CN109020976A - 嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类嘧啶并三氮唑‑吲哚类化合物，其通式如Ⅰ所示

Description

嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物及其制备方法和其作为BRD4蛋白抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
BET蛋白是一种包含溴结构域的蛋白，可选择性地与组蛋白乙酰化赖氨酸残基结合，从而调节一系列重要的生物学过程。在BET家族中，溴结构域蛋白4(BRD4)的过表达与乳腺癌以及结肠癌等多种癌症的形成密切有关，通过靶向作用于BRD4，可以诱发肿瘤细胞凋亡等，从而达到抗肿瘤作用。因此，BRD4作为一类与肿瘤密切相关的重要表观调控蛋白，其抑制剂开发近些年得到了广泛关注，目前已有13个BRD4抑制剂如Apabetalone、CPI-0610等进入临床研发阶段，用于多种肿瘤的治疗。因此，BRD4是一类极具潜力的抗肿瘤靶点，开发其新型抑制剂具有重大的创新性、科学意义和潜在应用价值。
嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物具有联芳结构，该结构普遍存在于自然界，具有广泛的生物活性，例如抗病毒、抗菌、抗炎以及抗肿瘤等。但是将嘧啶并三氮唑和吲哚结构结合的新化合物与基于BRD4蛋白靶点的抗肿瘤作用结合到一起的研究未见相关文献报道，因此，该研究具有非常重要的价值。
发明内容
有鉴于此，本发明确有必要提供一种基于BRD4蛋白靶点的抗肿瘤药物——嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物及其制备方法和应用。
本发明提供一种嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物，其结构如通式I所示：
其中，所述通式I中的基团R1代表 或H，且其中的基团R代表卤素、H、-NH2、-CF3、-OCH3、-CN、-C(CH3)3、-CH3或-NO2；所述通式I中的基团R2代表-CN、-OCH3、卤素或-CH3。
基于上述，所述通式Ⅰ中的基团R1代表且其中的基团R代表F、Cl、Br、H、-NH2、-CF3、-OCH3、-CN、-C(CH3)3、-CH3或-NO2。
基于上述，所述通式Ⅰ中的基团R1代表
基于上述，所述通式I中的基团R2代表的卤素为F或Cl。
基于上述，所述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物为具有所述通式I和下列基团的化合物e1～e34中的一个：
e1:R1＝R2＝5-CN；
e2:R1＝R2＝H；
e3:R1＝R2＝H；
e4:R1＝R2＝H；
e5:R1＝R2＝H；
e6:R1＝R2＝H；
e7:R1＝R2＝H；
e8:R1＝R2＝H；
e9:R1＝R2＝H；
e10:R1＝R2＝H；
e11:R1＝R2＝H；
e12:R1＝R2＝H；
e13:R1＝R2＝H；
e14:R1＝R2＝H；
e15:R1＝R2＝H；
e16:R1＝R2＝H；
e17:R1＝R2＝H；
e18:R1＝R2＝H；
e19:R1＝R2＝H；
e20:R1＝R2＝H；
e21:R1＝R2＝4-OCH3；
e22:R1＝R2＝5-OCH3；
e23:R1＝R2＝6-OCH3；
e24:R1＝R2＝7-OCH3；
e25:R1＝R2＝H；
e26:R1＝R2＝H；
e27:R1＝R2＝H；
e28:R1＝R2＝4-F；
e29:R1＝H，R2＝5-CH3；
e30:R1＝H，R2＝6-CH3；
e31:R1＝H，R2＝6-Cl；
e32:R1＝R2＝5-Cl；
e33:R1＝H，R2＝H；
e34:R1＝CH3，R2＝H。
本发明还提供一种上述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的制备方法，其主要包括以下步骤：
将7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和取代的吲哚类化合物A置于第一有机溶剂中，在布朗斯特酸催化剂和80℃～120℃的作用下，搅拌反应，待反应完全后，经分离纯化处理得所述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物；其中，所述第一有机溶剂为叔丁醇、三氟乙醇、六氟异丙醇和异丙醇中的一个或其中的任意组合物；所述取代的吲哚类化合物A的结构通式为文中所述的“取代的吲哚类化合物”是指有取代基的吲哚类化合物。其中，该嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的制备路线如下所示：
在上述合成嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的反应中，所述第一有机溶剂中的活性基团活化所述布朗斯特酸催化剂，生成活性负离子，其去掉所述取代的吲哚类化合物中的吲哚3-位的H原子，生成吲哚负离子中间体，该吲哚负离子中间体与7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶发生亲核取代反应生成嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物。
基于上述，所述布朗斯特酸催化剂为对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟化硼、1,1,3,3-四三氟甲磺酰基丙烷、双三氟甲基磺酰亚胺或三[(三氟代甲基)磺酰基]甲烷。
具体地，当以六氟异丙醇作为第一有机溶剂、双三氟甲基磺酰亚胺为布朗斯特酸催化剂时，合成上述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的机理可以理解为：在该类合成反应中，六氟异丙醇活化双三氟甲基磺酰亚胺，生成双三氟甲基磺酰亚胺负离子，其去掉所述取代的吲哚类化合物中的吲哚3-位的H原子，生成吲哚负离子中间体，其与7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶发生亲核取代反应生成嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物。上述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的合成机理路线可如下所示：
基于上述，所述7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶主要通过以下方法制备：
将5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和氯代试剂混合，并于85℃～95℃回流反应6～8h，反应结束后，倒入冰水中，依次经萃取、蒸干、抽滤、洗涤、干燥处理得所述7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；其中，所述氯代试剂为三氯氧磷、二氯亚砜或草酰氯。其中，所述7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶的制备路线如下所示：
基于上述，所述5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮主要通过以下方法制备：
将3-氨基-1,2,4-三氮唑和乙酰乙酸乙酯加入到第二有机溶剂中，在115℃～125℃的温度下反应，反应完全后，依次经过过滤、洗涤和干燥处理，得到所述5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；其中，所述第二有机溶剂为醋酸、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、水、DMF、二氯甲烷、氯仿和二氧六环中的一个或其中的任意组合物。其中，所述5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备路线如下所示：
本发明还提供一种嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物在制备BRD4抑制剂中的应用。
