CN100412059C - 一种替加色罗的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替加色罗的制备方法，所述方法包括：以5-甲氧基吲哚-3-醛为起始原料，与化合物(II)或其氢卤酸盐(HX，X＝Cl、Br、I)反应制得化合物(III)或其氢卤酸盐(HX，X＝Cl、Br、I)，化合物(III)或其氢卤酸盐(HX，X＝Cl、Br、I)再与正戊胺反应制得替加色罗。式中R为CH3，C2H5。
Description
技术领域
本发明涉及替加色罗，通用名为Tegaserod，化学名为1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍的一种制备方法。
背景技术
马来酸替加色罗(Tegaserod Maleate，Zelmac)是由Novartis公司开发上市的第一个选择性5-HT4受体部分激动剂药物，主要用于治疗以便秘为主的过敏性肠激惹综合症(IBS)。其结构式为：
式中Pentyl为C5H11.
替加色罗(Tegaserod，I)为吲哚氨基胍类化合物，欧洲专利EP505322和J.Med.Chem.1995.Vol.38.2331～2338公开了其一种合成方法，所披露的方法为：5-甲氧基吲哚-3-醛和N-正戊基-N′-氨基胍碘氢酸盐缩合制得。N-正戊基-N′-氨基胍碘氢酸盐是以硫代氨基脲为原料，先与碘甲烷反应生成S-甲硫基代氨基脲碘氢酸盐；所得产物再与正戊胺缩合生成N-正戊基-N′-氨基胍碘氢酸盐。其反应式如下：
依照所披露的技术，中间体N-正戊基-N′-氨基胍碘氢酸盐是一油状物，难以提纯，使得制得的替加色罗纯度差，需通过柱层析纯化，操作繁琐，难以扩大生产，且收率较低；另外依照披露的技术制得的替加色罗色泽差，难以达到理想的白色。
发明内容
本发明目的是针对上述不足之处提供一种替加色罗的制备方法，本发明方法制得的替加色罗纯度高，色泽白，同时操作方法简单，无需柱层析纯化，更易工业化，减少了对环境的污染。
本发明的另一目的是提供一个合成替加色罗的新的中间体(III)或其氢卤酸盐(HX，X＝Cl、Br、I)
式中R为甲基、乙基。
一种替加色罗的制备方法，其合成路线如下：
式中R为甲基、乙基。X为氯、溴、碘。
下面将对本发明的方法进行进一步的说明：
(a)以5-甲氧基吲哚-3-醛为起始原料，与化合物(II)或其氢卤酸盐(HX，X＝Cl、Br、I)
式中R为甲基、乙基。
反应制得化合物(III)或其氢卤酸盐(HX，X＝Cl、Br、I)
(b)化合物(III)或其氢卤酸盐(HX，X＝Cl、Br、I)
式中R为甲基、乙基。
与正戊胺反应制得替加色罗(I)。
其中化合物(II)或其氢卤酸盐(HX，X＝Cl、Br、I)可以为S-甲基氨基硫脲、S-甲基氨基硫脲盐酸盐、S-甲基氨基硫脲氢溴酸盐和S-甲基氨基硫脲氢碘酸盐中的一种，优选为S-甲基氨基硫脲氢碘酸盐。化合物(II)结构式为：
其中化合物(II)或其氢卤酸盐(HX，X＝Cl、Br、I)还可以为S-乙基氨基硫脲、S-乙基氨基硫脲盐酸盐、S-乙基氨基硫脲氢溴酸盐和S-乙基氨基硫脲氢碘酸盐中的一种；优选为S-乙基氨基硫脲氢溴酸盐。
其中化合物(III)或其氢卤酸盐(HX，X＝Cl、Br、I)可以为1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍、1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍盐酸盐、1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢溴酸盐、1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐中的一种；优选为1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐。化合物(III)结构式为：
其中化合物(III)或其氢卤酸盐(HX，X＝Cl、Br、I)还可以为1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-乙硫基胍、1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-乙硫基胍盐酸盐、1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-乙硫基胍氢溴酸盐、1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-乙硫基胍氢碘酸盐中的一种：优选为1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-乙硫基胍氢溴酸盐。
5-甲氧基吲哚-3-醛与化合物(II)或其氢卤酸盐的反应摩尔比为1∶0.5～1∶2.0；优选为1∶0.8～1∶1.2。反应温度为-5℃～65℃，反应时间为1～6小时；优选反应温度为20℃～65℃，优选反应时间为3～5小时。
化合物(III)或其氢卤酸盐与正戊胺的反应摩尔比为1∶0.6～1∶1.8；优选为1∶0.9～1∶1.1。化合物(III)或其氢卤酸盐与正戊胺的反应温度为20℃～65℃，反应时间为3～10小时。反应温度优选为45℃～65℃，反应时间优选为5～8小时。
本发明一种替加色罗的制备方法与现有技术相比其有以下特点：依照本发明方法制得的替加色罗纯度高，色泽白。同时操作方法简单，无需柱层析纯化，使得本发明方法更易工业化，并减少了现有技术层析纯化所使用的甲苯，减少了对环境的污染。
