure de phosphore ou le pentabromure de phosphore.

   Le rapport de la quantité de l'acide carboxylique (3) à la quantité de l'agent d'halogénation n'est pas particulièrement limitatif et il peut être choisi dans une large plage lorsque la réaction est conduite en l'absence de solvant, le dernier étant utilisé en un fort excès par rapport au premier, tandis qu'en présence d'un solvant, le dernier est utilisé en une quantité au moins équimolaire environ, de préférence 2 à 4 fois la quantité molaire du premier. La température de réaction et la durée de réaction ne sont pas particulièrement limitatives, et en général, la réaction est conduite entre environ la température ambiante et   100 C,   de préférence entre 50 et   80 C,   pendant 30 minutes à 6 heures. 



   Dans le procédé susmentionné dans lequel un acide carboxylique (3) est activé avec un composé du phosphore tel que la triphénylphosphine ou le chlorophosphate de diéthyle, puis l'acide carboxylique activé (3) est amené à réagir avec un composé de formule (la), (lc) ou   (liL),   la réaction est conduite dans un solvant approprié.

   Comme solvant, on peut utiliser tout solvant n'ayant pas d'effet nuisible sur la réaction, et en particulier un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthyle, le chloroforme ou le dichloréthane ; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène ; un éther tel que l'éther de   diéthyle,   le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane ; un ester tel que l'acétate de méthyle ou l'acétate d'éthyle ; un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoryl-triamide. Dans cette réaction, le composé de formule (la), (lc) ou   (If)   proprement dit peut servir de composé basique, et la réaction est conduite de préférence lorsque le composé de formule (la), (lc) ou   (lue)   est utilisé en excès.

   Au besoin, on peut utiliser un autre composé basique, par exemple un composé basique organique tel que la triéthyl- 

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 amine, la triméthylamine, la pyridine, la diméthylaniline, la N-méthylmorpholine, la 4-diméthylaminopyridine, le 1, 5diazabicyclo/4, 3, OJnonène-5 (DBN), le 1, 5-diazabicycloj5, 4, Q/undécène-5 (DBU) ou le 1, 4-diazabicycloL2, 2, 27octane (DABCO) ; un composé basique inorganique tel que le carbo- nate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium ou l'hydrogénocarbonate de sodium. La réaction peut être conduite entre environ 0 et   150 C,   de préférence entre environ 0 et   100 C,   pendant environ 1 à 30 heures.

   Le rapport de la quantité de composé de formule (la), (lc) ou   (l)   à la quantité du composé de phosphore et d'acide carboxylique de formule (3), est généralement au moins une quantité équimolaire, de préférence 1 à 3 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. 



   Dans le processus réactionnel formule-1, un composé de formule (la) ou (lb) peut être estérifié avec un alcool en donnant le composé désiré correspondant de formule (lc) ou   (ld).   



   Cette réaction d'estérification peut être conduite dans des conditions réactionnelles analogues à celles d'une réaction d'estérification classique, par exemple (i) par déshydrocondensation en présence d'un agent déshydratant dans un solvant ; ou (ii) par réaction en présence d'un catalyseur acide ou basique dans un solvant convenable. Comme solvant utilisé dans le procédé   (i),   on peut citer un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloréthane ; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène ; un éther tel que l'éther de   diéthyle,   le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane ; un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou   l'hexaméthylphosphoryl-triamide.   



   Comme agent déshydratant, on peut citer par exemple le dicyclohexylcarbodiimide ou le carbonyldiimidazole. Le rapport de la quantité de composé de formule 

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 (la) ou (lb) à la quantité d'alcool de formule (4), correspond à au moins une quantité équimolaire, de préférence équimolaire à 1,5 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. Le rapport de la quantité d'agent déshydratant utilisé à la quantité de composé de formule (la) ou (lb) est au moins une quantité équimolaire, de préférence équimolaire à 1,5 fois la quantité molaire du premier par rapport au dernier.

   La température de réaction est gé-   néralement   comprise entre la température ambiante et   150 C,   de préférence entre 50 et   100 C,   et la réaction est généralement terminée en 1 à 10 heures. Comme catalyseur acide utilisé dans le procédé de (ii), on peut citer un acide inorganique tel que le gaz chlorhydrique, l'acide sulfurique concentré, un acide phosphorique, un acide polyphosphorique, le trifluorure de bore ou l'acide perchlorique ; un acide organique tel que l'acide trifluoracétique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzène-sulfonique ou l'acide éthane-sulfonique ; un anhydride d'acide tel que l'anhydride d'acide trichlorométhanesulfonique ou l'anhydride d'acide trifluorométhane-sulfonique ; le chlorure de thionyle ;

   ou le diméthylacétal acétonique. 



  De plus, on peut également utiliser une résine acide d'échange d'ions comme catalyseur dans la présente invention. Comme catalyseur basique, on peut utiliser tout catalyseur basique qui est connu en pratique, par exemple un composé basique inorganique tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium ou le carbonate d'argent ; un alcoolate tel que le   méthylate   de sodium ou l'éthylate de sodium. Cette réaction peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant.

   Comme solvant à utiliser dans la réaction, on peut avantageusement avoir recours à tout solvant utilisé dans une réaction classique d'estérifica- 

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 tion, en particulier un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène ; un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone ; un éther tel que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'éther monométhvlique de l'éthylène-glycol. De plus, la réaction peut avantageusement être conduite en utilisant un agent déshydratant tel que le chlorure de calcium anhydre, le sulfate de cuivre anhydre, le sulfate de calcium anhydre ou le pentoxyde de phosphore.

   Le rapport de la quantité de composé de formule (la) ou (lb) à la quantité d'alcool (4) n'est pas particulièrement limitatif, et peut être choisi dans une large plage ; en l'absence de solvant, on utilise l'alcool (4) en un fort excès, tandis qu'en présence de solvant, on utilise une quantité équimolaire à 5 fois la quantité molaire, de préférence à 2 fois la quantité molaire d'alcool (4) à la quantité du composé de formule (la) ou (lb). La température de réaction n'est pas particulièrement limitée, et en général elle est comprise   entre-20  et 200 C,   de préférence entre 0 et   150 C,   et la réaction est généralement terminée en 1 à 20 heures. 



   Dans le processus réactionnel formule-1 susmentionné, un composé de formule (la) peut être préparé en hydrolysant un composé de formule (lb), (lc),   (Id),     (ln),     (le)   ou (lm) dans des conditions analogues à celles de l'hydrolyse d'un composé de formule (2). La réaction de formation de la liaison amide d'un composé de formule (la) ou (lb) peut être conduite dans des conditions analogues à celles de la réaction de formation d'une liaison amide d'un composé de formule (la), (le) ou   (if).   



   La réaction d'un composé de formule (la),   (lez   ou (lc) avec un composé de formule (5) s'effectue jusqu'à achèvement en l'absence d'un solvant ou généralement en présence d'un solvant inerte à une température généralement comprise entre la température ambiante et   2000C,   de 

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 préférence entre la température ambiante et   120 C,   pendant plusieurs heures à 24 heures.

   Comme solvant inerte, on peut utiliser un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther diméthylique de l'éthylène-glycol ; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène ; un alcool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol ; un solvant polaire tel que le diméthylformamide, le   diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphos-   phoryl-triamide, l'acétone ou l'acétonitrile. La réaction peut avantageusement s'effectuer en utilisant un composé basique tel qu'un agent désacidifiant. Comme composé basique, on peut citer à titre d'exemple le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, une amine tertiaire telle que la   triéthyl-   amine, la tripropylamine, la pyridine ou la quinoléine.

   En outre, la réaction peut être conduite par addition d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium ; ou   d'hexaméthylphosphoryl-triamide   comme accélérateur de la réaction, si nécessaire. Le rapport de la quantité de composé de formule (la),   (lue)   ou (le) à la quantité de composé de formule (5) n'est pas particulièrement limitatif et peut être choisi dans une large plage ; en général, on utilise une quantité équimolaire à un excès, de préférence une quantité équimolaire à 5 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. 



   Dans des conditions de réaction analogues à celles utilisées dans la réaction du composé (1), (le) ou   (lut)   avec le composé (5), le composé susmentionné (lo), (lp) ou (lq) peut être sulfonylé pour préparer un composé représenté par la formule générale 

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 EMI27.1 
 
 EMI27.2 
 dans laquelle R2, A, n et la liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbo- styryle-sont comme défini ci-dessus ; et R 'est un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes   d'halogène).   
 EMI27.3 
 



  En outre, parmi les composés de formule généraD le (1), un composé ayant un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle inférieur) représenté par R4 peut être introduit dans un com- posé représenté par la formule générale 
 EMI27.4 
 
 EMI27.5 
 1 2 3 5 dans laquelle R, R2, R3, R ', A, n et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 de squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus, par un procédé dans des conditions analogues à celles utilisées dans l'acylation du composé (la) avec le composé (3). 



   Le composé (lr) ainsi obtenu peut être introduit dans le composé (lo) par traitement à l'eau, un alcool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, ou avec un solvant mixte consistant en de l'eau et un alcool inférieur, en présence d'un acide minéral tel 

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 que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, entre la température ambiante et 150 C, de préférence entre 60 et 120 C, pendant environ 30 minutes à 15 heures. 



   Le composé de la présente invention peut également être préparé par des procédés représentés par le processus réactionnel   formule-II   suivant. 

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  (? Ci ... .-"- -" --''-- =-- c /)/. 



  - - 2-.- CCCH""""'-. i, crr. aticr. de '/liaison ce hycr : )'-.. 



  -c """' .""-'. c (lay) < R-. 'nb.)" .)" . formation de liaison c7lat'.'. cr smide'= ' R'+ix CCCH CCCH 3" ,--"-- < -) ,, '""' ''"--.-i ls'i CH ' ¯sDer /'-T :,,--3--,"r./'' 'C /'' ""- 2 f . n-- 21 '2 :) ' t) 1 R c -c"'--c 71, /1 

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 EMI30.1 
 1 2 3'5 Dans cette formule, R, R, R, R, R, X, A, n et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini cidessus. 



   Ainsi, le composé de formule (6) est amené à réagir avec un composé de formule (7), puis le composé in-   termédiaire   formé est hydrolyse ; de plus, le produit obtenu est hydrolysé, acylé, estérifié ou traité par un procédé de combinaison de ces réactions pour obtenir le dérivé de carbostyryle désiré. 



   La réaction d'un composé de formule (6) avec un composé de formule (7) peut être effectuée en présence d'un composé basique dans un solvant approprié. Comme composé basique utilisé dans la réaction, on peut citer une amine organique telle que la   triéthylamine-la triméthyl-   amine, la pyridine, la pipéridine, la   N-méthylmorpholine   ou la   4-diméthylaminopyridine   ; un composé basique inorganique tel que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium ou l'hydrogénocarbonate de potassium ; un sel de métal alcalin d'acide gras aliphatique tel que l'acétate de sodium ou de potassium ou le propionate de sodium ;

   un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium. 



   Comme solvant à utiliser dans la réaction, on peut citer à titre d'exemples un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol ; un hydrocarbure tel que l'hexane ou le cyclohexane ; un éther tel que l'éther diméthylique du diéthylène-glycol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther de diéthyle ; un ester tel que l'acétate d'éthyle ou l'acétate de méthyle ; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène ; ainsi que l'eau, l'acide acétique, l'anhydride acétique et la pyridine./ 

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Le rapport de la quantité de composé de formule (6) à la quantité de composé de formule (7) est au moins une quantité équimolaire, de préférence équimolaire à 2 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. 



  La réaction est généralement conduite entre 50 et   200 C,   
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 de préférence entre 80 et 150 C, pendant environ 30 minutes à 5 heures. 



   En faisant réagir un composé de formule (6) avec un composé de formule (7), on obtient un produit intermédiaire ayant la formule suivante : 
 EMI31.2 
 
 EMI31.3 
 1, 5 /dans laquelle R, R2, et la liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini   ci-dessus.,   Ce produit intermédiaire peut aisément être hydrolysé par chauffage au reflux dans un mélange eau-acétone pour obtenir un composé de formule (lb'). Le composé ainsi obtenu de formule (lb') peut aisément être converti en un composé de formule (la') dans des conditions analogues à celles de l'hydrolyse d'un composé de formule (2) dans le processus réactionnel for-   mule-I   susmentionné. 



   En outre, un composé de formule (lb') ou (la') peut également être estérifié par un procédé analogue a celui décrit dans la réaction d'estérification du processus réactionnel formule-I susmentionné, en utilisant un composé de formule (4) pour préparer un composé correspondant de formule (ld') ou   (le'),   respectivement. De plus, 

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 un composé de formule (la'),   (le')   ou   (il')   peut également être acylé par un procédé analogue à celui décrit dans la réaction d'acylation du processus réactionnel formule-l susmentionné, en utilisant un composé de formule (3), pour préparer un composé correspondant de formule (lb'), (1d') ou (lm') respectivement. 



   Un composé de formule (lb') ou (la') peut être traité par un procédé analogue à celui décrit dans la réaction d'amidation du processus réactionnel formule-I susmentionné pour préparer un composé de formule   (lu')   ou (ln') respectivement. 



   La réaction d'un composé de formule (la'),   (1')   ou   (le')   avec un composé de formule (5) peut être effectuée dans des conditions analogues à celles décrites dans la réaction d'un composé de formule (la), (12) ou (le) avec un composé de formule (5) dans le processus réactionnel formule-I susmentionné. 



   En outre, un composé de formule   (le'),   (ld'),   (li')   ou (ln') peut être facilement hydrolysé pour être introduit dans un composé de formule (la') par un procédé mis en oeuvre dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction d'hydrolyse d'un composé de formule (2) du processus réactionnel   formule-I.   



   Le composé de formule générale (lo'), (lp') ou (lq') peut être introduit dans un composé de formule gene- raie : 
 EMI32.1 
 
 EMI32.2 
 1 2 3 41 dans laquelle R, R, R3, R ', A, n et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette 

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 de carbostyryle sont comme défini ci-dessus, par sulfonation dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction de (la'),   (le')   ou   (lt')   avec un composé de formule (5). 



   Parmi les composés de formule générale (1), ceux ayant un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme 
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 substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène) et dans lesquels la liaison carbone-carbone 
 EMI33.2 
 ,/ de-CH---C de la chaîne latérale de formule /COR - (A)-CH---C une double liaison, peuvent n \ N-R Ro 
 EMI33.3 
 introduits dans un composé de formule générale : 
 EMI33.4 
 
 EMI33.5 
 2 dans laquelle Rl, R, R, R, R ', A, n et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus, par acylation dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction du composé de formule générale (la) avec le composé de formule (3). 



   Le composé de formule (lr') peut être introduit dans un composé de formule   (lo')   dans des conditions de réaction analogues à celles utilisées dans la réaction du composé de formule générale (lr). 



   Parmi les composés de la présente invention, ceux ayant une liaison simple dans la liaison carbonecarbone de-CH---C dans la chaîne latérale de formule 

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 3 - peuvent être préparés par réduction d'un NHR 
CH---C-CORcomposé correspondant dans lequel la liaison carbone-carbone est une double liaison, comme indiqué dans le processus réactionnel   formule-III   suivant. 
 EMI34.2 
 



  Processus réactionnel formule-III/ 
 EMI34.3 
 COR). 



  -- n-='.--- n-\ 1 R educt "-- i 1 R2 Ri (l') 
 EMI34.4 
 zo dans lequel R , R, R2, R, A, n et la liaison carbone-carbone entre les 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus. 



   La réaction de réduction est généralement effectuée par réduction catalytique en présence d'un catalyseur de réduction approprié. Comme catalyseur à utiliser, on peut citer les catalyseurs de réduction catalytique habituels, par exemple le platine, l'oxyde de platine, le noir de palladium, le palladium sur carbone ou le nickel de Raney. La quantité de catalyseur utilisée est gé-   néralement   comprise dans la plage d'environ 0,2 à 0,5 fois le poids du composé de formule (1'). 



   La réduction catalytique est effectuée dans un solvant, par exemple   l'eau,   le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tétrahydrofuranne ou l'éther de diéthyle sous pression de 0,1 à 1 MPa, de préférence 0,1 à 0,3 MPa d'hydrogène gazeux, entre-30 C et le point d'ébullition du solvant, de préférence entre   OOC   et environ la température ambiante, sous agitation convenable. 



   En outre, on peut convertir un composé de la présente invention en un autre composé de la présente in- 

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 vention par des procédés indiqués dans le processus réactionnel formules IV à VI suivants. 



  /Processus réactionnel formule-IVJ 
 EMI35.1 
 
 EMI35.2 
 1 3 4 dans lequel R , R, A, n et la liaison carbone-   carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus ; et R est un groupe   alkoxy inférieur. 



   La réaction visant à obtenir un composé de formule (lf) à partir d'un composé de formule (le) est conduite par traitement d'un composé de formule (le) dans une solution d'acide bromhydrique entre 50 et   1500C   pendant environ 5 à 10 heures. 
 EMI35.3 
 processus réactionnel formule-veg 
 EMI35.4 
 COR CCR - /"N-R -p ! -R ' '- > . . 



  0 agent 1i C d'alkylation : " R (1h) R 
 EMI35.5 
 234 où R , A, n et la liaison carbone-carbone   entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus ; zest un groupe alkyle   inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe phényl- (alkyle inférieur). 

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   La réaction d'alkylation d'un composé de formule   (lg)   est conduite en présence d'un composé basique tel que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, le potassium métallique, le sodium métallique, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium ou l'hydrogénocarbonate de potassium, dans un solvant approprié. 



   Comme solvant à utiliser, on peut citer à titre d'exemples un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther de diéthyle ou l'éther diméthylique du di- éthylène-glycol ; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène ou le chlorobenzène ; un solvant polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde,   l'hexaméthylphosphoryl-triamide   ou l'eau ammoniacale ; ou un mélange de ces solvants. 



    Comme agent d'alkylation, on peut citer un alkyle halogéné de formule R-X (où Ril est comme défini   ci-dessus ; X est un atome d'halogène) ; un sulfate dialkylique tel que le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle ; un toluène-sulfonate tel que le   p-toluènesulfo-   nate de benzyle ou le p-toluènesulfonate de méthyle. Le rapport de la quantité de l'agent d'alkylation à la quantité de composé de formule   (lg)   n'est pas particulièrement limitatif, et on utilise en général au moins une quantité équimolaire, de préférence équimolaire à 2 fois la quantité molaire du premier par rapport au dernier.

   La réaction est conduite en général entre environ 0 et   70 C,   de préférence entre   0 C   et la température ambiante, et elle est terminée en général en 30 minutes à 12 heures. 

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 /Processus réactionnel formule-VI/ 
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 C cc ('\) ïo 'Peduction ' - 
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 1 3 4 dans lequel R, R2 L danslequelR,R,R,R, et n sont comme défini : J3ci-dessus. 



   La déshydrogénation d'un composé de formule (if) pour obtenir un composé de formule   (lk)   est effectuée dans un solvant approprié en présence d'un agent de déshydrogénation. Comme agent de déshydrogénation utilisé, on peut citer une benzoquinone telle que la 2,3-dichloro-5, 6-dicyanobenzoquinone ou la 2,3, 5,   6-tétrachlorobenzoquinone   (un nom commun est le chloranile) ; un agent d'halogénation tel que le N-bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide ou le brome ; un catalyseur de déshydrogénation tel que le dioxyde de sélénium, le palladium sur carbone, le noir de palladium, l'oxyde de palladium ou le nickel de Raney.

   Le rapport de la quantité de l'agent de déshydrogénation utilisé n'est pas particulièrement limitatif ; dans le cas de l'agent d'halogénation, 1 à 5 fois la quantité molaire, de préférence 1 à 2 fois la quantité molaire de l'agent d'halogénation sont utilisées par rapport au composé de formule (li) ; dans le cas de l'agent de déshydrogénation, on utilise de préférence généralement un excès de cet agent ; dans le cas d'autres types d'agent de déshydrogénation, on utilise généralement une quantité équimolaire à un excès.

   Comme solvant, on peut citer à titre d'exemple un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le méthoxyéthanol ou le diméthoxyéthane ; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène ou le cu- 

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 mène ; un hydrocarbure halogéné tel que le dichloréthane, le dichlorométhane, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone ; un alcool tel que le butanol, l'alcool amylique ou l'hexanol ; un solvant protique polaire tel que l'acide acétique ; un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoryl-triamide. La réaction est généralement conduite entre la température ambiante et   300 C,   de préférence entre la température ambiante et   200 C,   et la réaction est terminée en environ 1 à 40 heures. 



   En outre, la réduction du composé de formule   (lk)   pour préparer un composé de formule (li) est conduite dans des conditions de réduction catalytique habituelles dans un solvant approprié en présence d'un catalyseur métallique. Comme catalyseur que l'on utilise, on peut citer à titre d'exemple un catalyseur métallique tel que le palladium, le palladium sur carbone, le platine et le nickel de Raney. Comme solvant utilisé, on peut citer comme exemples l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'hexane, le cyclohexane, l'acétate d'éthyle et un mélange de ces solvants. 



   La réduction catalytique peut être conduite sous pression normale d'hydrogène, ou sous pression, généralement sous pression normale d'hydrogène jusqu'à 1,96 MPa, de préférence entre une pression normale d'hydrogène et 0,98 MPa, entre 0 et   150oC,   de préférence entre la température ambiante et   100 C.   



   Parmi les composés de formule générale   (1),   
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 ceux ayant un groupe hydroxyle représentés par le symbole o peuvent également être préparés par désalkylation d'un 
R2,composé dans lequel R2 est un groupe alkoxy inférieur avec une solution aqueuse d'acide bromhydrique sous chauffage. 



   De. plus, le composé de formule générale (1), présentant un groupe hydroxyle représenté par le symbole 
 EMI38.2 
 o R, peut également être préparé par hydrolyse d'un compose 

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 0 de formule générale (1) dans laquelle est un groupe 
R2benzoyloxy (qui peut porter, comme substituants, des atomes d'halogène). L'hydrolyse peut être conduite dans un solvant approprié en présence d'un composé acide ou basique. Comme solvant utilisé, on peut citer comme exemples l'eau, un alcool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol ; des éthers tels que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne ; ou un mélange de ces solvants. Comme acide utilisé, on peut citer à titre d'exemple des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique.

   Comme composés basiques, on peut citer à titre d'exemples un hydroxyde métallique tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de calcium. La réaction est généralement conduite entre la température ambiante et   150 C,   de préfé- 
 EMI39.2 
 rence entre 80 et 120 C, et est terminée en général en 1 à 15 heures. 



   Parmi les composés de formule générale (1), ceux présentant un groupe alkoxy inférieur représenté par le symbole R2 peuvent être préparés par alkylation d'un 
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 composé correspondant portant un groupe hydroxyle repré- 2 sente par le symbole Comme agent d'alkylation utilisé dans la réaction d'alkylation, on peut citer à titre d'exemples un halogénure d'alkyle inférieur tel que l'iodure de méthyle, le chlorure d'éthyle et le bromure de tertio-butyle ; le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle. D'autres types d'agent d'alkylation tels que le diazométhane peuvent aussi être utilisés. 



   La réaction est conduite dans un solvant inerte, par exemple une cétone telle que l'acétone ou la méthyl- éthyl-cétone ; un éther tel que l'éther de diéthyle ou le dioxanne ; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène ; l'eau ; la pyridine ; le   dimé-   thylformamide ; le   diméthylsulfoxyde   ou   l'hexaméthylphos-   phoryl-triamide. 

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   L'alkylation peut également être effectuée en utilisant le composé basique utilisé dans la réaction d'acylation suivante. En outre, l'alkylation peut être conduite en utilisant l'oxyde d'argent comme catalyseur. 



  La réaction est conduite à une température comprise entre   0 C   et le point d'ébullition du solvant utilisé. Le rapport de la quantité de l'agent d'alkylation à la quantité du composé de formule (1), comportant un groupe hydroxyle 
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 2 représenté par le symbole correspond 1 à 3 fois la quantité molaire. La réaction est généralement terminée en 1 à 15 heures. 



   Parmi les composés de formule générale   (1),   ceux ayant un groupe benzoyloxy (qui peut porter, comme substituants, des atomes d'halogène) peuvent être préparés 
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 par acylation, c'est-à-dire benzoylation d'un composé cor- 2 respondant dans lequel R est un groupe hydroxyle. Comme agent de benzoylation utilisé, on peut citer à titre d'exemples un halogénure de benzoyle tel que le chlorure de pchlorobenzoyle et le chlorure de benzoyle ; l'anhydride benzoïque et l'acide benzoïque. Lorsqu'on utilise un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide comme agent d'acylation, la réaction d'acylation est conduite en présence d'un composé basique.

   Comme composé basique utilisé, on peut citer à titre d'exemples un métal alcalin tel que le sodium métallique ou le potassium métallique ; un hydroxyde, carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin ; une amine aromatique telle que la pyridine ou la pipéridine. La réaction est conduite en l'absence ou en présence d'un solvant, généralement dans un solvant approprié. Comme solvant utilisé, on peut citer comme exemples les cétones telles que l'acétone et la   méthyl-éthyl-cétone   ; des éthers tels que l'éther de diéthyle et le dioxanne ; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène, l'eau et la pyridine. 



   Le rapport de l'agent d'acylation utilisé à la 

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 quantité de matière de départ est au moins une quantité   équimolaire   et généralement une quantité équimolaire à un fort excès du premier par rapport au dernier. La réaction 
 EMI41.1 
 est conduite entre 0 et 150 C et généralement entre 0 et 80 C. La réaction est terminée en 0, 5 à 10 heures. Lorsqu'on utilise un acide tel que l'acide benzoïque comme agent d'acylation, la réaction s'effectue avantageusement par addition d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique ; d'un acide sulfonique tel que l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique ou l'acide éthanesulfonique dans le système réactionnel, et en maintenant la réaction à une température de 50 à   120oC.   



   Parmi les composés de la présente invention représentés par la formule générale (1), ceux ayant un atome 
 EMI41.2 
 1 d'hydrogène représenté par et également une double liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle peuvent exister sous forme tautomère lactame-lactime, comme représenté par l'équation suivante : 
 EMI41.3 
 
 EMI41.4 
 dans laquelle R, R2, R3, A et n sont comme défini ci-dessus. 



   Parmi les composés représentés par la formule générale (1), les composés présentant un groupe acide peuvent facilement former des sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Ces bases comprennent des bases inorganiques, par exemple des hydroxydes métalliques tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de calcium ; des carbonates et hydrogénocarbo- 

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 nates de métal alcalin tels que le carbonate de sodium et l'hydrogénocarbonate de sodium ; des alcoolates de métal alcalin tels que le méthylate de sodium et l'éthylate de potassium. 



   En variante, parmi les composés représentés par la formule générale (1), les composés ayant un groupe basique peuvent facilement former des sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Ces acides comprennent des acides inorganiques, par exemple l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ; des acides organiques par exemple l'acide acétique, l'acide   p-toluène-sulfonique,   l'acide éthanesulfonique, l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide succinique et l'acide benzoïque. 