其中，所述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物在制备基于BRD4靶点的抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物是一类含有嘧啶并三氮唑和吲哚结构单元的化合物，并具有全新的骨架结构，通过体外BRD4酶活性抑制实验发现，该嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物对BRD4的活性有较好的抑制作用，对多种肿瘤细胞具有潜在的抑制作用，可作为进一步开发的先导化合物，应用于抗肿瘤药物制备。因此，本发明提供的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物为开发一类新型靶向BRD4的药物开辟了另一有效途径。
进一步，本发明提供的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的合成反应条件温和，操作简单，反应收率高，总收率可达65％以上。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种化合物e1，该化合物e1的结构式如下所示：
该化合物e1的制备方法包括以下步骤：
(1)制备5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮：取5g(约1eq)3-氨基-1，2，4-三氮唑和9mL(约1.2eq)的乙酰乙酸乙酯，并加入到250mL圆底烧瓶中，再加入30mL醋酸溶剂，并于120℃回流6～8h，采用TLC监测该反应体系至反应完全，然后采用旋蒸法除去多余的醋酸溶液，再加入乙酸乙酯进行抽滤处理得到滤饼，该滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得8.0g纯5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮，该5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮为白色固体，且产率约为90％。
(2)制备7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶：取3g 5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮置于100mL圆底烧瓶中，再加入20mL三氯氧磷，并于90℃回流6～8h，采用TLC监测该反应体系至反应完全；然后采用旋蒸法除去多余的三氯氧磷溶液，得到混合体系；将所述混合体系加入冰水中，并用K2CO3调节pH至中性；然后用乙酸乙酯萃取3次，并用饱和食盐水反萃，有机相用无水硫酸镁干燥，再进行抽滤、浓缩处理，得到3.0g纯7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，该7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶为黄色固体，且产率约为89％。
(3)制备化合物e1：取约1mmol7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-5-甲腈，并加入10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h；然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后，经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e1。该化合物e1为黄色固体，且经检测计算其收率约86％，熔点为145℃～146℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.44(s,1H),7.65-7.52(m,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.19(dd,J＝8.5,5.2Hz,2H),7.06(t,J＝8.6Hz,2H),5.50(s,2H),2.84(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.81,155.34,141.10,138.31,137.66,130.65,128.74,128.66,126.50,125.89,125.68,119.78,116.47,116.26,112.12,107.12,105.86,105.71,50.76,25.43；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e1的结构式如上所示。
实施例2
本实施例提供一种化合物e2，该化合物e2的结构式如下所示：
该化合物e2的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(3-硝基苄基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后柱层析得到黄色中间体，将该黄色中间体加入至50mL圆底烧瓶中，再加入10mL甲醇和约0.1mmol的Pd/C还原剂，在氢气保护下反应6～10h，经柱层析分离纯化处理得纯化合物e2。该化合物e2为黄色固体，且收率35％，熔点为127℃～128℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.42(s,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.23(m,2H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.54(t,J＝9.1Hz,2H),6.38(s,1H),5.33(s,2H),2.71(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.26,156.21,155.05,147.08,142.61,137.11,137.05,136.47,129.99,125.99,123.54,122.34,120.15,116.91,114.80,113.00,111.46,106.47,104.52,51.10,25.32；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e2的结构式如上所示。
实施例3
本实施例提供一种化合物e3，该化合物e3的结构式如下所示：
该化合物e3的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e3。该化合物e3为淡黄色固体，且收率87％，熔点为164℃～165℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.70(s,1H),8.38–8.19(m,1H),7.90–7.69(m,2H),7.45-7.32(m,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),5.60(s,2H),3.70(s,3H),2.72(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.87,159.29,155.92,155.30,142.23,136.85,129.36,129.26,125.83,123.60,122.50,121.03,114.57,112.29,106.78,103.92,55.54,49.75,25.13；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e3的结构式如上所示。
实施例4
本实施例提供一种化合物e4，该化合物e4的结构式如下所示：
该化合物e4的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的2-((1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲腈加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e4。该化合物e4为淡黄色固体，且收率87％，熔点为202℃～203℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.67(s,1H),8.33(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,2H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.31(m,2H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),5.95(s,2H),2.74(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.93,155.99,155.42,141.99,140.83,137.24,137.03,134.30,133.99,129.13,128.06,125.71,123.97,122.78,121.23,117.68,111.93,110.87,107.04,104.61,48.64,25.15；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e4的结构式如上所示。
