KR100198018B1 - 아미노구아니딘 - Google Patents

아미노구아니딘 Download PDF

Info

Publication number
KR100198018B1
KR100198018B1 KR1019920004680A KR920004680A KR100198018B1 KR 100198018 B1 KR100198018 B1 KR 100198018B1 KR 1019920004680 A KR1019920004680 A KR 1019920004680A KR 920004680 A KR920004680 A KR 920004680A KR 100198018 B1 KR100198018 B1 KR 100198018B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
hydroxy
compound
amino
Prior art date
Application number
KR1019920004680A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920018055A (ko
Inventor
루돌프 카알 안드레아스 기거
헨리 마티스
Original Assignee
한스 루돌프 하우스
노바르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26298625&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100198018(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB919106179A external-priority patent/GB9106179D0/en
Priority claimed from GB919107927A external-priority patent/GB9107927D0/en
Application filed by 한스 루돌프 하우스, 노바르티스 아게 filed Critical 한스 루돌프 하우스
Publication of KR920018055A publication Critical patent/KR920018055A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100198018B1 publication Critical patent/KR100198018B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Solid Fuels And Fuel-Associated Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 약학적 유용성을 갖는 아미노구아니딘류, 그것의 제조방법, 그것을 포함하는 약학적 조성물및 , 약제로서 그것을 사용하는 방법에 관한 것이다.
일반식 A-X--Y-NH-B 화합물중에 있어서, A는 임의적으로 치환된 벤조티오펜, 인돌, 4-아자-벤조티오펜 및 7-아자-벤조티오펜 또는 -인돌로부터 유도되고, 5번위치에 수소, 할로겐, 임의적으로 치환된 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 알콕시 카르보닐, 술파모일, 시아노, 트리메틸실릴, 카르복시, 카르바모일, 인산염, 옥시 카르바모일, 복소환라디칼 또는 에테르나 에스테르기를 가지며, X--Y 는 -CR8=N- 또는 CH(R8)-NH- (여기에서 R8은 -H 또는 알킬이다)으로 A의 3번 위치에 결합되어 있고, B는 복소환식 라디칼 또는이고, 이때, R10은 H, 임의적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아다만틸, 아실 또는 카르바모일이고 X2는 알킬티오 또는 NR3R10(여기에서 R3는 H 또는 알킬이거나, R3및 R10은 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 복소환식 라디칼을 형성한다. )인 화합물이고, 유리형태나 염형태로, 위장질환 치료용과 같은 약학적 활성을 가진다.

Description

아미노구아니딘
본 발명은 약학적 유용성을 지닌 아미노 구아니딘, 그의 제조방법, 그들을 함유하는 약학적 조성물 및 약제로서 그들을 사용하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히 본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 및 R5가 OH 일때 유리형 또는 염형태인 생리적 가수분해성 및 생리적 허용성 에테르 또는 에스테르를 제공한다.
상기식중에서 W는 S 또는 -NR1- (여기에서 R1은 수소, Cl-6알킬 또는 아실) R2는 수소, 할로겐 또는 Cl-6알킬, R5는 수소; 할로겐 ; Cl-6알킬 ; 히드록시 ; 니트로; 아미노 ; C1-4알킬아미노 ; 아실아미노 ; C2-6알콕시카르보닐 ; SO2NRaRb(여기에서 Ra및Rb각각은 독립적으로 수소 또는 Cl-6알킬) ; 시아노 ; 또는 트리메틸시릴 ; 또는 A 가 -CR7= 일때, R5는 -SO2-Cl-6알킬, -SO2NRaRb, -CONRaRb, -NH-SO2-Cl-6알킬, -N(Cl-6알킬)-SO2-Cl-6알킬), -NRaR'b(여기에서 R'b는 수소, Cl-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-6알케닐, 페닐 또는 페닐-Cl-3알킬 (여기에서 페닐고리는 임의적으로 치환되어 있음), C2-6알콕시카르보닐, -PO(Cl-4알킬)2, 또는 복소환식 라디칼로 치환된 Cl-6알킬이며 ; 카르복시 ; CONRaRb; -P()(Cl-4알킬)2; OCONRcRd(여기에서 Rc및 Rd각각은 독립적으로 Cl-6알킬이다) ; 또는 복소환식 라디칼이고, R6는 수소 또는, R5가 OH 일때, R6는 수소 또는 할로겐이고, Z는 -CR4= (여기에서 R4는 수소, 할로겐, 히드록시 또는 Cl-6알킬이다) 또는, R5가 수소 또는 히드록시일 때, Z는 또한 -N= 이고, A는 -N= 또는 -CR7= (여기에서 R7은 수소, 할로겐, Cl-6알킬 또는 Cl-6알콕시이다)이고, 또는 Rl및 R7이 함께 -(CH2)m- 또는 -X3(CH2)P- (여기에서 m 은 2, 3 또는 4이고, p 는 2또는 3이며, X3는 0, S 또는 -N(Cl-6알킬)- 이고, X3는 6원고리에 결합되어 있다.)을 나타내고, X-Y는 -CR8=N- 또는 -CH(R8)-NH- (여기에서 R8은 수소 또는 Cl-6알킬이다) 및 B는 하기 일반식 (a) 또는 (b) 의 라디칼이고,
상기식중에서, n= 1또는 2, A1은 C=0 또는 CH2, X1은 S, NRll또는 CR12R13(여기에서 Rll은 수소 또는 아실, R12및R13각각은 독립적으로 수소, Cl-4알킬 또는 C5-7시클로알킬이다. ) 이고, R10은 수소 ; Cl-l2알킬 ; 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아다만틸, 복소환식 라디칼, -NR15-CO-Rl6또는 -NH-SO2-아릴로 치환된 Cl-6알킬 ; C5-7시클로알킬; 아릴 ; 아다만틸 ; 아실 ; 또는 -CONHR14이고 여기에서 Rl4는 Cl-10알킬, C5-7시클로알킬, C5-7시클로알킬-Cl-4알킬, 아릴, 아릴 Cl-4알킬 또는 복소환식 라디칼이고, Rl5는 수소 또는 C1-4알킬 및 R16는 Cl-6알킬, C5-7시클로알킬, C5-7시클로알킬-Cl-4알킬, 아릴 또는 아릴 Cl-4알킬이고,
X2는 -SR2O또는 -NR3R'10(여기에서 R20은 Cl-6알킬, R3는 수소 또는 Cl-6알킬 및 R'10은 상기 R10에서 정의된 것중 하나이거나, R3및 R'10은 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5-. 6- 또는 7-원의 포화된 또는 비방향족으로 불포화된 복소환을 형성하며 이 복소환은 N, S 및 O중에서 선택된 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있고 벤젠고리로 더욱 축합할 수도 있다. ) 이고, 단, i)B가 일반식 (b)의 라디칼일때, R10및 R'10중 하나가 수소이외의 다른 것이 될 수 있고 X2는 R10이 수소일 때만 -SR20이 될 수 있고,
ii) B가라디칼이면 R5는 수소이외의 다른 것이 되고 여기에서 R'10은 아릴로서 4-메틸페닐이고, Z 및 A 각각은 -CH= 이고 W 는 -NH-, R2및 R6는 각각 수소이고, X--Y 는 CH=N- 이다.
R5가 OH 일때 식 (1)의 화합물에 언급된 바와 같은 생리적가수분해성 및 생리적 허용성 에테르 및 에스테르라는 용어의 의미는 R5가 에테르화된 에테르류 및 R5가 에스테르화된 에스테르류를 의미하며 생리적 조건하에서 가수분해되어 생리적으로 허용할 수 있는 (즉 바람직한 용량준위에서 비독성인) 알콜 또는 산을 생성하는 것들을 의미한다.
R5로서 에테르기의 예에는 Cl-6알콕시 ; 히드록시, Cl-4알콕시, 아실옥시, NRaR'b, CONRaRb또는 CSNRaRb(여기에서 Ra ,Rb및 R'b는 상기 정의된 바와 같다. )로 치환된 Cl-6알콕시; C2-6알케닐옥시를 포함한다. Z 는 R5가 에테르기일때 또한 =N- 일수도 있다.
R5로서 에스테르기의 예로는 아실옥시 및 피리딜-카르보닐옥시를 포함한다. R5가 에스테르기일 때는 피리딜-카르보닐옥시가 바람직하다. A가 -CR7= 일때 에스테르기인 R5는 아실옥시 또는 피리딜-카르보닐옥시가 바람직하다.
일반식 (I) 의 화합물에서 알킬기 및 알킬부는 측쇄 또는 직쇄일 수 있다. R5,R10또는 R'10이 치환된 알킬일 때 그 치환체는 알킬쇄의 말단에 위치하는 것이 바람직하다. 할로겐으로서는 플루오르 또는 염소가 바람직하다.
R5가 히드록시-치환된 Cl-6알콕시일때, R5는 히드록시로 다중 치환된 (polysubstituted) 알콕시 (예, 2,3-디히드록시-프로폭시)일 수도 있다.
아릴은 페닐 또는 나프틸이 바람직하며, 바람직하기로는 페닐이 바람직하고 치환될 수도 있다. 아릴 C1-4알킬은 페닐-Cl-4알킬 (예, 벤질 또는 펜에틸)이 바람직하고 페닐 고리위에 치환될 수도 있다. 아릴옥시는 펜옥시가 바람직하며 치환될 수 있다. 아릴 Cl-6알콕시는 예로써 벤질옥시이며, 페닐 고리위에 치환될 수 있다. 아릴 또는 아릴부가 치환될 때, 아릴 또는 아릴부는 예를들어 할로겐, Cl-4알킬 또는 Cl-6알콕시에 의해 단일-또는 다중치환될 수 있다. 예를 들면 염소, 메틸 또는 메톡시에 의해 단일- 또는 이 치환된 페닐 또는 페닐부이 다.
아실옥시내 아실기 또는 아실부는 RCO 가 바람직하며, R 은 Cl-l0알킬, C2-l0알케닐, C5-7시클로알킬 또는 아릴이며, Cl-10알킬이 바람직하다.
R1및 R11각각이 독립적으로, 아실일때, R'CO 가 바람직하며, R' 는 Cl-6알킬, 페닐 또는 페닐 Cl-4알킬이며, 특히 Cl-6알킬이 바람직하다. Rl0이 아실일때 RCO 가 바람직하며 R 는 Cl-10알킬, 페닐 또는 페닐 Cl-4알킬 또는 Cl-10알킬이 바람직하다. R5가 아실옥시 일때 R'-CO-O- 가 바람직하다. R5로서 복소환식 라디칼의 예로는 옥사졸, 티아졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸로 부터 유도된 라디칼이다. R5가 복소환식 라디칼이거나 복소환식을 라디칼을 포함할 때 하기 일반식 (α)의 라디칼이 바람직하다.