   Les composés de la présente invention obtenus par les procédés ci-dessus peuvent facilement être isolés et purifiés des traces du système réactionnel par les techniques classiques de séparation, par exemple distillation, recristallisation, chromatographie sur colonne, chromatographie préparative en couche mince, et extraction au solvant. 



   Le composé de formule générale (2) utilisé comme matière de départ dans le processus réactionnel formuleI susmentionné est un composé nouveau et il peut être préparé d'après le processus représenté dans le processus réactionnel formule-VII suivant. 



  Processus réactionnel   formule-VII/   
 EMI42.1 
 

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 EMI43.1 
 1 0 dans lequel et la liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus ; et X est un atome d'halogène. 



   Le composé de formule générale (2) est préparé par réaction du composé de formule générale (8) avec le composé de formule générale (9). Cette réaction est conduite dans un solvant   approprié,   en présence d'un composé basique, entre la température ambiante et   200 C,   de préférence entre 60 et   100 C,   pendant 1 à 24 heures.

   Comme solvant inerte utilisé, on peut citer a titre d'exemple des éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, les éthers diméthylique ou   diet-plique   du   diéthylène-glycol ;   des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène ; des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol ; des solvants polaires tels que le   diméthylformamide   et le diméthylsulfoxyde.

   Comme composé basique, on peut utiliser des composés basiques inorganiques tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, le méthylate de sodium et l'éthylate de sodium ; des amines tertiaires telles que la tri- éthylamine, la tripropylamin, la pyridine et la quinoléine ; et d'autres composés basiques choisis dans une large gamme. 



   La réaction susmentionnée peut être conduite par addition d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium comme accélérateur de réaction. 



   Le rapport de la quantité du composé (8) à la quantité du composé (9) n'est pas particulièrement limitatif, et on utilise généralement une quantité équimolaire à un fort excès, de   préférence   une quantité équimolaire 

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 à 5 fois la quantité molaire, de préférence une quantité équimolaire à 1,2 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. 



   Le composé   représenté par   l'autre type de formule générale (2) peut être préparé à partir du composé   (2) par   des procédés conformes au processus réactionnel formules-VIII et IX suivant. 



  /Processus réactionnel   formule-VIII   
 EMI44.1 
 CCC VV // /'\ '"r=)' )-C-C- \ '-- 'r'r-1 OCR Agent v -------- C 2 2 (2a) (2b) 
 EMI44.2 
 2 6 7 8 1 1 dans lequel et la liaison carbo- ne-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci dessus. 



   Dans le processus réactionnel formule-VIII susmentionné, la réaction du composé (2a) avec l'agent d'alkylation peut être conduite dans des conditions analogues à celles mentionnées à propos de la réaction du composé (1g) avec l'agent d'alkylation conformément au processus réactionnel formule-V. 



  /Processus réactionnel   formule-IX/   
 EMI44.3 
 CCOR  C 7 CH R '. JCH,-C ---n-2-'. 1 t on ..,' '' '1 : C c ''Réduction ' R (2c) 
 EMI44.4 
 où RI, A, n et la liaison carbone-carbone 

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 entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont   comme   défini ci-dessus. 



   La déshydrogénation et la réduction dans le processus réactionnel   formule-IX   peuvent être conduites dans des conditions analogues à celles utilisées dans la déshydrogénation du composé (li) et la réduction du composé (1k) d'après le processus réactionnel formule-VI. 



   Certains composés représentés par la formule générale (5) utilisés comme matière de départ dans le processus réactionnel formule-II sont connus, et comprennent encore de nouveaux composés, et ces nouveaux composés peuvent être préparés par un procédé tel que représenté par le processus réactionnel formule-X suivant. 



  Processus réactionnel formule-j 
 EMI45.1 
 où zest comme défini ci-dessus. 



   Dans le processus réactionnel formule-X susmentionné, la réaction visant à obtenir le composé   (11)   par cyclisation du composé- (10) peut être conduite en présence de formamide N,   N-disubstitué,   et d'un catalyseur acide (qui est généralement appelé réactif de Vilsmaier), dans un solvant approprié ou sans solvant. Comme formamide N, Ndisubstitué, on peut citer à titre d'exemples le N,   N-dimé-   thylformamide, le N,   N-diéthylformamide,   le   N-éthyl-N-mé-   thylformamide et le   N-méthyl-N-phénylformamide.   Comme catalyseur acide, on peut citer à titre d'exemples l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle et le phosgène. 



  Comme solvant, on peut citer à titre d'exemples des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le 1, 2-dichlor- éthane et le 1,   2-dichloréthylène   ; des hydrocarbures aroma- 

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 tiques tels que le chlorobenzène et le 1,   2-dichlorobenzène.   



  Le rapport de la quantité de formamide N, N-disubstitué et du catalyseur acide à la quantité du composé de formule 
 EMI46.1 
 générale (10) peut en général être un fort excès, de préfé- 1 rence 2 à 5 fois la quantité molaire du premier et de 5 à 10 fois la quantité molaire du dernier par rapport au composé (10). La température de réaction peut généralement aller de 0 à   150 C,   de préférence d'environ 50 à 100 C, et la réaction est terminée en environ 3 à 24 heures. 



   La réaction visant à obtenir le composé (6a) à partir du composé (11) est conduite par chauffage du composé (11) en présence d'un acide halogénhydrique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ; d'un acide inorganique tel que l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ; d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium ; ou d'un composé alcalin inorganique tel que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou l'hydrogénocarbonate de potassium ; ou d'un acide organique tel que l'acide acétique, à une température de 50 à   150 C,   de préférence de 70 à 120 C, pendant environ 0,5 à 24 heures. 



   Le composé (8) utilisé pour la matière de départ dans le processus réactionnel formule-VII peut être préparé par un procédé conforme au processus réactionnel formule-XI suivant. 

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 EMI47.1 
 Processus réactionnel formule-XI/ 
 EMI47.2 
 o .-- -CCCH -- n '-. 



  .,-'.-L -' 2 - - (12) ) (121 Heduction - C-X tv-aloénation A 11').., n R'R'. 



  R 2 R 1 R (15) 
 EMI47.3 
 1 2 dans lequel R,R, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle g sont comme défini ci-dessus ; est un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule 0 est un atome d'halogène.-N 0 Dans le processus réactionnel formule-XI susmentionné, la réaction du composé (12) avec le composé (13) peut être conduite dans des conditions très analogues à celles de la réaction d'estérification du composé (la) ou (lb) avec le composé (4) du processus réactionnel formule-I. 



  Le composé (14) ainsi obtenu par l'estérification peut être converti en le composé correspondant (15) par réduction du composé (14). De plus, le composé (15) peut également être préparé directement par réduction du composé (12). Ces réductions peuvent être effectuées en utilisant un agent classique de réduction par hydrogénation. 

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  Comme agents de réduction-hydrogénation, on peut citer à titre d'exemples le borohydrure de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium et le diborane. La quantité de l'agent de réduction par hydrogénation est en général au moins une quantité équimolaire, de préférence une quantité équimolaire à 3 fois la quantité molaire, par rapport à la quantité du composé (12) ou (14). Lorsqu'on utilise l'hydrure de lithium et d'aluminium comme agent de réductionhydrogénation, on utilise de préférence la même quantité pondérale de l'agent réducteur que la quantité de composé (12) ou (14).

   La réduction est effectuée en général dans un solvant approprié tel que l'eau ; un alcool inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol ; un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, l'éther de diéthyle ou le diglyme, entre   environ-60   et   50 C,   de préférence entre-30 C et la température ambiante, pendant environ 10 minutes à 5 heures. Lorsqu'on utilise l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le diborane comme agent réducteur, on utilise de préférence un solvant anhydre tel que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne ou le diglyme. 



   La réaction d'halogénation du composé (15) pour   préparer   le composé (8) peut être conduite dans les conditions réactionnelles utilisées dans la réaction classique d'halogénation, par exemple par réaction du composé (15) avec un agent d'halogénation dans un solvant inerte ou sans solvant. 



   Comme agent d'halogénation, on peut citer à titre d'exemples les acides halogénhydriques tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ; le N, N-   dimethyl-1,   2,2-trichlorovinylamide, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle. Comme solvant inerte, on peut citer un éther tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne ; un hydrocarbure halogéné tel que le chloro- 

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 forme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone. Le rapport de la quantité du composé (15) à la quantité de l'agent d'halogénation peut être au moins une quantité équimolaire, généralement un fort excès du dernier par rapport au premier.

   La réaction est généralement conduite entre la température ambiante et environ   150 C,   de préférence entre la température ambiante et   80 C,   pendant environ 1 à 6 heures. 



   Certains composés de l'acide carboxylique (12) et leurs composés d'esters (14) utilisés comme matières de départ dans le processus réactionnel formule-XI susmentionné comprennent de nouveaux composés et ces nouveaux composés peuvent être préparés par des procédés tels que représentés par le processus réactionnel formules-XII à XVI suivant. processus réactionnel   formule-XII/   
 EMI49.1 
 
 EMI49.2 
 ? 10 où est comme défini ci-dessus ; est un atome d'hy- 
R2drogène ou un groupe alkyle inférieur. 



   Dans le processus réactionnel formule-XII susmentionné, la réduction du groupe nitro du composé (16) est effectuée dans des conditions généralement utilisées dans la réduction du groupe nitro, par exemple (a) par un procédé utilisant un catalyseur de réduction catalytique dans un solvant inerte approprié, ou (b) par un procédé utilisant un mélange de métal ou de sel métallique avec un acide, ou un métal ou un sel métallique avec un hydroxyde de métal alcalin, un sulfure ou un sel d'ammonium comme agent réducteur, dans un solvant inerte. 



   Lorsqu'on met en oeuvre un procédé (a) utilisant 

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 la réduction catalytique, des exemples de solvant utilisé sont l'eau ; des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol et l'éthylène-glycol ; des éthers tels que l'éther de   diéthyle,   l'éther de diméthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le monoglyme et le diglyme ; des hydrocarbures tels que l'hexane et le cyclohexane ; des esters tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, et des solvants aprotiques tels que le N, N-diméthylformamide. Comme catalyseurs de réduction catalytique, on peut citer à titre d'exemples le palladium, le noir de palladium, le palladium sur carbone, le platine, l'oxyde de platine, le chromite de cuivre et le nickel de Raney. 



   Le rapport de la quantité de catalyseur à la quantité de composé (16) peut être de 0,02 à 1,00 fois (en poids) la quantité du premier par rapport au dernier. 



  La réaction s'effectue généralement entre-20 et   150 C,   de préférence entre   OOC   et environ la température ambiante, sous pression d'hydrogène de 0,1 à 1,0 MPa pendant environ 30 minutes à 10 heures. Lorsqu'on utilise un procédé   (b),   on peut utiliser comme agent réducteur, une combinaison de fer, de zinc, d'étain ou de chlorure stannique avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ; ou une combinaison de fer, de sulfate ferreux, de zinc ou d'étain avec un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, un sulfure tel que le sulfure d'ammonium, l'eau ammoniacale ou un sel d'ammonium tel que le chlorure d'ammonium. Comme solvant inerte, on peut citer l'eau, l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol et le dioxanne.

   La température de réaction et la durée de réaction peuvent être choisies selon le type de catalyseur utilisé ; par exemple, dans le cas de la combinaison de sulfate ferreux avec l'eau ammoniacale, la réduction est avantageusement conduite à une température d'environ 50 à   150 C,   pendant 30 minutes à 10 heures. La quantité de l'agent réducteur utilisé est généralement d'environ au 

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 moins une quantité équimolaire, de préférence une quantité équimolaire à 5 fois la quantité molaire par rapport à la quantité de composé (16). La réaction du composé (17) avec le composé (18) peut être effectuée en présence d'un composé basique, dans un solvant approprié.

   Comme composé basique, on peut utiliser un composé basique inorganique tel que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, l'hy-   drogénocarbonate   de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium ; ou une amine telle que la triéthylamine, la pyridine, l'a-picoline, la N, N-diméthylaniline, la N-   méthylmorpholine,   la pipéridine ou la pyrrolidine. Comme solvant, on peut utiliser un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, un glyme ou un diglyme ; un hydrocarbure aromatique tel que le toluène ou le xylène ; un alcool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol ; un solvant polaire tel que le diméthylsulfoxyde ou le   dimé-   thylformamide.

   La réaction est conduite entre la température ambiante et   150 C,   de préférence entre 60 et   120oC,   pendant environ 1 à 24 heures. Le rapport de la quantité de composé (17) à la quantité de composé (18) n'est pas particulièrement limitatif et on utilise en général une quantité équimolaire à un fort excès, de préférence une quantité équimolaire à 5 fois la quantité du dernier par rapport au premier. 



  Processus réactionnel   formule-XIII/   
 EMI51.1 
 CCCH --c I-,-'y d r o 1 7T s e ' R '. iq I, 2'-gl 2 t 11 2'i 2 "" ; : 12 CO 11 2 (20) (20a) (12a) 
 EMI51.2 
 2 où R est comme défini ci-dessus ; et R est un groupe alkyle inférieur. 

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   La réaction représentée par le processus réactionnel formule-XIII susmentionné s'effectue en faisant réagir le composé (20) avec un agent d'acylation représen- 
 EMI52.1 
 té par la formule générale RCOX CO) O/dans la- 11 1 quelle Ril est comme défini ci-dessus ; est un atome    ou (Rd'halogène),   puis on scumet à une hydrolyse le composé (20a) obtenu pour obtenir le composé   (12a).   La réaction du composé (20) avec l'agent d'acylation représenté par la formule   RCOX   ou    (RIICO) 20   est conduite en présence ou en l'absence de   composé   basique.

   Comme composé basique, on peut citer comme exemples des métaux alcalins tels que le sodium métallique et le potassium métallique ; des hydroxydes, carbonates et hydrogénocarbonates de ces métaux alcalins ; et des amines aromatiques telles que la pyridine et la pipéridine. La réaction est conduite en l'absence ou en présence d'un solvant. Comme solvant, on peut citer à titre d'exemples les cétones telles que l'acétone et la   méthyl-éthyl-cétone   ; des éthers tels que l'éther de di- éthyle et le dioxanne ; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène ; l'eau ; et la pyridine. 



   Le rapport de la quantité d'agent d'acylation 
 EMI52.2 
 représenté par la formule générale R COX CO) O utilisé à la quantité du composé représenté par la formule générale (20) est au moins une quantité molaire du premier par rapport au dernier, et en général une quantité équimo- 
 EMI52.3 
 laire à un fort excès du premier par rapport au dernier. 



  La réaction s'effectue à une température de 0 à 200 C, en général de 0 à 150 C. Elle s'achève en 0, 5 à 10 heures. 



  La réaction d'hydrolyse du composé (20a) s'ef- fectue en solution aqueuse, en présence d'un catalyseur d'hydrolyse, par exemple un hydroxyde de métaux alcalins tel que l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de sodium ; des composés de métal alcalin tels que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et   l'hydrogénocarbonate   de 

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 EMI53.1 
 sodium, entre 50 et 150oC, de préférence entre 70 et 100 C pendant environ 0, 5 à 10 heures. 



  /Processus réactionnel formule-XIV/ 
 EMI53.2 
 /'----C- 3. 



  '12 (23) I'1 C, '/'t /1/1 (21)/ (23) Hydroivse 'a /'i / I C C '-' 3'3 (12b) 
 EMI53.3 
 129 où R, A, n, X et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont 12 comme défini ci-dessus ; est un reste d'amine aromati- que. 



   Dans le processus réactionnel formule-XIV susmentionné, la réaction du composé (21) avec l'amine aromatique (22) s'effectue en l'absence ou en présence d'un solvant approprié. Comme solvant, on utilise tout solvant inerte qui n'affecte pas nuisiblement la réaction, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le dichlorométhane ou le   tétra-   chlorure de carbone ; un éther tel que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diméthoxyéthane ; un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou 

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 le butanol ; un ester tel que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle ; un solvant aprotique polaire tel que le N,   N-diïaéthylformamide,   le   diméthylsulfoxyde   ou l'hexaméthylphosohoryl-triamide.

   Comme amine aromatique, on peut citer la pyridine ou la quinoléine. La quantité d'amine aromatique utilisée est au moins une quantité équimolaire, de préférence un fort excès par rapport à la quantité de composé (21). La réaction s'effectue à une température de 50 à   200 C,   de préférence entre 70 et   150 C   pendant environ 3 à 10 heures. 



   L'hydrolyse du composé (23) ainsi obtenu s'effectue dans l'eau, en présence d'un composé basique inorganique tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de 
 EMI54.1 
 potassium à une température comprise entre la température ambiante et 150 C pendant 1 à 10 heures. 



  L'estérification du composé (23) avec le compo- sé (13) s'effectue en présence d'un composé basique en présence ou en l'absence d'un solvant. Comme solvant, on peut citer un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloréthane ; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène ; un éther tel que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diméthoxyéthane ; ou un solvant aprotique polaire tel que le N,   N-diméthylformamide,   le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoryl-triamide. 



  Comme catalyseur basique, on peut citer à titre d'exemples un composé basique organique tel que la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la diméthylaniline, la   N-mé-   
 EMI54.2 
 thylmorpholine, la 4-diméthylaminopyridine, le 1, 5-diazabicycle4, 3, Q7nonène-5 (DBN), le 1, 5-diazabicyclo/5, 4, Q7undêcène-5 (DBU) ou le 1, 4-diazabicyclof2, 2, 27-octane (DABCO) ; ou un composé basique inorganique tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou l'hydrogénocarbonate de sodium ou de potassium. 



   Le rapport de la quantité de composé basique à 

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 la quantité de composé (23) peut être au moins une quantité équimolaire, de préférence une quantité équimolaire à 1,5 fois la quantité molaire du premier à la quantité du dernier. Le rapport de la quantité du composé (13) à la quantité de composé (23) peut être au moins une quantité équimolaire, de préférence un fort excès, du premier par rapport au dernier. La réaction s'effectue généralement entre la température ambiante et 150 C, de préférence entre environ 50 et   100 C,   pendant 30 minutes à 10 heures en général. 
 EMI55.1 
 



  Processus réactionnel formule-XV/ 
 EMI55.2 
 ou 1-J 'J'-D'' -'*- '" CCX '. """''''"' - ' t CZclisat on CC.. \ itration.--/-- r (2. 



  (POT /-"2 Mc r '"" 
 EMI55.3 
 où R et X sont comme défini ci-dessus ; X'est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. 



   Dans le processus réactionnel formule-XV susmentionné, la réaction du composé (24) avec le composé (25) ou (26) est appelée réaction de Friedel-Crafts, et elle s'effectue généralement dans un solvant approprié en présence d'un acide de Lewis. Comme solvant utilisé, on peut également avoir recours avantageusement à tout solvant utilisé dans ce type de réaction, et des exemples comprennent le disulfure de carbone, le nitrobenzène, le chlorobenzène, le dichlorométhane, le dichloréthane, le trichloréthane et le tétrachlorure de carbone.

   Comme acide de Lewis, on peut également utiliser tout acide de Lewis 

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 qui est utilisé dans ce type de réaction dont des exemples comprennent le chlorure d'aluminium, le chlorure zinc le chlorure de fer, le chlorure d'étain, le tribromure de bore, le trifluorure de bore et l'acide sulfurique concen-   tré.   La   quantité. d'acide   de Lewis utilisé peut être toute quantité et elle est généralement égale à environ 2 à 6 fois la quantité molaire, de préférence 3 à 4 fois la quantité molaire par rapport à la quantité du composé (24). 



  Le rapport de la quantité du composé (25) ou (26) à la quantité de composé (24) est généralement au moins une quantité équimolaire, de préférence une quantité équimolaire à 3 fois la quantité molaire du premier par rapport au dernier. La température de réaction est généralement de - 50 à 120 C, de préférence de 0 à   70 C,   et la durée de réaction varie selon le type de catalyseur et la température de réaction, mais elle est généralement de 30 minutes 
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 à 24 heures. La nitration du composé (27) ainsi obtenu est effectuée dans des conditions analogues à celles d'une ni- tration classique d'un hydrocarbure aromatique, par exemple en utilisant un agent de nitration, en l'absence ou en présence d'un solvant inerte approprié.

   Comme solvant inerte, des exemples comprennent l'acide acétique, l'anhydride acétique et l'acide sulfurique concentré. Comme agent de nitration, on peut citer à titre d'exemples l'acide nitrique fumant, l'acide nitrique concentré, un acide mixte consistant en acide nitrique et un autre acide (par exemple l'acide sulfurique, l'acide sulfurique fumant, l'acide phosphorique ou l'anhydride acétique), un mélange d'un nitrate de métal alcalin tel que le nitrate de potassium, ou le nitrate de sodium, avec un acide minéral tel que l'acide sulfurique. La quantité d'agent de nitration utilisé est une quantité équimolaire ou supérieure, et en général il s'agit d'un fort excès par rapport à la quantité du composé (27).

   La réaction s'effectue de   préférence entre-10 C   et la température ambiante, pendant 5 minutes à 4 heures. 

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  Le composé (28) ainsi obtenu est ensuite réduit et cyclisé pour introduire le composé   (12d).   Cette réaction s'effectue dans des conditions analogues à celles de la réaction de réduction du composé (16) du processus réactionnel formule-XI. Lorsqu'on conduit cette réaction par (a) un procédé utilisant une réduction catalytique, la température de réaction est de préférence de 0 à   50 C,   et la réaction s'effectue avantageusement en présence d'un composé basique tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. 



  Lorsqu'on conduit la réaction par (b) un procédé utilisant un mélange de métal ou de sel métallique avec un acide, la réaction s'effectue généralement entre-50 et 1000C pendant 0,5 à 10 heures. Par exemple, lorsqu'on utilise un mélange de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique comme agent de réduction, la réduction peut avantageusement être effectuée entre   environ-20   et   50 C.   La quantité de l'agent réducteur utilisé est au moins une quantité équimolaire, généralement une quantité égale à 3 fois la quantité molaire par rapport à la quantité de la matière de départ.

   Selon la réaction susmentionnée, le groupe nitro du composé (28) est réduit et en même temps, la cyclisation du composé (28) s'effectue en donnant le composé   (12d).   On doit remarquer le fait que, lorsqu'on met en oeuvre le procédé (a) en utilisant le catalyseur catalytique, il arrive que le groupe carbonyle soit réduit en groupe méthylène par la réduction, et les conditions de réaction peuvent être convenablement choisies dans le but d'éviter cette transformation indésirable du groupe carbonyle. 

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 /rocessus 
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 1 .. stars 1 r cR f' '-rY ri',, -'**.-.. "- /' 1 r. 



  J cm H 
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 oùR,R,R comme défini Dans le processus réactionnel formule-XVI sus- mentionné, la réaction du composé (29) avec le composé   (30)   s'effectue en général en présence d'un agent de déshydrohalogénation, en l'absence ou en présence d'un solvant approprié.

   Comme agent de déshydrohalogénation, on utilise généralement un composé basique, par exemple un composé basique organique tel que la triéthylamine, la triméthylamine, la 
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 pyridine, la diméthylaniline, la N-methyl-morpholine, la 4-diméthylaminopyridine, le 1, 5-diazabicycloL4, 3, OJnonène-5 (DBN), le 1, 5-diazabicycloL5, 4, OJundécène-5 (DBU) ou le 1, 4-diazabicycloL2, 2, 2/octane (DABCO) ; un composé de métal alcalin tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium ; le carbonate d'argent ; un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium.

   Le composé (30) peut également être utilisé comme agent de déshydrohalogénation lorsqu'il est utilisé en un fort excès. Comme solvant utilisé, des exemples comprennent un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloréthane ; un hydrocarbure aromatique tel que le / 

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 benzène, le toluène ou le xylène ; un éther tel que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane ; un ester tel que l'acétate de méthyle ou l'acétate d'éthyle ; un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoryltriamide ; la pyridine, l'acétone, l'acétonitrile, un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, le   3-méthoxy-l-butanol,   l'éthylcellosolve ou le méthyl-cellosolve ;

   ou un solvant mixte consistant en deux des solvants ou plus. 



   Le rapport de la quantité du composé (29) à la quantité du composé (30) n'est pas particulièrement limitatif et peut être choisi dans une large plage ; en général, on utilise au moins une quantité équimolaire, de préférence une quantité équimolaire à 5 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. La reaction est généralement conduite entre-30 et   180 C,   de préférence entre environ 0 et   150 C,   pendant 5 minutes à 30 heures. 



   La réaction de cyclisation du composé (31) est conduite en l'absence ou en présence d'un solvant approprié, en présence d'un acide. Comme acide, il n'existe pas de limitation particulière dans le choix, mais en général on peut utiliser un acide organique ou inorganique courant, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ; un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore ou le tétrachlorure de titane ; un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide éthanesulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique. Parmi ces acides, on préfère utiliser un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique.

   La quantité de l'acide utilisé n'est pas particulièrement limitée, et en général on utilise une quantité pondérale équivalente, de préférence 10 à 50 fois le poids de l'acide par rapport au composé (31). 

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   Comme solvant, on peut utiliser un solvant inerte courant, par exemple l'eau, un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, ou le propanol ; un éther tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne ; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène ; un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone, un solvant aprotique polaire tel que l'acétone, le   diméthylsulfoxyde,   le diméthylformamide ou   l'hexaméthylphosphoryl-triamide.   



  Parmi ces solvants, on préfère les alcools inférieurs, les éthers, les solvants hydrosolubles tels que l'acétone, le diméthylsulfoxyde, le   diméthylformamide   et l'hexaméthylphosphoryl-triamide. 



   La réaction s'effectue généralement entre 0 et 
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 100 C, de préférence entre la température ambiante et 60 C, pendant généralement environ 5 minutes à 6 heures. 



  Les composés (19a), (19b), peuvent également être introduits dans les composés (19) et (12) respectivement par le procédé d'alkylation, comme indiqué dans le processus réactionnel formule-V et par le procédé de la réaction de déshydrogénation-réduction comme indiqué dans le processus réactionnel formules-VI et IX. 



   Le composé (15) comme produit intermédiaire et le composé (8) du processus réactionnel formule-XI et le composé (21) comme matière de départ dans le processus réactionnel formule-XIV peuvent être préparés respectivement par des procédés conformes à la réaction suivante formules XVII à XXI. 

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 /Processus réactionnel formule-XVII/ 
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 ''--1-J". 



  , ;, 'c ', 1, - f1c) ',), t 'y/. 



  .'/'. 



  0 
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 où R, X, X'et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus. 



  La réaction du composé (32) avec le composé (25) ou (26) peut être conduite dans des conditions analogues à celles indiquées dans la réaction du composé (24) avec le composé (25) ou (26) du processus réactionnel formuleXV. La réaction s'effectue généralement entre 20 et 120 C, de préférence entre 40 et 70 C, et la durée de réaction va généralement de 30 minutes à 24 heures selon le type de matières de départ et le type de catalyseur. 



