WO2014000686A1 - 嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to pyrimidobenzodiazepine compounds, a process for the preparation thereof, and the use of such compounds for preventing and treating diseases such as tumors by blocking the HGF/c-Met signaling pathway. Background technique
- Hepatocyte growth factor also known as Scatter Factor (SF)
- SF Scatter Factor
- SF Scatter Factor
- the c-Met transmembrane protein is a protein product encoded by the c-met proto-oncogene and is a high affinity receptor for HGF.
- HGF When HGF binds to its receptor c-Met, it leads to autophosphorylation of c-Met tyrosine kinase, which activates c-Met tyrosine kinase activity, further activates many different downstream signaling molecules in cells, induces cell development.
- a range of biological effects such as cell dispersion, movement, proliferation, invasion, migration, and ultimately metastasis and angiogenesis (Bottaro et al, Science, 1991, 251, 802-804). Numerous studies have shown that HGF/c-Met signaling plays an important role in the development, progression and secondary metastasis of malignant tumors, and is closely related to the poor prognosis of patients (Sattler et al, Curr Oncol Rep, 2007, 9). , 102-108; Mazzone et al, FASEB
- c-Met and HGF are overexpressed relative to surrounding tissues, such as thyroid cancer, breast cancer, lung cancer, stomach cancer, colon cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, Kidney cancer, liver cancer, ovarian cancer, and glioma, etc.
- C-Met inhibitors which are clinically studied, differ in their binding mode to the c-Met kinase domain and can be divided into two broad categories:
- U-type small molecule inhibitors such as Crizotinib and MK-2461;
- Linear small molecule inhibitors such as Cabozantinib (XL184) and Foretinib (XL880).
- the first type of U-type small molecule inhibitor acts on the ATP-binding site at the beginning of the c-Met kinase pocket, surrounding the amino acid residue Metl211, mainly as a highly selective inhibitor of c-Met;
- the second type of linear type Small molecule inhibitors are novel c-Met inhibitors developed in recent years, acting through a stretched conformation on deep Ilel l45 hydrophobic pockets from the ATP-binding site, the kinase junction chain to the C-terminal helix region, mainly Target inhibitor.
- the linear small molecule c-Met inhibitor consists of an aromatic ring, an aromatic ring linking region and a dicarbonyl side chain, which act on the ATP-binding site of the c-Met enzyme, the junction region and the deep vicinity of the C-terminal helix region, respectively.
- the Ilele l45 hydrophobic pocket The two carbonyl oxygen atoms in the dicarbonyl side chain can form two hydrogen bonds with the amino acid residues in the hydrophobic pocket, and are the basic pharmacological groups of such compounds having c-Met inhibitory activity.
- the aromatic ring acting on the ATP-binding site has the function of regulating the physicochemical properties of the molecule, regulating the affinity and specificity of the inhibitor molecule and the c-Met target enzyme, and finally improving its inhibitory activity.
- the researchers have conducted extensive research on the compounds, in which the efficacy of the ternary carbocyclic diamide side chain is maintained. Fragments and ligation fragments are unchanged, and the aromatic ring nucleus is structurally optimized to find that more active, selective and safe derivatives are the main research directions of such inhibitors.
- the object of the present invention is to disclose a pyrimidobenzodiazepine compound and its use as an antitumor drug to find a multi-target anti-tumor compound having a novel structural type of c-Met inhibitor, which satisfies clinical application. need.
- the pyrimidobenzodiazepine compound of the present invention is a compound having the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
- R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, OR 6 , CL 5 fluorenyl, amino, NHR 6 , halogen, cyano, nitro, substituted amino, phenyl, heterocyclic, substituted phenyl and substituted heterocyclic Base, where:
- the alkyl group is preferably a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group;
- the substituted amino group is preferably a CL 5 alkylamino group, a morpholine-N-propylamino group, a piperidine-4-methylamino group or a piperazine-1-propyl group.
- heterocyclic group is preferably morpholine _ 1 _ group, piperidin-4-yl or piperazin-1-yl; substituted phenyl and substituted heterocyclic group is phenyl or heterocyclic group containing 1 to 4 substituents, substituted
- the group is preferably a hydroxyl group, a methoxy group, a methyl group or an amino group;
- the branched or branched fluorenyl group is preferably a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group;
- the aryl group is preferably a phenyl group;
- the aralkyl group is preferably a benzyl group;
- the group is preferably an imidazolyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group;
- the heterocyclic fluorenyl group is preferably morpholine-N-propyl, piperidine-4-methyl, piperazine-1-propyl, N-methylpiperazine-1-propenyl a pyridinium-N-propyl group
- Y is selected from the group consisting of NH, NCH 3 , O and S;
- R 4 is selected from H, CL 4 alkyl or d. 4 acyl, wherein: the -4- alkyl group is preferably a methyl group, and the CM acyl group is preferably an acetyl group;
- the side chain 4 can be synthesized by the method of the first embodiment.