实施例5
本实施例提供一种化合物e5，该化合物e5的结构式如下所示：
该化合物e5的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的4-((1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲腈加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e5。该化合物e5为淡黄色固体，且收率87％，熔点为215℃～216℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.72(s,1H),8.37–8.23(m,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.77(s,1H),7.68–7.63(m,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.40–7.29(m,2H),5.84(s,2H),2.74(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.06,155.81,155.20,143.31,142.13,137.11,136.85,133.19,128.35,125.79,123.90,122.73,121.19,119.05,112.09,110.96,107.09,104.41,49.71,25.14；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e5的结构式如上所示。
实施例6
本实施例提供一种化合物e6，该化合物e6的结构式如下所示：
该化合物e6的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e6。该化合物e6为黄色固体，且收率82％，熔点为138℃～139℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.71(s,1H),8.36–8.20(m,1H),7.74(s,1H),7.69(dd,J＝6.5,2.6Hz,1H),7.45–7.29(m,2H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.11–7.03(m,2H),5.64(s,2H),2.73(s,3H),2.25(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.95,155.84,155.20,142.24,138.39,137.46,137.07,136.97,129.12,128.87,128.21,125.78,124.76,123.68,122.55,121.06,112.24,106.88,103.98,50.24,25.13,21.45；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e6的结构式如上所示。
实施例7
本实施例提供一种化合物e7，该化合物e7的结构式如下所示：
该化合物e7的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e7。该化合物e7为黄色固体，且收率91％，熔点为128℃～129℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.70(s,1H),8.40–8.15(m,1H),7.72(s,1H),7.71–7.65(m,1H),7.34(dd,J＝6.1,3.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),5.63(s,2H),2.72(s,3H),2.24(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.87,155.93,155.31,142.21,137.44,136.98,136.91,134.49,129.73,127.70,125.80,123.62,122.51,121.04,112.26,106.80,103.96,50.04,25.13,21.11；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e7的结构式如上所示。
实施例8
本实施例提供一种化合物e8，该化合物e8的结构式如下所示：
该化合物e8的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e8。该化合物e8为淡黄色固体，且收率70％，熔点为165℃～166℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.49(s,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(s,2H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.34(m,3H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),5.56(s,2H),2.79(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.35,155.12,142.31,136.97,136.77,136.06,131.67,131.34,129.97,129.73,126.07,125.18,125.15,123.84,123.62,123.58,122.60,120.37,111.04,106.71,105.16,50.60,25.33；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e8的结构式如上所示。
实施例9
本实施例提供一种化合物e9，该化合物e9的结构式如下所示：
该化合物e9的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(3-溴苄基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e9。该化合物e9为淡黄色固体，且收率82％，熔点为155℃～156℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.51(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.47–7.31(m,5H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),5.46(s,2H),2.79(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.40,155.45,154.85,141.61,139.86,136.45,136.33,130.92,130.59,129.88,126.16,125.28,123.31,122.14,121.88,120.63,111.62,106.49,103.78,48.93,48.57,24.63；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e9的结构式如上所示。
实施例10
本实施例提供一种化合物e10，该化合物e10的结构式如下所示：
该化合物e10的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-苄基-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e10。该化合物e10为黄色固体，且收率90％，熔点为212℃～213℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.81(s,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.44–7.37(m,2H),7.35(d,J＝7.1Hz,2H),7.23(d,J＝7.1Hz,3H),5.52(s,2H),2.83(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.08,154.46,153.56,142.04,136.98,136.76,136.48,128.71,127.71,127.16,125.27,123.29,122.18,120.59,111.79,106.81,103.40,49.75,24.59；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e10的结构式如上所示。