  /Processus réactionnel formule-XVIII/ 
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 1 duc - duction ' , r--- \. " -'. J -, í \ -'-. J u -- J --'J.. Il n on educil- (34) (6) 
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 où R,R, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme 

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 1 2' défini ci-dessus ;

   et un atome d'hydrogène, un 
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 groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule 0 -N 'P 
 EMI62.3 
 La réaction pour l'obtention du composé (6) par \ réduction du composé (34) s'effectue dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction d'obtention du composé (15) par réduction du composé (12) du processus réactionnel formule-XI, et analogues à celles utilisées dans la réaction d'obtention du composé   (1")   par réduction catalytique du composé (1') dans le processus réactionnel   formule-III.   



   On peut avoir recours à divers procédés pour réduire le composé (6) en composé (15) ; par exemple, on peut de préférence utiliser un procédé de réduction utilisant un agent de réduction-hydrogénation. Comme agents de réduction-hydrogénation, des exemples comprennent l'hydrure de sodium et d'aluminium, l'hydrure de lithium-aluminium et de tri-tertio-butoxyaluminium, l'hydrure de diisobutylaluminium, l'hydrure de (l,   l-dimêthyl-l-diisopropylmêthyl)   bore et le borohydrure de sodium. 



   La quantité de l'agent de réduction-hydrogénation est généralement une quantité équivalente en poids à la quantité du composé (6). La réaction de réduction est conduite dans un solvant approprié, par exemple l'éther de   diéthyle,   le tétrahydrofuranne ou le diglyme, entre-60 et   SO'C,   de préférence entre-30 C et la température ambiante. 



  La réaction s'achève en 10 minutes à 5 heures. 

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 Processus formule XIX ZProcessus-7 
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 0 où A, n et X sont comme défini ci-dessus. 



   La réaction de cyclisation du composé (35) est conduite dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction de cyclisation du composé (10) du processus réactionnel formule-X. De plus, la réaction d'obtention du composé   (8b) à   partir du composé (36) est conduite dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction d'obtention du composé (6a) à partir du composé (11) dans le processus réactionnel formule-X. 
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  Processus réactionnel formule-XX/ 
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 1 '-'- -. f r- - - - /, , 2--. 



  (37) (33) (Se) 
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 où et X sont comme défini ci-dessus. 



   Dans le processus réactionnel formule-XX susmentionné, la réaction d'halogénation du composé (37) est conduite dans un solvant approprié en traitant le composé (37) avec un agent d'halogénation. Comme agent d'halogénation, des exemples comprennent des molécules d'halogène, par exemple de chlore ou de brome ; les   N-halogénosuccini-   mides, tels que le N-chlorosuccinimide et le N-bromosuccinimide ; le chlorure de sulfuryle ; des halogénures de 

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 cuivre par exemple le chlorure de cuivre et le bromure de cuivre. Comme solvant utilisé, des exemples comprennent les hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloroforme et le tétrachlorure de carbone ; des éthers tels que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne et le dioxanne ; et l'acide acétique. 



   Le rapport de la quantité de l'agent d'halogénation à la quantité du composé (37) est une quantité équimolaire à un fort excès, de préférence une quantité équimolaire à 1,2 fois la quantité molaire du premier. La réaction s'effectue en général entre   OOC   et environ le point d'ébullition du solvant, de préférence entre la température ambiante et   40 C.   La réaction s'achève généralement en 1 à 10 heures. Elle peut être conduite en utilisant un peroxyde tel que le peroxyde de benzoyle ou du peroxyde d'hydrogène comme initiateur de réaction. 



   La réaction pour l'obtention du composé (8c) par cyclisation du composé (38) peut être conduite dans un solvant approprié, en présence d'un agent de condensation. 



   Comme agent de condensation utilisé, des exemples comprennent les acides de Lewis tels que le pentoxyde de phosphore, l'acide fluorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide polyphosphorique, le chlorure d'aluminium et le chlorure d'étain. Comme solvant, des exemples comprennent des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le dichlorométhane et le 1,   2-dichloréthane   des éthers tels que l'éther de diéthyle et le dioxanne ; des hydrocarbures aromatiques tels que le nitrobenzène et le chlorobenzène. 



  Le rapport de la quantité de composé (38) à la quantité de l'agent de condensation n'est pas particulièrement limité, et en général on peut utiliser une quantité équimolaire à 10 fois ladite quantité, de préférence 3 à 6 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. La réaction s'effectue en général entre 50 et   250 C,   de préférence entre 70 et   200 C,   pendant 20 minutes à environ 

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 6 heures./ Processus réactionnel formule XXI/ 
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 où    R1,      R2,   X et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus ; et R13 est un groupe alcanoyle inférieur. 



   Dans le processus réactionnel formule XXI susmentionné, la réaction du composé (8) avec le composé (39) est de préférence conduite en utilisant un composé basique comme agent de   déshydrohalogénation,   dans un solvant approprié, à une température comprise entre la température ambiante et   200 C,   de préférence entre la température ambiante et   150 C,   pendant quelques heures à 15 heures.

   Comme solvant utilisé, des exemples comprennent des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, et l'isopropanol ; des éthers tels que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther   monométhylique   de l'éthylèneglycol et l'éther diméthylique du diéthylène-glycol ; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène ; des cétones telles que l'acétone et la méthyléthyl-cétone ; des solvants polaires tels que le   dimé-   

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 thylformamide, le diméthylsulfoxyde,   l'hexaméthylphospho-   ryl-triamide et l'anhydride acétique.

   Comme composés basiques, des exemples comprennent des composes basiques inorganiques tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium et le carbonate d'argent ; des métaux alcalins tels que le sodium et le potassium ; l'amidure de sodium ; l'hydrure de sodium ; des alcoolates de métal alcalin tels que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium et l'éthylate de potassium ; des amines tertiaires telles que la triéthylamine, la tripropylamin, la pyridine, la quinoléine, la N,   N-diméthylaniline   et la   N-méthylmorpholine.   



  Dans la réaction susmentionnée, on peut utiliser un iodure de métal alcalin, par exemple l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium, comme accélérateur de réaction. 



   Le rapport de la quantité du composé (8) à la quantité du composé (39) n'est pas particulièrement limité, et on utilise généralement au moins une quantité équimolaire, de préférence 1 à 5 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. 



   Le composé (40) ainsi obtenu est hydrolysé pour former le composé (15). Cette réaction d'hydrolyse est conduite en présence d'un acide halogénhydrique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ; d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ; d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, d'un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ; d'un hydrogénocarbonate de métal alcalin tel que l'hydrogénocarbonate de sodium, généralement entre 50 et   150oC,   de préférence entre 70 et   100 C,   pendant 3 à 24 heures sous chauffage. 



   Les composés (15) et (8) peuvent également être transformés en d'autres types de composés de formules (15) et (8) par des procédés conformes au procédé de N-alkyla- 

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 tion, comme indiqué dans les processus réactionnels formules-V et VIII, et au procédé de déshydrogénation et au procédé de réduction, comme indiqué dans le processus réactionnel formules-VI et IX. 



  Le composé de formule générale (12) du processus réactionnel formule-XI peut également être préparé par un procédé, par exemple le processus réactionnel formule-XXII suivant. 



  Processus réactionnel formule-XXII/ 
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 ,, -- COOR H 2 "-N a'''-//'N/'0 R2 R (41) R2 Ri (43) ,, c'Li .-CCOOH /n 1 l'1 1 R2 R2 Hydrolyse y c /// 1 R2 
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 où R, A, X et la liaison carbone-carbone entre les 

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 positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme 14 défini un groupe alkyle n'est égal à 1. 



   La réaction du composé de formule générale (41) avec le composé de formule générale (42) peut être effectuée dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction du composé de formule générale (8) avec le composé de formule générale (9). 



   L'hydrolyse du composé de formule générale (43) peut être effectuée dans des conditions analogues à celles utilisées dans l'hydrolyse du composé de formule générale (2). 



  * La réaction du composé de formule générale (41) avec un cyanure métallique de formule générale (44) est réalisée dans un solvant approprié. Comme cyanure métallique de formule générale (44), des exemples comprennent le cyanure de potassium, le cyanure de sodium, le cyanure d'argent, le cyanure de cuivre et le cyanure de calcium. 



  Comme solvant, des exemples comprennent l'eau ; des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol ; et un solvant mixte constitué d'eau et de ces alcools. La quantité totale de cyanure métallique de formule générale (44) que l'on utilise est au moins une quantité équimolaire, de préférence 1 à 1,5 fois la quantité molaire par rapport à la quantité du composé de formule générale (41). La réaction est généralement conduite entre 
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 la température ambiante et 150 C, de préférence entre environ 50 et 120 C, pendant 30 minutes à 10 heures. 



  L'hydrolyse du composé de formule générale (45) peut être effectuée dans des conditions analogues à celles utilisées dans l'hydrolyse du composé de formule générale (2). 



   Les dérivés de carbostyryle de la présente invention peuvent également être préparés par un procédé tel que représenté par le processus réactionnel formule-XXIII 

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 suivant. 



    L'Processus   réactionnel   formule-XXIIIJ   
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 Il JL t L'*i ,- CO . c 0i 0 R2 R R (+1) 'CCOH Hydrolyse - . nt-nt-N-R NH "'-- : t2 (48) 
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 i ? 4'14 où R , R, R, A, n', X'et la liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus. 



   La réaction du composé de formule générale (41) avec le composé de formule générale (46) peut être conduite dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction du composé de formule générale (8) avec le composé de formule générale (9). 



   L'hydrolyse du composé de formule générale (47) peut être conduite dans des conditions analogues à celles utilisées dans l'hydrolyse du composé de formule générale (2). 



   La réaction du composé de formule générale (48) avec le composé de formule générale (49) peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant approprié, en présence d'un composé basique. Comme solvant utilisé, des exemples comprennent des éthers tels que le dioxanne, 

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 le tétrahydrofuranne, l'éther   diméthylique   de l'éthylèneglycol et l'éther diéthylique ; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène ; des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol ; des solvants polaires tels que le dimethylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoryltriamide et l'acétone.

   Comme composés basiques, on peut citer comme exemples les composés basiques inorganiques tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium,   l'hydrogênocarbonate   de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'amidure de sodium et l'hydrure de sodium ; des composés basiques organiques tels que la triéthylamine, la tripropylamine, la pyridine et la quinoléine. 



   La réaction est conduite en général entre la température ambiante et 200 C, de préférence entre la température ambiante et 150 C, pendant 1 à 30 heures. 



   La réaction peut avantageusement être effectuée par addition d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium ; ou d'hexaméthylphosphoryl-triamide comme accélérateur de réaction. 



   La quantité du composé de formule générale (49) que l'on utilise peut généralement être une quantité   équi-   molaire à un fort excès, de préférence une quantité   équi-   molaire à 5 fois la quantité molaire par rapport à la quantité du composé de formule générale (48). 



   En conduisant les réactions d'augmentation du nombre d'atomes de carbone dans le processus réactionnel formule-XI   susmentionné/'   (12) ou   (14) # (15) #(8)7   et le processus réactionnel formule-XXII   (41) # (43)      (12e)   ou   (41)      (45) (12f) J en   les répétant plusieurs fois, on peut préparer le dérivé de carbostyryle désiré représenté par la formule générale : 

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 dans laquelle   Rl,     R", A, n',   X et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus, ayant le nombre prédéterminé d'atomes de carbone. 



   Les dérivés de carbostyryle de la présente invention sont utiles comme agents anti-ulcère peptique, et on peut les utiliser sous la forme de préparations générales de compositions pharmaceutiques avec les supports pharmaceutiquement acceptables usuels. Des exemples de supports pharmaceutiquement acceptables que l'on utilise selon la forme désirée des compositions pharmaceutiques comprennent des diluants ou excipients tels que des charges, des diluants, des liants, des agents mouillants, des agents de désagrégation, des agents tensio-actifs et des lubrifiants. 



   Aucune limitation particulière n'existe quant aux formes unitaires d'administration et les compositions peuvent être choisies dans toute forme unitaire souhaitée comprenant les comprimés, les pilules, les poudres, les liqueurs, les suspensions, les émulsions, les granulés, les capsules, les suppositoires et les injections (solutions, suspensions, etc). 



   Pour former des comprimés, on peut utiliser des supports qui sont largement utilisés dans ce domaine, par exemple des excipients tels que lactose, saccharose, chlorure de sodium, glucose, urée, amidon, carbonate de calcium, kaolin, cellulose cristalline, acide silicique, etc ; des liants tels que l'eau, l'éthanol, le propanol, un sirop simple, une solution de glucose, une solution d'amidon, une solution de gélatine, la carboxyméthylcellulose, la 

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 gomme laque, la méthylcellulose, le phosphate de calcium et la polyvinylpyrrolidone ;

   des agents de désagrégation tels que l'amidon séché, l'alginate de sodium, une poudre de gélose, une poudre de laminaire, l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de calcium, des esters d'acides gras de polyoxyéthylène-sorbitanne, le laurylsulfate de sodium, le monoglycéride d'acide stéarique, l'amidon et le lactose ; des inhibiteurs de désagrégation tels que le saccharose, la stéarine, le beurre de coprah et les huiles hydrogénées ; des accélérateurs d'absorption tels que les bases d'ammonium quaternaire et le laurylsulfate de sodium ; des agents mouillants tels que la glycérine et l'amidon ; des agents d'adsorption tels que l'amidon, le lactose, le kaolin, la bentonite et l'acide silicique colloïdal ; et des lubrifiants tels que le talc purifié, les sels de l'acide stéarique, la poudre d'acide borique et les polyéthylène-glycols. 



   Dans le cas de la préparation de comprimés, on peut encore les enrober des matières d'enrobage usuelles pour obtenir des comprimés enrobés de sucre, des comprimés enrobés d'une pellicule de gélatine, des comprimés enrobés de revêtements entériques, des comprimés enrobés de pellicules ou des comprimés à double revêtement ainsi que des comprimés à revêtements multiples. 



   Pour obtenir la forme de pilules, on peut utiliser tout support qui est connu et largement utilisé dans ce domaine, par exemple des excipients tels que glucose, lactose, amidon, beurre de coprah, huiles végétales hydrogénées, kaolin et talc ; des liants tels que la gomme arabique en poudre, la gomme adragante en poudre, la gélatine et l'éthanol ; des agents de désagrégation tels que la laminaire et la gélose. 



   Pour obtenir la forme de suppositoires, on peut également utiliser des supports qui sont connus et largement utilisés dans ce domaine, par exemple les polyéthy- 

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 lène-glycols, le beurre de coprah, des alcools supérieurs, des esters d'alcools supérieurs, la gélatine, les glycérides semi-synthétiques. 



   Pour obtenir la forme de préparations pour injection, on stérilise des solutions et des suspensions qui sont de préférence isotoniques du sang. Pour obtenir des préparations pour injection sous la forme de solutions, d'émulsions et de suspensions, on peut également utiliser tout support qui est connu et largement utilisé dans ce domaine, par exemple   l'eau,   l'alcool éthylique, le propylène-glycol, l'alcool isostéarylique éthoxylé, l'alcool isostéarylique polyéthoxylé et les esters d'acides gras de polyoxyéthylène-sorbitanne. Dans ce cas, on peut ajouter des quantités convenables de chlorure de sodium, de glucose ou de glycérine aux préparations pour injection désirées pour les rendre isotoniques.

   En outre, on peut ajouter si nécessaire des agents de dissolution, des tampons, des analgésiques, des matières colorantes, des agents de conservation, des parfums, des agents d'assaisonnement, des édulcorants et autres médicaments dans les préparations désirées. 



   La quantité des dérivés de carbostyryle de la présente invention que doit contenir la composition antiulcère peptique de la présente invention n'est pas parti-   culièrement   limitée, et elle peut être choisie dans une large plage, allant généralement de 1 à 70 %, de préférence de 5 à 50 % en poids de la composition totale. 



   L'agent anti-ulcère peptique de la présente invention peut être utilisé sous diverses formes de préparation selon l'âge, le sexe, le degré des symptômes et d'autres conditions, sans limitation. Par exemple, les compri-   més,   pilules, solutions, suspensions, émulsions, granulés, et capsules sont administrés oralement ; les préparations pour injection sont administrées par voie intraveineuse seules ou elles sont administrées en mélange avec des so- 

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 lutions pour transfusions par injection habituelles telles que des solutions de glucose et des solutions d'aminoacides ; au besoin, les préparations pour injection sont administrées seules par voie intramusculaire, intracutanée, sous-cutanée ou intrapéritonéale ; les suppositoires sont administrés par voie rectale. 



   La posologie de l'agent anti-ulcère peptique de la présente invention peut être choisie avantageusement selon l'utilisation, l'âge du patient, le sexe et autres conditions ainsi que le degré des symptômes, et généralement les compositions pharmaceutiques contiennent 0,6 à 50 mg/kg de poids corporel/jour du dérivé de carbostyryle de formule générale (1) ou de son sel. En outre, l'ingrédient actif peut être contenu en une quantité de 10 à 1000 mg sous la forme de dose unitaire d'administration. 



   La présente invention sera expliquée plus en détail en se référant aux exemples suivants dans lesquels la préparation des composés à utiliser pour les matières de départ sont présentés sous la forme d'Exemples de Référence et la préparation des composés de l'invention sont représentés sous la forme des Exemples. 



  Exemple de Référence 1. 



   On met en suspension 100 g d'acide m-aminobenzoique dans 1 litre d'éther, puis on ajoute goutte à goutte 44,6 g de chlorure de   p-éthoxyacrylyle   dans la solution à la température ambiante en agitant. On maintient ce mélange réactionnel à   40 C   pendant 5 heures, puis on sépare par filtration le précipité formé dans le mélange réactionnel. 



  On lave les cristaux à l'eau à trois reprises, on les sèche et les recristallise dans le méthanol pour obtenir 60 g de   m-carboxy-N- (ss-éthoxyacryloyl)   aniline sous la forme de cristaux incolores analogues à du coton. Point de fusion : 200, 5-202, 0 C. 



  Exemple de Référence 2. 



   On refroidit à   0 C   un mélange de 50 g de 3-phé- 

 <Desc/Clms Page number 75> 

 nylpropionate de   méLyler 51,   6 g de chlorure de chloracétyle et 250 ml de   dichlorométhane.   On agite le mélange entre 0 et   IOOC   et on ajoute progressivement 122 g de chlorure d'aluminium dans le mélange. On agite ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant la nuit, puis on le verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré puis on l'extrait au chloroforme. On lave la phase chloroformique à l'eau, on la sèche, puis on chasse le chloroforme du mélange réactionnel par distillation.

   On cristallise le résidu ainsi obtenu par addition d'éther isopropylique, et on sépare par filtration les cristaux formés, puis on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 53,4 g de   3- (4-chloracétylphényl) -   propionate de méthyle sous forme de cristaux aciculaires. 



  Point de fusion : 90, 0-92, 0 C. 



  Exemple de Référence 3. 



   On dissout 36,2 g de   3- (4-chloracétylphényl) -   propionate de méthyle dans 300 ml d'acide sulfurique concentré, puis on ajoute goutte à'goutte au mélange 20,9 g d'acide nitrique fumant   (d=l,   52) sous refroidissement à la glace et en agitant. On agite encore le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le verse dans un mélange glace-eau, et l'extrait au chloroforme. On lave à l'eau la phase chloroformique, on la sèche et on chasse le chloroforme par distillation. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice, puis on le cristallise par addition d'éther. 



  On recueille par filtration les cristaux formés, on recristallise dans le méthanol pour obtenir 26,7 g de 3- (4-car-   boxy-2-nitrophényl)   propionate de méthyle sous la forme de cristaux prismatiques jaune clair. Point de fusion : 120,0- 122, 0 C. 



    Exemple de 4.   



   On ajoute à une solution contenant 467 g de 

 <Desc/Clms Page number 76> 

 chlorure de chloracétyle dans 400 ml de dichlorométhane, 735 g de chlorure d'aluminium en 3 portions égales à une température inférieure à   30 C   en agitant. On y ajoute ensuite 200 g de carbostyryle à la même température sous agitation. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures, puis on le verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré et on recueille par filtration les cristaux formés.

   On lave les cristaux avec du méthanol, puis avec du méthanol chaud pour obtenir 153 g de   6-chloroacétylcarbostyryle.   On concentre la liqueur-mère à sec et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice, puis on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 35,41 g de 8chloroacétylcarbostyryle sous la forme de cristaux d'un jaune clair. Point de fusion : 177, 5-179, 0 C. 



  Exemple de Référence 5. 
 EMI76.1 
 



  On mélange 30 g de 8-chloroacétylcarbostyryle avec 300 ml de pyridine et on chauffe ce mélange entre 80 et 90 C pendant 2, 5 heures sous agitation. On refroidit à la glace le mélange réactionnel et on recueille par filtra- tion les cristaux ainsi précipités, on les lave à l'éther et les recristallise dans le méthanol pour obtenir 40,85 g de chlorure de   8- (a-pyridinium-acétyl) -carbostyryle   sous la forme de cristaux aciculaires incolores. Point de fusion : 261,   5-264, 0 C   (décomposition). 



  Exemple de Référence 6. 



   A une solution contenant 29,5 g de m-aminobenzoate de méthyle dans 300 ml d'éther de diéthyle, on ajoute goutte à goutte entre 17 et   27 C   sous agitation, 11, 53 g de chlorure d'acide   ss-éthoxyacrylique.   Lorsque l'addition est terminée, on agite encore le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, puis on recueille par filtration les cristaux ainsi précipités. On lave les cristaux à l'éther, et on dissout les cristaux bruts dans le chloroforme, puis on lave la solution chloroformique 

 <Desc/Clms Page number 77> 

 avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

   On déshydrate la solution chloroformique puis on chasse le chloroforme par distillation, et on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice, puis on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 13,63 g de   m-méthoxycarbonyl-N- (ss-éthoxyacryloyl)   aniline sous la forme de cristaux prismatiques incolores. Point de fusion :   108-110 C.   



  Exemple de Référence 7. 
 EMI77.1 
 



  (a) On met en suspension 60 g de 6- acétyl) carbostyryle dans 0, 5 kg de pyridine, puis on agite cette suspension à une température de 80 à   90 C   pendant 2 heures, puis on continue d'agiter sous refroidissement à la glace pendant 1 heure. On recueille par filtration les cristaux ainsi précipités, on les recristallise dans le méthanol pour obtenir 70 g de chlorure de 6- (a-pyridinium)carbostyryle semi-hydrate sous la forme de cristaux aciculaires incolores. Point de fusion : supérieur à   300 C.   



   (b) On dissout 69,7 g de chlorure de 6- (a-pyridinium-acétyl) carbostyryle et 65 g d'hydroxyde de sodium dans 0,6 litre d'eau, et on agite cette solution entre 60 et   70 C   pendant 3 heures. On ajuste ensuite le pH du mélange réactionnel à environ 2 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On recueille par filtration les cristaux ainsi précipités et on les recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir 41,4 g de 6-carboxycarbostyryle sous la forme d'un produit pulvérulent d'un brun clair. 



  Point de fusion : supérieur à   300 C.   



  Exemple de Référence 8. 



   Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple de Référence 7, en utilisant une matière de départ appropriée, on obtient le composé suivant : 

 <Desc/Clms Page number 78> 

 6-carboxy-3,   4-dihydrocarbostyryle,   produit pulvérulent de couleur jaunâtre clair (dans le diméthylformamide) Point de fusion : supérieur à   300 C.   



  8-carboxycarbostyryle, cristaux aciculaires incolores (dans un mélange méthanolchloroforme) 
 EMI78.1 
 Point de fusion : supérieur à 320 C. 



  RMN (diméthylsulfoxyde) 6, 57 (d, J = 9, 5 Hz, 1 H), 7, 25 (t, J = 8, 0 Hz, 1 H), 7, 94 (d, d, J = 8, 0 Hz, 1, 5 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,14 (d, d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1 H). 



  Exemple de Référence 9. 



   On met en suspension 10 g de 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyryle et 6,0 g de N-hydroxysuccinimide dans 200 ml de dioxanne. On y ajoute ensuite goutte à goutte une solution contenant 12,4 g de dicyclohexylcarbodiimide 
 EMI78.2 
 dans 50 ml de dioxanne sous refroidissement à la glace en agitant. On agite encore le mélange réactionnel pendant 4 heures à 90 C. A la fin de la réaction, on laisse le mélange réactionnel reposer pour qu'il se refroidisse à la température ambiante, et on sépare par filtration les cristaux précipités, puis on concentre à sec le filtrat obtenu. On recristallise le résidu dans un mélange   dimé-   thylformamide-éthanol pour obtenir 10,8 g de 3,4-dihydrocarbostyryle-6-carboxylate de succinimide sous la forme de cristaux analogues à des paillettes incolores. Point de fusion : 234,   5-236 C.   



    Exemple de Référence 10.   



   On ajoute 8 g de m-carboxy-N-(ss-éthoxyacryloyl)aniline à 80 ml d'acide sulfurique concentré, on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis à   50 C   pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel dans un mélange glace-eau et on ajuste le pH du mélange résultant à 3-4 en utilisant une solution aqueuse d'hydro- 

 <Desc/Clms Page number 79> 

 xyde de sodium ION. On recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir 4,26 g de 5-carboxycarbostyryle sous la forme d'un produit pulvérulent jaunâtre clair. Point de fusion :   supérieur à 320oC.   



  RMN (DMSO) 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7, 40-7, 80 (m, 3   H),   8,   69   (d, J = 9,5 Hz, 1   H).   



  Exemple de Référence   11.   



   On mélange bien ensemble 5 g de 3- (4-carboxy-2nitrophényl)-propionate de méthyle, 8,87 ml d'une solution méthanolique d'hydroxyde de sodium 2,226 N, 100 ml de   mé-   thanol et 1 g de catalyseur à 5 % de Pd sur C (50 % dans l'eau) et on réduit ce mélange par voie catalytique à la température ambiante et à la pression atmosphérique. On sépare ensuite le catalyseur du mélange réactionnel par filtration, et on ajuste le pH du filtrat à environ pH = 1, par addition d'acide chlorhydrique concentré. On recueille par filtration les cristaux précipités et les recristallise dans le méthanol pour obtenir 3,62 g de 7-carboxy-3,4-dihydrocarbostyryle sous la forme de cristaux aciculaires incolores. Point de fusion : supérieur à   320 C.   



  RMN (DMSO) 2, 33-2, 60 (m, 2   H),   2, 77-3, 05 (m, 2   H),   7,21 (d,   J = 8,   5 Hz, 1 H), 7, 38-7, 53 (m, 2 H), 10,15 (s, 1 H). 



  Exemple de Référence 12. 



   On ajoute progressivement 10 g de m-méthoxycarbonyl-N- (ss-éthoxyacryloyl)-aniline à 100 ml d'acide sulfurique concentré, et on agite ce mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis à   45 C   pendant 4 heures. 



