WO2023130539A1 - 一种三唑并嘧啶醇类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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WO2023130539A1
WO2023130539A1 PCT/CN2022/077621 CN2022077621W WO2023130539A1 WO 2023130539 A1 WO2023130539 A1 WO 2023130539A1 CN 2022077621 W CN2022077621 W CN 2022077621W WO 2023130539 A1 WO2023130539 A1 WO 2023130539A1
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WO
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compound
triazolopyrimidinol
preparation
hydrogen
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PCT/CN2022/077621
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French (fr)
Inventor
汪维鹏
李环球
王猛猛
郭绪芹
张周栋
魏若男
Original Assignee
苏州大学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicinal chemistry, and in particular relates to a triazolopyrimidinol compound and a preparation method and application thereof.
  • Triazoles and pyrimidines are very important structures in anti-cancer research. In recent years, they have attracted much attention. A large number of anti-tumor drugs with their core structures have emerged, all of which have good anti-tumor effects. active. Recently, a class of triazolopyrimidine compounds was discovered through the combination principle and electron isosterism principle, and in further research, it was found that this type of compound has a high degree of inhibitory effect on liver cancer, lung cancer, ovarian cancer, and colon cancer.
  • Triazolopyrimidinols are important pharmacophores in modern drug discovery. Many outstanding results indicate that triazolopyrimidinols have a wide range of potential applications as medicinal drugs and diagnostic agents. As an anti-tumor drug preparation, it has a unique structure, low toxicity and excellent biological activity, so it is of great significance to develop it as an anti-tumor drug preparation with a new structure type.
  • the purpose of the present invention is to provide a triazolopyrimidinol compound and its preparation method and application, and the triazolopyrimidinol compound has better antitumor activity.
  • the present invention provides a triazolopyrimidine alcohol compound, which has the structure of formula I or formula IV:
  • the R and R are independently selected from hydrogen, alkyl, nitro, amino, halogen or alkoxy;
  • the R3 and R4 are independently selected from hydrogen, alkyl, nitro, amino, halogen or alkoxy.
  • the R 1 is selected from hydrogen, ethyl, -Cl, -NO 2 , -NH 2 or methoxy;
  • the R 2 is selected from hydrogen
  • the R 3 is selected from hydrogen, ethyl, methyl, -Cl, -NH 2 or methoxy;
  • the R 4 is selected from hydrogen, -NO 2 or methyl.
  • formula I is specifically selected from any one of formula (I-1) to formula (I-6):
  • the formula IV is specifically selected from any one of formula (IV-1) to formula (IV-6):
  • the present invention provides a kind of above-mentioned technical scheme described formula I is specifically selected from any one in formula (I-1) ⁇ formula (I-6):
  • the formula IV is specifically selected from any one of formula (IV-1) to formula (IV-6):
  • the compound of the formula IV structure is prepared according to the following method:
  • the present invention provides an antineoplastic drug, comprising the triazolopyrimidinol compound described in the above technical solution or the triazolopyrimidinol compound prepared by the preparation method described in the above technical solution and medically acceptable auxiliary materials.
  • antitumor drugs provided by the present invention can also be used in combination with other antitumor drugs.
  • the present invention provides triazolopyrimidine alcohol compounds, which have the structure of formula I or formula IV.
  • Experimental results show that the triazolopyrimidinol compounds provided by the present invention have good antitumor activity and can be used as drugs for the preparation of related tumor diseases.
  • Fig. 1 is the schematic diagram of the reaction scheme of formula I in the specific embodiment of the present invention.
  • Fig. 2 is a schematic diagram of the reaction route of formula VI in a specific embodiment of the present invention.
  • the NMR data are as follows:
  • Example 1 Using 4-chlorobenylamine as a raw material, see Example 1 for the synthetic method.
  • the NMR data are as follows:
  • Example 1 Using 4-aminobenzylamine as a raw material, see Example 1 for the synthesis method.
  • the NMR data are as follows:
  • Example 1 Using 4-nitrobenzylamine as a raw material, see Example 1 for the synthesis method.
  • the NMR data are as follows:
  • the NMR data are as follows:
  • Example 1 Using 4-methoxybenzylamine as a raw material, see Example 1 for the synthesis method.
  • the NMR data are as follows:
  • N-(5-(Chloromethyl)-7-hydroxy-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)benzamide (1.26 g, 4.0 mmol)
  • Sodium iodide 120mg, 0.8mmol
  • K2CO3 2.76g, 20mmol
  • the mixed solution was stirred at room temperature for 5 minutes.