实施例11
本实施例提供一种化合物e11，该化合物e11的结构式如下所示：
该化合物e11的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的2-((1H-吲哚-1-基)甲基)-4-甲基喹唑啉加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e11。该化合物e11为黄色固体，且收率85％，熔点为194℃～195℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.71(s,1H),8.31(d,J＝7.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.71(t,J＝7.5Hz,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),5.98(s,2H),2.88(s,3H),2.74(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.05,164.90,161.03,155.97,155.31,149.47,142.32,138.26,137.55,134.91,128.50,128.30,126.34,125.69,123.65,123.07,122.49,121.03,112.11,106.70,103.95,53.32,25.15,22.14；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e11的结构式如上所示。
实施例12
本实施例提供一种化合物e12，该化合物e12的结构式如下所示：
该化合物e12的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(4-溴苄基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e12。该化合物e12为黄色固体，且收率85％，熔点为234℃～235℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.67(s,1H),8.28(dd,J＝6.1,3.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(dd,J＝6.2,3.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.38–7.31(m,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),5.68(s,2H),2.72(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.37,155.51,154.93,141.61,136.55,136.46,136.33,131.62,129.34,125.31,123.26,122.11,120.83,120.62,111.66,106.38,103.72,49.02,48.56,24.64；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e12的结构式如上所示。
实施例13
本实施例提供一种化合物e13，该化合物e13的结构式如下所示：
该化合物e13的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e13。该化合物e13为黄色固体，且收率88％，熔点为189℃～190℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.65(s,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(s,1H),7.64(s,1H),7.57–7.49(m,1H),7.47–7.32(m,2H),5.79(s,2H),2.71(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.96,154.60,153.84,141.62,136.76,136.00,135.05,131.75,130.59,129.31,124.95,123.53,122.33,120.68,117.85,111.37,106.81,103.85,45.73,24.59；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e13的结构式如上所示。
实施例14
本实施例提供一种化合物e14，该化合物e14的结构式如下所示：
该化合物e14的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(2-氟苄基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e14。该化合物e14为黄色固体，且收率82％，熔点为155℃～156℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.79(d,J＝2.5Hz,1H),8.30(dd,J＝5.8,3.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(dd,J＝6.0,3.1Hz,1H),7.43-7.33(m,3H),7.32-7.21(m,2H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),5.75(s,2H),2.74(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.90,154.77,154.00,141.80,136.72,136.40,130.27,130.18,129.83,129.79,125.13,124.81,124.78,123.78,123.63,123.36,122.22,120.64,115.75,115.55,111.49,106.71,103.59,44.12,24.61；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e14的结构式如上所示。
实施例15
本实施例提供一种化合物e15，该化合物e15的结构式如下所示：
该化合物e15的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(3-氟苄基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e15。该化合物e15为黄色固体，且收率82％，熔点为166℃～167℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.71(s,1H),8.29(dd,J＝6.5,2.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.69(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.43-7.30(m,3H),7.13(dd,J＝17.2,8.9Hz,3H),5.72(s,2H),2.73(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.07,163.91,161.48,155.75,155.10,142.22,140.48,140.41,137.04,136.87,131.34,131.26,125.78,123.82,123.66,122.66,121.13,115.15,114.95,114.65,114.43,112.17,107.07,104.21,56.49,49.61,49.07,25.13,19.03；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e15的结构式如上所示。
实施例16
本实施例提供一种化合物e16，该化合物e16的结构式如下所示：