  On verse le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'eau, et on recueille par filtration les cristaux précipités et les lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts ainsi obtenus dans un mélange méthanol-chloroforme pour obtenir 6,97 g de   5-méthoxycarbonylcarbostyryle.   



  Point de fusion : 277, 5-279, 0 C. 

 <Desc/Clms Page number 80> 

 



  Exemple de Référence 13. 



   On met en suspension 2 g de 5-carboxycarbostyryle dans 30 ml d'eau, puis on ajoute une solution aqueuse 10 N d'hydroxyde de sodium pour dissoudre les cristaux. On ajoute à cette solution 500 mg de catalyseur à 10 % de platine sur carbone, et on réduit ce mélange par voie catalytique avec de l'hydrogène gazeux sous pression de 0, 29-0, 39 MPa à   70 C.   A la fin de la réaction, on sépare le catalyseur du mélange réactionnel par filtration, puis on ajuste le pH du filtrat à environ pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration les cristaux précipités, on les recristallise dans le   mé-   thanol pour obtenir 820 mg de 5-carboxy-3,4-dihydrocarbostyryle sous la forme de cristaux aciculaires incolores. 



  Point de fusion :   309-311 C.   



  Exemple de Référence 14. 



   On met en suspension 2 g de 5-carboxycarbostyryle dans 100 ml de méthanol, et on sature le gaz chlorhydrique en le faisant barboter dans cette suspension, puis on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à la moitié de son volume initial, et on recueille par filtration les cristaux précipités. On purifie les cristaux par chromatographie sur colonne de gel de silice, et on les recristallise dans un mélange méthanol-chloroforme pour obtenir 230 mg de   5-méthoxycarbonylcarbostyryle   sous la forme d'un produit pulvérulent incolore. Point de fusion : 277, 5-   2790C.   



  Exemple de Référence 15. 



   On dissout 2 g de chlorure de   8- (a-pyridinium-     acétyl)-carbostyryle   dans 20 ml de méthanol, et 1,01 g de DBU (1,   5-diazabicyclo/5,   4,   OJundécane-5)   et on chauffe au reflux pendant 1 heure. On concentre le mélange réactionnel à sec et on ajoute au résidu de l'eau, du chloroforme et de l'acide chlorhydrique   IN.   On lave la phase chlorofor- 

 <Desc/Clms Page number 81> 

 mique à l'eau, avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et on sèche.

   On chasse le chloroforme par distillation, on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice, puis on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 130 mg de   8-méthoxycarbonylcarbostyryle   sous la forme de cristaux aciculaires incolores. Point de fusion : 140-   1420C.   



  Exemple de Référence 16. 



   On met en suspension 34 g de 3-formylcarbostyryle dans 800 ml de méthanol, et on y ajoute progressivement 7,4 g de borohydrure de sodium sous refroidissement à la glace en agitant. On agite encore le mélange réactionnel sous refroidissement à la glace pendant 3 heures. On recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans le méthanol pour obtenir 33,2 g de 3-hy- 
 EMI81.1 
 droxyméthylcarbostyryle sous la forme de cristaux prismatiques incolores. Point de fusion : 238-239, Exemple de Référence 17. 



   On met en suspension 16 g d'hydrure d'aluminium 
 EMI81.2 
 et de lithium dans 200 ml de tétrahydrofuranne séché, puis on y ajoute 16 g de 3-méthoxycarbonylcarbostyryle à la température ambiante en agitant. On agite encore le mélan- ge réactionnel pendant 5 heures à la température ambiante. 



  On décompose l'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium dans le mélange réactionnel par addition goutte à goutte d'acétate d'éthyle. En outre, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel que l'on concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu. On ajoute au résidu de l'acide sulfurique dilué et on recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans le méthanol pour obtenir 3,7 g de   3-hydroxyméthylcarbostyryle   sous la forme de cristaux prismatiques incolores. Point de fusion :   238-239, 5 C.    

 <Desc/Clms Page number 82> 

 



  Exemples de Référence 18 à 22. 



   Par un procédé analogue à celui décrit dans les Exemples de Référence 16 et 17, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés représentés sur le tableau 1 suivant. 
 EMI82.1 
 

 <Desc/Clms Page number 83> 

 



  TABLEAU 1 
 EMI83.1 
 
<tb> 
<tb> Position <SEP> de <SEP> Liaison <SEP> carbone <SEP> Forme
<tb> substitution-carbone <SEP> entre <SEP> cristalline <SEP> 
<tb> Exemple <SEP> de <SEP> la <SEP> chaine <SEP> les <SEP> positions <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> (A)
<tb> l <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> laterale <SEP> 3 <SEP> et <SEP> 4 <SEP> Solvant <SEP> ( C)
<tb> référence <SEP> R+ <SEP> R- <SEP> - <SEP> (A)N-Di2Ott
<tb> Cristaux.

   <SEP> acicu- <SEP> Acetone <SEP> 196 <SEP> - <SEP> 197
<tb> 18 <SEP> H <SEP> 6-OCH3, <SEP> 3 <SEP> Double <SEP> liaison <SEP> laires <SEP> léqèrement <SEP> jaunâtres
<tb> 19 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3 <SEP> Simple <SEP> liaison <SEP> Cri <SEP> staux <SEP> prisma-Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 104,5 <SEP> - <SEP> 105,5
<tb> tiques <SEP> incolo--hexane
<tb> res
<tb> Cristaux <SEP> aci-
<tb> 20 <SEP> il <SEP> 4 <SEP> Double <SEP> liaison <SEP> culaires <SEP> inco- <SEP> Methanol
<tb> lores <SEP> -chloroforme <SEP> 272 <SEP> - <SEP> 274,5 <SEP> -
<tb> 21 <SEP> H <SEP> H <SEP> 6 <SEP> Simple <SEP> liaison <SEP> Cristaux <SEP> aci- <SEP> Acetone <SEP> 175,5 <SEP> - <SEP> 177,5 <SEP> culaires <SEP> incolores
<tb> 22 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> Simple <SEP> liaicon <SEP> Cristaux <SEP> aci- <SEP> Ether <SEP> 221,5 <SEP> - <SEP> 222,

  5 <SEP> culaires <SEP> incolores
<tb> 23 <SEP> H <SEP> f) <SEP> 4 <SEP> Double <SEP> liaison <SEP> Cristaux <SEP> prisma- <SEP> Ethanol <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 171,5
<tb> tiques <SEP> brunâtres
<tb> clair
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 84> 

 Exemple de Référence 24. 



   On ajoute à 5 g de   3-hydroxyméthylcarbostyryle   50 ml d'acide bromhydrique à 47 %, et on agite le mélange à 70-80 C pendant 3 heures. Après avoir refroidi le mélange, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans le méthanol pour obtenir 6 g de   3-bromométhylcarbostyryle   sous la forme de cristaux aciculaires incolores. Point de fusion : 218,   5 - 2190C   (décomposition). 



  Exemple de Référence 25. 



   On met en suspension 3 g de   3-hydroxyméthylcar-   bostyryle dans 100 ml de chloroforme, puis on y ajoute goutte à goutte à la température ambiante et en agitant, une solution contenant 2 g de chlorure de thionyle dans 20 ml de chloroforme. On agite encore le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on recristallise le résidu obtenu dans le méthanol pour obtenir 
 EMI84.1 
 2, 9 g de 3-chlorornéthylcarbostyryle sous la forme de cristaux aciculaires incolores. Point de fusion : 204-205 C. 



  Exemple de Référence 26. 



   On dissout 2,8 g de   2-chloro-3-chlorométhylqui-   noléine dans 30 ml d'acide acétique et on chauffe au reflux la solution pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on recueille par filtration les cristaux précipités, et on les recristallise dans le méthanol pour obtenir 2,1 g de   3-chlorométhylcarbostyryle   sous la forme de cristaux aciculaires incolores. Point de fusion : 204-   2050C.   



  Exemples de Référence 27 à 40. 



   Par un procédé analogue à celui décrit dans les Exemples de Référence 24 à 26, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés indiqués sur le Tableau 2 suivant. 

 <Desc/Clms Page number 85> 

 
 EMI85.1 
 rl'A TABLHAU 
 EMI85.2 
 
<tb> 
<tb> B], <SEP> 1Exemple <SEP> de <SEP> Position <SEP> de <SEP> Liaison <SEP> carbone <SEP> - <SEP> Forme <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> Point
<tb> substitution <SEP> carbone <SEP> entre <SEP> cristalline <SEP> rocristal- <SEP> de
<tb> Référence <SEP> de <SEP> la <SEP> chaîne <SEP> 
<tb> latérale <SEP> 
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> X <SEP> - <SEP> (A)n-CH2X <SEP> 3 <SEP> et <SEP> 4 <SEP> ( C.) <SEP> (A)
<tb> Cristaux <SEP> aci-
<tb> 27 <SEP> H <SEP> 6-OCH <SEP> Hr <SEP> 3 <SEP> Double <SEP> liaison <SEP> culaires <SEP> le- <SEP> Acetone <SEP> 212 <SEP> - <SEP> 212,

  5
<tb> 3 <SEP> jaunâtres
<tb> Cristaux <SEP> aci-
<tb> 28 <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> 3 <SEP> Simple <SEP> liaison <SEP> culaires <SEP> in- <SEP> Acetate <SEP> d'ethyle <SEP> 138 <SEP> - <SEP> 140,5
<tb> colores-hexane
<tb> Cristaux <SEP> aci-
<tb> 29 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 4 <SEP> Double <SEP> liaison <SEP> culaires <SEP> in- <SEP> Méthanol <SEP> 252 <SEP> - <SEP> 254
<tb> colores-chloroforma
<tb> Cristaux <SEP> aci-
<tb> 30 <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> 4 <SEP> Double <SEP> liaison <SEP> culaires <SEP> in-Methanol <SEP> 265-266 <SEP> 
<tb> colores <SEP> -chloroforme
<tb> Cristaux <SEP> aci-
<tb> 31 <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> 6 <SEP> Simple <SEP> liaison <SEP> Culaires <SEP> in- <SEP> Acetone <SEP> 190 <SEP> - <SEP> 191
<tb> colores <SEP> (decomp.)

  
<tb> Cristaux <SEP> aci-
<tb> 32 <SEP> If <SEP> Br <SEP> 4 <SEP> Double <SEP> liaison <SEP> culaires <SEP> bru- <SEP> Ethanol <SEP> 127 <SEP> - <SEP> 130
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> nâtres
<tb> Cristaux <SEP> aci-
<tb> 33 <SEP> H <SEP> 6-OCIL <SEP> Hr <SEP> 4 <SEP> Double <SEP> liaison <SEP> culaires <SEP> jau- <SEP> Ethanol <SEP> 248 <SEP> - <SEP> 250,5
<tb> 3 <SEP> nâteres <SEP> (décomp.)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 86> 

 TABLEAU2 (Suite) 
 EMI86.1 
 
<tb> 
<tb> Position <SEP> de <SEP> Liaison <SEP> carbone- <SEP> Forme <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> Point
<tb> substitution <SEP> carbone <SEP> entre <SEP> cristalline <SEP> recristal- <SEP> de
<tb> Exemple <SEP> de <SEP> de <SEP> la <SEP> chaîne <SEP> les <SEP> positions <SEP> lisation <SEP> fusion <SEP> (A)

  
<tb> référence <SEP> laterale <SEP> "
<tb> RÚ <SEP> 
<tb> Rê <SEP> X <SEP> 34 <SEP> H <SEP> 8-Cl <SEP> Br <SEP> 4 <SEP> Double <SEP> liaison <SEP> Cristaux <SEP> aci- <SEP> Ethanol <SEP> 206 <SEP> - <SEP> 208 <SEP> culaires <SEP> 
<tb> bru- <SEP> nâtres
<tb> Produit <SEP> pulvé- <SEP> 
<tb> 35 <SEP> l <SEP> o-C2H5 <SEP> br <SEP> 4 <SEP> Double <SEP> liaison <SEP> rulent <SEP> Diméthyl- <SEP> 195 <SEP> - <SEP> 200
<tb> formamide
<tb> cau
<tb> Cristaux <SEP> aci-
<tb> 36 <SEP> il <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 3 <SEP> Double <SEP> liaison <SEP> culaires <SEP> Ethanol <SEP> 165,5 <SEP> - <SEP> 166 <SEP> CH2
<tb> incolores
<tb> Cristaux <SEP> pris-
<tb> 37 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> lt <SEP> Double <SEP> liaison <SEP> matiques <SEP> Methanol <SEP> 186 <SEP> - <SEP> 187 <SEP> CH2
<tb> brunâtres
<tb> 38 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Br <SEP> 3 <SEP> Double <SEP> liaison <SEP> C)

   <SEP> L <SEP> 
<tb> 39 <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> 4 <SEP> Double <SEP> liaison <SEP> Cristaux <SEP> aci- <SEP> Ethanol <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 174 <SEP> CH
<tb> culaires <SEP> brunâtres
<tb> 40 <SEP> H <SEP> If <SEP> Br <SEP> 4 <SEP> Double <SEP> liaison <SEP> Cristaux <SEP> aci- <SEP> Ethanol <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 156 <SEP> CH2CH2
<tb> culaires
<tb> incolores
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 87> 

 Exemple de Référence 41
On prépare de   l'éthylate   de sodium à partir de 1,5g de sodium métallique et 150 ml d'éthanol sec, puis on y ajoute 12   g d'acétamidemalonate   diéthylique et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On ajoute à ce mélange réactionnel 12 g de 4-bromoéthylcarbostyryle, puis on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures.

   On enlève   léthanol   du mélange réactionnel et on ajoute au résidu ainsi obtenu de l'eau pour précipiter les cristaux. On recueille les cristaux par filtration, puis on les recristallise dans l'éthanol pour obtenir 13 g de   2-acétamido-2-carboéthoxy-3- (2-quinolone-4-yl)   propionate d'éthyle sous la forme de cristaux prismatiques incolores. 



  Point de fusion :   224-226'C (décomposition).   



  Exemples de Référence 42 à 59
Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple de Référence 41, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare des composés comme représenté sur le Tableau 3 suivant. 
 EMI87.1 
 

 <Desc/Clms Page number 88> 

 



  T A B L E A U 3 
 EMI88.1 
 1'0. 



  (k" la c de formule COOH Exemple de- (A)-CHC-CCOr référence R1 aiso n 2 i. .'n 42 Il ! ! C2115 COCH C2H5 3 Double 1. i" L, ; OIl - 3 43 CI ! H 44 H 6-0cri, C2H,5 325 3 2 5 3 2 5 45 Ci H 46 2 5 25 325 47-CH Double lia-lesion 49-Cil H C2H H Double liaison 2 49' -  "3 50 H H C2H5 COCH C2 5 Double 51 H H 52-C2Hc 25 54 H 8-CH'C 

 <Desc/Clms Page number 89> 

 
 EMI89.1 
 TADUAU 3 (suite) 
 EMI89.2 
 
<tb> 
<tb> 51. <SEP> l <SEP> : <SEP> ion <SEP> de <SEP> : <SEP> sluxitil <SEP> : <SEP> ubonExemple <SEP> de <SEP> Solvant <SEP> de
<tb> référence <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> recristallisation <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> (OC.
<tb> 



  42 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 228 <SEP> - <SEP> 230 <SEP> (décomp.)
<tb> 43 <SEP> Cristaux <SEP> floconneux <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 190. <SEP> 5-192 <SEP> 
<tb> 44 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 207 <SEP> - <SEP> 209 <SEP> (décomp.)
<tb> 45 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 191 <SEP> - <SEP> 192,5
<tb> 46 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 204-205
<tb> 47 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 176 <SEP> - <SEP> 178,5
<tb> 48 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 161-163
<tb> 49 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 155-157
<tb> 50 <SEP> Cristaux <SEP> granulaires <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 210-213 <SEP> (dócomp.)

   <SEP> 1/2-1IO <SEP> 
<tb> 51 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> incolore <SEP> Ethanol <SEP> 264 <SEP> - <SEP> 265 <SEP> (décomp.)
<tb> 52 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Ligroine-éthanol <SEP> 153 <SEP> - <SEP> 154
<tb> 53 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ligroine <SEP> 107 <SEP> - <SEP> 110
<tb> 54 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 211, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 212, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 90> 

 TABLEAU3 (Suite) 
 EMI90.1 
 . de la d1iúne de fomulc cooir - C-COUX Excle de x) Ext référence 1 2 6 7 8"" tLcns 3 e't 4 n R R l 3-n 55 H 8-Cl C2H5 COCH3 C2 4 Double-liaison 56 Il 8-C2II5 CH COCH3 Double liaison 57 il 6-OCH- I 58 If fi Cn COCH3 C2H5 4 Double l. i. ni. 



  59 Il Double liaison Cep 

 <Desc/Clms Page number 91> 

 osiu. on ac snuGU. LueionTABLEAU 3 (Suite) 
 EMI91.1 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> de <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> Sel
<tb> référence <SEP> recristallisation <SEP> ( C)
<tb> 55 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> l88-190
<tb> 56 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 192, <SEP> 5-195 <SEP> 
<tb> 57 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 207-208, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 58 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 156-158
<tb> 59 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Ethanol-eau <SEP> 182-183
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 92> 

 Exemple de Référence 60
On dissout 5, 6 g de 2-acétamido-2-carboéthoxy-3- (2-quinolone-3-yl)

   propionate d'éthyle dans 150 ml de tétrahydrofuranne, puis on y ajoute à la température ambiante en agitant 0,8 g d'hydrure de sodium à 50   % dans l'huile.   On ajoute ensuite goutte à goutte 4,5 g d'iodure de méthyle au mélange réactionnel à la température ambiante et en agitant pendant 3 heures. A la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, et on verse le résidu dans   l'eau,   et on recueille par filtration les cristaux précipités. On recristallise dans un mélange éthanol-eau pour obtenir 3,5 g de   2-acétamido-2-carboéthoxy-3- (l-méthyl-   2-quinolone-3-yl)-propionate d'éthyle sous la forme de cristaux en forme de paillettes incolores. Point de fusion :   190, 5-192  C.    



   Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple de Référence 60, on prépare les composés des Exemples de Références   44 - 47, 50    51 et 58. 



  Exemple de Référence 61
On met en suspension 1,9 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de tétrahydrofuranne déshydraté, puis on ajoute 1,9 g de 3-carboxycarbostyryle à la température ambiante en agitant, puis on agite encore le mélange réactionnel continuellement à la température ambiante pendant la nuit. 



  On décompose l'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium par addition goutte à goutte d'acétate d'éthyle. Ensuite, on acidifie le mélange réactionnel par addition d'acide sulfurique dilué. Après avoir éliminé le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite, on recueille par filtration les cristaux précipités. On les recristallise dans du méthanol pour obtenir 0,5 g de   3-hydroxyméthylcarbostyril   sous la forme de cristaux prismatiques incolores. Point de fusion :   238-239y5 OC.    



   Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple de Référence 61, en utilisant une matière de départ ap- 

 <Desc/Clms Page number 93> 

 propriée, on prépare les composés des Exemples de Référence   18-23.   



  Exemple de Référence 62
On dissout 30   9   de acétoacétanilide dans 30   ml   de chloroforme, puis on y ajoute goutte à goutte une solution contenant 27 g de brome-dans 30 ml de chloroforme à la température ambiante en agitant. A la fin de l'addition du brome, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 30 minutes. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on ajoute le résidu obtenu à 70 ml d'acide sulfurique concentré en agitant. On conduit l'opération d'addi- 
 EMI93.1 
 tion en maintenant l'intérieur du récipient entre 70 et 75 C, puis on agite tout le mélange à 95 OC pendant 30 minutes. 



  On verse le mélange réactionnel dans un mélange glace-eau et on recueille par filtration les cristaux précipités. On les recristallise dans un mélange méthanol-chloroforme pour obte- 
 EMI93.2 
 nir 20 de 4-bromométhylcarbostyryle sous la forme de cristaux aciculaires incolores. Point de fusion : 265-266 
Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple de Référence 62, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés des Exemples de Référence 24, 25, 27-29 et 31-38. 



  Exemple de Référence 63
On dissout 2,2 g de 3-chlorométhyl-6-méthoxycarbostyryle dans 20 ml d'anhydride acétique, puis on y ajoute 12g d'acétate de potassium et on agite entre 60 et 70 OC pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel dans un mélange glace-eau et on recueille par filtration les cristaux précipités. On les recristallise dans l'acétone pour obtenir 2 g de 3-acétoxyméthyl-6-méthoxycarbostyrile sous la forme de cristaux prismatiques incolores. Point de fusion : 166- 168    C.   



  Exemple de Référence 64
On dissout 2 g de 3-acétoxyméthylcarbostyrile dans 30 ml de méthanol contenant 0,6 g d'hydroxyde de sodium, puis 

 <Desc/Clms Page number 94> 

 on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. Après avoir éliminé le méthanol par distillation, on ajoute de l'eau au résidu ainsi obtenu et on recueille par filtration les cristaux précipités. On les recristallise dans l'acétone pour obtenir 1,3 g de 3-hydroxyméthyl-6-méthoxycarbostyryle sous la forme de cristaux aciculaires de couleur jaunâtre clair. 



  Point de fusion : 196-197  C. 



   Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple de Référence 64, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés des Exemples de Référence 16, et 19 à 23. 



  Exemple de Référence 65 (a) Dans un ballon à quatre tubulures, on place 175 ml d'eau, 10,5 g de sulfate ferreux heptahydraté, 0,5   ml   d'acide chlorhydrique concentré et 6 g de o-nitrobenzaldéhyde, puis on chauffe le ballon à 90 OC au bain-marie. On ajoute en une seule fois au mélange réactionnel contenu dans le ballon, en agitant, 25 ml d'une solution aqueuse ammoniacale, puis on ajoute encore 30 ml d'eau ammoniacale en trois fois toutes les 2 minutes. A la fin de l'addition de l'eau ammoniacale, on laisse le mélange réactionnel distiller immédiatement à la vapeur. On recueille le distillat en une quantité de 250 ml en deux fois séparément. On refroidit le premier distillat et on recueille par filtration les cristaux précipités.

   On combine la liqueur-mère obtenue à partir du premier distillat avec le second distillat, et on sature ce mélange avec du chlorure de sodium, puis on l'extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré avec du sulfate de sodium et on chasse l'éther par distillation. On combine le résidu ainsi obtenu avec les cristaux précipités dans le premier distillat et on sèche le mélange pour obtenir 2,9 g de o-aminobenzaldéhyde sous la forme de cristaux analogues à des paillettes incolores. Point de fusion :   38-39 OC.   



   (b) On dissout 2 g d'acide malonique dans 15 ml de pyridine, puis on y ajoute 1,2 g de o-aminobenzaldéhyde et 

 <Desc/Clms Page number 95> 

 2 ml de   pipéridine,   et on agite le mélange à 90 OC pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et on recueille par filtration les cristaux précipités. On les recristallise dans un mélange méthanol-chloroforme pour obtenir 1,2 g de 3-carboxycarbostyryle sous la forme de cristaux aciculaires incolores. 



  Point de fusion : supérieur à 300 OC Exemple de Référence 66
On ajoute à 60 g d'satine 140 ml d'anhydride acétique et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. 



  On refroidit le mélange réactionnel, et on recueille par filtration les cristaux précipités, et on les lave   à l'éther   pour obtenir 58 g de N-acétylisatine. 



   On ajoute à une solution contenant 30 g d'hydroxyde de sodium dans 1,5 litre d'eau, 58 g de la N-acétylisatine susmentionnée et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à un certain degré, puis on ajoute du carbone activé et on chauffe encore au reflux pendant 30 minutes. On élimine le carbone activé du mélange réactionnel par filtration pendant que le mélange est chaud, et on refroidit la liqueur-mère, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 6N à la liqueur-mère pour ajuster son pH à 3-4. On recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave à   l'eau,   on les sèche pour obtenir 45 g de 4-carboxycarbostyryle. Point de fusion : supérieur à 300    C.   



  Exemple de Référence 67 (a) Sous refroidissement à la glace et sous agitation, on ajoute goutte à goutte 322 ml d'oxychlorure de phosphore à 96 ml de N,   N-diméthylformamide.   A la même température, on y ajoute 67,5   9   d'acétanilide et on agite le mélange à 75 OC pendant 18,5 heures. On le verse sur de la glace et on recueille par filtration les cristaux précipités et on les sèche. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 55,2 g de 2-chloro-3-formylcarbostyryle sous la forme 

 <Desc/Clms Page number 96> 

 de cristaux aciculaires jaunâtres. Point de fusion : 149- 151   OC.   



   (b) à 37 g de 2-chloro-3-formylquinoléine, on ajoute 600 ml d'acide chlorhydrique 4N et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on en sépare les cristaux précipités par filtration, on les recristallise dans un mélange   éthanol-chlo-   roforme pour obtenir 34 g de 3-formylcarbostyryle sous la forme de cristaux aciculaires de couleur jaunâtre clair. 



  Point de fusion : 308-309  C. 



   (c) On dissout 2,7 g de 3-formylcarbostyryle dans 150 ml de tétrahydrofuranne, puis on y ajoute 0,8 g d'une solution à 50   %   dans l'huile d'hydrure de sodium à la température ambiante et sous agitation. On ajoute ensuite goutte à goutte 4,5 g d'iodure de méthyle à la température ambiante pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on verse le résidu ainsi obtenu dans l'eau et on recueille par filtration les cristaux précipités. On les recristallise dans l'éthanol pour obtenir 1,7 g de   1-mye-   thyl-3-formylcarbostyryle sous la forme de cristaux aciculaires d'un jaune brunâtre. Point de fusion : 211-214  C. 



  Exemple de Référence 68
Sous agitation à   0      C,   on ajoute goutte à goutte 64,4 ml d'oxychlorure de phosphore à 11, 6 ml de N, N-diméthylformamide. A la même température, on y ajoute 18,4 g de Nphényl-3-chloro-propionamide, et on agite encore le mélange réactionnel à   75-80 OC   pendant 10 heures. On verse le mélange réactionnel dans un mélange glace-eau, et on recueille par filtration les cristaux précipités. On les recristallise dans l'éthanol pour obtenir 6,7 g de 2-chloro-3-chlorométhylquinoléine sous la forme de cristaux prismatiques incolores. 



  Point de fusion : 116-118  C. 



  Exemple de Référence 69
On chauffe 17 g de 4-formylcarbostyryle, 18 g de Nacétylglycine, 7 g d'acétate de sodium anhydre et 100 ml d'an- 

 <Desc/Clms Page number 97> 

 hydride acétique à 110 OC pour obtenir une solution homogène, puis on chauffe la solution au reflux pendant 1,5 heure. 



  Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on le verse dans l'eau froide et on recueille par filtration les cristaux précipités. On lave les cristaux à l'eau froide, puis on les recristallise dans un mélange éthanol-chloroforme pour obtenir 10 g de   4- (1, 2-dihydro-2-oxo-4-quinolylidène)-   2-méthyl-5-oxazolone semi-hydratée. Point de fusion : 275- 277 OC (décomposition). 