여기에서 t 는 0, 1, 2 또는 3, R'a는 수소 또는 Cl-6알킬, X' 는 N 또는 CH, Y'는 O 및, Z'는 N이다.
R10, R'10로서 또는 R3및 R'10과 그들이 결합된 질소원자에 의해 함께 형성된 복소환식 라디칼은 바람직하게는 5- 또는 6-원의 포환된 방향족 또는 불포화된 복소환으로부터 유도된 라디칼이며, 임의적으로 벤젠고리, 예를 들면 피리딘, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피롤리딘, 피놀리돈, 피페리딘, 피라진 또는 퍼히드로인돌과 융합되어 있고 또는 하기 일반식 (c), (d) 또는 (e) 의 라디칼이다.
상기식 (c) (d) 와 (e) 에서 R22는 수소 또는 Cl-4알킬, B1은 -CH2CH2-, -COCH2- 또는 -(CH2)3-(여기에서 1 또는 2개 H 가 Cl-4알킬 또는 1,2-페닐렌으로 치환될 수 있다. ) E는 -CH2CH2-, -CH2N(Rl7)- 또는 -(CH2)3-(여기에서 1 또는 2개 H 가 C1-6알킬 또는 1,2-페닐렌으로 치환될 수 있다.) El은 CO 또는 CH2, Rl7은 수소 또는 Cl-4알킬, G 는 CO, -CHCOOR18, -CHCORl9, 5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일리덴 또는 1,3-디옥소란-2-일리덴 (여기에서 Rl8은 수소 또는 Cl-6알킬 이고 Rl9은 C1-6알킬이다), 및 n' 는 0또는 1이다.
복소환 라디칼은 할로겐으로 추가로 치환될 수 있다. 복소환 라디칼에 의해 치환된 알킬의 예는 2-(2-피롤리돈-1-일)-에틸, 3-벤즈이미다졸-프로필이다. B 가 라디칼 (b) 일 때 여기에서 R10은 수소이고 X2는 NR3R'10이며 R3및 R'10은 둘모두 수소가 아닌 것이 바람직하다.
일반식 (I) 의 화합물중에서 하기의 정의를 단독으로 갖는 화합물 또는 하기 정의중 몇가지를 조합한 정의를 갖는 화합물이 바람직하다.
1. W 는 S, -NH-, -NCH3- 또는 -NC2H5-이다. 더욱 바람직하기로는 W 는 NH이다.
2. R2는 H, CH3, Cl 또는 Br 이다. 더욱 바람직하기로는 R2는 H 이다.
3. Z 는 -CR4= 이다.
4. R4는 수소 또는 Cl-4알킬, 바람직하게는 R4는 수소 또는 메틸이다.
5. R5는 -N= 이고, R5는 히드록시 또는 C1-4알콕시이고 A 는 -CR7= 이다.
6. R5는 수소 ; 히드록시 ; 또는 Cl-6알콕시 ; 또는 A 가 -CR7= 일때, R5는 또한 -SO2-Cl-6알킬, -SO2NRaRb, -CONRaRb, -NH-SO2-Cl-6알킬, -N(Cl-6알킬)-SO2-Cl-6알킬 또는 -PO(Cl-4알킬)2로 치환된 Cl-6알킬이고 ; 아실옥시 ; 카르복시; CONRaRb; -PO (Cl-4알킬)2: 또는 OCONRcRd이다.
7. A 는 -CR7= 이다.
8. R7은 H 또는 CH3이다.
9. X--Y 는 -CR8=N- 이다.
10. R8은 H 또는 CH3이다.
11. b 는 일반식 (a) 의 라디칼이고, Xl이 -NH- 인 일반식 (a) 의 라디칼이 바람직하다.
12. B 는 일반식 (b) 의 라디칼이다.
13. Rl0은 수소이다.
14. X2는 NR3R'10이다.
15. R3는 수소 또는 Cl-4알킬이다.
16. R'10은 수소, Cl-10알킬, RCO, CONHR14, -(CH2)1-5-NH-CO-R16또는 아릴, 일반식 (d) 와 라디칼 또는 벤즈이미다졸일에 대해 W 내 치환된 Cl-6알킬이다.
17. R3및 R'10은 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 또는 비방향족의 불포화된 복소환기를 형성하며, 이 복소환기는 추가로 N, S 및 O 중에서 선발된 헤테로원자를 함유할 수 있고, 추가로 벤젠고리엔 축합할 수도 있다. R3및 R'10은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디노 또는 퍼히드로인돌릴인 것이 더욱 바람직하다.
18. 일반식 (d) 의 라디칼은이다.
본 발명에 대한 화합물중 한 군은 W, R2,A, X--Y 및 B 는 상기 정의된 것과 같고, Z는 상기 정의된 바와 같이 -CR4= 이고, R5는 수소 ; Cl-6알킬 ; 히드록시, Cl-6알콕시 ; 히드록시, Cl-4알콕시, 아실옥시- , NRaR'b, CONRaRb또는 CSNRaRb로 치환된 Cl-6알콕시 (여기에서 Ra및 Rb각각은 독립적으로 수소 또는 Cl-6알킬이고, R'b는 수소, Cl-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-6알케닐, 페닐 또는 페닐-Cl-3알킬이며 여기에서 페닐 고리는 임의적으로 치환되어 있다.) : C2-6알케닐옥시 ; 피리딜-카르보닐옥시 : 니트로 ; 아미노 : Cl-4알킬아미노 : 아실아미노 ; C2-6알콕시카르보닐 ; SO2NRaRb; 시아노 : 또는 트리메틸시릴 ; 또는 A 가 -CR7= 일 때, R5는 또한 -SO2-Cl-6알킬, -SO2NRaRb, -CONRaRb, -NH-SO2-Cl-6알킬 , -N(Cl-6알킬)-SO2-(Cl-6알킬), -NRaR'b, C2-6알콕시 카르보닐 또는 -PO(Cl-4알킬)2로 치환된 Cl-6알킬 ; 아실옥시 ; 카르복시 ; CONRaRb; -PO(C1-4알킬)2; 또는 OCONRcRd(여기에서 Rc, 및 Rd각각은 독립적으로 Cl-6알킬이다) 인 일반식 (I)로 표시되는 화합물들이다.
특히 일반식 (I)의 바람직한 화합물은 W 가 NH; R2는 H; Z 는 -CH= 또는 -CCH3= ; A 는 -CH= 또는 -CCH3= ; R5는 수소, 히드록시, Cl-6알콕시, C1-6알킬 (-SO2-C1-6알킬 , -SO2NRaRb, -CONRaRb, -NH-SO2-C1-6알킬 , -N(C1-6알킬)-SO2-Cl-6알킬, 또는 -PO(Cl-4알킬)2로 치환된 Cl-6알킬) , 아실옥시 , 카르복시 , CONRaRb, PO(Cl-4알킬)2, 또는 OCONRcRd인 것들이다.
일반식 (I) 의 화합물중 W가 NR1; R2가 H ; Z 는 -N= ; A 는 -CH= 또는 -CCH3= ; R5는 히드록시 또는 Cl-6알콕시인 화합물이 특히 바람직하다.
일반식 (I) 중 더욱 특히 바람직한 화합물은 W, R2,Z, A 및 R5가 상기 주어진 정의중 하나를 가지며, B가 라디칼또는 일반식 (b)의 라디칼인 화합물이다.
일반식 (I) 의 화합물은 유리형, 염형태, 용매화물 또는 수화물 형태로 존재할 수 있다. 염형태는 산부가염 및 R5가 카르복시일때 수득할 수 있는 염형태를 포함할 수 있다. 본 발명에 의해 사용하기 적합한 약학적 허용성 산부가염형태는 하기 서술하는 바와 같이 염산염, 황산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레인산염 및 푸마르산염을 포함한다. R5가 카르복시일때, 적합한 염은 예로서 나트튬 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염이거나 치환된 또는 비치환된 암모늄염이다.
X--Y가 -CR8=N-이고 B가 하기 일반식(b')의 라디칼인 일반식 (I)의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다는 것은 자명하다.
여기에서 R2, R5, R6, R8, A, W, Z 및 R'10은 상기 정의된 것과 같다.
Z 가 -N= 이고 R5가 히드록시인 일반식 (I) 의 화합물도 또한 하기 호변이성질체로서 존재할 수 있다:
상기식에서 W, A, R2, B 및 X--Y 는 상기 정의된 것과 같다.
호변이성질체의 형태가 발생하는 경우 본 발명은 모든 호변이성질체 및 그 혼합물을 포함하며, 즉 일반식 (I) 의 화합물들이 참고적으로 편리하도록 단지 하나의 구아니디노형으로 또는 단지 5-옥소형으로 정의될지라도 본 발명은 이용된 특별한 명명법이나 대표 구조식에 의해 어떤 방식으로 제한되는 것은 아님을 밝히는 바이다. 이후 서술되는 구아니디노 호변이성질현상 또는 옥시/ 히드록시 호변이성질 현상을 나타내는 출발물질에 대해서도 상기한 바와 같은 범주에서 해석되어야 한다.
또한, 본 발명은 일반식 (I) 의 화합물들의 제조방법을 제시한다 : a) 하기 일반식 (II) 의 화합물 (여기에서 A, W, Z, R2, R5, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같다)과 하기 일반식 (III)의 화합물 (여기에서 B는 상기 정의된 바와 같다. )을 반응시켜 X--Y 는 -CR8=N- 인 일반식 (I) 의 화합물을 제조하거나 ; 또는
b) Y--X가 -CR8=N- 인 일반식 (II)의 화합물을 수소화하여 X--Y 인 -CHR8-NH- 인 일반식 (I)의 화합물을 제조하거나 ; 또는 c) 하기 일반식 (la) 의 화합물 (여기에서 A, W, Z, R2, R5, R6및 X--Y 는 상기 정의된 바와 같다. )을 알킬화, 아실화 또는 카르바모일화하여 일반식 (I)의 화합물 (여기에서 B 는 일반식 (b') 의 라디칼이다)을 제조하거나,
d) 하기 일반식 (Ib) 화합물 (여기에서 A, W, Z, R2, R6, X--Y 및 B는 상기 정의된 바와 같고, R5a는 분열 가능한 에테르기이다. )을 에테르 분해에 의하여 일반식 (I) 화합물 (여기에서 R5는 히드록시이다)을 제조하거나 ; 또는
e) R5가 히드록시인 일반식 (I)의 화합물을 에테르화 또는 아실화하여 R5가 히드록시인 일반식 (I)의 화합물의 생리적가수분해성 및 허용성 에테르 또는 에스테르를 제조하고, 이렇게 얻어진 일반식 (I) 화합물 또는 그의 생리적 허용성 및 가수분해성 에테르 또는 에스테르를 유리형태 또는 염, 용매화물 또는 수화물 형태로 회수하는 단계로 구성된다.