该化合物e16的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e16。该化合物e16为黄色固体，且收率88％，熔点为186℃～187℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.77(s,1H),8.30(dd,J＝6.3,2.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.70(dd,J＝6.3,2.9Hz,1H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.41–7.33(m,2H),7.24(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),5.73(s,2H),2.74(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.27,155.50,154.80,142.25,138.74,137.04,136.76,131.75,131.46,130.88,129.77,127.94,125.80,123.93,122.76,121.18,112.14,107.26,104.31,48.94,25.13；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e16的结构式如上所示。
实施例17
本实施例提供一种化合物e17，该化合物e17的结构式如下所示：
该化合物e17的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(4-氟苄基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e17。该化合物e17为黄色固体，且收率77％，熔点为176℃～177℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.82(s,1H),8.28(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.71(dd,J＝6.3,2.9Hz,1H),7.44–7.29(m,4H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),5.68(s,2H),2.74(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.53,163.31,160.88,155.06,154.22,142.47,137.11,136.85,133.74,133.71,129.92,129.84,125.80,123.82,122.71,121.12,116.15,115.93,112.27,107.30,103.99,49.46,25.10；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e17的结构式如上所示。
实施例18
本实施例提供一种化合物e18，该化合物e18的结构式如下所示：
该化合物e18的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e18。该化合物e18为棕色固体，且收率85％，熔点为222℃～223℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.65(s,1H),8.41–8.19(m,1H),7.74(s,1H),7.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(dd,J＝6.3,2.9Hz,1H),7.42–7.31(m,3H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),5.76(s,2H),2.73(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.91,155.99,155.44,141.99,137.13,136.96,133.96,133.75,133.58,130.50,129.68,128.35,125.68,123.95,122.75,121.22,111.95,106.99,104.48,47.70,25.15；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e18的结构式如上所示。
实施例19
本实施例提供一种化合物e19，该化合物e19的结构式如下所示：
该化合物e19的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(4-氯苄基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e19。该化合物e19为黄色固体，且收率85％，熔点为174℃～175℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.75(s,1H),8.29(dd,J＝6.1,3.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.68(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.39–7.34(m,2H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),5.71(s,2H),2.74(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.75,154.97,154.24,141.81,136.58,136.35,136.09,132.33,129.04,128.70,125.30,123.31,122.18,120.63,111.70,106.64,103.63,48.98,48.56,24.62；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e19的结构式如上所示。
实施例20
本实施例提供一种化合物e20，该化合物e20的结构式如下所示：
该化合物e20的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(2-氯苄基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e20。该化合物e20为黄色固体，且收率80％，熔点为170℃～171℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.72(s,1H),8.38–8.25(m,1H),7.78(s,1H),7.70–7.60(m,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(t,J＝6.7Hz,3H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),6.96(d,J＝7.4Hz,1H),5.77(s,2H),2.74(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.82,154.86,154.10,141.75,136.81,136.56,134.10,132.17,129.70,128.88,127.67,125.15,123.43,122.26,120.68,111.52,106.71,103.72,48.56,47.68,24.61；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e20的结构式如上所示。
实施例21
本实施例提供一种化合物e21，该化合物e21的结构式如下所示：
该化合物e21的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-苄基-4-甲氧基-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e21。该化合物e21为黄色固体，且收率88％，熔点为155℃～156℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.58(s,1H),7.54(s,1H),7.37–7.31(m,2H),7.28(d,J＝7.1Hz,3H),7.24(d,J＝4.1Hz,2H),6.82–6.75(m,1H),5.60(s,2H),3.83(s,3H),2.67(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.91,155.75,155.14,153.78,142.67,138.36,137.66,134.36,129.15,128.12,127.63,124.60,115.77,111.69,105.01,104.42,103.15,55.73,50.29,25.18；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e21的结构式如上所示。