  Exemples de Référence   70-71  
Par un procédé analogue à celui décrit dans   l'êxem-   ple de Référence 69, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés représentés sur le Tableau 4 suivant. 
 EMI97.1 
 

 <Desc/Clms Page number 98> 

 



  Table4 
 EMI98.1 
 Position Exemple de substitution carbone entre ..'" Heference spitions''ormccs R o /'\ 68 CH- (Lthanol-chlorolorm) [Sel : A1/2. 



  "3'3 203 liaison (Ethanol) 

 <Desc/Clms Page number 99> 

 
 EMI99.1 
 Exemple 1 . 



  On ajoute à 5 g de 2-acétamido-2-carboxy-3- (2-quinolone-4-yl) propionate d'éthyle 150 ml d'acide chlorhydrique de Liai son carbonc- Po : i. ntà 20 ao et on chauffe le mélange au reflux pendant 9 heures. 



  On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on recristallise le résidu dans un mélange éthanol-eau pour obtenir 3,2 g de chlorhydrate d'acide   2-amino-3- (2-quinolone-   4-yl) propionique hydraté sous la forme de cristaux prismatiques incolores. Point de fusion :   220-225 OC   (décomposition). 



    Exemple 2  
On dissout 1,6 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3- (2-quinolone-3-yl) propionique et 2,4 g de carbonate de potassium dans 60 ml d'acétone avec 30 ml d'eau, puis on ajoute goutte à goutte à ce mélange une solution contenant 1,2 g de p-chlorobenzoyle dans 10 ml d'acétone en refroidissant à la glace et en agitant. On poursuit la réaction sous refroidissement à la glace pendant 2 heures. Après avoir chassé l'acétone par distillation, on ajoute de l'eau au résidu pour éliminer par filtration les matières insolubles.

   On acidifie le filtrat par addition d'acide chlorhydrique et on recueille par filtration les cristaux   précipités.   Par recristallisation dans un mélange éthanol-eau, on obtient 1,5 g d'acide 2- (4-   chlorobenzoylamino)-3- (2-quinolone-3-yl)   propionique sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion :   270-271, 5  C   (décomposition). 



    Exemple 3  
On dissout 1,5 g de chlorhydrate d'acide   2-amino-3-   (6-méthoxy-2-quinolone-3-yl) propionique dans une solution contenant 0,8 g d'hydroxyde de sodium dans 25 ml d'eau, puis, en refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 1 g de chlorure de p-chlorobenzoyle. On conduit la réaction par addition d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium et de chlorure de p-chlorobenzoyle jusqu'à ce que la matière de départ ait disparu du mélange réactionnel lorsqu'on examine un échantillon du mélange réactionnel par chro- 

 <Desc/Clms Page number 100> 

 matographie en couche mince. A la fin de la réaction, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique, et on recueille par filtration les cristaux précipités. 



  On lave les cristaux à   l'éther,   puis on les recristallise dans un mélange méthanol-eau pour obtenir 0,7   9   d'acide 2-   (4-chlorobenzoylamino)-3- (6-méthoxy-2-quinolone-3-yl)   propionique sous la forme d'une poudre jaunâtre. Point de fusion 
 EMI100.1 
 234, 5 (décomposition). 



  Exemple 4 
On met en suspension 2 g de chlorhydrate d'acide 2amino-3- (6-hydroxy-2-quinolone-3-yl) propionique dans 50 ml de   l-méthyl-2-pyrrolidone,   puis on y ajoute 2, 2 g de 3- (4-   chlorobenzoyl)-benzoxazoline-2-thione   et on agite à la température ambiante pendant 3 jours. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on recueille par filtration les cristaux précipités. On dissout les cristaux dans une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10   %,   puis on recueille par filtration les cristaux précipités. On sèche les cristaux et les lave au chloroforme.

   On les recristallise dans un mélange méthanol-eau pour obtenir 1,5 g d'acide   2- (4-chlorobenzoyl-     amino)-3- (6-hydroxy-2-quinolone-3-yl)-propionique   sous la forme d'une poudre jaunâtre clair. Point de fusion : 223- 227 OC-décomposition). 



    Exemple 5  
On met en suspension 1,2 g d'acide   2-amino-3- (2-qui-   nolone-3-yl) propionique, 1,3 g de DCC   Ldicyclohexylcarbodii-     midev et   1,   0 9 d'acide p-chlorobenzoique   dans 10 ml de dioxanne, et on agite la suspension entre 60 et 70 OC pendant 5 heures. A la fin de la réaction, on chasse le solvant par distillation, puis on ajoute au résidu de l'éther et on sépare par filtration les cristaux précipités. On concentre le filtrat, on dissout le résidu obtenu dans le chloroforme et on lave à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase chloroformique avec du sulfate de sodium, puis on chasse le solvant par distillation.

   On re- 

 <Desc/Clms Page number 101> 

 cristallise le résidu dans un mélange éthanol-eau pour obtenir 350 mg d'acide   2- (4-chlorobenzoylamino)-3- (2-quinolone-   3-yl) propionique sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 270-271, 5  C (décomposition). 



  Exemple 6
On met en suspension 1,2 g d'acide   2-amino-3- (2-   quinolone-3-yl) propionique et 0,8 ml de triéthylamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne, puis on y ajoute goutte à goutte, en agitant et à la température ambiante, une solution contenant 1, 0 g de chlorophosphate de diéthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute goutte à goutte à ce mélange réactionnel une solution contenant 1, 0 g d'acide   p-chlorobenzoïque   dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on agite encore tout le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 10 heures.

   A la fin de la réaction, on recueille par filtration les cristaux précipités, on concentre le filtrat et on verse dans le résidu une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis on extrait au chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on la sèche avec du sulfate de sodium. On chasse le solvant par distillation et on recristallise le résidu dans un mélange éthanol-eau pour obtenir 0, 9 g d'acide   2- (4-chlorobenzoyl-     amino)-3- (2-quinolone-3-yl)-propionique   sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 270-271, 5 OC (décomposition). 



    Exemple 7  
A une solution contenant 4,84 g d'acide p-chlorobenzoïque et 4 ml de triéthylamine dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 3, 87 g de chloroformiate d'isobutyle dans 2 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on y ajoute goutte à goutte une solution contenant 6,03 g d'acide   2-amino-3- (2-quinolone-   

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 3-yl) propionique dans 3 ml de diméthylformamide et on agite à la température ambiante pendant 30 minutes, puis entre 50 et 60 OC pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel dans une grande quantité d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on l'extrait au chloroforme, on le lave à l'eau et on le sèche.

   On chasse le solvant par distillation et on recristallise les cristaux bruts obtenus dans un mélange éthanol-eau pour obtenir 3,7 g d'acide 2- (4-chloro-   benzoylamino)-3- (2-quinolone-3-yl)   propionique sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 270-271, 5 OC (décomposition). 



  Exemple 8
On ajoute dans 100 ml d'éthanol, 1,66 g de p-chlorobenzoate d'éthyle, 0, 5 g d'éthylate de sodium et 2, 09 g d'acide 2-amino-3- (2-quinolone-3-yl) propionique et on place tout le mélange dans un autoclave. On conduit la réaction sous pression de 11 MPa entre 140 et 150 OC pendant 6 heures. A la fin de la réaction, on refroidit le mélange réactionnel et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme, on le lave avec une solution aqueuse de carbonate de potassium à 1 %, de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, dans cet ordre, puis on sèche la phase chloroformique avec du sulfate de sodium.

   On chasse le solvant par distillation, et on recristallise le résidu dans un mélange éthanol-eau pour obtenir 300 mg d'acide   2-(4-cho-     robenzoylamino)-3- (2-quinolone-3-yl)   propionique sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 270-271, 5   OC.   



  (décomposition). 



    Exemples 9 à 32  
Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple 1, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés indiqués sur le Tableau 5 ci-après. 
 EMI102.1 
 

 <Desc/Clms Page number 103> 

 



    TABLEAU 5    Positiondesubstitution de la chaîne latérale 
 EMI103.1 
 -'J-t-L. i' < AJLt. II'J. 



  - Ci/-carbone n h ; np1e) "'2 9 H II liaison '" liaison 11 liaison "'-" 3 Double Prnduit liaison ''3""4 liaison 14 Cristaux prismatiques liaison 15 C Produit pulvérulent liaison 16 CH=CH liaison 17 18 Produit pulvérulent \-'liaison 19 liaison 20 liaison 21 liaison 22 H II Cristaux granulaires liaison 23 H) liaison 

 <Desc/Clms Page number 104> 

 
 EMI104.1 
 l/ (suite) 
 EMI104.2 
 
<tb> 
<tb> 3tSolvant <SEP> de
<tb> Example <SEP> reeristallisation <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> du <SEP> sel <SEP> (A)n
<tb> 9 <SEP> M & thanol-acetone <SEP> 271 <SEP> - <SEP> 272 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl
<tb> 10 <SEP> Ethanol <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 225 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl
<tb> 11 <SEP> Hau <SEP> 293 <SEP> - <SEP> 295 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl.

   <SEP> 1/2 <SEP> -H2O
<tb> 12 <SEP> Ean <SEP> supérieur <SEP> à <SEP> 300 <SEP> HBr
<tb> 1"5 <SEP> Ethanol-other <SEP> 237 <SEP> - <SEP> 238 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl. <SEP> 1/4-H2O
<tb> 14 <SEP> Ethanol <SEP> 175 <SEP> - <SEP> 178 <SEP> (décomp.) <SEP> Hcl.H2O
<tb> 15 <SEP> Méthanol <SEP> 255 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl
<tb> 16 <SEP> Ethanol <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 161 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl.H2O
<tb> 17 <SEP> Méthanol <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 221 <SEP> (décomp.) <SEP> H2O
<tb> 18 <SEP> Ethanol <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 169 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl
<tb> 19 <SEP> u <SEP> supérieur <SEP> à <SEP> 300 <SEP> HC1 <SEP> 
<tb> 20 <SEP> Eau <SEP> 257 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl.H2O
<tb> 21 <SEP> Méthanol-éther <SEP> 290 <SEP> - <SEP> 292 <SEP> (décomp.)

   <SEP> HBr.1/2-H2O
<tb> 22 <SEP> Méthanol-éther <SEP> 283 <SEP> - <SEP> 285 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl
<tb> 23 <SEP> Ethanol <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 210 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 105> 

 TABLEAU5 (suite) 
 EMI105.1 
 Position de substitution de Liaison carbone ,, COOII-carbone - (A)-CHCH,, positions.....n1 I 24 blanc 25-""CAIQ liaison Procluit 26 I 8-Cil Produit pulvérulent 27 i 28 1l Double liaison 29 4 Double liaison Produit 30 I 31 Double liaison Produit pulvérulent 32 Double liaison Produit pulvérulent 

 <Desc/Clms Page number 106> 

 la chaîne latéraleTABLEAU 5 (suite) 
 EMI106.1 
 
<tb> 
<tb> Solvent <SEP> de
<tb> Example <SEP> recristallisation <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> (OC) <SEP> Type <SEP> du <SEP> soi <SEP> (A) <SEP> 
<tb> 24 <SEP> Ethanol <SEP> 244 <SEP> - <SEP> 246 <SEP> (décomp.)

   <SEP> HCl
<tb> 25 <SEP> Ethanol <SEP> 168 <SEP> - <SEP> 170 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl.2/3-H2
<tb> 26 <SEP> Ethanol <SEP> 229 <SEP> - <SEP> 231 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl.2/3-H2O
<tb> 27 <SEP> Ethanol <SEP> 246-28 <SEP> (decomp.) <SEP> HC1 <SEP> 
<tb> 28 <SEP> Ethanol <SEP> 260-261 <SEP> (dècomp.) <SEP> HCl <SEP> 
<tb> 29 <SEP> Ethanol <SEP> Supérieur <SEP> à <SEP> 320 <SEP> HCl
<tb> 30 <SEP> Dimethvlformamide <SEP> Supérieur <SEP> à <SEP> 300 <SEP> HCl
<tb> - <SEP> eau <SEP> 
<tb> 31 <SEP> CH2 <SEP> CH2(+)
<tb> 32 <SEP> Water <SEP> 296-298 <SEP> (decomp.) <SEP> HC1 <SEP> CM2 <SEP> 
<tb> (+) <SEP> N <SEP> 1R <SEP> & <SEP> (DMSO) <SEP> 8. <SEP> 60 <SEP> (2H, <SEP> b <SEP> s), <SEP> 7. <SEP> 00 <SEP> - <SEP> 8.00 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 6. <SEP> 52 <SEP> (l1, <SEP> s), <SEP> 3. <SEP> 80 <SEP> - <SEP> 4.10 <SEP> (1H,m)
<tb> 2. <SEP> 70-3. <SEP> 10 <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 1.

   <SEP> 50-2. <SEP> 20 <SEP> (4H, <SEP> m).
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 107> 

 



  Exemples 33 à 126
Par un procédé analogue à celui décrit dans l'un quelconque des Exemples 2 et 5 à 8, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés indiqués sur le Tableau 6 ci-après. 
 EMI107.1 
 

 <Desc/Clms Page number 108> 

 
 EMI108.1 
 



  '1'^ HL sn).) la chaîne latérale 
 EMI108.2 
 col-13 - (A) cilc' C f) ). nc-/ - c .- l'X) \ Il ; ) ) Ex 33 34 il ti OH COCIfc 3 2 35 ! C 35 11 011 o 3f, 0- 2 37 il c o-L 2 37 il Il OH CO-.-Cl C 2 2 38 H , 2 2 39 H ) H CH".. 



  40 ''\-C1 C 41 H -OC 42 H , CH 43 H Cl 44 H '-C1 CH 45 011 T) oiible 2 4" ! NH. CH 2 2 2 2 46 H H OH CO (CH) H) 2 47 jl -Cl CH \- c H H 1 i., ) ... 



  - 

 <Desc/Clms Page number 109> 

   H A U@@@@@ (suite)   
 EMI109.1 
 
<tb> 
<tb> Solvant <SEP> de
<tb> Exemple <SEP> Ferme <SEP> oristalline <SEP> récristallisation <SEP> Point <SEP> de <SEP> rasion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> de <SEP> sel
<tb> 33 <SEP> Produit <SEP> Pulvérulent <SEP> légörement <SEP> Eau <SEP> 228 <SEP> - <SEP> 231 <SEP> (décomp.)
<tb> jaunâtre
<tb> 34 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Eau <SEP> 212 <SEP> - <SEP> 215 <SEP> (décomp.)
<tb> 35 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol <SEP> 261 <SEP> - <SEP> 264 <SEP> (décomp.)
<tb> 36 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 255 <SEP> - <SEP> 257, <SEP> 5 <SEP> (decomp.) <SEP> - <SEP> 
<tb> 37 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Acétate <SEP> d'éthyle- <SEP> 201,5 <SEP> - <SEP> 203,

   <SEP> 5 <SEP> (clècornp.) <SEP> - <SEP> 
<tb> hexane
<tb> 38 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-ether <SEP> 190 <SEP> - <SEP> 192 <SEP> (décomp.)
<tb> 39 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 253 <SEP> (décomp.)
<tb> 40 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 246 <SEP> - <SEP> 247, <SEP> 5 <SEP> (df'comp.)
<tb> 41 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 249 <SEP> - <SEP> 251 <SEP> (décomp.)
<tb> 42 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> Ethanol <SEP> 280 <SEP> - <SEP> 282 <SEP> (décomp.) <SEP> H2O
<tb> incolores
<tb> 43 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol-chloroforme <SEP> 288 <SEP> - <SEP> 290 <SEP> (décomp.)

   <SEP> 1/2-H2O
<tb> 44 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Méthanol-chloroforme <SEP> 275 <SEP> - <SEP> 276,5 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 45 <SEP> Produit <SEP> cotonneau <SEP> blanc <SEP> l'éthanol <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 252 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 46 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Kethanol <SEP> 270 <SEP> - <SEP> 271 <SEP> (décomp.) <SEP> H2r. <SEP> 1/2-H2O
<tb> 47 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol-eau <SEP> 256 <SEP> - <SEP> 257 <SEP> (décomp.)
<tb> 48 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolorer <SEP> Méthanol-eau <SEP> 263 <SEP> - <SEP> 267 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 110> 

 TABLEAU6 (SUITE) 
 EMI110.1 
 Position cladiaTnc] - ucd- (A)"coi .

   !" 49 r' Exo C'1 Exomr) 49 C 50 [ !'OtI C0--nr 2 51 [ Il Oit -OCH OCII3 3 52 ! Oi OCH OCII3 - / -Cl 4 Double C)) 55 }- Cn 55 if -N]) on-CHC il'5c > - (1113 56 C) [ H -Cl son-C) 54 = ci 2 55 Il 011 c, 0 110 57 C.,) VCl 4 Double CH- 1 F 2 2 59-cl '"=CH H -Cl son-CH,/ ' 3-Cil 2 60-CHOsCH -C1 on-CHCH 6]-CH-3 C1 CH. 



  60 -Cll.., C ; : :, CII Il 0 ] ; [ ; coJi C1 4 Double lhJÌ. 6on -Cil, Cil : - 62) Cl CH" -' I t) 61-Cil il 011 62 il 0 c i. 

 <Desc/Clms Page number 111> 

 dû suTABLEAU6 (suite) 
 EMI111.1 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> du <SEP> sol
<tb> recristallisation
<tb> 49 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol-eau <SEP> 270,5 <SEP> - <SEP> 271,5 <SEP> (décomp.)
<tb> 50 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide <SEP> 287 <SEP> - <SEP> 288,5 <SEP> (décomp.)
<tb> -cau
<tb> 51 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Acetone-eau <SEP> 259 <SEP> - <SEP> 261 <SEP> (décomp.)
<tb> 52 <SEP> Produit <SEP> pulvéralent <SEP> blanc <SEP> Méthanol <SEP> 256 <SEP> - <SEP> 258 <SEP> (décomp.)

  
<tb> 53 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide
<tb> cau <SEP> 287 <SEP> - <SEP> 289 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 54 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide <SEP> 278 <SEP> - <SEP> 280 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> - <SEP> 
<tb> eau55 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide <SEP> 290 <SEP> - <SEP> 291 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> - <SEP> eau
<tb> 56 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide <SEP> 278 <SEP> - <SEP> 280 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> - <SEP> 
<tb> eau57 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 247 <SEP> - <SEP> 249 <SEP> (décomp.)

  
<tb> 58 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 134 <SEP> - <SEP> 148
<tb> 59 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> dégèrement <SEP> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 135
<tb> jannâtre
<tb> 60 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Méthanol-eau <SEP> 271 <SEP> - <SEP> 272 <SEP> (décomp.) <SEP> H2O
<tb> 61 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol-eau <SEP> 230 <SEP> - <SEP> 231 <SEP> (décomp.) <SEP> H2O
<tb> 62 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Diméthylformamide <SEP> supérieur <SEP> à <SEP> 300
<tb> (H) <SEP> HMR <SEP> (DMSO) <SEP> ;

   <SEP> 1,17 <SEP> (8H,t), <SEP> 3,00 <SEP> - <SEP> 3,70 <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 4,18 <SEP> (2H, <SEP> 7. <SEP> d= <SEP> 7Hz), <SEP> 4,50 <SEP> - <SEP> 5,80 <SEP> (1H, <SEP> m),
<tb> C, <SEP> 53 <SEP> (lll, <SEP> s), <SEP> 7, <SEP> 10- <SEP> P, <SEP> (T <SEP> () <SEP> (8f), <SEP> nl), <SEP> 8, <SEP> H8 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J= <SEP> 7,5Hz).
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 112> 

 
 EMI112.1 
 



  TAn) uLc) 
 EMI112.2 
 f'uf. subi'. coit3 la ci ))) latérale, 13-0 2 I 8- ). "NHn'-''-'''''n 2 63 H H-Onn -C1 64)) -C1 65 -Cl 6 Sinpie 66 , 67 3 Double ,' G-OCII) 9 f 2 0 ' 69 2 72 (H 2 73 Ctt,. --'-son-0) Il 011 I ! 4 Doub1 e'UilÜ ; on/" 74-CnCfCn n 73 C 21 !,. Il -CI12C ! I " - 75-CiC-CH 76-0 77 ! 5 Double oiible 

 <Desc/Clms Page number 113> 

 i :

   AU6 (TABLEAU 6 (suite) 
 EMI113.1 
 Solvant Ex) du ) 63 l'roduit eiylformamido j, tin^ttre-, ( ail 64 Hrpulvcrulcnt -eau 65 Produit pulvérulent 65 66 rroduit blanc Methanol-acetone 271 h7)'rr. '"''Te 68'-rnduit 293-295 (décomp.) 1IC1. 1/2-11 2 0 69 l'réduit pulvérulent Br 70 incolore Ethanol-ethcr 7 Cristaux incolores Ethanol-eau O 72 incolores Ethanol 175 73 blanc Mthanol 7'1 Cristaux]) 75 Produit 76 Produit pulvérulent, blanc 77 Produit 

 <Desc/Clms Page number 114> 

 deTABLEAU6 (Suite) 
 EMI114.1 
 t'o'. idonae snL' .-l,,, . rijOOGCOI nGlLera'Lc "-) unLt.'L'' COU] po'jit - temple . . "-'=- < 78 t 79 il H-OH O1 -5 2 79 11 13- () Il 011 Il 5 Doiil) l. e 2 80 il il OH il 6 Sinpie C)) 2 81 H 8-OCH OH 3 3 82 11 6-OCH J-Cl 83 I J-Cl CH 2 84 il 2 84 H -CH 2 85 H if -OCH ))- 3 'LOCH 87 fl C25 -OCH 3 2 ocii 3 87 fi Il oc il ocli 3 I) oubl.

   e- (Il] cil 2 5 3 88 H "Cl" 89 -Cl C)) Cl 9 H -Oft """ -'"2 --c...,,-- 9 1 Oif 2 4 

 <Desc/Clms Page number 115> 

 
 EMI115.1 
 TAi'Lì 6 (suite) 
 EMI115.2 
 Solvant de Exemple r. de fusion ( C) i p 1 78 l'rodui 1 t 79 l'rndui. 



  Hothanol-ether 80 81 Cristaux aciculaires incolore Ethanol 264 82 Produit , 83 jeûnât 84 rrn < ) 85 Produit blanc Ethanol-eau 284 8G Prod. blanc Ethanol-eau 200-205 O 87 rulent 0 - ethanol 88 Prf. 



  - 89 ent 90 t''ro. O 9) j 271, > 5- 1, l t 1- 

 <Desc/Clms Page number 116> 

 ; t-iTABLEAU6(Suite) 
 EMI116.1 
 oi la coi3 a] 3 l14 n-3 el 92 il c 1. 



  4 93 1'112N"2 2 94 1 Oif I) otible 3 t'o subsU-LuLionde la ch le li. 



  , L.. 



  97 2 98 Cil oit (Il () \ -Cil 2 1" 92 '-Cl % 94""Otf "/) y--r 11 95 H n 0 ! ! C0-/) 4 tub'-nn Cf) N 2 M""On 9 -rilicii- /-ci 98 ' 99 Cf) -C-L l ) Cif 101'f -Cl 101 103 --... -CI M4 --' "-. 



  105 H -Cl. 



  JOC )) -'-'. 



  1OG 

 <Desc/Clms Page number 117> 

 
 EMI117.1 
 . 6 (suitc) 
 EMI117.2 
 
<tb> 
<tb> ;. <SEP> ; <SEP> Exemple <SEP> Ferme <SEP> cristalline <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> ou <SEP> sel
<tb> recristallisation
<tb> 92 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> légèrement <SEP> Dimethylformamide <SEP> 278 <SEP> - <SEP> 279 <SEP> (décomp.)
<tb> jaunâtze <SEP> -eau
<tb> 93 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Eau <SEP> 320 <SEP> (decomp.) <SEP> - <SEP> 
<tb> 94 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol <SEP> 261 <SEP> - <SEP> 263 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 95 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 298-299 <SEP> (docomp.) <SEP> 1/2-H <SEP> O
<tb> 96 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-cau <SEP> 283 <SEP> - <SEP> 286 <SEP> (décomp.)

  
<tb> 97 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-cau <SEP> 280,5 <SEP> - <SEP> 282,5 <SEP> (décomp.) <SEP> H2O
<tb> 98 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> légörement <SEP> Ethanol <SEP> 234,5 <SEP> - <SEP> 236 <SEP> (decomp.)
<tb> jaunâtre
<tb> 99 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 208-211 <SEP> 
<tb> 100 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 226 <SEP> - <SEP> 228 <SEP> (décomp.)
<tb> 101 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> légèrement <SEP> Diméthylformamaide <SEP> Supérieur <SEP> à <SEP> 300
<tb> jaunâtre <SEP> - <SEP> eau
<tb> 102 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Dimethylformamide <SEP> 298 <SEP> - <SEP> 299 <SEP> (décomp.)
<tb> - <SEP> eau
<tb> 103 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide <SEP> 303 <SEP> - <SEP> 305 <SEP> (décomp.)

  
<tb> - <SEP> 
<tb> eau104 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> jaune-brunâted <SEP> Ethanol-chloroforme <SEP> 241,5 <SEP> - <SEP> 242,5 <SEP> (décomp.)
<tb> 105 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> -eau <SEP> 275 <SEP> - <SEP> 280 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 106 <SEP> cijataux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Ethanol- <SEP> eau <SEP> 220,5 <SEP> - <SEP> 222 <SEP> (décomp.)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 118> 

 
 EMI118.1 
 ''''''''''-"'h 
 EMI118.2 
 i'oi". nj ,... 



  ,.-]. ! 1C' iac'h. nc-).,ath'rtc LUit.. 



  - (A) C -o,. , n1') 107 CH 5 108 '-C'L 2 LOI) il t -CI ' UO Il t t) -Cl 2 5 Hl Q-CtCH 112 Il Il 011 4 Double liaison - 112 "'CH,, -'-son-Cf) 011 Co Cl-12l 2-2 114 H H OH CO-j CH 2 114 I OQ 1 4 .) m) 2 C, '") L7 COOCH -C1 119 18 CO- -C). iso-CHCH 1) -Cl e., CH.. 



  '-n c 1. 4 2 2 119 11 11 ocii occ (Cil co-"i\\-ci. 4 I) OUI)'l 0 iai S0, 2 tt 3 3 2 ) 

 <Desc/Clms Page number 119> 

 (uuiLc)TABLEAU 6 (suite) 
 EMI119.1 
 
<tb> 
<tb> Solvant <SEP> de <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> de <SEP> sel
<tb> Exemple <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> recristaliasation
<tb> 107 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 135-137 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/3- <SEP> 0
<tb> ¯ <SEP> he-wane <SEP> 
<tb> 108 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol-eau <SEP> 180,5 <SEP> - <SEP> 182
<tb> 109 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> légèrement <SEP> Ethanol-chloroforme <SEP> 258 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> (décomp.)
<tb> jeunâtres
<tb> 110 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 212, <SEP> 5-214 <SEP> (decomp.)