방법 단계 a)는 종래의 방법과 유사하게 실시할 수 있으며, 예로써 편리하게 산 (예를 들면 염산 또는 브롬화수소산 같은 무기산 또는 아세트산, p-톨루엔 설폰산 또는 피리디늄 p-톨루엔설폰산 같은 유기산)의 존재하에서 실시할 수 있다. 상기 반응은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판을 같은 양성자성 용매의 존재하에서 편리하게 실시할 수 있다. 상기 반응은 실온과 환류 온도사이의 온도에서 유리하게 실시될 수 있다.
방법 단계 b) 는 공지의 수소화 방법에 따라 실시될 수 있다. R5가 벤질옥시일때 동시에 히드록시기로 분해될 수 있다.
방법 단계 c) 는 공지된 방법으로 실시될 수 있다. 일반식 (la)의 화합물의 알킬화 또는 아실화는 각각 알킬, 시클로알킬 또는 아릴 할로겐화합물 또는 아실 할로겐 화합물이나 무수물과 반응하여, 바람직하게는 염기의 존재하에서 (예로써 트리에틸아민 또는 휴니그(Hunig)염기) 유리하게 실시할 수 있다. 카르바모일화는 R14NCO 같은 이소시안산염과 반응시켜, 바람직하게는 용매 (예, 디메틸 포름 아미드)의 존재하에서 편리하게 실시될 수 있다.
방법 단계 d) 는 에테르 분해 분야에 공지된 방법과 유사하게 실시할 수 있다. R5a가 벤질옥시일때, 이 방법은 예로써 촉매제 (예, 목탄위에 납)의 존재하에서 수소화에 의해 편리하게 실시될 수 있다. 상기 반응은 알콜 같은 용매내에서 실온에서 60℃ 까지의 온도에서 실시될 수 있다.
R5a는 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐옥시 또는 벤질옥시일 수 있다.
방법 단계 e) 는 예를 들어 R5가 히드록시인 일반식 (I)의 화합물을 아실할로겐 화합물, 바람직하게는 아실 클로라이드와 반응시켜 효과를 나타낼 수 있다. R5가 피리딜-카르보닐옥시인 일반식 (I)의 화합물은 R5가 히드록시인 일반식 (I) 의 화합물과 니코틴산 할로겐 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄 설폰산 같은 용매내에서 편리하게 실시할 수 있다.
일반식 (II) 또는 (III) 의 출발물질은 공지되어 있거나 본 기술분야에서 공지되고 실시되는 방법에 유사하게 제조할 수 있다.
예를 들면 W가 -NR1- 인 일반식 (II) 의 화합물은 하기의 반응식에 따라 제조할 수 있다.
상기 일반식 (IV)의 화합물은 피롤리딘과 같은 용매의 부재 또는 존재하에서 브리데리크 시약 (예, (CH3)2NCH(O(CH3)2)과 일반식 (V) 의 화합물을 반응시키고 다음 팔라듐 촉매제의 존재하에서 수소로 또는 라니 니켈의 존재하에서 히드라진으로 환원시킴으로써 편리하게 제조할 수 있다.
W 가 -NR1-인 일반식 (II)의 화합물은 일반식 (IV)의 화합물을 변형된 빌스마이어 (Vilsmeier) 반응을 따르게 한 후 알킬화 또는 아실화하여 편리하게 생성할 수 있다.
변형된-빌스마이어 반응은 본 기술 분야에서 공지된 방법에 따라 POCl3의 존재하에서 디메틸 알킬 아미드를 사용하여 실시할 수 있다. 알킬화 또는 아실화는 예를 들어 염기 (예, K2CO3또는 C2H5MgBr)의 존재하에서, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 같은 용매내에서 공지된 방법으로 효과를 나타낼 수 있다.
일반식 (III)의 화합물 (여기에서 B 는 X2가 -SR2O이외 다른 것인 일반식(b) 의 라디칼이다)은 하기 일반식 (VI)의 화합물을 히드라진 (R21이 -NR3R'10일때)이나 일반식 NR3R'10의 아민 (R21이 -NHNH2일때) 과 반응시켜 편리하게 제조할 수 있다.
상기식에서 R10은 상기 정의한 바와 같고, R21은 -NR3R'10또는 -NHNH2중 하나이다. 상기 반응은 환류 온도에서 가열함으로써 유리하게 실시될 수 있다. 상기 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 물 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매내에서, 염기성 화합물 (예, 수산화칼륨 또는 탄산염)의 부재 또는 존재하에서 편리하게 실시될 수 있다.
B 가 일반식 (b) (여기에서 X2는 -SR20이다. )의 라디칼인 일반식 (III)의 화합물은 하기 일반식 (VII)의 화합물을 R20-제공 화합물로 공지된 방법에 따라 알킬화하여 편리하게 제조할 수 있다.
상기 출발물질의 생산이 특별히 기술되지 않는 한, 그 화합물은 공지되어 있거나 본 기술분야에서 공지되고 실시되는 방법에 유사하게 제조할 수 있으며, 또는 하기 실시예에서 제시된 바와 같이 재조될 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한 것이다. 모든 온도는 ℃로 표시한다.
하기 약어를 이용한다 :
THF = 테트라히드로푸란 (tetrahydrofurane)
DNF = 디메틸포름아미드 (dimethylfurmamide)
EtOH = 에탄올
MeOH = 메탄올
AcOEt = 에틸 아세트산염
(F) = 기포형성 (foaming)
(S) = 반용융 (sintering)
[실시예 1]
[5-히드록시-인돌-3-카르복스알데히드 아미드[3-(2'-피롤리디논-1'-일)-프로필아미노]메틸렌히드라존]
2 ml DMF 및 0.9 ml Et3N (6.2 mmol)을 함유하는 10 ml THF 내 0.9 g 5-히드록시-인돌-3-카르복스알데히드 디아미노-메틸렌히드라존 (4.1 mmol)의 용액에 1.3 g 의 3-(2'-피롤리디논-1'-일)1-브로모프로판 (6.2 mmol)을 실온에서 첨가한다. 상기 혼합액을 50°에서 밤새 교반한다. 다음 상기 혼합액을 실온으로 냉각하고 용매를 증발시킨다. 그 잔류물을 SiO2위에 크로마토그래피 (용출제 : 톨루엔/에탄올/NH370:30:2.5) 하여 상기 표제 화합물을 결정으로서 생산한다. M.p.=158° (기포형성). 질량 스펙트럼 m/z (상대적 강도) : 343.3 (MH+, 100) ; 2l7.2 (20) ; 168.2 (20) ; 143.2 (23).
[실시예 2]
[5-히드록시-인돌-3-카르복스알데히드 아미노(N-메틸-N-헵틸아미노)-메틸렌히드라존]
에탄올내 0.48 g 5-벤질옥시-인돌-3-카르복스알데히드 아미노 (N-메틸-N-헵틸아미노)메틸렌 히드라존 (1.1 mmol)의 용액에 10% Pd/C 0.25 g을 첨가한다. 그 현탁액을 45℃ 에서 밤새 수소화한다. 다음 현탁액을 실리카겔상에서 여과하고 용매를 증발하여 그 잔류물을 실리카겔 위에 크로마토그래피 (용출제 : 톨루엔/EtOH/NH385:15:1) 하여 상기 표제 화합물을 생산한다. 그 정제물을 CH2Cl2/헥산 2:8 로부터 결정화한다.
M.p. = 110℃ (반용융)
질량 스펙트럼 m/z : 329 (M+, 40) ; 128 (40) ; 111 (60) ; 73 (50).
출발물질은 하기와 같이 생산될 수 있다 : a) 100 ml MeOH 내 3.2 g 5-벤질옥시-인돌-3-카르복스알데히드 (12.7 mmol) 및 5.0 g 1-(N-메틸-N-헵틸)-3-N'-아미노 구아니딘, 요오드화수소 (16.0 mmol) 용액에 MeOH/HCl 통액을 pH=3 까지 5° 에서 첨가한다. 2시간 후, 용매를 증발시키고 그 잔류물을 AcOEt 내에 흡수시킨다. 그 용액을 Na2CO2용액 (2N) 으로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 증발시킨다. 그 잔류물을 크로마토그래피하여 (용출제 ; 롤루엔/EtOH/NH385:15:0.5) 상기 표제 화합물을 생산한다. 질량 스펙트럼 m/z (상대적 강도) : 420 (MH+, 100) ; 330 (7) ; 249 (4) ; 172 (16).
b) [1-(N-메틸-N-헵틸)-3-N'-아미노구아니딘, 요오드화수소
30 ml 메탄올내 4.7 g S-메틸이소치오세미카르바자이드 요오드화 수소 (20 mmol) 및 3.7 ml N-메틸 N-헵틸아민 (22 mmol) 을 합유하는 용액을 6시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켜 1-(N-메틸-N-헵틸)-3-N'-아미노구아니딘, 요오드화 수소를 생산한다. 결과적인 미정제물을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용한다.
[실시예 3]
[5-히드록시-인돌-3-카르복스알데히드 아미노(N-시클로-헥실우레이도) 메틸렌히드라존]
20 ml DMF 내 0.8 g 5-히드록시-인돌-3-카르복스알데히드 디아미노메틸렌 히드라존 (3.7 mmol) 용액에 5 ml DMF 내 0.5 ml 시클로헥실 이소시안산염 (4.0 mmol)용액을 0° 에서 5분동안 첨가한다. 상기 용액을 4시간동안 교반한다.
다음 용매를 증발시키고 그 잔류물을 크로마토그래피하여 (용출제 : 톨루엔/EtOH/NH385:15:0.5) 상기 표제 화합물을 결정으로서 생산한다. M.p. = 135° (기포형성). 질량 스펙트럼 m/z (상대적 강도) : 343 (MH+, 100) 244 (50) ; 218 (85) ; 159 (33).