  • Benzylmethylamine (1.21 g, 1.3 ml, 10.0 mmol) was added dropwise to the reaction mixture.
  • the resulting solution was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the NMR data are as follows:
  • the NMR data are as follows:
  • the NMR data are as follows:
  • the NMR data are as follows:
  • the NMR data are as follows:
  • the NMR data are as follows:
  • the selected tumor cells include colon cancer cell SW480, drug-resistant colon cancer cell SW620 and gastric cancer cell SGC7901. Cells in the logarithmic growth phase were taken, digested and counted, and the cell state was adjusted before plating. Seed in a 96-well plate at a density of 3000/well cells and place in an incubator overnight. (Note: The outer ring is filled with PBS.) After 18-24 hours, the drug administration operation is performed. Aspirate the cell medium, and add the culture solution containing a certain concentration of the drug. The experiment set up a blank group (solvent control group) and an experimental group.
  • the drug concentration of the experimental group was 0.05 ⁇ M, 0.1 ⁇ M, 1 ⁇ M, 5 ⁇ M, 10 ⁇ M, 20 ⁇ M in turn.
  • Three auxiliary wells were set up for each experiment, and the positive control was pentafluorouracil, and the method was the same as that of the test compound.

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Abstract

本发明提供了一种三唑并嘧啶醇类化合物及其制备方和应用，三唑并嘧啶醇类化合物具有式（Ⅰ）或式（Ⅳ）结构。实验结果表明，本发明提供的三唑并嘧啶醇类化合物具有较好的抗肿瘤活性，能够作为制备相关肿瘤疾病治疗药物；

Description

一种三唑并嘧啶醇类化合物及其制备方法和应用
本申请要求于2022年01月06日提交中国专利局、申请号为202210012997.7、发明名称为“一种三唑并嘧啶醇类化合物及其制备方法和应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种三唑并嘧啶醇类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是全球排名第二的致死性疾病，而肺癌、前列腺癌、结直肠癌和乳腺癌位列榜首，近十几年来癌症的发病率和死亡率均呈持续上升态势。其常规治疗手段有多种如手术、化疗、放疗等。但传统治疗手段大多无法达到治愈效果，特别是中晚期恶性肿瘤患者，死亡率高居不下。小分子靶向抗肿瘤药物因具有高疗效，低毒副作用及高度特异性优点，逐渐成为国内外创新药物研发的热点项目。与传统药物不同的是，小分子药物能与人体靶点特异性结合，能有效针对原发性肿瘤发挥抑制作用，其具有低毒性，高生物利用度，广泛的生物活性、良好生物相容性和疗效。
三氮唑类和嘧啶类化合物都是在抗癌研究中非常重要的结构，近些年来备受关注，出现了一大批以他们作为母核结构的抗肿瘤药物，均具有较好的防治肿瘤的活性。近期通过拼合原理和电子等排原理发现了一类三唑并嘧啶类化合物，并在进一步研究中发现该类化合物对肝癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌均有较高程度的抑制作用。
鉴于三氮唑类和嘧啶类化合物的抗肿瘤机制，人们猜测该类化合物可能通过特异性抑制肿瘤细胞一种或者几种蛋白的过表达来发挥其抗肿瘤活性，同时能够进一步阻止癌症的进展和转移。该类别化合物具有广泛的抗肿瘤作用，兼具对肿瘤细胞的特异结合特性，毒副作用较小，所以该类化合物可作为潜在的抗肿瘤药物。
在之前许多学者的研究中，大多都阐明了此类结构化合物对癌症的正相关影响。
目前许多已上市抗癌药物普遍具有毒性大，副作用强，成本高等特性，而小分子靶点抗癌药物因其低毒性、高效性、高选择性等优良属性，逐渐成为抗肿瘤治疗药物的研发热点，而寻找更理想的靶点及其相关抑制剂是肿瘤治疗中亟待解决的关键问题。
三唑并嘧啶醇类是现代药物发现中的重要药效团。许多突出成果表明，三唑并嘧啶醇类具有广泛的潜在应用作为药用药物和诊断剂。其作为抗肿瘤药物制剂具有独特的结构、低毒性和优良的生物活性，因此开发其作为新结构类型的抗肿瘤药物制剂具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种三唑并嘧啶醇类化合物及其制备方法和应用，所述三唑并嘧啶醇类化合物具有较好的抗肿瘤活性。
本发明提供了一种三唑并嘧啶醇类化合物，具有式Ⅰ或式Ⅳ结构：
Figure PCTCN2022077621-appb-000001
所述R 1和R 2独立地选自氢、烷基、硝基、氨基、卤素或烷氧基；
所述R 3和R 4独立地选自氢、烷基、硝基、氨基、卤素或烷氧基。