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的制备方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
具体实施方式
实施例1：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐的制备
将5-甲氧基吲哚-3-醛17.5g(0.1mol)和甲醇400mL混合搅拌，分次加入S-甲基氨基硫脲氢碘酸盐23.3g(0.1mol)，用浓盐酸酸化(PH3～4)，室温反应3小时。反应毕，蒸除溶剂，向残余固体中加入乙酸乙酯200mL，过滤得类白色固体32.7g，收率：83.9％。分析样品用乙醇重结晶。
Anal.：
Calcd(C12H14N4OS.HI)：C，36.9；H，3.8；N，14.4；S，8.2。
Found；C，36.2；H，3.7；N，14.1；S，7.9。
实施例2：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-乙硫基胍氢溴酸盐的制备
将5-甲氧基吲哚-3-醛11.5g(0.066mol)和甲醇320mL混合搅拌，分次加入S-乙基氨基硫脲氢溴酸盐13.2g(0.066mol)，用浓盐酸酸化(PH3～4)，室温反应3小时。反应毕，蒸除溶剂，向残余固体中加入乙酸乙酯130mL，过滤得类白色固体19.9g，收率：84.9％。分析样品用乙醇重结晶。
Anal.：
Calcd(C13H16N4OS.HBr)：C，43.9；H，4.7；N，15.8；S，9.0。
Found：C，43.7；H，4.5；N，15.6；S，8.7。
实施例3：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍(替加色罗)的制备
将1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐31.2g(0.08mol)、正戊胺7.0g(0.08mol)和甲醇160mL，加热至回流，反应6小时，反应毕，减压蒸馏至干，向残留物中加入乙酸乙酯250ml，搅拌，加入2mol/L碳酸钠溶液至固体全部溶解，分取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥，加入活性炭脱色，过滤，减压蒸馏至析出固体，冷却，过滤，得白色固体21.6g，收率：89.7％。m.p.122～124℃。
有关物质：≤0.1％。
HPLC条件：色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，粒度5μm，规格150×4.0mm不锈钢柱(ShimPack CLC-ODS)。流动相：甲醇-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(65∶35)；检测波长：278nm。
用HPLC方法鉴别可知与按照已披露的方法制得的替加色罗主峰一致。
实施例4：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍(替加色罗)的制备
将1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-乙硫基胍氢溴酸盐18.8g(0.053mol)、正戊胺4.6g(0.053mol)和甲醇110mL，加热至回流，反应6小时，反应毕，减压蒸馏至干，向残留物中加入乙酸乙酯190ml，搅拌，加入2mol/L碳酸钠溶液至固体全部溶解，分取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥，加入活性炭脱色，过滤，减压蒸馏至析出固体，冷却，过滤，得白色固体13.2g，收率：82.7％。m.p.123～124.5℃。有关物质：≤0.1％。HPLC条件同实施例3。
实施例5：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐的制备
将5-甲氧基吲哚-3-醛1.75g(0.01mol)和甲醇40mL混合搅拌，分次加入S-甲基氨基硫脲氢碘酸盐1.16g(0.005mol)，用浓盐酸酸化(PH3～4)，室温反应3小时。反应毕，蒸除溶剂，向残余固体中加入乙酸乙酯20mL，过滤得类白色固体0.55g，收率：28.2％。(薄层层析检测发现所得产品有少量杂点，TLC条件：甲苯∶乙醇∶氨水＝85∶15∶0.5)
实施例6：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐的制备将5-甲氧基吲哚-3-醛1.75g(0.01mol)和甲醇40mL混合搅拌，分次加入S-甲基氨基硫脲氢碘酸盐1.86g(0.008mol)，用浓盐酸酸化(PH3～4)，室温反应3小时。反应毕，蒸除溶剂，向残余固体中加入乙酸乙酯20mL，过滤得类白色固体2.37g，收率：76.0％。
实施例7：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐的制备
将5-甲氧基吲哚-3-醛1.75g(0.01mol)和甲醇40mL混合搅拌，分次加入S-甲基氨基硫脲氢碘酸盐2.79g(0.012mol)，用浓盐酸酸化(PH3～4)，室温反应3小时。反应毕，蒸除溶剂，向残余固体中加入乙酸乙酯20mL，过滤得类白色固体3.25g，收率：83.4％。
实施例8：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐的制备