[실시예 4]
[5-히드록시-6-플루오로-인돌-3-카르복스알데히드 아미노(펜틸아미노) 메틸렌히드라존]
상기 표제 화합물을 상기 실시예 2의 절차에 따라 제조한다. M.p. =125°
(기포형성)
출발물질로서 이용한 5-벤질옥시-6-플루오로-인돌-3-카르복시알데히드는 하기와 같이 생산될 수 있다 :
a) 2-니트로-4-플루오로-5-벤질옥시-톨루엔
1300 ml 아세톤내 85.6 g 2-니트로-4-플루오로-5-히드록시-톨루엔 (0.5 mol) 용액에 138 g K2CO3(1.0 mol) 을 실온에서 첨가한다. 다음 72 ml 벤질 브롬화물 (0.6 mol)을 1시간 동안 방울방울 첨가하고 그 결과적 혼합물을 60° 에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 AcOEt 내 흡수시킨다. 침전물을 여과하여 제거하고 용액은 물로 세척한다. 그 유기층을 황산 나트튬으로 건조하고 용매를 증발시킨 뒤 그 잔류물을 헥산으로 부터 걸정화하여 2-니트로-4-플루오로-5-벤질옥시-톨루엔을 생산한다. M.p. = 95° , 질량스펙트럼 m/z = 261 (M+)
b) 2-[1'-(N, N-디메틸아미노)-에텐-2'-일] -4-벤질옥시 -5-플루오로-니트로벤젠
200 g 비스-디메틸아미노-t-부톡시-메탄 (1.15 mol) 내 126 g 2-니트로-4-플루오로-5-벤질옥시-톨루엔(0.48 mol) 용액을 90℃ 에서 밤새 교반한다. 다음 용매를 증발시키고 그 잔류물을 MeOH 로부터 결정화하여 b) 표제 화합물을 적색 결정으로서 생산한다. M.p. = 146°. 질량 스펙트럼 m/z : 316 (M+)
(c) 5-벤질옥시-6-플루오로-인돌
1g 라니 니켈을 함유하는 150 ml 톨루엔 및 30 ml THF 내 b) 화합물 9.5 g (30.0 mmol) 의 용액을 실온에서 수소화한다. 4시간 후 그 현탁액을 히플로(hyflo) 로 여과하고 용매를 증발시킨다. 그 잔류물을 중간 압력하에서 크로마토그래피하여 (용출제 ; 톨투엔) 핵산으로부터 결정화된 b) 표제 화합물을 생산한다. M.p. = 126° . 질량 스펙트럼 m/z : 241 (M+).
d) 5-벤질옥시-6-플루오로-인돌-3-카르복스알데히드
14 ml DMF (180.0 mmol) 내 3.3 ml POC13(36.0 mmol) 를 0° 에서 방울방울 첨가한다. 15분후 14 ml DMF 내 c) 화합물 (30 mmo1) 7.30 g 의 용액을 10분 동안 방울 방울 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 찬물로 희석하고 50 ml 물내 7.2 g 의 NaOH 용액을 방울 방울 첨가한다. 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 결과적 고체물을 Si02위에서 크로마토그래피하고 (용출제 : CH2Cl2) 에테르로부터 결정화하여 d) 표제 화합물을 생산한다. M.p, = 190° . 질량 스펙트럼 m/z (상대적 강도) : 269 (M+, 72) : 178 (20) ; 150 (15) ; 91 (100) ; 65 (38).
[실시예 5]
[5-히드록시-인돌-3-카르복스알데히드 아미노(부티릴-아미도) 메틸렌히드라존]
5 ml DMF 내 0.5 g 의 5-히드록시-인돌-3-카르복스알데히드 디아미노-메틸렌히드라존 (2.3 mmol) 용액에 5 ml DMF 내 0.4 ml 부탄산무수물 (2.5 mmol) 용액을 방울방울 첨가한다. 실온에서 7시간 후 용매를 증발시키고 그 잔류물을 SiO2위에서 크로마토그래피한다 (용출제 : 톨루엔/EtOH/NH385:15:0.3).
상기와 같이 표제화합물을 수득하고 헥산으로 침전시킨다. M.p,=90° (기포형성). 질량 스펙트럼 m/z (상대적 강도) ; 287 (M+, 16) ; 217 (8) ; 200 (40) ; 158(30) ; 98 (100) ;70 (46).
[실시예 6]
[5-벤질옥시-인돌-3-카르복스알데히드 아미노(펜틸아미노) 메틸렌히드라존 트리플루오로아세트산]
M.p. = 138°
[실시예 7]
[5-헥사노일옥시-인돌-3-카르복스알데히드 아미노(펜틸아미노) 메틸렌히드라존 프리플루오로아세트산]
10 ml CF3C02H 내 1.0 g 의 5-히드록시-인돌-3-카르복스알데히드-아미노(펜틸아미노) 메틸렌 히드라존 (3.5 mmol) 용액에 0℃ 에서 0.72 ml 헥사노일 염화물 (5.2mmol) 을 첨가한다. 3시간 후 상기 반응을 2N Na2CO3로 냉각시키고 그 혼합물을 20분동안 교반한다. AcOEt 를 첨가하고 유기층을 분리한 다음, 소금물로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 에테르로 세척하여 결정형의 상기 표제 화합물을 생산한다. M.p. = 205°. 질량 스펙트럼 m/z ; 385 (M+, 20) ; 160 (30) ; 158 (25) ; 69 (100).
상기 개시된 절차에 따라, 하기 일반식(IA) 화합물(여기에서 R5, R8및 R'10은 하기 표 1에 정의된 바와 같다.)을 제조할 수 있다.
* m.p. 히드로말레인산염 = 190℃
** m.p. 염산염 = 228
(1) : 염산염
상기 개시된 절차에 따라, 하기 일반식(IB)의 화합물(여기에서 R, R및 X는 하기 표 2에 정의된 바와 같다.)을 제조할 수 있다.
[실시예 87]
[5-히드록시-3-[(N'-2'-이미다졸린-4'-오닐)-히드라조메틸]-인돌]
M.p.=110°(F)
[실시예 88]
상기 개시된 절차에 따라, 하기 일반식(IC) 화합물(여기에서 R1, R3, R4, R5, R7및 R'10은 하기 표 3에 정의된 바와 같다.)을 제조할 수 있다.
상기 개시된 절차에 따라, 하기 일반식(ID) 화합물(여기에서 R및 R'은 하기표 4에 정의된 바와 같다.)을 제조할 수 있다.
상기 개시된 절차에 따라, 하기 일반식(IE) 화합물(여기에서 R및 R'은 하기표 5에 정의된 바와 같다.)을 제조할 수 있다.
[실시예 113]
[(7-아자인돌-3-카르복스알데히드 아미노(펜틸아미노) 메틸렌히드라진]
M.p.=78° (반용융)
[실시예 114]
[5-히드록시-6-플루오로-인돌-3-카르복스알데히드 아미디노 히드라존]
M.p.=168° (F)
실시예 52 화합물의 생산을 위해 출발물질로서 이용한 5-(디메틸포스핀 산화물)-인돌-3-카르복스알데히드를 실시예 4d)에 따라 인돌-5-디메틸포스핀 산화물로부터 제조할 수 있다. 인돌-5-디메틸포스핀 산화물을 하기와 같이 제조할 수 있다:
[실시예 115]
[인돌-5-디메틸포스핀 산화물]
a) N-벤질-인돌린-5-(디메틸포스핀 산화물)
핵산내 t-BuLi 용액 (10 mmol, 1.7M) 을 30 ml 에테르내 5-브로모-N-벤질-인돌린 (5 mmol)용액에 -78° 에서 첨가한다. 10분후 상기 혼합액에 10 ml THF 내 CIPO(Me)(10 mmol) 용액을 첨가한다. 그 반응액을 실온으로 되게 하기 위해 6시간 이상 방치한다. 물과 AcOEt 을 첨가하고, 유기층을 분리한 다음 수용층을 AcOEt 로 추출한다. 유기층을 혼합하여 소금물로 세척하고 건조하여 용매를 증발시킨다. 그 잔류물을 SiO상에서 크로마토그래피하여 (용출제 : CHC1/MeOH 95:5) a) 표제 화합물을 생산한다. M.p. = 180°.
b) 인돌린-5-(디메틸포스핀 산화물)
0.2 g Pd/C 를 함유하는 20 ml MeOH 내 화합물 a) (1.5 mmol) 용액을 2시간 동안 수소화한다. 상기 용액을 히플로 (Hyflo)로 여과하고 용매를 증발시켜 b) 표제 화합물을 생산한다.
c) 인돌-5-(디메틸포스핀 산화물)
100 mg Pd/C 를 함유하는 25 ml 크실렌 내 화합물 b) (1.5 mmol) 의 용액을 3시간 동안 환류한다. 상기 용액을 히플로로 여과하고 그 촉매제를 CHCl로 세척한다. 용매를 증발시켜 c)표제 화합물을 생산한다. M.p. = 195° .
실시예 104 에서 107의 화합물을 제조하기 위한 출발물질로서 이용된 5-히드록시 -벤조티오펜-3-카르복시알데히드 및 5-메톡시 벤조티오펜-3-카르복시알데히드를 하기와 같이 제조할 수 있다 :
[실시예 116]
[5-메톡시- 벤조티오펜-3-카르복시알데히드]
a) (4-메톡시 벤질)아세토닐 황화물
0.165 Mol 수소화나트륨을 300 ml THF 내 4-매톡시-티오페놀 (0.15 mol) 용액에 0℃ 에서 조금씩 첨가한다. 1시간 후 클로르아세톤 (0.165 mol) 을 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 다음 용매를 증발시키고 그 혼합물을 CHCl에 용해하고 2M NaCO로 세척한다. 유기층을 건조하고 용매를 증발시켜 추가의 정제 없이 이용되는 표제 a) 화합물을 생산한다.
b) 3-메틸-5-메톡시- 벤조티오펜
화합물 a) 0.15 Mol 을 1ℓ 클로로벤젠내 다인산 (0.17 mol) 용액에 환류 하면서 1시간 동안 첨가한다. 그 용액을 밤새 환류로 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시킨다. 수득된 미정제 산물을 SiO상에 크로마토그래피하여 (용출제 : 헥산) 표제 b) 화합물을 생산한다.
c) 5-메톡시-3-브로모메틸- 벤조티오펜
0.1 Mol NBS 및 디벤조일과산화물 결정을 60 ml 사염화탄소내 화합물 b) (0.01 mol) 의 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하여 교반한다. 상기 현탁액을 여과하고 그 여과물을 증발시킨다. 그 결과적 오일 (oil) 을 냉각시켜 결정화가고 추가의 정제없이 이용한다.
d) 5-메톡시- 벤조티오펜-3-카르복스알데히드
0.09 Mol 헥사메틸렌 테트라아민을 150 ml 클로로포름내 화합물 c) (0.08 mol) 의 용액에 첨가한다 상기 혼합물을 6시간 동안 환류하여 교반한다. 냉각후 에테르를 상기 현탁액에 첨가하고 고체를 여과하여 분리한다. 그 잔류물을 50% CHCOOH 100 ml 에 용해하고 그 혼합물을 ,3시간 동안 환류시킨다. 다음 130 ml 물과 25 ml 농 HCI 을 첨가하고 그 혼합물을 5분 동안 추가로 환류한다. 상기 혼합물을 얼음으로 냉각한다. 표제 d) 화합물을 결정화하여 여과로 분리하고 물로 세척한다. M.p. = 50 °.