  
<tb> 111 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 227,5 <SEP> - <SEP> 229 <SEP> (décomp.)
<tb> 112 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Dimethylformamide <SEP> 254 <SEP> - <SEP> 256 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> -eau
<tb> 113 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 293, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 294,5 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/4-H2O
<tb> 114 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 279 <SEP> - <SEP> 280 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 115 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 284 <SEP> - <SEP> 285,5 <SEP> (décomp.) <SEP> 2/3-H2O
<tb> 116 <SEP> Produit <SEP> pulvéulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 276-277 <SEP> (d6comp.) <SEP> 1/2-1p20 <SEP> 
<tb> 117 <SEP> Cristaux <SEP> granulaires <SEP> blancs <SEP> Ethanol <SEP> 202,5 <SEP> - <SEP> 204,

  5
<tb> 113 <SEP> Prnit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-chloroforme <SEP> 256 <SEP> - <SEP> 257,5 <SEP> (décomp.)
<tb> i. <SEP> i) <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 217-220 <SEP> (dècomp.) <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 120> 

 
 EMI120.1 
 TALi tou t. ut. iondcJachainc laLcratc Po (A) Cil---C'col -C01t3 fAt ir g. n'-"-CHC Exemple - 120 H -Cl 4 Double ijaison-CiCH 121 -C1 CH 2 122 -Cl un-CHCH 2 3 1 1. -Cl CH .' -C1 -CI CU 2 '5 -Cl 4 Doubla CH 2 2 '2G -Cl'+ Double liaison-CHpCH 2 2 

 <Desc/Clms Page number 121> 

 )' :

   TABLEAU6(suite) 
 EMI121.1 
 
<tb> 
<tb> So] <SEP> vant <SEP> : <SEP> de <SEP> 
<tb> Exemple <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> recristallisation <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> du <SEP> sel
<tb> 120 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> légèrement <SEP> Ethanol-chloroforme <SEP> 261 <SEP> - <SEP> 262 <SEP> (décomp.)
<tb> jaunâtres
<tb> 121 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> légèrement <SEP> Dimethylformamide <SEP> 315,5 <SEP> - <SEP> 318 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> b'cunS.

   <SEP> trG-eau <SEP> 
<tb> 122 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 294 <SEP> - <SEP> 295 <SEP> (décomp.)
<tb> l2i <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 278-280 <SEP> (ddcomp.)- <SEP> 
<tb> 124 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 302 <SEP> - <SEP> 303 <SEP> (décomp.)
<tb> 125 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide- <SEP> 279, <SEP> 5-280,5 <SEP> (décomp.) <SEP> eau
<tb> 126 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide- <SEP> 295-296 <SEP> (décomp.)
<tb> eau
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 122> 

 Exemples 127 à 220
Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple 3, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés indiqués sur le Tableau 7 ci-après.

   
 EMI122.1 
 

 <Desc/Clms Page number 123> 

 
 EMI123.1 
 



  't'AHLiAU )'OSi. snt.'st. 



  ] lat. lc Li, - =. U.'r] 4 \. L. n lé Exemple) ) 127) i , '--) 129 Cff ','\ Sinplc lLrLsol) 130 if 11 Oit CO-' 130 il il oit c 0 - J (. -CI12 ( ; [ ;I : 132 il f) al [ -Cl 133 H nH- ) lH C))". 



  135 Il 011 e 136 137 c, ) -Cl 139 Il lf OII 1\ Dou1) 18, U. i1i. son - 138 H .-Cl 2 2 139 ) NH. 



  Q ), ] , zo H -Cl (i Cl c 

 <Desc/Clms Page number 124> 

 
7TABLEAU7 (suite) 
 EMI124.1 
 
<tb> 
<tb> Solvant <SEP> de
<tb> Exemple <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> recristallisation <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> du <SEP> sol
<tb> t
<tb> 127 <SEP> Produit <SEP> pulvérutent <SEP> légèrement <SEP> Eau <SEP> 228 <SEP> - <SEP> 231 <SEP> (décomp.)
<tb> 128 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Eau <SEP> 212-215 <SEP> (dncomp.) <SEP> 
<tb> 129 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol <SEP> 261 <SEP> - <SEP> 264 <SEP> (décomp.)
<tb> 130 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 255 <SEP> - <SEP> 257,5 <SEP> (décomp.)
<tb> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 201, <SEP> 5-203, <SEP> 5 <SEP> (dccomp.)

  - <SEP> 
<tb> -hexane
<tb> 132 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-éther <SEP> 190 <SEP> - <SEP> 192 <SEP> (décomp.)
<tb> 133 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Methanol <SEP> 250-253 <SEP> (deco) <SEP> np.) <SEP> 
<tb> 134 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethnnol <SEP> 246-2/17, <SEP> 5 <SEP> (dccornp.)
<tb> 135 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blane <SEP> Ethanol <SEP> 249 <SEP> - <SEP> 251 <SEP> (décomp.)
<tb> 136 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 280 <SEP> - <SEP> 282 <SEP> (décomp.) <SEP> H2O
<tb> 137 <SEP> Produit <SEP> polvéruleat <SEP> blane <SEP> Méthanol-chloroforme <SEP> 288 <SEP> - <SEP> 290 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 138 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Méthanol-chloroforme <SEP> 275 <SEP> - <SEP> 276,5 <SEP> (décomp.)

   <SEP> 1/2-H2O
<tb> 139 <SEP> Produit <SEP> cotonneux <SEP> incolores <SEP> Méthanol <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 252 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 140 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blane <SEP> Méthanol <SEP> 270 <SEP> - <SEP> 271 <SEP> (décomp.) <SEP> HBr. <SEP> 1/2-H2O
<tb> 141 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol-eau <SEP> 256 <SEP> - <SEP> 257 <SEP> (décomp.)
<tb> 142 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Méthanol-eau <SEP> 265 <SEP> - <SEP> 267 <SEP> (décomp.)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 125> 

 Vableau7 (SUITE) 
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 Positon su)''nL. de n i-3c l. ; i Coli-Cil 1li1l COH'c. 



  1 n'C"=-=-C-N) ""' '''-"='r-n . l 143 ff /) y=/ Cl 1 -Br ison-CfC)) ..'OCH 146) -OCiI., -'-'"-CH 14 OCH '""0 C HIC - Il) \. 



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  153 152 ) ) C1 'on-CC) 155 152 '-' 154-CHC=CH) i'''-C 149 15 151 ("Il3 il 0 1'.) 5 -CI12 {) II 011 C ; 0. Ji -' > > - C l 1\. l. Jo1. 1J, l e lLli, ; on -CII'JCII :' Doiil) l e 15G Il If Ol ! CO..../í J-Cl r' ] ;) ouble li. éli : ÏoI1 -C Il,/) Il. '' - 2 154-cil 2 oli Cl 4 I) oi. ibl c.,, 155- ("Il 011 2 156 

 <Desc/Clms Page number 126> 

 deTABLEAU 7 (suite) 
 EMI126.1 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> du <SEP> sel
<tb> recristallisation
<tb> 143 <SEP> Produit <SEP> pulvérudent <SEP> blane <SEP> Méthanol-eau <SEP> 270,5 <SEP> - <SEP> 271,5 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/4-H2O
<tb> 144 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blane <SEP> Diméthylformamide <SEP> 287 <SEP> - <SEP> 288,5 <SEP> (décomp.)

   <SEP> 1/2-H2O
<tb> - <SEP> 
<tb> eau145 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blane <SEP> Acétone-eau <SEP> 259 <SEP> - <SEP> 261 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> 146 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blane <SEP> Méthanol <SEP> 256 <SEP> - <SEP> 258 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> 147 <SEP> 
<tb> Produ-eau
<tb> 148 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide <SEP> 278 <SEP> - <SEP> 280 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> - <SEP> eau
<tb> 149 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide <SEP> 290 <SEP> - <SEP> 291 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> - <SEP> 
<tb> eau150 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide <SEP> 240 <SEP> - <SEP> 242 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> - <SEP> eau
<tb> 151 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 247 <SEP> - <SEP> 249 <SEP> (décomp.)

   <SEP> -
<tb> 152 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 134 <SEP> - <SEP> 138 <SEP> 1/2-H2O <SEP> (+++)
<tb> 153 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> légèrement <SEP> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 135 <SEP> Jaunâtre
<tb> 154 <SEP> Cristaux <SEP> ociculatros <SEP> incolores <SEP> Méthanol-eau <SEP> 271 <SEP> - <SEP> 272 <SEP> (décomp.) <SEP> H2O
<tb> 155 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blane <SEP> Méthanol-cau <SEP> 230-231 <SEP> (décomp.) <SEP> H2O
<tb> 156 <SEP> Cristaux <SEP> asicalaires <SEP> incolores <SEP> Diméthylformamide <SEP> supévieur <SEP> à <SEP> 300 <SEP> -
<tb> - <SEP> eau
<tb> (41-) <SEP> 
<tb> @@@ <SEP> &6.53 <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 7.10-8.00 <SEP> (5H, <SEP> m), <SEP> 8.68 <SEP> (1H, <SEP> 0,0=7.5Hz)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 127> 

 
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 <Desc/Clms Page number 128> 

 
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<tb> 
<tb> ; <SEP> Exemple <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> du <SEP> sel
<tb> recristallisation
<tb> 157 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> légèrement <SEP> Diméthylformamide <SEP> 299 <SEP> - <SEP> 300 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> - <SEP> 
<tb> eau158 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> incoloro <SEP> Diméthylformamide <SEP> Supérieur <SEP> à <SEP> 300 <SEP> -
<tb> 159 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> incolere <SEP> Ethanol <SEP> 251 <SEP> - <SEP> 252 <SEP> (dcomp.) <SEP> -
<tb> 160 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol-acétone <SEP> 271 <SEP> - <SEP> 272 <SEP> (décomp.)

   <SEP> HCl
<tb> 161 <SEP> Produit <SEP> granulaire <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 225 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl
<tb> 162 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> incolere <SEP> Eau <SEP> 293 <SEP> - <SEP> 295 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl. <SEP> 1/2-H2O
<tb> 163 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> jannâtre <SEP> Eau <SEP> Supérieur <SEP> à <SEP> 300 <SEP> HBr
<tb> 164 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> incolore <SEP> Ethanol-éther <SEP> 237 <SEP> - <SEP> 238 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl.1/4-H2O
<tb> 165 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol-eau <SEP> 220 <SEP> - <SEP> 225 <SEP> é <SEP> (décomp.) <SEP> HCl.H2O
<tb> 166 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 175 <SEP> - <SEP> 178 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl.

   <SEP> H2O
<tb> 167 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol <SEP> 255 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl
<tb> 168 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 171 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl.H2O
<tb> 169 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 221 <SEP> (décomp.) <SEP> H2O
<tb> 170 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 169 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl
<tb> 171 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> incolore <SEP> Eau <SEP> Supérieur <SEP> à <SEP> 300 <SEP> HCl
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 129> 

 
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 <Desc/Clms Page number 130> 

 iU. cTABLEAU7 (suite) 
 EMI130.1 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> du <SEP> sol
<tb> 172 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> incolore <SEP> Eau <SEP> 257 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> (décomp.) <SEP> Hcl.H2O
<tb> 173 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> incolore <SEP> Méthanol-ether <SEP> 290 <SEP> - <SEP> 292 <SEP> (décomp.) <SEP> HBr.1/2-H2O
<tb> Cristaux <SEP> granclaires <SEP> incolores <SEP> Méthanol-ether <SEP> 283 <SEP> - <SEP> 285 <SEP> (décomp.)

   <SEP> HCl
<tb> 175 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 264 <SEP> - <SEP> 265 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 176 <SEP> l'.-nduit <SEP> pulvérulent <SEP> : <SEP> jaunât <SEP> : <SEP> rc <SEP> Mëthanol-eau <SEP> 270-271. <SEP> 5 <SEP> (do'comp.)
<tb> 177 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> légèrement <SEP> Méthanol-eau <SEP> 223 <SEP> - <SEP> 227 <SEP> (décom.)
<tb> jannâtre
<tb> 178 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 210 <SEP> (décomp.)
<tb> 179 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 284 <SEP> - <SEP> 286 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 180 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 205 <SEP> (décomp.)

   <SEP> 1/4-H2O
<tb> 181 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Acét <SEP> ate <SEP> d'éthyle <SEP> 206 <SEP> - <SEP> 208,5 <SEP> (décomp.)
<tb> - <SEP> ethanol <SEP> 
<tb> 182 <SEP> Produit <SEP> pulvéculent <SEP> légèrement <SEP> Diméthylformamide <SEP> 278 <SEP> - <SEP> 279 <SEP> (décomp.)
<tb> j..'. <SEP> unatro"pau <SEP> 
<tb> 183 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Eau <SEP> 281 <SEP> - <SEP> 282 <SEP> (décomp.)
<tb> 184 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 305,5 <SEP> - <SEP> 306,5 <SEP> (décomp.) <SEP> 2/3-H2O
<tb> 185 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> lénèrement <SEP> Ethanol <SEP> 271,5 <SEP> - <SEP> 272,5 <SEP> (décomp.) <SEP> H2O
<tb> jannâtre
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 131> 

 
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 <Desc/Clms Page number 132> 

 : il)TABLEAU7(suite) 
 EMI132.1 
 
<tb> 
<tb> Solvant <SEP> de
<tb> Exemple <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> recristallisation <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> du <SEP> sel
<tb> 186 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> lég1èrement <SEP> Dimethylformamide <SEP> 278 <SEP> - <SEP> 279 <SEP> (décomp.) <SEP> jaunâtre <SEP> -eau
<tb> 187 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Eau <SEP> 320 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> 188 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol <SEP> 261 <SEP> - <SEP> 263 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 189 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 298 <SEP> - <SEP> 299 <SEP> (décomp.)

   <SEP> 1/2-H2O
<tb> 190 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-cau <SEP> 283-286 <SEP> (decomp.) <SEP> 1/2-H <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 191 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-cau <SEP> 280,5 <SEP> - <SEP> 282,5 <SEP> (décomp.) <SEP> H2O
<tb> 192 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> légèrement <SEP> Ethanol <SEP> 234,5 <SEP> - <SEP> 236 <SEP> (décomp.)
<tb> Jaunâtre
<tb> 193 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 208-211 <SEP> 
<tb> 194 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 226 <SEP> - <SEP> 228 <SEP> (décomp.)
<tb> 195 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> légèrement <SEP> Diméthylformamide <SEP> Supérieur <SEP> à <SEP> 300
<tb> jannâtre
<tb> 196 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide <SEP> 298 <SEP> - <SEP> 299 <SEP> (décomp.)

   <SEP> -
<tb> - <SEP> eau
<tb> 197 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> lanc <SEP> Diméthylformamide <SEP> 303 <SEP> - <SEP> 305 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> - <SEP> 
<tb> eau198 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> jaune <SEP> Ethanol-chloroforme <SEP> 241,5 <SEP> - <SEP> 242,5 <SEP> (décomp.) <SEP> brunâtre
<tb> 199 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 275 <SEP> - <SEP> 280 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 200 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Ethanol-eau <SEP> 220, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 222 <SEP> (décomp.) <SEP> - <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 133> 

 
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 <Desc/Clms Page number 134> 

 jLLioTABLEAU7 (suite) 
 EMI134.1 
 
<tb> 
<tb> Solvant <SEP> de
<tb> Exemple <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> recristallisation <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> du <SEP> sol
<tb> 201 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 135 <SEP> - <SEP> 137 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/3-H2O
<tb> - <SEP> hC'X8Iltl <SEP> 
<tb> 202 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol-eau <SEP> 180,5 <SEP> - <SEP> 182
<tb> 203 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> légère- <SEP> Ethanol-chloroforme <SEP> 258 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> (décomp.)
<tb> ment <SEP> jannâtres
<tb> 204 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 212,5 <SEP> - <SEP> 214 <SEP> (décomp.)

  
<tb> 205 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanoleau <SEP> 227,5 <SEP> - <SEP> 229 <SEP> (décomp.)
<tb> 206 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide <SEP> 254 <SEP> - <SEP> 256 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> - <SEP> 
<tb> eau207 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blane <SEP> Ethanol-eau <SEP> 293,5 <SEP> - <SEP> 294,5 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/4-H2O
<tb> 208 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 279 <SEP> - <SEP> 280 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 209 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 284 <SEP> - <SEP> 285,5 <SEP> (décomp.) <SEP> 2/3-H2O
<tb> 210 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 276-277 <SEP> (dècomp.) <SEP> 1/2-1120 <SEP> 
<tb> 211 <SEP> Cristaux <SEP> granulaires <SEP> blancs <SEP> Ethanol <SEP> 202,

  5 <SEP> - <SEP> 204,5
<tb> 212 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-chloroforme <SEP> 256 <SEP> - <SEP> 257,5 <SEP> (décomp.)
<tb> 213 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 217 <SEP> - <SEP> 220 <SEP> (dòcomp.) <SEP> - <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 135> 

 
 EMI135.1 
 T). JiJ) 
 EMI135.2 
 Position uuhst.'it. 



  (A) i n r-xo. ci-Cil !,, "--NUR' 'L.. -CHC, E-xe. 



  2J4 -Cl 4 Double 2 2] -Cl C \.'y'- 2 "y-Cl G Il 6-OCI] oit 27 '-Cl 4 Double CH 218 il 6 -Cl \-C1 Double Liaison-CHCH 2 219 CH. 11 OH -Cl " , 220 11 '-Cl CH 2 2 

 <Desc/Clms Page number 136> 

 tr.) TABLEAU7 (suite) 
 EMI136.1 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> Forme <SEP> existalline <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> du <SEP> sel
<tb> recristallisation
<tb> 214 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> légèrement <SEP> Ethanol-chloroforme <SEP> 261 <SEP> - <SEP> 262 <SEP> (décomp.) <SEP> jaunis. <SEP> tries <SEP> 
<tb> 215 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> légèrement <SEP> Dimethylformamide <SEP> 315,5 <SEP> - <SEP> 318 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> brunâte.

   <SEP> -eau
<tb> 216 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 294 <SEP> - <SEP> 295 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> 217 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> ; <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 278 <SEP> - <SEP> 280 <SEP> (décomp.)
<tb> 218 <SEP> Produit <SEP> pulvérulert. <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 302 <SEP> - <SEP> 303 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> 219 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc
<tb> 220 <SEP> Produit <SEP> pulvérutent <SEP> blanc
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 137> 

 
 EMI137.1 
 Exemples 221 à 314 
Par un procédé analogue à celui décrit dans   l'Exem-   ple 4, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés indiqués sur le Tableau 8 ci-après. 
 EMI137.2 
 

 <Desc/Clms Page number 138> 

 
 EMI138.1 
 



  TAiiLAU 8 col-t3 - (A) cilc' 4 Pu s') d).')'i'nclat t-.') con3 . 



  N 2 H"R 224 11 11 oit 0-3 )' ) -. 



  2 22 U) ; OH OUOiT on-. 



  2 2 222 Il H CH 2 2 2 2 223 CH ]) 0 , 3 '-Cl CH 22 27 ) , 0 CO 229 H '-OCH CH 1-) Ollbl e Cil 230 11 011 2 2o CH 2j -Cl -Cl -,..) , 4 Double C)) 2 2 234 I) . ) -Cl H 2. , 0-, n-CH.-, "'Cl (H cbz OCH. '''/ 

 <Desc/Clms Page number 139> 

 : ;).TABLEAU8(suite) 
 EMI139.1 
 
<tb> 
<tb> Solvant <SEP> de
<tb> Exemple <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> recristal <SEP> isation <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> du <SEP> sel
<tb> 221 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> légörement <SEP> Eau <SEP> 228 <SEP> - <SEP> 231 <SEP> (décomp.)
<tb> jaunâtre
<tb> 222 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Eau <SEP> 212 <SEP> - <SEP> 215 <SEP> (décomp.)
<tb> 223 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol <SEP> 261 <SEP> - <SEP> 264 <SEP> (décomp.)

  
<tb> 224 <SEP> Produit <SEP> pulvéralent <SEP> blane <SEP> Ethanol <SEP> 255 <SEP> - <SEP> 257.5 <SEP> (décomp.)
<tb> 225 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 201,5 <SEP> - <SEP> 203,5 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> - <SEP> hexnne
<tb> 226 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blane <SEP> Ethanol-ether <SEP> 190 <SEP> - <SEP> 192 <SEP> (décomp.)
<tb> 277 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Methanol <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 253 <SEP> (décomp.)
<tb> 228 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 246 <SEP> - <SEP> 247,5 <SEP> (décomp.)
<tb> 229 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 249 <SEP> - <SEP> 251 <SEP> (décomp.)
<tb> 230 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 280 <SEP> - <SEP> 282 <SEP> (décomp.)

   <SEP> H2O
<tb> Prol <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blane <SEP> Méthanol-chloroforme <SEP> 288 <SEP> - <SEP> 290 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 232 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Méthanol-chloroforme <SEP> 275 <SEP> - <SEP> 276,5 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 233 <SEP> Produit <SEP> cotounneux <SEP> incolore <SEP> Méthanol <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 252 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 234 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol <SEP> 270 <SEP> - <SEP> 271 <SEP> (décomp.) <SEP> HBr. <SEP> 1/2-H2O
<tb> 235 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Mothnnol-eau <SEP> 256-257 <SEP> (dccomp.) <SEP> 
<tb> 236 <SEP> Cristaux <SEP> acicalaires <SEP> incolores <SEP> Methanol-eau <SEP> 265 <SEP> - <SEP> 267 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 140> 

 
 EMI140.1 
 TA8L ;-.) . d,.-NW. ac-i. 



  C < CAt 4 . . ,- -CIC., . 



  C). 



  238 11 -Hr ' 23 < )) -OCH OCtf., oell3 240 \}-OCH., 'ison OC oeil HC . ' COJ /. 4 Double \.,... 



  244 245 Cf) CO--C1 240 011 c 0 I) oiibl ocit 3 24 C)) ) -C. 



  3 242 11 11 011 0 2 ; 4 3 011 c, 0 2 244 011 c 0 21 2 ioiible 2zl5 1 011 0 C'l 41 2 4 011 c c i 2 5 247-C) CH -C1 2 2 248-CHC- 0 249-Cli 011 Co ci 2 I) otble-Liai soi 249-0- Cl 20 Cl . -")-CH. " 

 <Desc/Clms Page number 141> 

 
 EMI141.1 
 1 TAnu-AUH 
 EMI141.2 
 
<tb> 
<tb> ; <SEP> : <SEP> :Solvant <SEP> de
<tb> Exemple <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> recristallisation <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> en <SEP> sel
<tb> 237 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol-eau <SEP> 270.5-271.5 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/4-H2O
<tb> 238 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide <SEP> 287 <SEP> - <SEP> 288,5 <SEP> (décomp.)
<tb> - <SEP> 
<tb> eau239 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Acétone-eau <SEP> 259 <SEP> - <SEP> 261 <SEP> (décomp.)

  
<tb> 210 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol <SEP> 256 <SEP> - <SEP> 258 <SEP> (décomp.)
<tb> 241 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Dimethylformamide <SEP> 287 <SEP> - <SEP> 289 <SEP> (décomp.)
<tb> - <SEP> 
<tb> eau242 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide <SEP> 278 <SEP> - <SEP> 280 <SEP> (décomp.)
<tb> - <SEP> eau
<tb> 243 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide <SEP> 290 <SEP> - <SEP> 291 <SEP> (décomp.)
<tb> - <SEP> 
<tb> eau244 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blane <SEP> Diméthylformamide <SEP> 240 <SEP> - <SEP> 242 <SEP> (décomp.)
<tb> - <SEP> eau
<tb> 245 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 247 <SEP> - <SEP> 249 <SEP> (décomp.)

  
<tb> 246 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 13-138 <SEP> 1/2-11 <SEP> 0 <SEP> ('''+'''') <SEP> 
<tb> 247 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> légèrement <SEP> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 135 <SEP> jaunâtre
<tb> 248 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Méthanol-3au <SEP> 271 <SEP> - <SEP> 272 <SEP> (décomp.) <SEP> H2O
<tb> 249 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol-eau <SEP> 230 <SEP> - <SEP> 231 <SEP> (décomp.) <SEP> H2O
<tb> 250 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Diméthylformamide <SEP> Supérieux <SEP> ü <SEP> 300
<tb> - <SEP> 
<tb> eau(++++) <SEP> EZP <SEP> (DFSO);

   <SEP> 1,17 <SEP> (2H, <SEP> t), <SEP> 3,00-3,70 <SEP> (2H,m), <SEP> 4,18 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz), <SEP> 4,50-5,80 <SEP> (1H, <SEP> m)
<tb> 6,5, <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 7,10-8,00 <SEP> (8H, <SEP> m), <SEP> 8,88 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=7,9 <SEP> Hz).
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 142> 

 
 EMI142.1 
 



  TAiif. 



  S)) CIC f-i f) lêlt C i. c.'. 



  COH ., 1 C r l > 251 '-CI. 



  252 -C1. CH 253, H -C1 nH 2 254 , 2 255 CU 256 c)-o (-. il 3 011 il 257 3 258 oil il 259 (Dil il- ("Il 2 ci] 256 J1 6-00) 257 tf 6-Otf 257 259 .'on-C) 260 on-OH ) 262-CCHCtL, 263-CH, O 264-Cj-' CH 265 H 2GS 

 <Desc/Clms Page number 143> 

 
LAU 8TABLEAU8 (suite) 
 EMI143.1 
 
<tb> 
<tb> Solvant <SEP> de <SEP> 
<tb> Exemple <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> recristallisation <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> du <SEP> sel
<tb> 251 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> légèrement <SEP> Diméthylformamide <SEP> 299 <SEP> - <SEP> 300 <SEP> (décomp.) <SEP> jaunâtre <SEP> -eau
<tb> Diméthylformamide <SEP> supérieux <SEP> ü <SEP> 300
<tb> 252 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> incolore <SEP> - <SEP> 
<tb> 253 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> incolore <SEP> Ethanol <SEP> 251 <SEP> - <SEP> 252 <SEP> (décomp.)

  
<tb> 254 <SEP> l'produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol-acetone <SEP> 271 <SEP> - <SEP> 272 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl
<tb> 255 <SEP> Produit <SEP> granulaire <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 225 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl
<tb> 256 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> incoloro <SEP> Eau <SEP> 293 <SEP> - <SEP> 295 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl.1/2-H2O
<tb> 257 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> jaunâtre <SEP> Eau <SEP> Supérieur <SEP> à <SEP> 300 <SEP> HBr
<tb> 258 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> incolore <SEP> Ethanol-ether <SEP> 237 <SEP> - <SEP> 238 <SEP> (décomp.) <SEP> Hcl.1/4-H2O
<tb> 259 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol-eau <SEP> 220 <SEP> - <SEP> 225 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl.H2O
<tb> 2 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 175 <SEP> - <SEP> 178 <SEP> (décomp.)