实施例22
本实施例提供一种化合物e22，该化合物e22的结构式如下所示：
该化合物e22的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e22。该化合物e22为黄色固体，且收率89％，熔点为143℃～144℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.88(s,1H),7.74(s,1H),7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.38–7.24(m,5H),7.01(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),5.66(s,2H),3.89(s,3H),2.75(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.84,156.22,154.46,153.44,142.88,137.53,137.49,132.03,129.20,128.21,127.63,126.56,113.11,112.81,107.29,104.22,103.38,56.25,50.42,25.10；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e22的结构式如上所示。
实施例23
本实施例提供一种化合物e23，该化合物e23的结构式如下所示：
该化合物e23的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-苄基-6-甲氧基-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e23。该化合物e23为黄色固体，且收率82％，熔点为135℃～136℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.99(s,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.40-7.24(m,6H),6.98(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),5.67(s,2H),3.82(s,3H),2.75(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.80,166.29,157.24,153.63,152.46,142.88,138.27,137.45,136.76,129.21,128.59,128.22,127.78,121.92,119.50,112.25,107.56,103.89,95.80,60.21,56.01,24.99；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e23的结构式如上所示。
实施例24
本实施例提供一种化合物e24，该化合物e24的结构式如下所示：
该化合物e24的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-苄基-7-甲氧基-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e24。该化合物e24为黄色固体，且收率90％，熔点为130℃～131℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.87(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.35-7.17(m,6H),6.92(d,J＝7.9Hz,1H),5.83(s,2H),3.87(s,3H),2.74(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.92,154.48,153.49,148.19,142.64,139.11,137.96,129.04,128.06,127.88,127.18,126.36,123.73,113.37,107.67,105.66,104.11,56.12,53.22,25.10；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e24的结构式如上所示。
实施例25
本实施例提供一种化合物e25，该化合物e25的结构式如下所示：
该化合物e25的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(环丙基甲基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e25。该化合物e25为黄色固体，且收率85％，熔点为201℃～202℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.90(s,1H),8.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,2H),7.53-7.27(m,2H),4.30(d,J＝7.1Hz,2H),2.75(s,3H),1.37(ddd,J＝12.4,7.6,4.9Hz,1H),0.64–0.41(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.82,154.42,153.39,142.89,137.13,136.84,125.63,123.68,122.64,121.00,118.36,112.13,107.29,103.35,50.89,25.05,11.72,4.32；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e25的结构式如上所示。
实施例26
本实施例提供一种化合物e26，该化合物e26的结构式如下所示：
该化合物e26的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-丁基-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e26。该化合物e26为黄色固体，且收率85％，熔点为134℃～135℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.87(s,1H),8.15-8.01(m,1H),7.69(s,1H),7.61-7.49(m,1H),7.44(dd,J＝6.2,2.9Hz,2H),4.32(t,J＝7.2Hz,2H),2.84(s,3H),2.08-1.82(m,2H),1.43(dd,J＝15.1,7.5Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.58,149.82,137.73,137.06,125.80,124.01,123.15,120.13,118.21,111.39,108.06,47.47,31.84,25.28,20.10,13.60；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e26的结构式如上所示。
实施例27
本实施例提供一种化合物e27，该化合物e27的结构式如下所示：
该化合物e27的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-(环己基甲基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e27。该化合物e27为黄色固体，且收率88％，熔点为147℃～148℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),9.01-8.89(m,1H),8.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.47-7.26(m,2H),4.27(d,J＝7.2Hz,2H),2.75(s,3H),1.59(dd,J＝28.4,17.7Hz,5H),1.24-0.93(m,5H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.99,154.16,153.07,142.90,137.68,137.38,125.49,123.71,122.62,121.57,121.03,118.36,112.29,107.43,103.12,52.76,38.54,30.47,26.26,25.59,25.03；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e27的结构式如上所示。