在本发明中，所述R 1选自氢、乙基、-Cl、-NO 2、-NH 2或甲氧基；
所述R 2选自氢；
所述R 3选自氢、乙基、甲基、-Cl、-NH 2或甲氧基；
所述R 4选自氢、-NO 2或甲基。
在本发明中，所述式Ⅰ具体选自式(I-1)～式(I-6)中任一个：
Figure PCTCN2022077621-appb-000002
所述式Ⅳ具体选自式(Ⅳ-1)～式(Ⅳ-6)中任一个：
Figure PCTCN2022077621-appb-000003
本发明提供了一种上述技术方案所述式Ⅰ具体选自式(I-1)～式(I-6)中任一个：
Figure PCTCN2022077621-appb-000004
所述式Ⅳ具体选自式(Ⅳ-1)～式(Ⅳ-6)中任一个：
Figure PCTCN2022077621-appb-000005
在本发明中，所述式Ⅱ按照以下方法制得：
将
Figure PCTCN2022077621-appb-000006
反应，得到式Ⅱ结构的化合物。
在本发明中，所述式Ⅳ结构的化合物按照以下方法制得：
Figure PCTCN2022077621-appb-000007
反应，得到式Ⅳ结构的化合物。
在本发明中，所述式(Ⅰ)由1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺和4-氯乙酰乙酸乙酯反应，得到的中间体再与相应的卞胺反应后制备得到；具体反应路线如图1所示。
所述式(Ⅵ)1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺和4-氯乙酰乙酸乙酯反应，得到的中间体再与相应的卞胺反应后制备得到；具体反应路线如图2所示。
上述技术方案所述三唑并嘧啶醇类化合物或上述技术方案所述制备方法制备的三唑并嘧啶醇类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了一种抗肿瘤药物，包括上述技术方案所述三唑并嘧啶醇类化合物或上述技术方案所述制备方法制备的三唑并嘧啶醇类化合物和医学上可接受的辅料。
本发明提供的上述抗肿瘤药物还可以与其他抗肿瘤药物联合使用。
与现有技术相比，本发明提供了三唑并嘧啶醇类化合物，具有式Ⅰ或式Ⅳ结构。实验结果表明，本发明提供的三唑并嘧啶醇类化合物具有较好的抗肿瘤活性，能够作为制备相关肿瘤疾病治疗药物。
附图说明
图1为本发明具体实施例中式Ⅰ的反应路线示意图；
图2为本发明具体实施例中式Ⅵ的反应路线示意图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种三唑并嘧啶醇类化合物及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
Figure PCTCN2022077621-appb-000008
5-((苄氨基)甲基)-2-(4-乙基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇合成：
将1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(0.99g，10mmol，1.0eq)加入到4-氯乙酰乙酸乙酯(1.4ml，10mmol，1.0eq)的冰醋酸(20ml)混合液中，在氮气气氛中回流12h。冷却后，得到沉淀物，过滤后得到2-氨基-5-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(1.4g，74％)为白色固体。
在室温下向2-氨基-5-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(0.99g，5mmol,1.0eq)、对乙基苯甲醛(0.79ml,5.25mmol,1.05eq)、DMF(10ml)的混合物中添加氰基硼氢化钠(0.60g,10mmol,2eq)。将混合物在室温下反应5小时，并通过TLC监控反应的进度。完成后，使用4N HCl(5ml)淬灭反应，将混合物倒入冰水中(100mL，10体积)。将沉淀物过滤、水洗、吸干，硅胶色谱法(DCM/MeOH 10:1)纯化得到5-(氯甲基)-2-(4-乙基苄基)氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇为白色固体(1.35g，85.2％)。
将5-(氯甲基)-2-(4-乙基苄基)氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(1.27g，4.0mmol)，碘化钠(120mg，0.8mmol)，K 2CO 3(2.76g，20mmol)加入15ml CH 3CN中，置于25ml双颈烧瓶中。在室温下搅拌混合溶液5分钟。向反应混合物中加入滴状苄基甲胺(1.21g，1.3ml，10.0mmol)。在室温下搅拌产生的溶液12小时。用硅藻土过滤反应混合物，在真空中将溶液浓缩。用柱色谱 法在硅胶上纯化得(DCM:MeOH＝20:1)纯化粗产品(0.85g,54.8％)。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.39(ddd,J＝1.1,2.2,7.6Hz,2H),7.38–7.22(m,5H),7.17–7.10(m,2H),6.77(s,1H),6.30(s,1H),4.49(s,2H),4.40(d,J＝1.0Hz,2H),4.09(s,1H),2.76–2.66(m,2H),2.34(s,1H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例2
Figure PCTCN2022077621-appb-000009
5-((苄氨基)甲基)-2-(4-氯苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇的合成：
以4-氯卞胺为原料，合成方法参见实施例1。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.43–7.22(m,1H),6.77(s,0H),6.24(s,0H),4.49(s,0H),4.40(d,J＝2.1Hz,0H),4.40(s,0H),4.09(t,J＝1.0Hz,0H),2.43(s,0H).