   <SEP> HCl.H2O
<tb> 261 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blane <SEP> Méthanol <SEP> 255 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> (décomp.) <SEP> HCl
<tb> 262 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol <SEP> 166-171 <SEP> (decomp.) <SEP> HCl. <SEP> IL20 <SEP> 
<tb> 263 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 221 <SEP> (décomp.) <SEP> H2O
<tb> 264 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 166-169 <SEP> (decomp.) <SEP> IICl <SEP> 
<tb> 265 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> incolore <SEP> Eau <SEP> Supérieur <SEP> à <SEP> 300 <SEP> HCl
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 144> 

 
 EMI144.1 
 TABJ.)' PosiLi substitution dc Ja cha. rnc, ,,,, fjartjtXK.'c'Dtt'L-' lat-craic'), C )) /con (A)-CHC,. 



  - ]' r. ; x : mpl (j 11'-', - 266 !'3-OCH 2 267 !'8-011 -son-Cf 2 268 il H 2 269 H 5 Doubl 3 3 270 il 6-o (, ii 011 Co-"/-\,--ci 3 I) oiibl. e lieiisoti-Cil c'il-' 3 2 271 ouble 2 27] il 6-OH -C1 272 CH 272 Il Il 011 II 3 Sim : : > le l. iiÜson -CII') CII : : - 273 H H 011 r CO--CH., 2/j'."-) 274 -OCH C) OCH 275 H -OCH CH 2 3 . CH 'Cl 277 H H -Cl CH \Ci 2 Cl 2 278 H -OH '"""""COCH, ,.,,, ',,, . 



  2 4 

 <Desc/Clms Page number 145> 

 : AU TABLEAU8(suite) 
 EMI145.1 
 Fnr EXClllp]0 266 Produit au O 267 268 Crintaux 269 Cristaux Ethanol 26-265 270 Produit : pul\/ < '-rulcnt . 



  271 Produit 5 (decomp.) 272 Produit Ethanol 208 274 J'roduit blanc Ethanol-eau 275 Produit pulvérulent - 276 jaunâtre 277 0 278 0 '/ < ) nt-Ethanol 0 jaunit 

 <Desc/Clms Page number 146> 

 
 EMI146.1 
 T/\LL 8 (Suit-. ..., Pos. j. on de ; subsLit.'uLion Ict 
 EMI146.2 
 L carbone - C n1') 280'I )-Cl 280 8-Cil c 0 28] "-... M CH 2 2 282 H'1 < " 2 J/ 283 011 co- 'N 284 Il 4 Doiit) l. e liai coJJ----- Jj 1 -Cil CII/ 284 H CH-"' 285 2 ii i r, o n 2 COCf-'-C') C)). 



  286 Cf C]I 287 o"','""CO--Cl on-CH. ' ? 288 ) CH' 289 -CI 2 290""-""CH- < '\)-C1 CH'" ' 29 L Il H-N) - -... '-Cl 2 Cool'Cl 2 292 CH ' 29- -C1 3 Double 29. H \ 4 Double 2 

 <Desc/Clms Page number 147> 

 ! 1lcTABLEAU8(suite) 
 EMI147.1 
 
<tb> 
<tb> Solvant <SEP> 
<tb> deExemple <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> recristallisation <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> de <SEP> sol
<tb> 280 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> régèrement <SEP> Diméthylformamide <SEP> 278 <SEP> - <SEP> 279 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> 281 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Eau <SEP> 320 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> 282 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Méthanol <SEP> 261 <SEP> - <SEP> 263 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 283 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 298 <SEP> - <SEP> 299 <SEP> (décomp.)

   <SEP> 1/2-H2O
<tb> 284 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> -eau <SEP> 283 <SEP> - <SEP> 286 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 285 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 280,5 <SEP> - <SEP> 282,5 <SEP> (décomp.) <SEP> H2O
<tb> 286 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> légèrement <SEP> Ethanol <SEP> 234,5 <SEP> - <SEP> 236 <SEP> (décomp.) <SEP> jaunâtre
<tb> 287 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 211 <SEP> -
<tb> 288 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 226 <SEP> - <SEP> 228 <SEP> (décomp.)

   <SEP> -
<tb> 289 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> légèrement <SEP> Diméthylformamide <SEP> Supérieur <SEP> ü <SEP> 200 <SEP> jaunâtre <SEP> -eau
<tb> 290 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Dimethylformamide <SEP> 298 <SEP> - <SEP> 299 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> - <SEP> eau
<tb> 291 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformaide <SEP> 303 <SEP> -305 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> - <SEP> 
<tb> eau292 <SEP> Produit <SEP> 
<tb> brunâtre
<tb> 293 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 275 <SEP> - <SEP> 280 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 294 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> incolores <SEP> Ethanol-eau <SEP> 220,5 <SEP> - <SEP> 222 <SEP> (décomp.) <SEP> -
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 148> 

 
 EMI148.1 
 TAHLr Posj. su). '. 



  *L latëralc nL) ""''s'. 



  R3 ni') J. : x 295 C) '011 0 296 n-C)) '-Cl C) '"' 4 29-7 -C1 2 < -Cl Cff 30 GI13 2 299 ("Il 4 e ;) OQ it i '"'C MirCOOCfr-4 2 il 011- (, Il CI [ 011 jOUI) l E. 



  2 il. L s 0 1'l 302) 'C1 , j0j) 4 Double CH 2 305 ! -Cl 06""OCHCO-/'/CO- < ')-C1 CH 307 H '' CH. o 

 <Desc/Clms Page number 149> 

 : AU TABLEAU8(suite) 
 EMI149.1 
 
<tb> 
<tb> Solvant <SEP> de
<tb> Exemple <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> recristallisation <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> du <SEP> sel
<tb> 295 <SEP> 5 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 135 <SEP> - <SEP> 137 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/3-H2O
<tb> - <SEP> hexano
<tb> 296 <SEP> Cristaux <SEP> prismatiques <SEP> incolores <SEP> Ethanol-eau <SEP> 180, <SEP> ?-182 <SEP> 
<tb> 297 <SEP> Cristaux <SEP> aciculaires <SEP> légèrement <SEP> Ethanol-chloroforme <SEP> 258 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> (décomp.)
<tb> jaunâtres
<tb> 298 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 212,5 <SEP> - <SEP> 214 <SEP> (décomp.)

  
<tb> 290 <SEP> Produit <SEP> pulvéculent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 227,5 <SEP> - <SEP> 229 <SEP> (décomp.)
<tb> 300 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide <SEP> 254 <SEP> - <SEP> 256 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> - <SEP> 
<tb> eau301 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 293,5 <SEP> - <SEP> 294,5 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/4-H2O
<tb> 3 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 279 <SEP> - <SEP> 280 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> 303 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 284 <SEP> - <SEP> 285,5 <SEP> (décomp.) <SEP> 2/3-H2O
<tb> 304 <SEP> 
<tb> Produ303 <SEP> Cristaux <SEP> granulaires <SEP> blancs <SEP> Ethanol <SEP> 202,5 <SEP> - <SEP> 204,

  5 <SEP> -
<tb> 306 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-chloroforme <SEP> 256 <SEP> - <SEP> 257,5 <SEP> (décomp.)
<tb> 307 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol <SEP> 217-220 <SEP> (decomp.) <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 150> 

 
 EMI150.1 
 TABLEAU g (uite) biuticn de la clkd'l1c 1dllralc -) hC) fA'\ COR nl rut 308 : -Cl 4 Double bond-Cil 2 ju9 li 6-011 OH CO- -Cl 4 Double bond-Cil 2 310 \)-C1 4 Double bond-Cil 3 2 3n -Cl 2 5 2 312 H 6-OCO- < -C1 -C1 4 Double bond-Ci 2 :

   3 -Cl CH Ci 2 314 OH CO-/F'0-Cl Double bond-CH 2 2 

 <Desc/Clms Page number 151> 

 
PositTABLEAU8 (suite) 
 EMI151.1 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> Forme <SEP> cristalline <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> Type <SEP> du <SEP> sel
<tb> recristallisation
<tb> 308 <SEP> Cristaux <SEP> prisatiquGs <SEP> légèrement <SEP> Ethanol-chloroforme <SEP> 261 <SEP> - <SEP> 262 <SEP> (décomp.)
<tb> jaunâtres
<tb> 309 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> légèrement <SEP> Diméthylformamide <SEP> 315,5-318 <SEP> (décomp.) <SEP> 1/2-H2O
<tb> brunâtre <SEP> -eau
<tb> 310 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 294-295 <SEP> (dccomp.) <SEP> 
<tb> 311 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Ethanol-eau <SEP> 278 <SEP> - <SEP> 280 <SEP> (décomp.)

  
<tb> 312 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blane <SEP> Ethanol-eau <SEP> 302 <SEP> - <SEP> 303 <SEP> (décomp.)
<tb> 313 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide- <SEP> 279,5-280,5 <SEP> (décomp.)
<tb> eau
<tb> 314 <SEP> Produit <SEP> pulvérulent <SEP> blanc <SEP> Diméthylformamide- <SEP> 295-296 <SEP> (décomp.)
<tb> eau
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 152> 

 Exemple 315
On mélange 20 9 de   S-formyl-8-méthoxycarbostyryle,   18 g de   N-acétylg1ycine,   7 g d'acétate anhydre de sodium et 100 ml d'anhydride acétique en chauffant à 110 OC pour former une solution homogène, puis on chauffe au reflux pendant 1,5 heure. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange réactionnel, et on ajoute de l'eau froide au mélange, puis on recueille par filtration les cristaux précipités.

   On lave les cristaux avec de l'eau froide pour obtenir de l'azolactone brute. Dans un mélange de 100 ml d'eau et 300 ml   d'a-   cétone, on ajoute l'azolactone brute puis on chauffe au reflux tout le mélange pendant 5 heures. On chasse l'acétone par distillation, et on ajoute de l'eau froide au résidu ainsi obtenu pour former des cristaux bruts. On recueille par filtration les cristaux bruts ainsi obtenus. On dissout ensuite les cristaux bruts dans une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, et on enlève par filtration les matières insolubles.

   On traite le filtrat avec du carbone activé, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique, puis on recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans l'éthanol pour obtenir 10 g d'acide 2-acétylamino-3- (8-méthoxy-2-quinolone-5-yl) acrylique sous la forme de cristaux aciculaires incolores. Point de fusion :   264-265 OC   (décomposition). 



   Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple 315, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés des Exemples 104,105 et 109. 



  Exemple 316
On ajoute à 6 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3-   (6-méthoxy-2-quinolone-3-yl) propionique   60 ml d'acide bromhydrique à 47 %, et on chauffe le mélange au reflux pendant 7 heures. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on recueille par filtration les cristaux précipités, puis on les recristallise dans l'eau pour obtenir 1,8 g de bromhydrat d'acide   2-amino-3- (6-hydroxy-2-quinolone-3-yl)   propionique 

 <Desc/Clms Page number 153> 

 sous la forme d'une poudre jaunâtre. Point de fusion : supérieur à 300    C.   



    Exemple 317  
On dissout 5 g de chlorhydrate d'acide   2-amino-3-   (2-quinolone-4-yl) propionique dans 150 ml d'eau. On ajoute à cette solution 1 g de palladium à   10 %   sur du carbone, puis on lui fait adsorber de l'hydrogène gazeux à   70  C à   la pression atmosphérique. On retire le catalyseur du mélange réactionnel par filtration, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu ainsi obtenu par addition d'acétone, puis on le recristallise dans un mélange éthanol-éther pour obtenir 3,6 g de chlorhydrate 
 EMI153.1 
 d'acide 2-amino-3- 4-dihydroquinoléine-2-one-4-yl) propionique sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion (3,237-238 OC (décomposition). 



    Exemple 318  
On met en suspension 4 g de chlorhydrate   d'acide 2-     amino-3- (2-quinolone-4-yl) propionique   dans 50 ml de méthanol. 



  On y ajoute goutte à goutte, sous refroidissement à la glace et en agitant, 5, 3 g de chlorure de thionyle et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures environ. On enlève par distillation sous pression réduite le méthanol et le chlorure de thionyle, puis on recristallise le résidu obtenu dans un mélange méthanol-acétone pour obtenir 2,4 g de   2-amÅano-3- (2-quinolone-4-yl) propionate   de méthyle sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion :   208 -   211 OC (décomposition). 



    Exemple 319  
On dissout 1,8 g d'acide 2- (4-méthoxybenzoyl) amino-3-   (2-quinolone-3-yl)   propionique dans 100 ml d'éthanol, puis on introduit dans cette solution, jusqu'à saturation du gaz chlorhydrique sous refroidissement à la glace et en agitant. On chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 5 heures et, à la fin de la réaction, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite, et on recristallise le résidu ob- 

 <Desc/Clms Page number 154> 

 tenu dans un mélange acétate d'éthyle-éthanol pour obtenir 1, 5 g de 2-   (4-méthoxybenzoyl) amino-3- (2-quinolone-3-yl) pro-   pionate d'éthyle sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion :   206-208, 5  C.   



   Par un procédé analogue à celui décrit dans   l'Exem-   ple 319 susmentionné, en utilisant une matière de départ appropriée, on obtient les composés des Exemples 44 et 87. 



    Exemple 320  
On ajoute à 2,7 g d'acide   2-acétylamino-3-   (2-quino-   lone-4-yl) propionique,   30 ml d'acide chlorhydrique à 20   %   et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite à sec et on recristallise le résidu obtenu dans un mélange éthanoleau pour obtenir 1,9 g de chlorhydrate d'acide   2-amino-3- (2-   quinolone-4-yl) propionique hydraté sous la forme de cristaux prismatiques incolores. Point de fusion :   220-225 OC   (décomposition). 



   Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple 320 susmentionné, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés des Exemples 9 à 34. 



    Exemple 321  
On dissout 6 g de chlorhydrate d'acide   2-amino-3- (8-   méthoxy-2-quinolone-5-yl) acrylique dans 100 ml d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium. On ajoute à cette solution 2 g de nickel de Raney et on conduit l'hydrogénation à la température ambiante sous pression de 0,3 MPa. On chasse le catalyseur par filtration, on neutralise la liqueur-mère avec de l'acide acétique, et on laisse reposer dans un réfrigérateur ; on recueille par filtration les cristaux précipités. 



  On recristallise dans l'eau pour obtenir 2 g de chlorhydrate d'acide   2-amino-3- (8-méthoxy-2-quinolone-5-yl) propionique   hydraté sous la forme d'une poudre incolore. Point de fusion :   257 - 260 Oc   (décomposition). 



   Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple 321 susmentionné, en utilisant une matière de départ ap- 

 <Desc/Clms Page number 155> 

 propriée, on prépare les composés des Exemples 1, 2,9 à 19, et 21 à 126. 



  Exemple 322
On dissout 2,8 g d'acide   2- (4-chlorobenzoyl)   amino-   3- (2-quinolone-3-yl)   propionique dans 50 ml de N,   N-diméthylfor-   mamide. On ajoute à cette solution 1   9   d'hydrure de sodium à 50   %   dans l'huile à la température ambiante en agitant, puis on agite encore le mélange pendant 30 minutes. Sous refroidissement à la glace et en agitant, on ajoute au mélange 1,5g d'iodure de méthyle.

   A la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans   l'eau.   On acidifie cette solution avec de l'acide chlorhydrique concentré, on recueille les cristaux précipités par filtration et on les recristallise dans l'éthanol pour obtenir 0,5 g d'acide 2- (4-chlorobenzoyl) amino-3-   (1-méthyl-2-quinolone-3-yl)   propionique sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion   : 246-247,   5 OC (décomposition). 



   Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple 322 susmentionné, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés des Exemples 10,14 à 18, 57 à 61,67, 72 à 76, 98 à 100, 104, 106 à 111 et 125. 



  Exemple 323
On ajoute à 4 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3- (6-méthoxy-2-quinolone-4-yl) propionique, 50 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les dissout dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On acidifie ensuite la solution avec de l'acide chlorhydrique et on recueille par filtration les cristaux précipités. On les recristallise dans un mélange diméthylformamide-eau pour obtenir 2,2 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3- (6-hydroxy-2-   quinolone-4-yl)   propionique sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : supérieur à 300    C.   

 <Desc/Clms Page number 156> 

 



    Exemple 324  
On dissout 2,0 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3-   (6-hydroxy-2-quinolone-4-yl) propionique   et   4,     8 9   de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétone avec 50 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte à ce mélange 2,7 g de chlorure de p-chlorobenzoyle sous refroidissement à la glace en agitant. 



  On poursuit la réaction pendant 3 heures sous refroidissement à la glace et en agitant. On chasse l'acétone par distillation, on dilue le résidu obtenu à   l'eau,   et on   l'acidi-   fie avec de l'acide chlorhydrique. On recueille par filtration les cristaux précipités. On les recristallise dans un mélange éthanol-eau pour obtenir 1,5 g d'acide 2- (4-chloro-   benzoylamino) -3-i6- (4-chlorobenzoyloxy) -2-quinolone-4-y    propionique sous la forme d'un produit pulvérulent de cou- 
 EMI156.1 
 leur blanche. Point de fusion : 302   Exemple 325  
On dissout 1,8 g d'acide   2- (4-chlorobenzoylamino)-3-   (2-quinolone-4-yl) propionique dans 80 ml de N,   N-diméthylfor-   mamide. On ajoute à cette solution 0,6 g de triéthylamine. 



  Ensuite, en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute au mélange susmentionné 0,8 g de chloroformiate d'isobutyle. Dans les mêmes conditions de température, on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel, 10 ml d'une solution de N, N-diméthylformamide contenant   0,   4 g d'ammoniac, et on agite pendant 3 heures. Après avoir éliminé le N, N-diméthylformamide par distillation, on ajoute de l'eau au résidu, on   recueille par filtration cristaux précipités et on les   lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On les recristallise dans un mélange de diméthylformamide et d'eau pour obtenir 0, 7 g de   2- (4-chlorobenzoylamino)-3- (2-quinolo-   ne-4-yl) propionamide sous la forme d'un produit en poudre jaunâtre clair. Point de fusion : supérieur à 300    C.   



   En utilisant un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple 325, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés des Exemples 102 et 103. 

 <Desc/Clms Page number 157> 

   exemple 326  
On dissout 1,9 g d'acide   2- (4-chlorobenzoylamino)-   3- (2-quinolone-4-yl) propionique dans 20 ml de   HMPA.   On ajoute goutte à goutte à cette solution 3 ml d'une solution aqueuse contenant 0,3 g d'hydroxyde de sodium et on agite à la température ambiante pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, puis on recueille par filtration les cristaux précipités.

   On les recristallise dans l'éthanol pour obtenir 0, 5 g de   2- (4-chlorobenzoylamino)     - 3-   (2-quinolone-4-yl) propionate de   méthoxycarbonylméthyle   sous la forme de cristaux granuleux blancs. Point de fusion : 202, 5-204, 5 oC. 



   En utilisant un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple 326, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés des Exemples 118 et 119. 



  Exemple 327
On dissout 1, 8 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3-   (2-quinolone-4-yl)   propionique dans une solution contenant 0, 8 g d'hydroxyde de sodium dans l'acétone. En agitant à la température ambiante, on y ajoute 1,3 g de chlorure de pchlorobenzènesulfonyle et on agite tout le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures. On sépare par filtration les cristaux précipités et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique. On recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans 
 EMI157.1 
 un mélange diméthylformamide-eau pour obtenir 1, 6 g d'acide 2-l4-chlorobenzènesulfonylamino-3- nique sous la forme d'une poudre blanche.

   Point de fusion :   299 - 300 oe (décomposition).    
 EMI157.2 
 Exemples 328 à 333 
Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple 327, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés représentés sur le Tableau 9 ci-après. 
 EMI157.3 
 

 <Desc/Clms Page number 158> 

 
 EMI158.1 
 TAAUO 
 EMI158.2 
 i'sitinnsut.'S.-,. tiLudGJa challle latcrale,.,,. pose ,- )-f N-t 1 '1') liaison ''"''liaison 329 H H -Ctf.. oub'). 



  '3 330 ci] 3 331 cil "-liaison'""2*.'./ 332 H -Cl )) ) , "\i/liaison 333 H TAELEAt Ty)" Exemple Forme cristalline j dT. ) '. 



  Fori7ic cristalline 328 329 32e rrfiduit ivôrulent U) '. foT') nmi. ') 329 Prnduit v6rnlcnl '' ) .) 330 Cristaux prisl 236-237, 5 (décomp.) 331 Cristaux prismatiques 5 (c1écornp.) 332 3¯\3 ProJuiLpuJvcrulcnLtjJanc] cotp.) 

 <Desc/Clms Page number 159> 

 Exemple de comprimés enrobés d'une pellicule 
 EMI159.1 
 
<tb> 
<tb> Acide <SEP> 2- <SEP> (4-chlorobenzoylamino)-3- <SEP> (2-quinolone <SEP> 
<tb> 3-yl) <SEP> propionique <SEP> 150 <SEP> g
<tb> Avicel <SEP> (marque <SEP> de <SEP> fabrique <SEP> d'une <SEP> cellulose
<tb> microcristalline, <SEP> fabriquée <SEP> par <SEP> Asahi
<tb> Chemical <SEP> Industries, <SEP> Ltd.

   <SEP> ) <SEP> 40 <SEP> g
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 30 <SEP> 9
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2 <SEP> g <SEP> 
<tb> Hydroxypropylméthylcellulose <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Polyéthylène-glycol <SEP> 6000 <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Huile <SEP> de <SEP> ricin <SEP> 40 <SEP> g
<tb> Méthanol <SEP> 40 <SEP> g
<tb> 
 
On mélange ensemble l'acide 2- (4-chlorobenzoylamino)-3-(2-quinolone-3-yl)propionique, Avicel, l'amidon de mars et le stéarate de magnésium et on les broie, puis on comprime le mélange obtenu en comprimés à l'aide d'un poin- çon de 10 mm. On enrobe les comprimés obtenus d'un agent de revêtement consistant en hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylène-glycol 6000, huile de ricin et méthanol, pour obtenir des comprimés revêtus d'une pellicule. 



  Exemple de comprimés enrobés 
 EMI159.2 
 
<tb> 
<tb> Acide <SEP> 2- <SEP> (4-chlorobenzoylamino)-3- <SEP> (2-quinolone- <SEP> 
<tb> 4-yl) <SEP> propionique <SEP> 150 <SEP> g
<tb> Acide <SEP> citrique <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 33, <SEP> 5 <SEP> g <SEP> 
<tb> Phosphate <SEP> dicalcique <SEP> 70, <SEP> 0 <SEP> 9 <SEP> 
<tb> Pluronic <SEP> F-68 <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> 9 <SEP> 
<tb> Lauryl-sulfate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> g <SEP> 
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> g <SEP> 
<tb> Polyéthylène-glycol <SEP> (Carbowax <SEP> 1500) <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> g <SEP> 
<tb> Polyéthylène-glycol <SEP> (Carbowax <SEP> 6000) <SEP> 45, <SEP> 0 <SEP> g <SEP> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> g <SEP> 
<tb> Laurylsulfate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> sec <SEP> 3,

   <SEP> 0 <SEP> g.
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> sec <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> g <SEP> 
<tb> Ethanol <SEP> q. <SEP> s. <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 160> 

 



   L'acide 2- (4-chlorobenzoylamino)-3- (2-quinolone-4yl)-propionique, l'acide citrique, le lactose, le phosphate dicalcique, Pluronic F-68 et le lauryl-sulfate de sodium sont mélangés ensemble et le mélange obtenu est passé au tamis No 60 puis le mélange ayant traversé le tamis est granulé à l'état humide avec une solution alcoolique contenant la polyvinylpyrrolidone, Carbowax 1500 et 6000. Le produit granulé est transformé en un gros morceau pâteux par addition éventuelle d'éthanol. L'amidon de mais y est ajouté et le mélange est bien mélangé jusqu'à formation de granules uniformes. Les granules sont passés au tamis   Nol,   et ceux ayant traversé le tamis sont placés sur un plateau et séchés à 100 OC en étuve pendant 12 à 14 heures.

   Les granules séchés sont passés au tamis N016 (ouverture de mailles de 1,19 mm) et ceux ayant traversé le tamis sont additionnés de laurylsulfate de sodium déshydraté et de stéarate de magnésium déshydraté, puis le mélange entier est bien mélangé et comprimé à la forme désirée à l'aide d'une pastilleuse en donnant des comprimés à utiliser comme noyaux des compri-   més enrobés. Les noyaux sont traités avec un vernis, et leur    surface traitée est revêtue de talc pour empêcher la surface d'absorber l'humidité. La surface traitée des noyaux est encore revêtue d'une couche de revêtement primaire, puis avec un vernis, pour qu'il y ait un nombre suffisant de couches pour obtenir des comprimés enrobés pour une administration orale.

   Pour que les noyaux revêtus des comprimés prennent une forme tout à fait sphérique et pour rendre la surface traitée lisse, les comprimés revêtus sont encore revêtus de couches de revêtement primaires et de couches de revêtement d'uniformisation. Les comprimés revêtus sont revêtus de couleur jusqu'à ce qu'on obtienne la couleur désirée de surface. Après avoir séché les comprimés revêtus, on polit leur surface pour leur conférer un brillant uniforme. 



  Exemple de préparation de composition pour injection 
 EMI160.1 
 
<tb> 
<tb> Acide <SEP> 2- <SEP> (4-chlorobenzoylamino) <SEP> -3- <SEP> (1-méthyl- <SEP> 
<tb> quinolone-3-yl) <SEP> propionique <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 161> 

 
 EMI161.1 
 
<tb> 
<tb> Polyéthylène-glycol <SEP> (poids <SEP> moléculaire <SEP> :

   <SEP> 4000) <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g <SEP> 
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> g <SEP> 
<tb> Monooléate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène-sorbitanne <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 9 <SEP> 
<tb> Métabisulfite <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 
<tb> f\léthylparaben <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 9 <SEP> 
<tb> Propylparaben <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> g <SEP> 
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> injection <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> 
<tb> 
 
Le méthylparaben, le propylparaben, le métabisulfite de sodium et le chlorure de sodium susmentionnés sont dissous dans la moitié de l'eau distillée susmentionnée à 80 OC sous agitation. La solution obtenue est refroidie à 40 OC et le   composé,   le polyéthylène-glycol et le monooléate de polyoxyéthylènesorbitanne sont dissous, dans cet ordre, dans la solution sus-mentionnée.

   On ajoute à la solution ainsi obtenue le reste de l'eau distillée pour injection pour obtenir le volume prédéterminé de composition pour injection, et on stérilise par filtration en utilisant un papier-filtre approprié pour préparer une préparation pour injection. 