[실시예 117]
d) 5-히드록시 벤조티오펜-3-카르복스알데히드
0℃에서 15 ml CHCl내 BBr(0.07 mol) 용액을 80 ml CHCl내 0.014mo1 5-메톡시-벤조티오펜-3-카르복스알데히드용액에 첨가한다. 4시간 후 2N NaCO를 pH = 7 까지 첨가한다. 유기 용매를 증발시키고 그 현탁액을 여과한다. 고체를 물로 세척하고 CH0H/H0 로 재결정하여 미정제 표제 화합물을 생산한다. M.p. = 200°
일반식 (I) 의 화합물 및 그 화합물들의 약학적 허용성 염 (이후 본 발명의 화합물로서 언급된다)은 약학적 활성을 나타내며 그러므로 약재로서 유용하다.
특히 본 발명의 화합물은 표준 시험 모델에서 나타나는 바와 같이 위장 운동에 자극 효과를 가지며, 예로서 다음과 같다 : 단극성 전극을 비글개의 소장을 지나 내장 벽의 장막면위에 접지한다. 이 전극으로부터 신호가 전치증폭기 (preamplifier)로 들어가고 스파이크 (spikes)로부터 느린 파장을 분리하기 위해서 고저정의 파장 전위의 기록을 위해 여과된다.
2분 주기로 일어나는 스파이크 격발의 횟수를 결정한다. 이로부터 다음 데이타를 추출한다 : 단계 I-III의 지속, 2개 연속적인 단계 III 블록 사이 간격, 전파 속도, 1또는 2회 싸이클을 약제 투여전에 기록하고 단계 III이 가장 원거리의 전극을 통과한 후 피하적으로 약제 투여를 10-15분 행한다. 대조군 실험은 용매 투여로 일정하게 실시한다. 투여한 개(fed dog) 에 있어서는 30분당 스파이크의 수를 추가로 결정한다. 이 실험에서 본 발명의 화합물은 0.001 내지 10 mg/kg s.c. 정도의 투여량에서 근전성의 활성을 자극한다.
또한 본 발명의 화합물의 위장 운동에 대한 자극 효과는 또한 예로서 분리된 기니피그 회장내 연동 반tk 작용에 대한 그 효과를 나타낸다.
숫기니-피그 200-400 g 을 기절시키고 방혈한다. 4-5 cm 길이의 회장 말단부의 단편을 트렌델렌버그 (Trendelenburg : Arch. Exp. Path. Pharmakol. , 81, 55-129 (1917)) 에 의해 기술된 바와 같이 떼어서 1 g 의 초기량을 20 ml 기관조 (organ bath)에 현탁시킨다. 상기 조직을 변형된 크렙스 용액 (NaCl 118.6 ; CaCl2.7 ; KCℓI 4.7 .; KHP01.2 ; MgSO0.1 ; NaHCO25.0 ; 포도당 5.6 mM)에 담그고 37℃ 을 유지하면서 5% CO를 함유한 산소를 불어 넣는다. 0 cm에서 부터 1-4 cm HO 로 관강내의 압력을 증가시켜 30초 동안 연동을 유도한다. 등장의 동력-치환 변환기를 사용하여 종축 근육 반응을 측정하고 압력 변환기를 이용하여 원형의 근육 활력을 측정한다. 연동 수축 곡선 (AUC) 아래의 면적을 측정하고 농도 반응 곡선을 원형 및 종축 근육 활력을 나타내는 AUC 를 플롯하여 작도한다. 100%로 시험할 상기 화합물을 투여하기 전 연동 활력을 측정하면서 각 제제를 자체 대조군으로서 이용한다. 시험할 화합물을 장막면에 첨가하고 15분 동안 이 조직과 접지하여 둔다. 상기 시험에서 본 발명의 화합물은 약 10 M 내지 10 M 농도에서 연동 활력에 자극 효과를 가진다.
그러므로 본 발병의 화합물은 위장 운동 질환 치료에 바람직하며, 예를들어 운동 장애를 가진 피실험체내 (예, 위식도의 역류 질환, 식도 및/또는 위 및/또는 소장 및/또는 대장의 연동 감소) 위공복 및 장주행을 정상화하거나 증진시키고, 식도염, 경증위 아토니, 소화불량증, 비궤양성 소화불량, 가성장애, 손상된 결장 전이, 장폐색증, 과민성 장증후군 (irritable bowel syndrome), 변비, 상복통 (epigastrir pain), 수술후 장이완증, 회귀성 오심 및 구토, 신경성 식욕부진 또는 담낭계의 운동 장애를 치료하는데 바람직하다. 또한 본 발명의 화합물은 비뇨방광 운동 장애의 치료, 코르티솔/알도스테롤 방출의 조절, 또는 기억 및 학습을 증진시키는데 바람직하다.
상기 사용시 필요한 투여량은 물론 투여방법, 치료될 특이 조건 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 바람직한 일당 투여량은 약 0.01 내지 약 3mg의 범위이며, 예를 들어 비경구적 사용시에는 약 0.01 내지 약 1mg 을, 경구적 사용시에는 약 0.1 내지 약 3 mg 범위이며, 편리하게는 한번 투여하거나, 2내 4(회/일) 분할 투여하거나, 지속적인 방출 형태로 투여한다. 따라서 경구 투여시 단위 복용 형태에는 약학적 허용성 희석제 또는 담체의 적당한 고체 또는 액체로 혼합된 약 0.0025 내지 약 1.5 mg 활성성분 (즉, 본 발명의 화합물 또는 약학적 허용성 염)을 함유한다.
또한 전술한 바에 따라 본 발명은 하기 방법을 제시한다:
i) 치료가 필요한 피실험체의 치료 방법으로 위장계 운동을 자극하여 위장 운동 질환을 치료하거나, 비뇨방광의 운동 장애를 치료하거나, 코르티솔/알도스테롤의 방출을 조절하거나 기억 및 학습을 증진시키는 방법으로, 이 방법은 본 발명의 화합물이나 그것의 약학적 허용성 염의 유효량을 전술한 피실험체에 투여하는 것이다.
또한 본 발명의 화합물은 표준 시험 모델에서 보여주는 바와 같이 5-HT수용체에 특이적으로 항세로토닌성 효과를 가진다는 것이 밝혀졌고 예를 들면 하기와 같다 :
근층간 신경총을 부착하고 있는 기니 피그 회장의 종축 근육을 분리하여 다양한 신경전달 물질의 작용 기작을 연구하는 적합한 모델로 정립시킨다.
[방법]
수컷 기니 피그 (200-4OOg) 를 머리부를 강타하여 도살하고 방혈시킨다. 회맹부판으로 부터 약 2 cm 의 소장을 제거한다. 상기 회장을 유리 막대상에 늘리고 장간막을 조심스럽게 제거한다. 탈지면 뭉치로 장간막의 접촉을 막고 접선 방향으로 주름을 펴서 종축 근육 층을 밑에 있는 원형의 근육으로부터 분리하여 벗겨낸다. 종축 근육 조각, 3-4 cm 길이를 37℃ , 티로드(Tyrode) 용액을 함유하는 10 ml 기관조에 올려놓고 5% CO를 함유한 산소로 기포를 생성시킨다. 티로드 용액은 하기 조성과 같다 (mmo1/1) : NaCl 137.0 : CaCl1.8 ; KCI 2.7 ; MgCl1.05 ; NaHC011.9 ; NaHPO0.4 ; 포도당 5.6 ; 및 메티세르기드 (methysergide) 0.1 μM. 상기 조각을 500 mg 의 휴지 압력하에서 유지시킨다. 수축을 등장의 진자 레버로 기록한다. 30분 동안 평형화한후, 일정 농도의 카르바콜을 10분 간격마다 반응이 일정할 때까지 적용시킨다.
[농도/반응성 곡선의 생성]
5-HT 의 비축적 농도-반응성 곡선을 기관조에 주동근군의 농도를 증가시켜 적어도 15분 간격으로 첨가하면서 도시한다. 예비 실험으로써 상기 간격이 과내성을 피하기에 충분히 길다는 것을 보여주었다. 각 농도를 상기 조직과 1분 동안 접촉시킨다. 단지 각 조각을 2가지 농도-반응 곡선을 기록하는데 이용한다 ; 첫번째는 5-HT 에만, 두번째는 길항군의 일정 농도를 함유한 5-HT 에 대한 것이며, 각 조각을 대조군으로서 사용한다. 5-HT 를 첨가하기 전에 적어도 10분동안 길항군을 예비평형화시켰다, 여러가지 제법으로 부터 수득된 5-HT 에 대한 최대 반응의 퍼센트로서 나타낸 수축을 평균 값으로 플롯하여 지수 농도-반응 곡선을 수득한다. 저해 상수는 pA값으로 나타내며 이것은 통상의 방법 (Arunlakshana et al, 1959, Mckay 1978) 에 따라 그래프적으로 결정된다.
상기 시험에서 5-HT 는 농도-의존적인 수축 효과를 유도한다. 5-HT 는 기니 피그 회장의 종축 근육 조직내 신경말단부로 부터 물질 P를 방출하여 상기 조직내 주요한 수축 효과를 유도한다. 그 효과는 2가지 다른 5-HT 수용체에 의해 조정된다. 저농도의 5-HT 는 물질 P 방출을 일으키는 뉴로날 수용체를 활성화시킨다. 방출된 물질 P 는 뉴로날 물질 P수용체를 활성화시키고 이로써 아세틸 콜린을 해리시켜 연속적으로 평활근세포 위에 위치한 무스카린 수용체를 활성화시키고 수축을 일으킨다. 고농도의 5-HT 는 물질 P 의 방출을 초래하는 제 2뉴로날 수용체를 활성화시켜 평활근 세포상에 물질 P 수용체를 활성화시키고 이로써 수축을 일으킨다.
본 발명의 화합물은 우세하게 친화성이 높은 5-HT수용체를 방해하여 예를 들어 약 10 내지 약 10 mo1/1 의 농도에서 5-HT-유도된 수축을 저해한다. 상기 화합물은 친화성이 낮은 5-HT수용체 부위에서는 길항군의 활성도 저하시킨다.