实施例3
Figure PCTCN2022077621-appb-000010
2-(4-氨基苄基)氨基-5-(苄基氨基)甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇的合成：
以4-氨基卞胺为原料，合成方法参见实施例1。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.39(ddd,J＝1.1,2.2,7.6Hz,2H),7.38–7.22(m,3H),7.13(dt,J＝1.1,7.5Hz,2H),6.77(s,1H),6.50–6.44(m,2H),6.27(s,1H),5.05(s,2H),4.49(s,2H),4.28(d,J＝1.3Hz,2H),4.09(s,1H),2.37(s,1H).
实施例4
Figure PCTCN2022077621-appb-000011
5-((苄氨基)甲基)-2-(4-硝基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇的合成：
以4-硝基苄胺为原料，合成方法参见实施例1。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24–8.16(m,2H),7.62–7.55(m,2H),7.43–7.35(m,2H),7.38–7.29(m,2H),7.33–7.22(m,1H),6.77(s,1H),6.22(s,1H),4.49(s,2H),4.40(s,1H),4.40(d,J＝2.3Hz,1H),4.09(s,1H),4.09(d,J＝2.2Hz,1H),2.59(s,1H).
实施例5
Figure PCTCN2022077621-appb-000012
2-(苄基氨基)-5-(苄基氨基)甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇的合成：
以3-溴苯胺为原料，合成方法参见实施例1
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.43–7.22(m,1H),6.77(s,0H),6.22(s,0H),4.49(s,0H),4.40(d,J＝1.2Hz,0H),4.09(s,0H),4.09(d,J＝1.9Hz,0H),2.47(s,0H).
实施例6
Figure PCTCN2022077621-appb-000013
5-((苄氨基)甲基)-2-(4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇的合成：
以4-甲氧基卞胺为原料，合成方法参见实施例1。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.35(m,2H),7.38–7.22(m,3H), 7.25–7.18(m,2H),6.92–6.86(m,2H),6.77(s,1H),6.30(s,1H),4.49(s,2H),4.40(t,J＝1.1Hz,2H),4.09(s,1H),3.79(s,3H),2.32(s,1H).
实施例7
Figure PCTCN2022077621-appb-000014
N-(5-((苄基氨基)甲基)-7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯甲酰胺的合成：
将1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(0.99g，10mmol，1.0eq)加入到4-氯乙酰乙酸乙酯(1.4ml，10mmol，1.0eq)的冰醋酸(20ml)混合液中，在氮气气氛中回流12h。冷却后，得到沉淀物，过滤后得到2-氨基-5-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(1.4g，74％)为白色固体。
在室温下向2-氨基-5-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(0.99g，5mmol,1.0eq)、Et 3N(1.75g，12.5mmol，2.5eq)，DMF(10ml)的混合物中滴加苯甲酰氯(1.05g,7.5mmol,1.5eq)。将混合物在室温下搅拌2小时，回流过夜，并通过TLC监控反应的进度。完成后，使用4N HCl(5ml)淬灭反应，将混合物倒入冰水中(100mL，10体积)。将沉淀物过滤、水洗、吸干，硅胶色谱法(DCM/MeOH 20:1)纯化得到N-(5-(氯甲基)-7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯甲酰胺为淡黄色固体(1.41g，8.98％)。
将N-(5-(氯甲基)-7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯甲酰胺(1.26g，4.0mmol)，碘化钠(120mg，0.8mmol)，K2CO3(2.76g，20mmol)加入15ml CH3CN中，置于25ml双颈烧瓶中。在室温下搅拌混合溶液5分钟。向反应混合物中加入滴状苄基甲胺(1.21g，1.3ml，10.0mmol)。在室温下搅拌产生的溶液12小时。用硅藻土过滤反应混合物，在真空中将溶液浓缩。用柱色谱法在硅胶上纯化得(DCM:MeOH＝20:1)纯化粗产品(0.89g,60.7％)。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05–7.96(m,2H),7.64–7.49(m,3H),7.43–7.35(m,2H),7.40–7.29(m,2H),7.33–7.22(m,1H),6.25(s,1H),4.49(s,2H),4.09(s,1H),4.09(d,J＝2.1Hz,1H),2.46(s,1H).