将5-甲氧基吲哚-3-醛1.75g(0.01mol)和甲醇40mL混合搅拌，分次加入S-甲基氨基硫脲氢碘酸盐3.73g(0.016mol)，用浓盐酸酸化(PH3～4)，室温反应3小时。反应毕，蒸除溶剂，向残余固体中加入乙酸乙酯20mL，过滤得类白色固体3.14g，收率：80.5％。
实施例9：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐的制备
将5-甲氧基吲哚-3-醛1.75g(0.1mol)和甲醇40mL混合搅拌，分次加入S-甲基氨基硫脲氢碘酸盐4.66g(0.2mol)，用浓盐酸酸化(PH3～4)，室温反应3小时。反应毕，蒸除溶剂，向残余固体中加入乙酸乙酯20mL，过滤得类白色固体2.78g，收率：71.3％。
实施例10：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐的制备
将5-甲氧基吲哚-3-醛1.75g(0.01mol)和甲醇40mL混合搅拌，分次加入S-甲基氨基硫脲氢碘酸盐2.33g(0.01mol)，降温至-5℃，用浓盐酸酸化(PH3～4)，-5℃反应6小时。反应毕，蒸除溶剂，向残余固体中加入乙酸乙酯20mL，过滤得类白色固体1.4g，收率：35.9％。
实施例11：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐的制备
将5-甲氧基吲哚-3-醛1.75g(0.01mol)和甲醇40mL混合搅拌，分次加入S-甲基氨基硫脲氢碘酸盐2.33g(0.01mol)，降温至10℃，用浓盐酸酸化(PH3～4)，10℃反应6小时。反应毕，蒸除溶剂，向残余固体中加入乙酸乙酯20mL，过滤得类白色固体1.8g，收率：46.2％。
实施例12：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐的制备
将5-甲氧基吲哚-3-醛1.75g(0.01mol)和甲醇40mL混合搅拌，分次加入S-甲基氨基硫脲氢碘酸盐2.33g(0.01mol)，用浓盐酸酸化(PH3～4)，加热回流反应3小时。反应毕，蒸除溶剂，向残余固体中加入乙酸乙酯20mL，过滤得类白色固体3.31g，收率：84.9％。
实施例13：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍盐酸盐的制备
将5-甲氧基吲哚-3-醛1.75g(0.01mol)和甲醇40mL混合搅拌，分次加入S-甲基氨基硫脲盐酸盐1.42g(0.01mol)，用浓盐酸酸化(PH3～4)，室温反应3小时。反应毕，蒸除溶剂，向残余固体中加入乙酸乙酯20mL，过滤得类白色固体2.39g，收率：80.1％。
实施例14：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢溴酸盐的制备
将5-甲氧基吲哚-3-醛1.75g(0.01mol)和甲醇40mL混合搅拌，分次加入S-甲基氨基硫脲氢溴酸盐1.86g(0.01mol)，用浓盐酸酸化(PH3～4)，室温反应3小时。反应毕，蒸除溶剂，向残余固体中加入乙酸乙酯20mL，过滤得类白色固体2.61g，收率：76.1％。
实施例15：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-乙硫基胍盐酸盐的制备
将5-甲氧基吲哚-3-醛1.15g(6.6mmol)和甲醇32mL混合搅拌，分次加入S-乙基氨基硫脲盐酸盐1.03g(6.6mmol)，用浓盐酸酸化(PH3～4)，室温反应3小时。反应毕，蒸除溶剂，向残余固体中加入乙酸乙酯13mL，过滤得类白色固体1.62g，收率：79.1％。
实施例16：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-乙硫基胍氢碘酸盐的制备
将5-甲氧基吲哚-3-醛1.15g(6.6mmol)和甲醇32mL混合搅拌，分次加入S-乙基氨基硫脲氢碘酸盐1.63g(6.6mmol)，用浓盐酸酸化(PH3～4)，室温反应3小时。反应毕，蒸除溶剂，向残余固体中加入乙酸乙酯13mL，过滤得类白色固体2.18g，收率：82.2％。
实施例17：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍(替加色罗)的制备
将1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍盐酸盐2.31g(0.008mol)、正戊胺0.7g(0.008mol)和甲醇16mL，加热至回流，反应6小时，反应毕，减压蒸馏至干，向残留物中加入乙酸乙酯25ml，搅拌，加入2mol/L碳酸钠溶液至固体全部溶解，分取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥，过滤，减压蒸馏至析出固体，冷却，过滤，得白色固体2.04g，收率：84.7％。m.p.121～123℃。
实施例18：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍(替加色罗)的制备
将1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢溴酸盐2.74g(0.008mol)、正戊胺0.7g(0.008mol)和甲醇16mL，加热至回流，反应6小时，反应毕，减压蒸馏至干，向残留物中加入乙酸乙酯25ml，搅拌，加入2mol/L碳酸钠溶液至固体全部溶解，分取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥，过滤，减压蒸馏至析出固体，冷却，过滤，得白色固体1.94g，收率：80.6％。m.p.121.5～123.5℃。