따라서 본 발명의 화합물은 급속위증, 급속 위증에 기인하는 위공복 문제, 과민성 장 증상, 장경축, 장 경련, 대장의 긴장 증가에 따른 변비, 위식도 역류 질환 및 담낭계 운동 장애와 같은 위장운동 질환의 치료에 바람직하다.
또한 본 발명의 화합물은 괴사성 인자로 유발된 위병변을 저지시키며, 예를 들어 에탄올-유발된 위병변을 가진 래트를 사용한 표준 시험에서 주지한 바와 같다.
상기 시험을 수컷 래트 (200-250 g) 을 이용하여 하룻반 물만을 공급하고 금식 시킨후 실시한다. 상기 시험 물질을 피하주사 또는 금속의 위관으로 경구 투여한다. 무수 에탄올을 상기 시험 물질을 투여한 30분후에 경구 투여하고 상기 피실험체를 1시간후 도살한다. 위를 큰 만곡을 따라 절개하고 편평하게 누른다. 2가지 방법으로 출혈성 침식을 정량한다 : 침식의 면적 및 길이.
본 발명의 화합물을 시험 화합물로서 약 0.1 μg/kg 내지 10 mg/kg 의 투여량으로 피하주사로 투여하여 에탄올로 유발된 위 병변을 실질적으로 저지함을 시험 물질 대신 위약을 첨가한 대조군에 대한 결과와 비교, 관찰한다.
따라서 본 발명의 화합물은 소화성 궤양 질병과 같은 위장 질환의 예방적이거나 치유적인 치료에 사용하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 화합물은 염증성 장 질환, 오심 및 구토를 포함하는 위염, 십이지장염과 같은 위와 장의 염증성 질환이나 설사를 치료하는데 바람직하다.
또한, 부정맥, 급속위증, 실금 같은 비뇨방광의 운동장애의 치료에, 발작횟수를 감소시키거나 스트레스반응을 완화시키는데 바람직하다.
상기 사용상에 있어서 필요한 투여량은 물론 투여방법에 따라, 치료받는 특별한 조건에 따라, 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 바람직한 일일투여량은 비경구적 사용시에는 약 5 μg 내지 약 5 mg 의 범위이고 경구적 사용시에는 약 0.1 내지 약 100 mg 의 범위이며, 편리하게는 1회 투여하거나, 2내지 4 x /일 분할 투여하거나 지속적인 방출 형태로 투여한다. 따라서 경구 투여시 단위 복용량은 본 발명의 화합물 약 0.025 내지 약 50 mg을 약학적 허용성 희석제 또는 담체의 적합한 고체 또는 액체와 혼합되어 있다.
전술한 바에 따라, 본 발명은 하기의 방법을 제시한다 :
ii) 치료가 필요한 피실험체에 상기 언급한 질환 또는 조건 중 어느 하나라도 치료하는 방법으로 이 방법은 전술한 피실험체에 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적 허용성 염의 유효량을 처방하는 것으로 구성된다 ;
또한 본 발명의 화합물은 중심의 5HT-lC 수용체에 길항작용을 가진다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 중심 5-HT-lC 수용체에 강력한 결합 친화성을 가진다 (D. Hoyer 등이 개시한 방법에 따라 측정, Eur. J. Pharmacol., 118, 13-23 (1985) ) .
본 발명의 화합물은 m-클로로페닐-피페라진 (mCPP) 의 투여로 래트에 유발된 운동력저하 (hypolocomution) 질환과 길항 작용을 한다(G.A. Kennett 와 G. Curzon 이 개시한 방법에 따라 측정, Br. J. Pharmacol., 94, 137-147 (1988)).
상기 시험에서 본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 30 mg/kg 의 투여량을 경구 투여한 후 mCPP 유도된 운동력과 반대 작용을 한다.
그러므로 본 발명의 화합물은 편두통의 예방 치료 또는 불안, 강제적 강박 질환, 공황 공격, 우울증, 병적 기아, 정신분열증, 증가된 두개내 압박 상황 및 응경강직증과 같은 정신병 질환 치료에 바람직하다.
상기 사용상에 있어서 필요한 투여량은 투여방식에 따라, 치료받는 특별한 조건 및 원하는 효과에 따라 변화할 것이다.
바람직한 일일투여량은 약 0.5 내지 악 300 mg 범위로, 편리하게는 1회 투여하거나, 2내지 4 x /일로 분할 투여하거나, 방출형으로 투여한다.
전술한 바에 따라 본 발명은 또한 하기 방법을 제시한다 :
iii) 치료가 필요한 피실험체에 편두통의 예방 치료 또는 정신병질환 치료의 방법으로 이 방법은 본 발명의 화합물이나 그것의 약학적 허용성 염의 유효량을 전술한 피실험체에 투여하는 것이다.
본 발명의 화합물은 5MT-lD 수용체에 주동근군 효과를 가진다. 5TH-lD 수용체에 본 화합물의 결합 친화성을 C. Waeber 등에 의해 개시된 방법 (Naunyn -Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 337, 595-60: (1988))에 따라 결정한다.
주동근군 효과를 하기 측정법으로 추가적으로 증명한다 :
지방 도살장으로부터 수득한 피그 뇌로부터 뇌의 전방동맥을 잘라낸다. 3-4 mm 길이의 원형 단편을 2개의 L-형 금속 갈퀴사이에 올려 놓고 크랩스용액으로 채워진 온도 조절된 (37℃)기관 조 (organ bath) 에 넣고 5% CO를 함유한 산소로 계속적으로 가스를 불어 넣는다. 주동근군-유도된 혈관의 수축을 등장적으로 측정한다. 5-HT2 수용체에 의한 수축을 방해하는 케탄세린 (Ketanserin, 10-7M) 을 수조 용액내 첨가하여 단지 5-HTID 수용체 조정된 효과를 측정한다.
본 발명의 화합물은 10 내지 10 M의 농도, 특히 10 내지 10 M 의 농도에서 혈관의 수축을 유도한다.
그러므로 본 발명의 화합물은 두통과 관련된 상태를 치료하는데 특히 편두통, 군발성두통, 만성 발작적 편두통 및 혈관 질환과 관련된 두통을 치료하는데, 상기와 관련된 증상을 경감시키는데 바람직하다.
상기 사용상에 있어서 필요한 복용량은 물론 투여방법, 치료받는 특별한 상태 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 바람직한 일일 복용량은 약 0.5 내지 약 300 mg 의 범위로, 편리하게는 1회 투여하거나, 2내 4 x/일 분할 투여하거나, 지속적인 방출 형태로 투여한다.
전술한 바에 따라 본 발명은 또한 하기 방법을 제시한다 ;
iv) 치료가 필요한 피실험체에 상기 지시한 바대로 두통과 관련된 상태를 치료하는 방법으로. 이 방법은 전술한 피실험체에 본 발명의 화합물 또는 이것의 약학적 허용성 염의 유효량을 투여하는 것이다.
본 발명의 화합물은 어떤 종래의 방법에 따라 투여할 수 있으며, 특히 코로, 소장내로, 바람직하게는 경구적으로 (예, 정제 또는 캡슐 형태로) 또는 비경구적으로 (예, 주사용액 또는 현탁액 또는 좌약형으로) 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리형 또는 약학적 허용성 염형태로 투여할 수 있다.
상기 염은 종래의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 유리형의 화합물과 동일한 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 적당한 약학적 허용성 염은 예를 들면 염산이다.
또한 본 발명은 하기 v), vi) 을 제시한다 :
v) 전술한 방법중 어느 한가지의 방법에 따라 약제로서 사용하는 본 발명의 화합물 또는 이것의 약학적 허용성 염.
vi) 약학적 허용성 희석제 또는 담체와 함께 전술한 본 발명의 화합물 또는 약학적 허용성 염을 함유하는 약학적 조성물. 이 조성물은 상기 성분을 혼합하는 종래의 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 (여기에서 R은 수소, A 는 -N= 또는 -CN= 이고 Z 는 -CH= 이며, 또는 여기에서 R은 H, A 는 -CH= , Z 는 -N= 또는 -CH= 이고 R는 히드록시 또는 C알콕시이다)은 위장운동에 자극 효과를 가지므로 상술한 바대로 위장계의 운동을 자극함으로써 운동 질환을 치료하고, 비뇨방광의 운동장애를 치료하며, 코르티솔/알도스테론 방출을 조절하거나 기억 및 학습 증진에 본 발명의 방법으로 바람직하다. 실시예 13과 108의 화합물이 바람직하다.
일반식 (I) 의 화합물 (여기에서 W 내 R및/또는 A 내 R은 수소이외의 다른 것)은 5-HT수용체에서 특이적으로 항세로토닌성 효과를 가지며 괴사인자로 유발된 위병변을 저지하므로 위장장애를 치료하고 소화성 궤양 질환의 예방 또는 치유적 치료에 본 발명의 방법으로 항궤양 또는 항운동성인자로서 바람직하다. 또한 상기 화합물은 설사, 위와 장의 염증 질환(예, 위염, 십이지장염) 및 장의 염증질환, 오심 및 구토, 부정맥, 급속 위증, 비뇨방광의 운동 장애 (예, 실금) 를 치료하는데, 또는 발작 횟수를 감소시키거나 스트레스 반응을 완화시키는데 바람직하다. 실시예 89, 90 및 97의 화합물이 바람직하다 .
일반식 (I)의 화합물 (여기에서 R는 수소, 히드록시 C알콕시 또는 니트로, R는 수소, 염소, 브롬 또는 C알킬, Z 는 -CR= (여기에서 R는 수소, C알킬, 염소 또는 브롬이다)이고, A 는 -CR= (여기에서 R은 수소 또는 C알킬)이고, 특히 B 는 일반식 (b)의 라디칼 (R'이 NH-CO- 페닐 또는 벤즈이미다졸기로 치환된 C알킬 또는 C알킬이다)인 것이 바람직하다)은 중심 5HT-lC 수용체상에서 길항 효과를 가지므로 편두통의 예방치료에, 정신질환 (예, 불안, 강제적 강박 질환, 공황공격, 우울증 또는 병적기아)의 치료에 바람직하다. 실시예 38 화합물이 바람직하다. 일반식 (I) 의 화합물 (R는 수소, 히드록시, C알콕시, 카르복시, C알콕시카르보닐, CONRaRb, SONH(C알킬), SOC알킬로 치환된 C알킬 또는 PO(C알킬)이고, W 는 NH, A 는 -CH= , Z 는 -CH= 이고 R및 R는 각각 수소이고, 특히 B 는라디칼이거나 라디칼 (b) (여기에서 X2는 C1-12알킬 또는 -CONH-C6Hl1이다) 인 것)은 5HT-lD 수용체에 주동근군 효과를 가지므로, 상술한 바와 같이, 두통과 관련된 상태를 치료하는데 바람직하다. 실시예 63의 화합물이 특히 바람직하다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 및 R5가 히드록시일 때 이 화합물의 생리적 가수분해성 및 생리적 허용성 에테르 또는 에스테르의 유리형태 또는 염형태의 화합물.