实施例8
Figure PCTCN2022077621-appb-000015
N-(5-((苄氨基)甲基)-7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-乙基苯甲酰胺的合成：
以4-乙基苯甲酰氯为原料，合成方法参见实施例7
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.92–7.84(m,2H),7.43–7.28(m,6H),7.32–7.22(m,1H),6.22(s,1H),4.49(s,2H),4.09(s,1H),4.09(d,J＝2.2Hz,1H),2.73–2.61(m,2H),2.49(s,1H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H)..
实施例9
Figure PCTCN2022077621-appb-000016
N-(5-((苄氨基)甲基)-7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯甲酰胺的合成：
以4-氯苯甲酰氯为原料，合成方法参见实施例7。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.79–7.70(m,2H),7.57–7.49(m,2H),7.43–7.35(m,2H),7.38–7.28(m,2H),7.32–7.22(m,1H),6.26(s,1H),4.49(s,2H),4.09(s,1H),4.09(d,J＝2.1Hz,1H),2.45(s,1H).
实施例10
Figure PCTCN2022077621-appb-000017
N-(7-羟基-5-((4-硝基苄基氨基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-甲基苄胺的合成：
以4-甲基苯甲酰氯，4-硝基苄胺为原料，合成方法参见实施例7。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24–8.16(m,2H),7.86–7.78(m,2H),7.54 (dt,J＝1.1,7.5Hz,2H),7.37–7.29(m,2H),6.24(s,1H),4.49(s,2H),4.09(s,1H),4.09(d,J＝2.3Hz,1H),2.51(s,1H),2.41(s,2H),2.41(d,J＝2.3Hz,1H).
实施例11
Figure PCTCN2022077621-appb-000018
4-氨基-N-(7-羟基-5-((4-甲基苄基)氨基)甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯甲酰胺的合成：
以4-氨基苯甲酰氯，4-甲基苄胺为原料，合成方法参见实施例7。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54–7.47(m,2H),7.21(dt,J＝1.1,7.5Hz,2H),7.18–7.10(m,2H),6.57–6.51(m,2H),6.31(s,1H),5.59(s,2H),4.49(s,2H),4.09(s,1H),2.34(s,1H),2.21(d,J＝1.0Hz,3H).
实施例12
Figure PCTCN2022077621-appb-000019
N-(7-羟基-5-((4-甲基苄基)氨基)甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺的合成：
以4-甲氧基酰氯，4-甲基苄胺为原料，合成方法参见实施例7。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09–8.01(m,2H),7.22(dt,J＝1.1,7.4Hz,2H),7.17–7.04(m,4H),6.27(s,1H),4.49(s,2H),4.09(s,1H),4.09(d,J＝2.1Hz,1H),3.79(s,3H),2.49(s,1H),2.21(s,2H),2.21(d,J＝2.3Hz,1H).