实施例19：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍(替加色罗)的制备
将1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-乙硫基胍盐酸盐1.65g(0.0053mol)、正戊胺0.46g(0.0053mol)和甲醇11mL，加热至回流，反应6小时，反应毕，减压蒸馏至干，向残留物中加入乙酸乙酯19ml，搅拌，加入2mol/L碳酸钠溶液至固体全部溶解，分取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥，加入活性炭脱色，过滤，减压蒸馏至析出固体，冷却，过滤，得白色固体1.18g，收率：74.0％。m.p.122.5～124.5℃。
实施例20：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍(替加色罗)的制备
将1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-乙硫基胍氢碘酸盐2.13g(0.0053mol)、正戊胺0.46g(0.0053mol)和甲醇11mL，加热至回流，反应6小时，反应毕，减压蒸馏至干，向残留物中加入乙酸乙酯19ml，搅拌，加入2mol/L碳酸钠溶液至固体全部溶解，分取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥，加入活性炭脱色，过滤，减压蒸馏至析出固体，冷却，过滤，得白色固体1.41g，收率：88.4％。m.p.122～124℃。
实施例21：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍(替加色罗)的制备
将1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐3.12g(0.008mol)、正戊胺0.42g(0.0048mol)和甲醇16mL，加热至回流，反应6小时，反应毕，减压蒸馏至干，向残留物中加入乙酸乙酯25ml，搅拌，加入2mol/L碳酸钠溶液至固体全部溶解，分取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥，过滤，减压蒸馏至析出固体，冷却，过滤，得白色固体0.5g，收率：34.6％。
实施例22：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍(替加色罗)的制备
将1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐3.12g(0.008mol)、正戊胺0.42g(0.0072mol)和甲醇16mL，加热至回流，反应6小时，反应毕，减压蒸馏至干，向残留物中加入乙酸乙酯25ml，搅拌，加入2mol/L碳酸钠溶液至固体全部溶解，分取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥，过滤，减压蒸馏至析出固体，冷却，过滤，得白色固体1.84g，收率：84.9％。
实施例23：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍(替加色罗)的制备
将1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐3.12g(0.008mol)、正戊胺0.42g(0.0088mol)和甲醇16mL，加热至回流，反应6小时，反应毕，减压蒸馏至干，向残留物中加入乙酸乙酯25ml，搅拌，加入2mol/L碳酸钠溶液至固体全部溶解，分取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥，过滤，减压蒸馏至析出固体，冷却，过滤，得白色固体2.00g，收率：83.0％。
实施例24：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍(替加色罗)的制备
将1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐3.12g(0.008mol)、正戊胺0.42g(0.0144mol)和甲醇16mL，加热至回流，反应6小时，反应毕，减压蒸馏至干，向残留物中加入乙酸乙酯25ml，搅拌，加入2mol/L碳酸钠溶液至固体全部溶解，分取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥，过滤，减压蒸馏至析出固体，冷却，过滤，得白色固体1.74g，收率：72.3％。
实施例25：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍(替加色罗)的制备
将1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐3.12g(0.008mol)、正戊胺0.7g(0.008mol)和甲醇16mL，20℃反应10小时，反应毕，减压蒸馏至干，向残留物中加入乙酸乙酯25ml，搅拌，加入2mol/L碳酸钠溶液至固体全部溶解，分取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥，加入活性炭脱色，过滤，减压蒸馏至析出固体，冷却，过滤，得白色固体1.40g，收率：58.1％。