  Test pharmacologique (1) Composé à tester
1. Acide 2-   (4-chlorobenzoylamino)-3- (2-quinolone-3-yl)   propionique 
 EMI161.2 
 2. Acide 2-benzoylamino-3- 3. Acide 2-cyclohexylcarbonylamino-3- propionique 4. Acide 2-   (4-chlorobenzoylamino) -3- (1-méthyl-2-quinolone-  
3-yl) propionique 5. Acide 2-   (4-chlorobenzoylamino)-3- (2-quinolone-4-yl)   propionique 
 EMI161.3 
 6. Acide 2-benzoylamino-3- 7. Acide 2-benzoylamino-3- (2-quinolone-4-yl)-propioniquepropionique 8. Acide 2- (4-chlorobenzoylamino)-3-(1-allyl-2-quinolone-
4-yl) propionique 9. Acide 2- (4-chlorobenzoylamino)-3-(1-propargyl-2-quinolo- ne-4-yl) propionique 

 <Desc/Clms Page number 162> 

 10. Acide   2- (4-chlorobenzoylamino)-3- (l-benzyl-2-quinolone-  
4-yl) propionique 11.

   Acide 2-(4-chlorobenzoylamino)-3-(1-n-butyl-2-quinolone-
4-yl) propionique 12. Acide 2- (4-chlorobenzoylamino)-3-(8-hydroxy-2-quinolone-
5-yl) propionique 13. Acide 2-(4-chlorobenzoylamino)-3-(8-méthoxy-2-quinolone-
5-yl) propionique 
 EMI162.1 
 14. Acide 2- 4-yl) propionique 15. 4-12- (4--carboxycyclohexyl-l-p-méthylaminocarbonyl) (4-chlorobenzoylamino)   éthy/-carbostyrile   16.   4-L2-     (4-&alpha;-éthoxycarbonylcyclohexyl-1-ss-méthylaminocar-   bonyl)-2- (4-chlorobenzoylamino)   éthylcarbostyrile   17. Acide 2-   (4--aminométhylcyclohexylcarbonylamino)-3-     (2-quinolone-4-yl)   propionique 18. Acide 2-(3-chlorobenzoylamino)-3-(2-quinolone-4-yl) pro- pionique 19. Acide 2-(2-chlorobenzoylamino)-3-(2-quinolone-4-yl) pro- pionique 20.

   Acide 2- (2, 4-dichlorobenzoylamino)-3- (2-quinolone-4-yl) propionique 21. Acide 2-   (4-méthoxybenzoylamino)-3-   (2-quinolone-3-yl) propionique 22. Acide 2- (3,4,   5-triméthoxybenzoylamino)-3- (2-quinolone-  
4-yl) propionique 23. Acide 2- (2,   4-diméthylbenzoylamino)-3- (2-quinolone-4-yl)   propionique 
 EMI162.2 
 o 24. Acide 2- (4-nitrobenzoylamino)-3- pro- pionique 25. Acide 2-   (4-aminobenzoylamino)-3-   (2-quinolone-4-yl) pro- pionique 26. Acide 2-(4-hydroxybenzoylamino)-3-(2-quinolone-4-yl) propionique 

 <Desc/Clms Page number 163> 

 27. Acide 2- (4-chlorobenzylcarbonylamino-3- (2-quinolone-4- yl) propionique   280   Acide   2-benzylcarbonylamino-3- (2-quinolone-4-yl)   pro- pionique 
 EMI163.1 
 29. Acide 2- propionique 30. Acide 2- propionique 31.

   Acide   2- (4-méthyl-thioazole-5-ylcarbonylamino)-   
 EMI163.2 
 3- propionique 32. Acide 2- (2-quinolone-4-yl)propionique 33. Acide 2- (4-chlorobenzoylamino)-3- (2-quinolone-3-yl) acry- lique 34. Acide   2-cyclohexylcarbonylamino-3- (l-éthyl-2-quinolone-  
4-yl) propionique 
 EMI163.3 
 35. Acide 2-benzoylamino-3- pro- pionique 36. Acide   2- (4-chlorobenzènesulfonylamino) -3- (2-quinolone-  
4-yl) propionique 37. Acide 2-   (cyclopropylcarbonylamino)-3- (2-quinolone-4-yl)   propionique. 



   Composé de référence :
Sucralfate = sel d'aluminium basique   d'hydrogéno-   sulfate de saccharose (Administré 2 fois par jour à raison de 1000 mg/kg à chaque administration, pendant 9 jours). 



   (2) Méthode de test
Sous anesthésie à l'éther, le ventre d'un rat est incisé pour en prélever l'estomac. En utilisant une microseringue, on injecte 15 ml d'acide acétique à   30%,   depuis le côté de la membrane séreuse jusqu'à la membrane sous-muqueuse de la bifurcation de la paroi antérieure du ventricule et du vestibule du pylore. La portion de la bifurcation ayant reçu l'injection est maintenue comprimée pendant quelques secondes pour empêcher une fuite du fluide injecté. La 

 <Desc/Clms Page number 164> 

 portion incisée du ventre est suturée, et on fait jeûner le rat pendant la nuit, puis on lui administre oralement un composé d'essai à la dose de 10   mg/kg/jour   à chaque administration, deux fois par jour,   c'est-à-dire   le matin et le soir, pendant 9 jours.

   Quatre heures après la dernière administration, on sacrifie le rat par dislocation de la colonne, puis son estomac est enucléé et fixé par injection de 10 ml de solution à 1   %   de formaline. L'estomac est découpé le long de la ligne de grande courbure et la zone d'ulcération (désignée ci-après par indice d'ulcération) est mesurée en utilisant un microscope orthoscopique (grossissement xlO), 
 EMI164.1 
 et on calcule l'indice thérapeutique du composé d'essai d'a- 
 EMI164.2 
 1 près la formule suivante Lindioe groupe du groupe de referencej-'. ggj Indice thérapeutique ==-------- L Indice d'ulcération du groupe de référencej 
 EMI164.3 
 (Un rat du groupe de référence reçoit de l'eau ou une solution aqueuse à 0, 5 % de carboxyméthycellulose). 



  Les résultats des essais sont donnés au tableau suivant. 

 <Desc/Clms Page number 165> 

 
 EMI165.1 
 



  Les sont présentés dans le TABLEAU 
 EMI165.2 
 
<tb> 
<tb> : <SEP> LInComposé <SEP> d'essai <SEP> Taux <SEP> cura- <SEP> Composé <SEP> d'essai <SEP> taux <SEP> curaNo, <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 
<tb> tif <SEP> (3 <SEP> 25,0 <SEP> 23 <SEP> 15,0
<tb> 4 <SEP> 38,1 <SEP> 24 <SEP> 21,3
<tb> 5 <SEP> 38,5 <SEP> 25 <SEP> 24,8
<tb> 5 <SEP> 25,0 <SEP> 23 <SEP> 15,0
<tb> 4 <SEP> 38,1 <SEP> 24 <SEP> 21,3
<tb> 5 <SEP> 38,5 <SEP> 25 <SEP> 24,8
<tb> 6 <SEP> 28,1 <SEP> 26 <SEP> 21,0
<tb> 7 <SEP> 33,0 <SEP> 27 <SEP> 25,2
<tb> 3 <SEP> 16,8 <SEP> 28 <SEP> 17,8
<tb> 9 <SEP> 27,6 <SEP> 29 <SEP> 23,2
<tb> 10 <SEP> 13,7 <SEP> 30 <SEP> 17,6
<tb> 11 <SEP> 22. <SEP> 3 <SEP> 31 <SEP> 20.

   <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 12 <SEP> 17,7 <SEP> 32 <SEP> 22,3
<tb> 13 <SEP> 18,2 <SEP> 33 <SEP> 18,7
<tb> 14 <SEP> 28,3 <SEP> 34 <SEP> 23,6
<tb> 15 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 35 <SEP> 19, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 16 <SEP> 13,4 <SEP> 36 <SEP> 18,1
<tb> 17 <SEP> 22,1 <SEP> 37 <SEP> 28,9
<tb> 18 <SEP> 25,3 <SEP> Composé <SEP> de <SEP> référence
<tb> Sucralfate <SEP> 29,0
<tb> 19 <SEP> 12 <SEP> : <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 20 <SEP> 22. <SEP> 3
<tb>

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de carbostyryle et leurs sels, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale, EMI166.1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe phényl- (alkyle inférieur) ; R2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe benzoyloxy (qui peut porter des atomes d'halogène comme substituants), un groupe hydroxyle, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur ;
    R3 est un groupe hydroxyle, un groupe amino qui peut porter, comme substituant, un groupe cycloalkyle- (alkyle inférieur) (qui peut porter, comme substituants, un groupe carboxy ou un groupe (alkoxy inférieur) carbonyle sur le noyau de cyclo-alkyle/, un groupe alkoxy inférieur, un groupe (alkoxy inférieur) carbonyl- (alkoxy inférieur), un groupe benzoyl- (alkoxy inférieur) ou un groupe EMI166.2 (alcanoyle inférieur) oxy- (alkoxy inférieur) 4 est un atome d'hydrogène, un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène), un groupe alkyle inférieur, un groupe phényl- peut porter, comme substituants, des atomes sur le noyau de phényle), ou un groupe de formule-COR5 /dans laquelle R5 est un groupe alkyle inférieur (qui peut porter,
    comme substituants, un groupe amino ou un groure phényl- (alkoxy inférieur) carbonylamino), un groupe cyclo- <Desc/Clms Page number 167> alkyle (qui peut porter, ccre substituant, un groupe amino- (alkyle inférieur) ou un groupe phényl- (alkoxy inférieur) carbonyl-amino- (alkyle inférieur), sur le noyau de cycloalkyle), un groupe phényle (qui peut porter 1 à 3 substi- tuants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino et un groupe hydroxyle, sur le noyau de phényle), un groupe phényl- (alkyle inférieur), (qui peut porter, comme substituants, des atomes d'halogène sur le noyau de phényle),
    ou un noyau hétérocyclique insaturé penta-ou hexagonal ayant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote, un atome d'oxygène et un atome de soufre (ledit noyau hétérocyclique peut avoir des groupes alkyle inférieur comme substituants) ; RU est un atome d'hydrogène ou un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène) ; EMI167.1 A est un groupe alkylène inférieur n est égal à 0 ou 1 ; EMI167.2 la liaison carbone-carbone indiquée par-C---C. de la chal- -' ne latérale de formule CO cop- - (A) -CHC \. Lli.
    R R EMI167.3 désigne une liaison carbone-carbone simple ou double ; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle est une liaison simple ou double ; la position de substitution de la chaîne lat. rale de formule EMI167.4 est l'une quelconque des positions 3,4, 5, 6,7 ou 8 du <Desc/Clms Page number 168> squelette de carbostyryle.
    (b) Nouveau dérivé de carbostyryle représenté par la formule générale : EMI168.1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe phényl- (alkyle inférieur) ; EMI168.2 2 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un atome d'halogène, ou un groupe benzoyloxy (qui peut porter des atomes d'halogène comme substituants) ; EMI168.3 Q est un croupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe (alcanoyle inférieur) oxy ou un groupe 1 EMI168.4 de formule EMI168.5 EMI168.6 /4 b /dans laquelle et sont des groupes alkyle lorsque A est un groupe alkylène inférieur ;
    est un groupe alcanoyle inférieur lorsque n est égal à 0 ou ; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle est une liaison simple ou double ; EMI168.7 la position de substitution de la chaîne latérale de g formule- (A)-CH-R est l'une quelconque des positions n 2 1 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 du squelette de carbostyryle.
    2. Nouveau dérivé de carbostyryle, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale <Desc/Clms Page number 169> EMI169.1 1 2 3 4 dans laquelle R, R, R, R, A, n, la liaison carbone- carbone de la chaîne latérale, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle et la position de substitution de la chaîne latérale sont comme défini dans la revendication l (a) ci-dessus.
    3. Nouveau dérivé de carbostyryle, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale EMI169.2 EMI169.3 123 dans laquelle R, R, R A, n et la liaison carbone ne de la chaîne latérale et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle, et la position de substitution de la chaîne latérale sont comme défini dans la revendication 1 (b).
    4. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 2, caractérisé en ce que n est égal à 0.
    5. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 2, caractérisé en ce que n est égal à 1.
    6. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 4, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène.
    7. Dérivé de carbostyryle selon la revendication EMI169.4 Q 4, caractérisé en ce est un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène). <Desc/Clms Page number 170>
    8. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 6, caractérisé en ce que R3 est un groupe hydroxyle.
    9. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 6, caractérisé en ce que R3 est un groupe alkoxy inférieur, un groupe (alkoxy inférieur) carbonyl- (alkoxy inférieur), un groupe benzoyl- (alkoxy inférieur) ou un groupe (alcanoyle inférieur) oxy- (alkoxy inférieur).
    10. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 6, caractérisé en ce que R3 est un groupe amino /"qui peut porter, comme substituant, un groupe cycloalkyl- (alkyle inférieur) (qui peut porter, comme substituants, un groupe carboxy ou un groupe (alkoxy inférieur) carbonyle sur le noyau de cycloalkyle) -7.
    11. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 8 ou 9 ou 10, caractérisé en ce que R4 est un atome d'hydrogène.
    12. Dérivé de carbostyryle selon l'une des revendications 8,9 et 10, caractérisé en ce que R4 est un groupe alkyle inférieur, un groupe phényl- (alkyle inférieur) (qui peut porter, comme substituants, des atomes d'halogène sur le noyau de phényle), ou un groupe phenylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène).
    13. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 8, caractérisé en ce que R4 est un groupe de formule -COR (dans laquelle R5 est tel que défini dans la revendication 1).
    14. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 9, caractérisé en ce que R4 est un groupe de formule EMI170.1 5 5 -COR (dans laquelle est tel que défini la reven- dication 1).
    15. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 10, caractérisé en ce que R4 est un groupe de EMI170.2 5 formule-COR 16. Dérivé de carbostyryle selon les revendications 13 ou 14, caractérisé en ce que R5 est un groupe <Desc/Clms Page number 171> phényle (qui peut porter 1 à 3 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino et un groupe hydroxyle, sur le noyau de phényle).
    17. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 16, caractérisé en ce que R5 est un groupe phényle ayant 1 à 3 atomes d'halogène comme substituants sur le noyau de phényle.
    18. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que R5 est un groupe cycloalkyle (qui peut porter, comme substituants, un groupe amino- (alkyle inférieur) ou un groupe phényl- (alkoxy inférieur) carbonylaminoyalkyle inférieur), sur le noyau de cycloalkyle).
    19. Dérivé de carbostyryle selon la revendica- EMI171.1 tion 13 ou 14, en ce que est un groupe alkyle inférieur (qui peut porter, comme substituants, un groupe amino ou un groupe phényl- (alkoxy inférieur) carbonylamino).
    20. Dérivé de carbostyryle selon la revendi- EMI171.2 2 cation 16, caractérisé en ce que est un atome d'hydro- gène.
    21. Dérivé de carbostyryle selon la revendi- EMI171.3 2 cation 16, en ce que est un groupe hydro- xyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe benzoyloxy (qui peut porter des atomes d'halogène comme substituants), un atome d'halogène ou un groupe alkoxy inférieur.
    22. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 20, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur.
    23. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 20, caractérisé en ce que R est un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe phényl- (alkyle inférieur).
    24. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 21, caractérisé en ce que la position substituée <Desc/Clms Page number 172> de la chaîne latérale de formule EMI172.1 est la position 3 ou 4 du squelette de carbostyryle.
    25. Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 22, caractérise en ce que la position substituée de la chaîne latérale de fcrmule EMI172.2 est la position 3 ou 4 du squelette de carbostyryle.
    26. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 22, caractérisé en ce que la position substituée de la chaîne latérale de formule EMI172.3 est la position 5, 6,7 ou 8 du squelette de carbostyryle.
    27. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 23, caractérisé en ce que la position substituée de la chaîne latérale de formule EMI172.4 est la position 3 ou 4 du squelette de carbostyryle. EMI172.5
    28. Dérivé de carbostyryle selon la revendi- 1 cation 24, caractérisé en ce que la liaison carbone- EMI172.6 carbone de-CH---C'de Il de formule p3 Ur, Il - n 4 "Ra EMI172.7 est une liaison simple. <Desc/Clms Page number 173> EMI173.1
    29. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 25, caractérisé en ce que la liaison carbone- EMI173.2 carbone de-CH--C la chaîne latérale de formule coa3 COR3 (A) (-cc \o il. EMI173.3 est une liaison simple.
    30. de carbostyryle selon la revendication 27, caractérisé en ce que la liaison carbone-carbone EMI173.4 de-CH---C de la chaîne latérale - de formule , - (A),-CHc,, rJ-R " EMI173.5 est une liaison simple.
    31. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 25, caractérisé en ce que la liaison carbone- EMI173.6 ' carbone de-CH---C la chaîne latérale de formule COR - (A) n R \ EMI173.7 est une double liaison.
    32. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 29, caractérisé en ce que la liaison carbonecarbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle est une double liaison.
    33. de carbostyryle selon la revendication 30, caractérisé en ce que la liaison carbonecarbone entre les positions 3 et 4 du squelette de <Desc/Clms Page number 174> carbostyryle est une double liaison.
    34. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 29, caractérisé en ce que la liaison carbonecarbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle est une liaison simple.
    35. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 30, caractérisé en ce que la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle est une liaison simple.
    36. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 17, caractérisé en ce que R2 est un atome d'hydrogène, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et la position substituée de la chaîne latéra- le de formule EMI174.1 est la position 3 ou 4 de squelette de carbostyryle.
    37. Dérivé de carbostyryle selon la revendi- EMI174.2 cation 35, caractérisé en ce que la liaison carbone- EMI174.3 carbone de-CH---C la chaîne latérale -' de formule crut - (A)-CrC N-R - EMI174.4 est une liaison simple et la liaison carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle est une double liaison.
    38. Dérivé'de carbostyryle selon la revendi- EMI174.5 cation 35, caractérisé en ce que la liaison carbone- EMI174.6 carbone de-CH---C la chaîne latérale - de formule CCR - CA) li- \R <Desc/Clms Page number 175> est une liaison simple, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle est également une liaison simple.
    39. Acide 2- (4-chlorobenzoylamino)-3- (2- quinolone-4-yl)-propionique. EMI175.1
    40. Acide 2- méthyl-2- propionique.
    41. Acide 2- (4-chlorobenzoylamino)-3- (l- éthyl-2-quinolone-4-yl) propionique.
    42. Acide 2-benzoylamino-3- (l-éthyl-2- cuinolone-4-yl) -propionique.
    43. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyryle répondant à la formule générale suivante : EMI175.2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, une groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe phényl- (alkyle inférieur) ; R2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe benzoyloxy (qui peut porter des atomes d'halogène comme substituants), un groupe hydroxyle, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur ;
    R3 est un groupe hydroxyle, un groupe amino Zqui peut porter, comme substituant, un groupe cycloalkyle- (alkyl inférieur) (qui peut porter, comme substituants, un groupe carboxy ou un groupe (alkoxy inférieur) carbcnyle sur le noyau de cycloalkyle) /, un groupe alkoxy inférieur, un groupe (alkoxy inférieur) carbonyl- (alkoxy inférieur), un groupe benzoyl- (alkoxy inférieur) ou un groupe (alcanoyle inférieur) oxy- (alkoxy inférieur) ;
    <Desc/Clms Page number 176> EMI176.1 4 est un atome d'hydrogène, un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène), un groupe alkyle inférieur, un groupe phényl- (alkyle inférieur) (qui peut porter, comme substituants, des atomes d'halogène sur le noyau de phényle), ou un groupe de formule-COR5 /dans laquelle R5 est un groupe alkyle inférieur (qui peut porter, comme substituants, un groupe amino ou un groupe phényl- (alkoxy inférieur) carbonylamino), un groupe cycloalkyle (qui peut porter, comme substituant, un groupe amino-alkyle inférieur) ou un groupe phényl- (alkoxy infémieur)carbonyl-amino- (alkyle inférieur), sur le noyau 2e cycloalkyle), UD groupe phényle (qui peut porter 1 à 3 substituants choisis parmi un atome d'halogène,
    un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino et un groupe hydroxyle, sur le noyau de phényle), un groupe phényl- (alkyle inférieur), (qui peut porter, comme substituants, des atomes d'halogène sur le noyau de phényle), ou un noyau hétérocyclique insaturé penta-ou hexagonal ayant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote, un atome d'oxygène et un atome de soufre (ledit noyau hétérocyclique peut avoir des groupes alkyle inférieur comme substituants) g ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atom es d'halogène) ; EMI176.2 A est un groupe alkylène inférieur n est égal à 0 ou 1 ;
    EMI176.3 la liaison carbone-carbone indiquée par-C---C la chaîne latérale de formule .
    - n \1 &commat;R il \ R0 ;désigne une liaison carbone-carbone simple ou double ; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 <Desc/Clms Page number 177> du squelette de carbostyryle est une liaison simple ou double ; la position de substitution de la chaîne latérale de formule EMI177.1 est l'une quelconque des positions 3,4, 5,6, 7 ou 8 du squelette de carbostyryle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale B-NH-R0 dans laquelle B est un groupe de formule, EMI177.2 EMI177.3 123 (dans laquelle R, , et la liaison carbonecarbone indiquée par-CH--C la chaîne 'l a-% latérale, et carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont identiques à la définition donnée ci-dessus ;
    et la position de substitution de la chaîne latérale de formule, EMI177.4 est l'une quelconque des positions 3,4, 5,6, 7 ou 8 du squelette de carbostyryle, ou un symbole E- (dans lequel <Desc/Clms Page number 178> E est un groupe cyclo (alkyl inférieur) substitué-alkyle inférieur, le groupe cycloalkyle pouvant porter comme substituant un groupe carboxy ou alkoxy inférieur carbo- nyle) J, avec un composé de formule générale, D-COOK Loans laquelle D a une signification donnée pour R5 ou est un groupe de formule, EMI178.1 EMI178.2 1 2 4 0 (danslaquelleR,R,R,R, A, n, la liaison carbone (dans laquelle R R, R-crone indiquée par-CH---C/dans la chaîne latérale, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus ;
    et la position de substitution de la chaîne latérale de formule, EMI178.3 est l'une quelconque des positions 3,4, 5,6, 7, 8 du squelette de carbostyrylet7, sous réserve que lorsque le symbole B est un groupe de formule, EMI178.4 <Desc/Clms Page number 179> D a l'une des significations données pour R5 ; ou en en variante lorsque le symbole B à l'une des significations données pour le symbole E, D est un groupe de formule, EMI179.1 44.
    Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyryle répondant à la formule générale suivante : EMI179.2 EMI179.3 1 2 4 0 /dans laquelle R, R, R, A, n, la liaison carbone- RCarbone indiquée par-CH---C dans la chaîne latérale, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus ; et la position de substitution de la chaîne latérale de formule, EMI179.4 est l'une quelconque des positions 3,4, 5,6, 7 ou 8 EMI179.5 du squelette de carbostyryle ;
    I R31 est un groupe alkyle inférieur, un groupe (alkoxy inférieur) carbonyl (alkyle inférieur), un groupe benzoyl <Desc/Clms Page number 180> alkyle inférieur ou un groupe (alcanoyle inférieur) oxy alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale, EMI180.1 EMI180.2 1 2 4 0 S laquelle R, A, n, la liaison carbone- carbone indiquée par-CH---C dans la chaîne latérale, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis EMI180.3 ci-dessus ; et la position de substitution de la chaîne EMI180.4 latérale de CL-OH - -CHC R R EMI180.5 est l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7, 8 du squelette de carbostyryle7, avec un composé répondant à la formule générale, R3'-OH /dans laquelle zest tel que défini ci-dessus7.
    45. Procédé de préparation d'un derivé de carbostyryle répondant à la formule générale, EMI180.6 EMI180.7 r /dans laquelle A, n, la liaison carbone-carbone R,indiquée par-CH---C dans la chaîne latérale, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis ci- <Desc/Clms Page number 181> dessus ; et la position de substitution de la chaîne laté- rale de formule, EMI181.1 est l'une quelconque des positions 3,4, 5,6, 7 ou 8 du squelette de carbostyryle, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé répondant à la formule générale, EMI181.2 EMI181.3 /dans laquelle R, A, n, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus ;
    R est un groupe de formule, EMI181.4 EMI181.5 (dans laquelle et sont chacun un groupe alkyle inférieur respectivement ; R7 est un groupe alcanoyle EMI181.6 inférieur) ou un groupe de formule, 3 /'CC2 cet NHR is EMI181.7 3 4 (dans laquelle sont tels que définis ci-dessus ; sous réserve que lorsque R3 est un groupe hydroxyle, R n'estas un atome d'hydrogène) ; et la position de substitution de la chaîne latérale de formule, - (A) -R est l'une quelconque des positions 3,4, 5,6, 7 ou 8 <Desc/Clms Page number 182> du squelette de carbostyryle.
    46. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyryle répondant à la formule générale, EMI182.1 EMI182.2 1 2 3 0 /dans laquelle , n, la liaison carbone- carbone indiquée par-CH--C. dans la chaîne latérale, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis ci- EMI182.3 dessus ;
    A R un atome d'halogène, un groupe phényle sulfonyle I(qui peut porter comme substituants, des groupes alkyle inférieur), un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle alkyle inférieur (qui peut porter comme substituants des atomes d'halogène sur le noyau phényle) ; et la position de substitution de la chaîne latérale de formule, EMI182.4 et l'une quelconque des positions 3,4, 5,6, 7 ou 8 du squelette de carbostyryle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la, formule générale, EMI182.5 <Desc/Clms Page number 183> EMI183.1 1 2 3 0 /dans laquelle A, n, la liaison carbone- 1 R, R, R R,carbone indiquée par-CH---C dans la chaîne latérale, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus ;
    et la position de substitution de la chaîne latérale de formule, EMI183.2 EMI183.3 et l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, du squelette de carbostyryle7, avec un composé répondant à la formule générale, R-X 4' dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus ; et X EMI183.4 un atome. d'halogène7-47. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyryle répondant à la formule générale, EMI183.5 EMI183.6 1 2 6 7 8 /dans laquelle et la liaison R, R If R R R, A, n,carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus ; EMI183.7 et la position de substitution de la chaîne latérale EMI183.8 de formule, cr'C r'" n'8 .
    \CCR \C (CD8 , L L EMI183.9 est l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 du squelette de carbostyryl7, <Desc/Clms Page number 184> EMI184.1 caractérisé ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule EMI184.2 EMI184.3 /danslaquelleR,R, carbone-carbone Zdans laquelle R R A, n, et la-L entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus ; X est un atome d'halogène et la position de substitution de la chaîne latérale de est l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 du squelette de carbostyryi-ej, avec un composé répondant à la formule générale, EMI184.4 EMI184.5 6 7 8 et sont tels que définis cidessus- 48.
    Composition pharmaceutique ayant notamment une activité dans le traitement des ulcères peptiques, caractérisée en ce qu'elle contient un type de principe actif un dérivé de carbostyryle tel que revendiqué dans la revendication l (a).
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