实施例13化合物的抗肿瘤活性测定
选用的肿瘤细胞有结肠癌细胞SW480，耐药结肠癌细胞SW620和胃癌细胞SGC7901，取处于对数生长期细胞，消化计数，将细胞状态调整好后，进行铺板操作。按3000/孔细胞密度接种于96孔板，在培养箱中放置过夜。(注：外圈PBS填满。)18～24h后，进行给药操作。吸走细胞培养基，加入含有一定浓度的药物的培养液。实验设置空白组(溶剂对照组)、实验组。实验组的药物浓 度依次为0.05μM、0.1μM、1μM、5μM、10μM、20μM。每组实验均设置3个副孔，阳性对照为五氟尿嘧啶，方法与受试化合物相同。
给药72h后，每孔加入10μL MTT溶液，置于细胞培养箱继续孵育2h。用酶标仪检测每孔在492nm波长处的光吸收值。
根据吸光值计算每孔细胞的存活率，每组实验重复三次，从而算出药物的IC 50值。结果如表1所示。
表1 受试化合物的体外抗肿瘤活性筛选
Figure PCTCN2022077621-appb-000020
由上述实施例可知，本发明制备的三唑并嘧啶醇类衍生物具有较好的抗肿瘤活性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

  1. 一种三唑并嘧啶醇类化合物，具有式Ⅰ或式Ⅳ结构：
    Figure PCTCN2022077621-appb-100001
    所述R 1和R 2独立地选自氢、烷基、硝基、氨基、卤素或烷氧基；
    所述R 3和R 4独立地选自氢、烷基、硝基、氨基、卤素或烷氧基。
  2. 根据权利要求1所述的三唑并嘧啶醇类化合物，其特征在于，所述R 1选自氢、乙基、-Cl、-NO 2、-NH 2或甲氧基；
    所述R 2选自氢；
    所述R 3选自氢、乙基、甲基、-Cl、-NH 2或甲氧基；
    所述R 4选自氢、-NO 2或甲基。
  3. 根据权利要求1所述的三唑并嘧啶醇类化合物，其特征在于，所述式Ⅰ具体选自式(I-1)～式(I-6)中任一个：
    Figure PCTCN2022077621-appb-100002
    所述式Ⅳ具体选自式(Ⅳ-1)～式(Ⅳ-6)中任一个：
    Figure PCTCN2022077621-appb-100003
    Figure PCTCN2022077621-appb-100004
  4. 一种权利要求1所述三唑并嘧啶醇类化合物的制备方法，包括以下步骤：
    将具有式Ⅱ或式Ⅳ结构的化合物与具有式Ⅶ结构的化合物反应，得到三唑并嘧啶醇类化合物；
    Figure PCTCN2022077621-appb-100005
    Figure PCTCN2022077621-appb-100006
    所述R选自氢、烷基、硝基、氨基、卤素或烷氧基。
  5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ按照以下方法制得：
    将
    Figure PCTCN2022077621-appb-100007
    反应，得到式Ⅱ结构的化合物。
  6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅳ结构的化合物按照以下方法制得：
    Figure PCTCN2022077621-appb-100008
    反应，得到式Ⅳ结构的化合物。
  7. 权利要求1～3任一项所述三唑并嘧啶醇类化合物或权利要求4～6任一项所述制备方法制备的三唑并嘧啶醇类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
  8. 一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括权利要求1～3任一项所述三唑并嘧啶醇类化合物或权利要求4～6任一项所述制备方法制备的三唑并嘧啶醇类化合物和医学上可接受的辅料。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030775A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Wyeth Holdings Corporation 6-[(substituted)phenyl]triazolopyrimidines as anticancer agents
CN100526316C (zh) * 2007-02-15 2009-08-12 沈阳中海生物技术开发有限公司 三氮唑并嘧啶类衍生物
CN109020976A (zh) * 2018-09-28 2018-12-18 郑州大学 嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物及其制备方法和应用
CN114369098A (zh) * 2022-01-06 2022-04-19 苏州大学 一种三唑并嘧啶醇类化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030775A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Wyeth Holdings Corporation 6-[(substituted)phenyl]triazolopyrimidines as anticancer agents
CN100526316C (zh) * 2007-02-15 2009-08-12 沈阳中海生物技术开发有限公司 三氮唑并嘧啶类衍生物
CN109020976A (zh) * 2018-09-28 2018-12-18 郑州大学 嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物及其制备方法和应用
CN114369098A (zh) * 2022-01-06 2022-04-19 苏州大学 一种三唑并嘧啶醇类化合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHANG QIAN, LIU XIAOBO, GAN WENHUI, WU JINJIN, ZHOU HUALAN, YANG ZUNHUA, ZHANG YILING, LIAO MIN, YUAN PING, XU SHAN, ZHENG PENGWU,: "Discovery of Triazolo-pyridazine/-pyrimidine Derivatives Bearing Aromatic (Heterocycle)-Coupled Azole Units as Class II c-Met Inhibitors", ACS OMEGA, ACS PUBLICATIONS, US, vol. 5, no. 27, 14 July 2020 (2020-07-14), US , pages 16482 - 16490, XP093077154, ISSN: 2470-1343, DOI: 10.1021/acsomega.0c00838 *
ZHAO, XIANGLIN ET AL.: "Synthesis and Antitumor Activity of [1,2,4]Triazolo[1,5-a]Pyrimidines", CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 17, no. 05, 20 October 2007 (2007-10-20), XP009547614 *

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