实施例28
本实施例提供一种化合物e28，该化合物e28的结构式如下所示：
该化合物e28的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-苄基-4-氟-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e28。该化合物e28为黄色固体，且收率79％，熔点为153℃～154℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(d,J＝18.5Hz,2H),7.80(s,1H),7.42-7.16(m,8H),7.05(dd,J＝12.0,7.6Hz,1H),5.50(s,2H),2.82(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.64,156.96,154.50,150.02,148.12,143.74,139.51,139.41,138.10,134.91,129.15,128.49,127.10,125.14,125.05,121.33,118.13,114.29,114.11,112.29,112.11,109.06,108.84,108.02,107.99,102.30,51.79,25.23；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e28的结构式如上所示。
实施例29
本实施例提供一种化合物e29，该化合物e29的结构式如下所示：
该化合物e29的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的5-甲基-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e29。该化合物e29为棕色固体，且收率65％，熔点为143℃～144℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),9.03(d,J＝3.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.03(s,1H),7.69(s,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),2.73(s,3H),2.52(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.19,155.54,154.82,142.36,134.95,133.67,130.68,124.84,124.47,119.76,112.51,105.86,103.42,24.67,21.39；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e29的结构式如上所示。
实施例30
本实施例提供一种化合物e30，该化合物e30的结构式如下所示：
该化合物e30的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的6-甲基-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e30。该化合物e30为黄色固体，且收率63％，熔点为146℃～147℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),9.02(d,J＝3.0Hz,1H),8.65(s,1H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.41(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),2.72(s,3H),2.47(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.18,155.54,154.84,142.27,137.10,133.30,132.33,123.30,122.44,119.92,112.60,105.81,103.80,24.61,21.13；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e30的结构式如上所示。
实施例31
本实施例提供一种化合物e31，该化合物e31的结构式如下所示：
该化合物e31的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的6-氯-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e31。该化合物e31为黄色固体，且收率76％，熔点为138℃～139℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),9.05(s,1H),8.66(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝4.2,1.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),2.72(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.39,155.49,154.91,141.70,137.16,134.44,127.49,123.37,121.73,121.67,112.47,106.40,104.17,24.60；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e31的结构式如上所示。
实施例32
本实施例提供一种化合物e32，该化合物e32的结构式如下所示：
该化合物e32的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的5-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e32。该化合物e32为白色固体，且收率70％，熔点为213℃～214℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.67(s,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(s,1H),7.38(t,J＝4.2Hz,3H),7.36(s,1H),7.18(t,J＝8.9Hz,2H),5.68(s,2H),3.33(s,4H),2.74(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.64,154.93,141.08,137.34,134.86,129.43,129.35,127.00,126.37,124.50,123.29,121.31,119.96,115.68,115.46,113.23,106.81,103.60,99.63,49.09,24.63；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e32的结构式如上所示。
实施例33
本实施例提供一种化合物e33，该化合物e33的结构式如下所示：
该化合物e33的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e33。该化合物e33为白色固体，且收率44％，熔点为124℃～125℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),9.07(d,J＝2.9Hz,1H),8.66(s,1H),8.25(d,J＝7.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.67–7.61(m,1H),7.40-7.26(m,2H),2.72(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.24,155.53,154.84,142.22,136.63,133.65,124.57,122.92,121.62,120.19,112.85,106.04,103.89,24.61；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e33的结构式如上所示。