    상기 식중에서, Rl은 수소; Cl-6알킬: (Cl-6알킬)카르보닐; 벤조일; 또는 페닐 Cl-4알킬-카르보닐; R5는 수소; 할로겐; C1-6알킬; 히드록시; 니드로; 아미노; C1-4알킬아미노; C1-10알킬카르보닐아미노; C2-6알콕시카르보닐; SO2NRaRb(여기에서 Ra및 Rb각각은 독립적으로 수소 또는 Cl-6알킬); 시아노; 또는 트리메틸실릴; -SO2-Cl-6알킬, -SO2NRaRb, -CONRaRb, -NH-SO2-Cl-6알킬,-N(Cl-6알킬)-SO2-(Cl-6알킬), -NRaR'b(여기에서 R'b는 수소, Cl-6알킬임), C2-6알콕시 카르보닐, 또는 -PO(Cl-4알킬)2로 치환된 Cl-6알킬; 카르복시; CONRaRb, -PO(Cl-4알킬)2; OCONRcRd (여기에서 Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 Cl-6알킬임); R6은 수소 또는, R5가 OH 일 때, R6은 수소 또는 할로겐이고, Z는 -CR4= (여기에서 R4는 수소, 할로겐, 히드록시 또는 Cl-6알킬임) 또는, R6가 수소 또는 히드록시일 때,Z는 또한 -N= 이고, R7은 수소, 할로겐, Cl-6알킬 또는 Cl-6알콕시이며, X--Y 는 -CR8=N- 또는 -CH(R8)-NH- (여기에서 R8은 수소 또는 C1-6알킬임), 및 B는 하기 일반식(a) 또는 (b) 의 라디칼이고,
    상기 식중에서, n=1 또는 2, A1은 C=0 또는 CH2, Xl은 S-, NRll(여기에서 Rll은 수소,( Cl-6알킬)카르보닐, 벤조일 또는 페닐 Cl-4알킬-카르보닐이고), 또는 CR12R13(여기에서 R12및 Rl3각각은 수소 또는 Cl-4알킬임)이고, R10은 수소: Cl-12알킬; 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아다만틸, 복소환식라디칼, -NRl5-CO-Rl6또는 -NH-SO2-아릴로 치환된 Cl-6알킬: C5-7시클로알킬; 아다만틸; (Cl-l0알킬)카르보닐: 벤조일; 페닐(Cl-4알킬)카르보닐: 또는 -CONHR14(여기에서 Rl4는 Cl-l0알킬 또는 C5-7시클로알킬)이고, Rl5는 수소 또는 Cl-4알킬, 및 Rl6은 Cl-6알킬, C5-7시클로알킬, C5-7시클로알킬 -Cl-4알킬, 아릴 또는 아릴 Cl-4알킬이고, 상기 정의중에서 아릴 자체 또는 아릴옥시, -NH-SO2-아릴 또는 아릴 (Cl-4알킬) 중의 아릴은 페닐, 또는 할로겐, Cl-4알킬 또는 Cl-6알콕시로 치환된 페닐을 나타내고; 상기 정의중의 복소환라디칼은 피리딜, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디노, 피라지닐, 퍼히드로인돌일 또는 하기식(c), (d)또는 (e)의 라디칼이며,
    상기 식중에서, R22는 수소 또는 Cl-4알킬이고, Bl은 -CH2CH2-, -COCH2- 또는 -(CH2)3-(이중에서, 1개 또는 2개의 H는 Cl-4알킬, 또는 1,2-페닐렌으로 대체될 수 있음), E는 -CH2CH2-, -CH2N(Rl7)- 또는 -(CH2)3-(이중에서, 1개 또는 2개의 H는 Cl-6알킬, 또는 1,2-페닐렌으로 대체될 수 있음), El은 CO 또는 CH2이고, Rl7은 수소 또는 Cl-4알킬이며, G 는 CO, -CHCOORl8, -CHCORl9, 5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일리덴 또는 1,3-디옥소란-2-일리덴(여기에서, Rl8은 수소 또는 Cl-6알킬이고 Rl9는 Cl-6알킬임), n' 는 0또는 1 이며, X2는 -SR2O또는 -NR3R'10(여기에서, R2O은 Cl-6알킬, R3은 수소 또는 Cl-6알킬이며, R'10은 상기 Rl0의 정의중 하나이거나, 또는 R3과 R'10은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 전술한 바와 같은 복소환 라디칼을 형성하며; 단, B가 일반식 (b)의 라디칼인 경우, Rl0및 R'10중의 하나는 수소이외의 것일 수 있고, R10이 수소인 경우에만 X2는 -SR2O일 수 있다.
  2. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 일반식 (I)의 화합물.
    상기 식중에서, Rl, R7, X--Y 및 B 는 제1항에서 정의한 바와 같고, Z 는 -CR4=(여기에서 R4는 수소, 할로겐, 히드록시 또는 Cl-6알킬임)이고, R5는 수소; Cl-6알킬; 히드록시: Cl-6알콕시; 히드록시, Cl-4알콕시, (Cl-6알킬)카르보닐옥시, 벤조일옥시, 페닐Cl-4알킬카르보닐옥시, NRaR'b, CONRaRb또는 CSNRaRb(여기에서 Ra, Rb및 R'b각각은 수소 또는 Cl-6알킬임)로 치환된 Cl-6알콕시; C2-6알케닐옥시; 피리딜-카르보닐옥시; 니트로; 아미노: Cl-4알킬아미노, Cl-10알킬카르보닐아미노; C2-6알콕시카르보닐; SO2NRaRb; 시아노: 또는 트리메틸실릴; -SO2-Cl-6알킬, -SO2NRaRb, -CONRaRb, -NH-SO2-Cl-6알킬,-N(Cl-6알킬)-SO2-(Cl-6알킬),-NRaR'b, C2-6알콕시카르보닐 또는 -PO(Cl-4알킬)2로 치환된 Cl-6알킬; (Cl-6알킬)카르보닐옥시; 벤조일옥시; 페닐Cl-4알킬-카르보닐옥시; 카르복시; CONRaRb; -PO(Cl-4알킬)2; 또는 OCONRcRd(여기에서 Rc및 Rd각각은 Cl-6알킬임)이고, 단, B 가 일반식 (b)의 라디칼일 때, Rl0및 R'10중 하나는 수소이외의 것일 수 있고, X2는 Rl0이 수소일때만 -SR20이 될 수 있다.
  3. 제1항에 있어서, Rl이 H 이고, R7이 H이며, Z가 -CH= 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Rl이 H 이고, R7이 H 이며, Z 가 -N=이고, R5가 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R5가 수소: 히드록시; Cl-6알콕시; 카르복시; C2-6알콕시카르보닐; CONRaRb; SO2NH(Cl-6알킬); SO2C1-6알킬 또는 PO(Cl-6알킬)2로 치환된 Cl-6알킬이고, Rl은 H 이며,R7이 H 이고, Z 가 -CH= 이며, R6이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, B 는 X2가 -NR3R'10인 일반식(b)의 라디칼임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 유리형태 또는 염형태인 5-메톡시-인돌-3-카르복스알데히드 아미노-(펜틸-아미노) 메틸렌히드라존.
  8. 유리형태 또는 염형태인 5-히드록시-인돌-3-카르복스알데히드아미노 (N-시클로-헥실우레이도)메틸렌히드라존, 5-히드록시-인돌-3-카르복스 알데히드아미노(3-벤즈이미다졸-2-일-프로필아미노)메틸렌히드라존, 5-카르바모일-인돌-3-카르복스알데히드아미노(펜틸-아미노)메틸렌 히드라존, 5-히드록시-7-메틸-인돌-3-카르복스알데히드 아미노(펜틸-아미노)메틸렌-히드라존, 1-에틸-5-히드록시-인돌-3-카르복스알데히드아미노(펜틸-아미노)-메틸렌히드라존, 5-히드록시-7-메틸-인돌-3-카르복스알데히드아미노(N-메틸-N-펜틸-아미노) 메틸렌히드라존 및 5-옥소-4-아자-인돌-3-카르복스알데히드 아미노(펜틸-아미노) 메틸렌히드라존 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적 허용성 염과 함께 약학적 허용성 희석제 또는 담체를 포함하는 위장 운동 질환 또는 편두통 치료용 약학적 조성물.