- R 5 H or F
- the cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran, and triethylamine was added dropwise thereto under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 0 ° C for 0.5 hour.
- thionyl chloride was added, and the reaction was stirred under the same conditions for 0.5 hour to obtain a cyclopropan-1-carboxylic acid-1-acid chloride active form, and finally a solution of 4-fluoroaniline in tetrahydrofuran was added, and the reaction was stirred at 0 ° C for 0.5 hour.
- Intermediate 3 was obtained.
- intermediate 6 when Y is O, reference Bioorg. Med. Chem. Lett, 2006, 16, 5102-5106, intermediate 5 and substituted phenol with K 2 CO 3 as base, at 60° C Stirring reaction in DMF solution for 8 h to obtain intermediate 6; when Y is NH, reference J. Org. Chem, 1959, 24, 1314-1317 and Synthetic Communications, 2006, 36, 347-354, intermediate 5 and the substituted aniline were catalyzed by concentrated hydrochloric acid, and ethanol and water (V/V, 1/6) were used as a solvent, and the reaction was stirred under reflux overnight to obtain Intermediate 6.
- the key ring-forming reaction that is, the synthesis of the intermediate 7, is carried out by reacting the intermediate 6 with paraformaldehyde in the presence of trifluoroacetic acid and anhydrous MgSO 4 in a dichloromethane solution at 40 ° C overnight, and obtained by Mannich ring closure.
- Intermediate 7 and intermediate 4 are docked to form the target compound.
- Reference Tetrahedron Letters, 2006, 47, 5045-5048, Intermediate 7 and Intermediate 4 Under the catalysis of Cu, Ullmann reaction occurs to obtain the target compound II in which the seven-membered ring is a CN single bond.
- the compound III substituted with a methyl group at the 5-position of the target compound can be obtained by reacting the above compound II with methyl iodide in the presence of potassium carbonate in DMF at room temperature for 4 h.
- the compounds of the present invention can also be subjected to the methods of Scheme 3 for the target compounds IV and V.
- the intermediate 6 is reacted with a mixed solution of formic acid and acetic anhydride to obtain a formylated product.
- the intermediate is refluxed in phosphorus oxychloride and polyphosphoric acid to obtain the intermediate 10.
- the intermediate compound 10 and the intermediate 4 are subjected to Ullmann reaction under Cu catalysis to obtain the target compound IV.
- the above preparation method may further comprise reacting a compound of the formula I with a mineral acid or an organic acid to cool a salt of the compound of the formula I.
- R 2 , R 3 , R 5 , Y are the same as described above;
- Compounds 2, 5 and EDC.HC1 and the like can be purchased commercially.
- the in vitro inhibition assay showed that most of the compounds of the present invention have a strong inhibitory effect on c-Met (Example 35), Compounds 1-15, 1-17, 1-18, 1-19, 1-24. , 1-25 and 1-26, the inhibitory activity against c-Met was comparable to or superior to the positive control drug Cabozantinib (XL184, Phase III clinical drug).
- XL184 positive control drug
- compounds 1-17, 1-18, 1-24 and 1-26 were significantly better than c-Met inhibitory activity of positive control drug XL184, especially compound 1-26, whose activity was positive control drug. 4 times the XL184.
- XL184 compounds 1-17, 1-18, 1-24, 1-25 and 1-26, for human thyroid cancer cell line SW579, human renal clear cell carcinoma skin metastasis cell line Caki-1, human breast cancer cell line MDA -MB-435S, human lung cancer cell line A549 and human pancreatic cancer cell line PANC-1 all have higher inhibitory activity, which is comparable to or superior to the positive control drug XL184.
- Compound 1-17, IC 5 o for human kidney cancer cell line Caki-1, human breast cancer cell line MDA-MB-435S and human pancreatic cancer cell line PANC-1 were 2.43 ⁇ , 2.08 ⁇ and 2.69 ⁇ , respectively.
- the compound of the present invention has a good inhibitory activity against c-Met enzyme, and has a good inhibitory effect on various tumor cells of the human body, and has a broad spectrum and high efficiency.
- the compound of the present invention has multi-target inhibitory activity and has good inhibitory activity against c-Met, VEGFR-2 and EGFR, and is important for overcoming tumor cell resistance.
- the compounds of the present invention are effectively inhibited compared to the positive control drugs in the clinical phase.
- the tumor cells have a weak inhibitory effect on normal cells, showing good selective inhibitory activity, and have a good anti-tumor clinical application prospect.
- the compound of the present invention when used as an antitumor drug, it should have stronger antitumor activity and less toxic side effects, and is more easily used as an antitumor drug.
- the compounds of the present invention can be administered to mammals (including humans) in need of tumor treatment by oral, injection or the like in the form of a composition; among them, oral administration is preferred.
- the dosage is 0.0001 mg/kg to 200 mg/kg body weight per day. The optimal dose will depend on the individual, usually at the beginning of the dose, and then gradually increase the amount.