实施例34
本实施例提供一种化合物e34，该化合物e34的结构式如下所示：
该化合物e34的制备方法包括以下步骤：取约1mmol 7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和约3mmol的1-甲基-1H-吲哚加至10mL微波反应管中，再加入2mL六氟异丙醇溶剂和约0.1mmol的双三氟甲烷磺酰亚胺催化剂，密封并搅拌加热至100℃并反应约6h。然后采用TLC监测该反应体系，待该反应体系降至室温后经柱层析分离纯化处理得到纯化合物e34。该化合物e34为黄色固体，且收率67％，熔点为171℃～172℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.52(s,1H),8.18-7.98(m,1H),7.50(dd,J＝6.1,2.4Hz,2H),7.41(tt,J＝7.1,5.8Hz,2H),3.98(s,3H),2.78(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.58,155.77,154.56,142.74,137.53,136.89,125.77,123.50,122.36,120.06,110.73,106.48,103.94,33.83,25.31；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e34的结构式如上所示。
抑制BRD4酶活性的实验
实验方法：样品为上述实施例1～34所合成的化合物e1～e34；样品储备液：称取3～5mg样品置于1.5mL EP管中，然后用DMSO溶剂配制成浓度是20mM的溶液，4℃保存放置，实验过程中，再用DMSO溶剂稀释至所需浓度。将购买于吉尔生化有限公司的BRD4重组蛋白和H4Ac底物及样品室温孵育，加入Anti-GST-Cryptate(Eu3+Cryptate conjugated mousemonoclonal antibody anti-glutathione S-transferase)和Streptavidin-d2(d2-conjugated streptavidin)孵育，酶标仪HTRF方法测定在激发光320nm，发射光波长分别为665nm和615nm处荧光强度，并计算发射波长665nm时的信号值与615nm时信号值的荧光强度比值得到样品的抑制率。具体地，抑制率计算公式如下：
其中，上述抑制率计算公式中的“样品组荧光强度”、“标准组荧光强度”和“空白组荧光强度”均是采用参照上述实验方法测得的荧光强度数值，不同之处在于：在相同条件下，“样品组荧光强度”的测定对象是含待测上述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的样品液，“标准组荧光强度”的测定对象是标准液，且该标准液与所述样品液相比不含有样品，“空白组荧光强度”的测定对象是DMSO溶剂。
实验结果采用SPSS软件计算IC50值。实验结果如下表1～5所示。
表1化合物e1～e7对BRD4的抑制活性表
表2化合物e8～e14对BRD4的抑制活性表
表3化合物e15～e21对BRD4的抑制活性表
表4化合物e22～e28对BRD4的抑制活性表
表5化合物e29～e34对BRD4的抑制活性表
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (10)

1.一种嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物，其结构如通式I所示：
其中，所述通式I中的基团R1代表 或H，且其中的基团R代表卤素、H、-NH2、-CF3、-OCH3、-CN、-C(CH3)3、-CH3或-NO2；所述通式I中的基团R2代表-CN、-OCH3、卤素或-CH3。
2.根据权利要求1所述的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物，其特征在于，所述通式Ⅰ中的R1代表且其中的基团R代表F、Cl、Br、H、-NH2、-CF3、-OCH3、-CN、-C(CH3)3、-CH3或-NO2。
3.根据权利要求1所述的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物，其特征在于，所述通式Ⅰ中的基团R1代表
4.根据权利要求1～3任一项所述的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物，其特征在于，所述通式I中的基团R2代表的卤素为F或Cl。
5.根据权利要求4所述的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物，其特征在于，所述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物为具有所述通式I和下列基团的化合物e1～e34中的一个：
e1:R2＝5-CN；
e2:R2＝H；
e3:R2＝H；
e4:R2＝H；
e5:R2＝H；
e6:R2＝H；
e7:R2＝H；
e8:R2＝H；
e9:R2＝H；
e10:R2＝H；
e11:R2＝H；
e12:R2＝H；
e13:R2＝H；
e14:R2＝H；
e15:R2＝H；
e16:R2＝H；
e17:R2＝H；
e18:R2＝H；
e19:R2＝H；
e20:R2＝H；
e21:R2＝4-OCH3；
e22:R2＝5-OCH3；
e23:R2＝6-OCH3；
e24:R2＝7-OCH3；
e25:R2＝H；
e26:R2＝H；
e27:R2＝H；
e28:R2＝4-F；
e29:R1＝H，R2＝5-CH3；
e30:R1＝H，R2＝6-CH3；
e31:R1＝H，R2＝6-Cl；
e32:R2＝5-Cl；
e33:R1＝H，R2＝H；
e34:R1＝CH3，R2＝H。
6.一种权利要求1～5任一项所述的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的制备方法，其主要包括以下步骤：
将7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和取代的吲哚类化合物A置于第一有机溶剂中，在布朗斯特酸催化剂和80℃～120℃的作用下，搅拌反应，待反应完全后，经分离纯化处理得所述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物；其中，所述第一有机溶剂为叔丁醇、三氟乙醇、六氟异丙醇和异丙醇中的一个或其中的任意组合物；所述取代的吲哚类化合物A的结构通式为
7.根据权利要求6所述的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述布朗斯特酸催化剂为对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟化硼、1,1,3,3-四三氟甲磺酰基丙烷、双三氟甲基磺酰亚胺或三[(三氟代甲基)磺酰基]甲烷。
8.根据权利要求6或7所述的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶主要通过以下方法制备：
将5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和氯代试剂混合，并于85℃～95℃回流反应6～8h，然后倒入冰水中，依次经萃取、干燥、抽滤、浓缩处理得所述7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；其中，所述氯代试剂为三氯氧磷、二氯亚砜或草酰氯。
9.根据权利要求8所述的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮主要通过以下方法制备：
将3-氨基-1,2,4-三氮唑和乙酰乙酸乙酯加入到第二有机溶剂中，在115℃～125℃的温度下反应，反应完全后，依次经过过滤、洗涤和干燥处理，得到所述5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；其中，所述第二有机溶剂为醋酸、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、水、DMF、二氯甲烷、氯仿和二氧六环中的一个或其中的任意组合物。
10.一种权利要求1～5任一项所述的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物在制备BRD4抑制剂中的应用。
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