KR1019920004680A 1991-03-22 1992-03-21 아미노구아니딘 KR100198018B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9106179.6 1991-03-22
GB919106179A GB9106179D0 (en) 1991-03-22 1991-03-22 Improvements in or relating to organic compounds
GB919107927A GB9107927D0 (en) 1991-04-15 1991-04-15 Improvements in or relating to organic compounds
GB9106179 1991-04-15
GB9107927 1991-04-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920018055A KR920018055A (ko) 1992-10-21
KR100198018B1 true KR100198018B1 (ko) 1999-06-15

Family

ID=26298625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920004680A KR100198018B1 (ko) 1991-03-22 1992-03-21 아미노구아니딘

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5510353A (ko)
EP (1) EP0505322B1 (ko)
JP (1) JP2593022B2 (ko)
KR (1) KR100198018B1 (ko)
AT (1) ATE170838T1 (ko)
AU (1) AU651442B2 (ko)
CA (1) CA2063671C (ko)
CZ (1) CZ284339B6 (ko)
DE (1) DE69226894T2 (ko)
DK (1) DK0505322T3 (ko)
ES (1) ES2121836T3 (ko)
FI (2) FI102371B1 (ko)
HK (1) HK1011028A1 (ko)
HU (2) HUT64023A (ko)
IE (1) IE920895A1 (ko)
IL (1) IL101312A (ko)
MX (1) MX9201244A (ko)
MY (1) MY108158A (ko)
NO (1) NO179171C (ko)
NZ (1) NZ242069A (ko)
RO (1) RO109194B1 (ko)
SG (1) SG43221A1 (ko)
SK (1) SK279214B6 (ko)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763459A (en) * 1992-05-23 1998-06-09 Smithkline Beecham P.L.C. Medicaments for the treatment of anxiety
AU4350493A (en) * 1992-06-27 1994-01-24 Smithkline Beecham Plc Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists
GB9226532D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9226537D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP3035818B2 (ja) * 1997-10-21 2000-04-24 日本精工株式会社 玉軸受
KR100364086B1 (ko) 1998-04-16 2002-12-11 도시바 라이텍쿠 가부시키가이샤 고압 방전등 및 조명 장치
HU228179B1 (en) * 1998-08-21 2013-01-28 Novartis Ag Pharmaceutical, oral compositions containing 5-ht4 agonists or antagonists as active agent
US20040092511A1 (en) * 1999-12-10 2004-05-13 Billstein Stephan Anthony Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders
TWI263496B (en) 1999-12-10 2006-10-11 Novartis Ag Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal disorders
GB0019357D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
GB0019359D0 (en) * 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel guanidines
CN1330641C (zh) 2001-08-10 2007-08-08 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂响应受体δ活化剂
CN1293076C (zh) 2001-10-12 2007-01-03 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂应答性受体δ的活化剂
WO2003068740A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Wyeth Pyrrolylalkylidene-hydrazinecarboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US6906095B2 (en) 2002-05-10 2005-06-14 Wyeth Indolylalkylidenehydrazine-carboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US6951881B2 (en) 2002-05-10 2005-10-04 Wyeth (1-substituted-indol-3-yl) alkylidenehydrazinecarboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
SI2246360T1 (sl) 2003-01-28 2012-10-30 Ironwood Pharmaceuticals Inc Sestavki za zdravljenje gastrointestinalnih motenj
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
PE20050253A1 (es) * 2003-07-24 2005-06-03 Novartis Ag Modificaciones estables de maleato de hidrogeno de tegaserod
CA2550886A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of tegaserod base and salts thereof
CA2562627A1 (en) * 2004-04-26 2005-11-10 Santiago Ini Preparation of tegaserod and tegaserod maleate
WO2006002212A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Tegaserod hemimaleate
WO2006045120A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Purification of tegaserod maleate
RU2007132704A (ru) * 2005-01-31 2009-03-10 Новартис АГ (CH) Органические соединения
WO2006116953A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Zentiva, A.S. A method for the preparation of tegaserod and slected salts thereof
CZ298399B6 (cs) * 2005-05-02 2007-09-19 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy 2-[(5-methoxy-1 H-indol-3-yl) methylen]-N-pentylkarbazimidamidu (tegaserodu)
TW200734321A (en) * 2005-10-27 2007-09-16 Teijin Pharma Ltd Benzo [b] thiophen derivatives and a process for producing benzo [b] thiophen derivatives
GB0524668D0 (en) * 2005-12-02 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
GB0601953D0 (en) * 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
ES2522291T3 (es) 2006-04-18 2014-11-14 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Agente activador para el receptor activado por el proliferador de peroxisomas
CN100412059C (zh) * 2006-06-06 2008-08-20 江苏奥赛康药业有限公司 一种替加色罗的制备方法
WO2008055994A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Generics [Uk] Limited Novel process
EP1939176A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Salts of Tegaserod
WO2008149137A2 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Tegazerod benzoate and polymorphic forms
WO2008149140A2 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Tegaserod oxalate and polymorphic forms
WO2008149139A2 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Tegaserod fumarate and polymorphic forms
JP5546451B2 (ja) 2007-06-04 2014-07-09 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
WO2008149136A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Tegaserod besylate and polymorphic forms
WO2008149138A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Tegaserod malate and polymorphic forms
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008149154A2 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Tegaserod succinate and polymorphic forms
US20090082419A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched tegaserod
WO2009053754A2 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Novel crystalline forms
WO2009053750A2 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Novel crystalline and amorphous forms
WO2009053732A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Novel salt
WO2009053733A2 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Novel crystalline forms
CA2721339C (en) 2008-04-15 2017-01-24 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010039429A1 (en) * 2008-09-19 2010-04-08 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazones for treatment of postoperative intestinal inflammation
WO2010045342A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of making biologically active alpha-beta peptides
EP2384318B1 (en) 2008-12-31 2017-11-15 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
JP5696856B2 (ja) 2009-09-03 2015-04-08 バイオエナジェニックス Ｐａｓｋの阻害用複素環式化合物
US8575168B2 (en) 2009-10-09 2013-11-05 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
KR101671341B1 (ko) 2011-02-25 2016-11-01 주식회사유한양행 다이아미노피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
AU2012223232B2 (en) 2011-03-02 2017-05-25 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK
EP2880029B1 (en) 2012-08-01 2020-04-22 The Hospital For Sick Children Inhibitors of peptidyl arginine deiminase (pad) enzymes and uses thereof
US20150336892A1 (en) 2012-08-21 2015-11-26 Ardelyx, Inc Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2724723A1 (en) 2012-10-25 2014-04-30 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Tegaserod for use in the treatment of nerve injuries
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102287207B1 (ko) 2013-04-12 2021-08-09 알데릭스, 인코포레이티드 Nhe3-결합 화합물 및 포스페이트 수송을 저해하는 방법
KR101657616B1 (ko) 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
CN103467358B (zh) * 2013-08-15 2015-09-02 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 马来酸替加色罗的制备方法
EA201991676A1 (ru) 2017-01-09 2020-01-30 Арделикс, Инк. Ингибиторы nhe-опосредованного антипорта
MX2019008170A (es) 2017-01-09 2020-02-07 Ardelyx Inc Compuestos útiles para tratar transtornos del tracto gastrointestinal.
US10278955B1 (en) * 2017-12-13 2019-05-07 Macau University Of Science And Technology Methods of treating cancer
TWI833113B (zh) * 2020-09-28 2024-02-21 日商日本精工股份有限公司 斜角滾珠軸承
CN112979528B (zh) * 2021-02-01 2023-02-28 青岛海洋生物医药研究院 一种替加色罗水溶性有机酸盐及其制备方法与应用
CN113801052B (zh) * 2021-10-28 2023-06-27 西安交通大学 一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物及其制备方法和应用
CN113845464B (zh) * 2021-10-28 2023-05-02 西安交通大学 一种吲哚胍类化合物及其制备方法和应用
WO2023242102A1 (en) 2022-06-13 2023-12-21 KHR Biotec GmbH Novel ras inhibitors
WO2024088400A1 (zh) * 2022-10-27 2024-05-02 勤浩医药（苏州）有限公司 含磷化合物、药物组合物及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB842323A (en) * 1956-10-01 1960-07-27 Ici Ltd Aminoguanidine derivatives
GB842324A (en) * 1956-10-01 1960-07-27 Ici Ltd Aminoguanidine derivatives
GB842322A (en) * 1956-10-01 1960-07-27 Ici Ltd Aminoguanidine derivatives
GB842325A (en) * 1956-10-01 1960-07-27 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing aminoguanidine derivatives
US2855398A (en) * 1956-11-19 1958-10-07 Searle & Co Amidines of the indole series
US3317560A (en) * 1963-01-03 1967-05-02 Philips Corp Indol-3-yl alkylguanidine derivatives
DE3360148D1 (en) * 1982-02-10 1985-06-05 Beecham Group Plc Guanidine derivatives
US5095031A (en) * 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
FR2669927B1 (fr) * 1990-11-29 1994-04-08 Adir Cie Nouveaux derives de guanidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
MY108158A (en) 1996-08-30
US5510353A (en) 1996-04-23
NO921104D0 (no) 1992-03-20
RO109194B1 (ro) 1994-12-30
FI102371B (fi) 1998-11-30
DK0505322T3 (da) 1999-06-07
AU651442B2 (en) 1994-07-21
FI921222A (fi) 1992-09-23
HU9200761D0 (en) 1992-05-28
DE69226894T2 (de) 1999-02-18
NO179171B (no) 1996-05-13
SG43221A1 (en) 1997-10-17
DE69226894D1 (de) 1998-10-15
KR920018055A (ko) 1992-10-21
CA2063671C (en) 2005-03-15
IL101312A (en) 1997-03-18
NO179171C (no) 1996-08-21
EP0505322B1 (en) 1998-09-09
EP0505322A1 (en) 1992-09-23
SK279214B6 (sk) 1998-08-05
AU1309292A (en) 1992-09-24
FI102371B1 (fi) 1998-11-30
CS85892A3 (en) 1992-10-14
ATE170838T1 (de) 1998-09-15
FI20010060A (fi) 2001-01-11
CZ284339B6 (cs) 1998-10-14
FI921222A0 (fi) 1992-03-20
MX9201244A (es) 1993-01-01
NO921104L (no) 1992-09-23
HK1011028A1 (en) 1999-07-02
CA2063671A1 (en) 1992-09-23
IL101312A0 (en) 1992-11-15
IE920895A1 (en) 1992-09-23
HUT64023A (en) 1993-11-29
JPH0586026A (ja) 1993-04-06
NZ242069A (en) 1995-02-24
HU211510A9 (en) 1995-11-28
ES2121836T3 (es) 1998-12-16
JP2593022B2 (ja) 1997-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100198018B1 (ko) 아미노구아니딘
KR100378884B1 (ko) [a]-어닐레이트된피롤유도체와이들의약리학적용도
DE60015153T2 (de) Isomere kondensierte pyrrolocarbazole und isoindolone
DE10253426B4 (de) Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
US4209623A (en) Pyrimidine-5-N-(1H-tetrazol-5-yl)-carboxamides
US5736549A (en) Hypoxanthine and guanine compounds
KR100378883B1 (ko) [a]-어닐레이트된피롤유도체와이들의약리학적용도
MXPA05003817A (es) Derivados de azaindoles como inhibidores de p38 quinasa.
EP1353905A2 (en) Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase
JP4233322B2 (ja) 新規の７−アザインドール、ホスホジエステラーゼ４インヒビターとしてのその使用及びその製造方法
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
JP4601254B2 (ja) Ｏｒｌ−１受容体介在障害の治療に有用な１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体
JP2709530B2 (ja) 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類
JPH0536436B2 (ko)
BE897208A (fr) Composes de carbostyryle
DE10318611A1 (de) 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
EP0971926A1 (fr) DERIVES DE DIHYDROPYRAZINO 1,2-$i(A)]INDOLE-1-ONE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
JP2963496B2 (ja) ベンゾピラノピリジン誘導体
RU2095347C1 (ru) Аминогуанидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR900001885B1 (ko) 5-클로로-s-트리아졸로[4, 3-a]피리딘-7-카복실산 및 그의 제조방법
EP0133534B1 (en) Pyridyl compounds
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
KR100852366B1 (ko) 포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 치환된 β-카볼린유도체
FR2761073A1 (fr) Derives de pyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2003510309A (ja) 置換ベンゾイミダゾール誘導体、その製造方法及びその医薬組成物としての使用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130201

Year of fee payment: 15

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140204

Year of fee payment: 16

EXPY Expiration of term