实施例26：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍(替加色罗)的制备
将1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐3.12g(0.008mol)、正戊胺0.7g(0.008mol)和甲醇16mL，45℃反应8小时，反应毕，减压蒸馏至干，向残留物中加入乙酸乙酯25ml，搅拌，加入2mol/L碳酸钠溶液至固体全部溶解，分取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥，加入活性炭脱色，过滤，减压蒸馏至析出固体，冷却，过滤，得白色固体2.02g，收率：83.9％。
实施例27：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍(替加色罗)的制备
将1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐3.12g(0.008mol)、正戊胺0.7g(0.008mol)和甲醇16mL，65℃回流反应3小时，反应毕，减压蒸馏至干，向残留物中加入乙酸乙酯25ml，搅拌，加入2mol/L碳酸钠溶液至固体全部溶解，分取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥，加入活性炭脱色，过滤，减压蒸馏至析出固体，冷却，过滤，得白色固体1.45g，收率：60.2％。
实施例28：
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍顺丁烯二酸盐(马来酸替加色罗)的制备
将按实施例3制得的替加色罗5.20g(0.017mol)，马来酸2.04g(0.017mol)，甲醇200ml，搅拌，加热溶清。趁热过滤，滤液冷却至室温，析出固体，过滤，用甲醇洗涤，真空干燥3小时，得6.15g白色成品，收率85.0％。熔点184～185℃。
(a)HPLC含量(归一化法)：99.8％，色谱条件同上。
(b)元素分析
测试单位：南京大学现代分析中心
仪器：Foss Heraeus元素分析仪
方法：样品经燃烧分解，定量转换，检测，再经数据处理得到C、H、N的百分含量。
测定结果：
表1马来酸替加色罗元素分析结果
结论：马来酸替加色罗成品的C、H、N含量实测值与理论值之差小于0.3％。
(c)马来酸替加色罗成品的红外吸收光谱测定结果
(d)马来酸替加色罗的氢谱测定结果
(e)马来酸替加色罗的碳谱测定结果
Claims (8)
1. 一种结构式(I)所示替加色罗的制备方法：
其特征在于包括以下步骤：
(a)以5-甲氧基吲哚-3-醛为起始原料，与化合物(II)或其氢卤酸盐，其中所述的氢卤酸盐为HX，X＝Cl、Br或I
式中R为CH3，C2H5；
反应制得化合物(III)或其氢卤酸盐，其中所述的氢卤酸盐为HX，X＝Cl、Br或
式中R为CH3，C2H5；
(b)化合物(III)或其氢卤酸盐，其中所述的氢卤酸盐为HX，X＝Cl、Br或I
式中R为CH3，C2H5；
与正戊胺反应制得替加色罗(I)。
2.根据权利要求1所述一种替加色罗的制备方法，其化合物(II)或其氢卤酸盐为S-甲基氨基硫脲、S-甲基氨基硫脲盐酸盐、S-甲基氨基硫脲氢溴酸盐、S-甲基氨基硫脲氢碘酸盐、S-乙基氨基硫脲、S-乙基氨基硫脲盐酸盐、S-乙基氨基硫脲氢溴酸盐和S-乙基氨基硫脲氢碘酸盐中的一种。
3. 根据权利要求1所述一种替加色罗的制备方法，其化合物(III)或其氢卤酸盐为1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍、1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍盐酸盐、1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢溴酸盐、1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-甲硫基胍氢碘酸盐中的一种。
4. 根据权利要求1所述一种替加色罗的制备方法，其化合物(III)或其氢卤酸盐为1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-乙硫基胍、1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-乙硫基胍盐酸盐、1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-乙硫基胍氢溴酸盐、1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-乙硫基胍氢碘酸盐中的一种。
5. 根据权利要求1所述的一种替加色罗的制备方法，其特征在于5-甲氧基吲哚-3-醛与化合物(II)或其氢卤酸盐的反应摩尔比为1∶0.5～1∶2.0。
6. 根据权利要求1所述的一种替加色罗的制备方法，其特征在于5-甲氧基吲哚-3-醛与化合物(II)或其氢卤酸盐的反应温度为-5℃～65℃，反应时间为1～6小时。
7. 根据权利要求1所述的一种替加色罗的制备方法，其特征在于化合物(III)或其氢卤酸盐与正戊胺的反应摩尔比为1∶0.6～1∶1.8。
8. 根据权利要求1所述的一种替加色罗的制备方法，其特征在于化合物(III)或其氢卤酸盐与正戊胺的反应温度为20℃～65℃，反应时间为3～10小时。
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