- the composition comprises a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier;
- the carrier refers to a conventional carrier in the pharmaceutical field, for example: a diluent, an excipient such as water, etc.; a binder such as a cellulose derivative, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.; a filler such as starch; a cracking agent such as calcium carbonate; Sodium bicarbonate; in addition, other adjuvants such as flavoring agents and sweeteners may also be added to the composition.
- the composition of the present invention can be prepared into a conventional solid preparation such as a tablet, a capsule or the like for oral administration; it can also be prepared into an injection preparation or the like for injection.
- compositions of the present invention can be prepared by conventional methods in the art of pharmacy wherein the active ingredient of the compound of formula I is present in an amount from 0.1% to 99.5% by weight of the composition.
- the invention combines the pyrimidobenzodiazepine structural nucleus with the c-Met pharmacodynamic side chain to form a series of pyrimidobenzodiazepine structural compounds.
- the invention is characterized in that the ATP-binding site domain of the c-Met enzyme is diversified on the basis of retaining the dicarbonyl pharmacodynamic side chain of the linear small molecule c-Met inhibitor to increase the compound and The specificity and affinity of the c-Met target enzyme, augmenting the structural type of such inhibitor molecules, The physicochemical properties of the inhibitor molecules are adjusted to discover new lead structures.
- the compounds of the present invention have been subjected to a series of studies on in vitro inhibition of enzymes and anti-tumor cell proliferation tests, and it has been found that such compounds have strong in vitro inhibitory activities and anti-tumor cell activities.
- the new structural compound exhibits specificity and selectivity for tumor cells and normal cells while having strong enzyme inhibitory activity, and has significant scientific progress and in-depth.
- the invention has the advantages that the compound has multi-target inhibitory activity on the tumor cell signal transduction pathway, and has good inhibitory effects on the target enzymes c-Met, VEGFR-2 and EGFR, and shows various tumor cells. Good inhibitory activity and anti-tumor cell resistance prospects, suitable for use as a broad-spectrum, high-efficiency and low-toxic anti-tumor drug.
- An advantage of the present invention is that the compound and its medicinal preparation have a good therapeutic effect for treating diseases caused by abnormal gene expression, such as tumors, endocrine disorders, immune system diseases, genetic diseases and nervous system diseases.
- the compound of the present invention has stronger antitumor activity and less toxic side effects when used as an antitumor drug, and is more easily used as an antitumor drug, which is equivalent to the prior art, and the present invention has novelty. Scientific progress in sexuality, creativity and substance. detailed description
- Example 1 The present invention will be further described in detail below with reference to the embodiments, but the embodiments of the invention are not limited thereto.
- Example 1
- the target compound 1-2 (0.10 g, 0.2 mmol) and iodine (0.06 g, 0.4 mmol) were dissolved in 5 mL of DMF, and K 2 CO 3 (0.06 g, 0.4 mmol) was added thereto, and the reaction was stirred at room temperature. 4h. After completion of the reaction, the mixture was filtered, and the solvent was evaporated to dryness. After suction filtration, the obtained solid was purified by column chromatography eluting with EtOAc (EtOAc/EtOAc (EtOAc) £SI-MS [M+H] + : m/z 526.2
- the solvent was evaporated to dryness crystalljjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
- Example 4 The target compound 1-18 was prepared in a yield of 68.4%. Dissolve the above 1-18 (0.25 g) in hot ethanol (5 mL), slowly add 0.1 mL of concentrated sulfuric acid (98%), concentrate to evaporate the solvent, recrystallize from ethanol, and cool to precipitate solids. a sulfate compound of 1-18. £SI-MS [M+H] : m/z 684.8
- target compound 1-21 N- ⁇ 4-[(9-Cyano-6,1 1-dihydro-5 benzopyrimidine [5,44][1,4]diazepin-4-yl)oxy]phenyl ⁇ -N -(4-Fluorophenyl)-cyclopropane-1,1-diamide (target compound 1-21) was synthesized using 5-amino-4,6-dichloropyrimidine and 3-cyanoaniline as starting materials. The target compound 1-21 was prepared in the same manner as in Example 7, Example 1 1 and Example 10 in a yield of 18.6%.
- the target compound 1-22 was prepared according to Example 7, Example 1 1 and Example 10 in a yield of 20.5%. .
- the inhibitory activity of the compound on c-Met was tested using a MET enzyme (Cat: 14-526) kit from Millipore. The experimental procedure was carried out according to the kit instructions. First, the percentage of inhibition of c-Met enzyme by the compound at 10 ⁇ and 1 ⁇ was tested. The compound with better enzyme inhibitory activity was selected to continue the inhibitory IC 5Q test. The experimental results are shown in Table 2. Table 2 Results of compound in vitro inhibition activity of c-Met
- NT not tested
- the randomly selected compounds of the present invention tested have strong inhibitory activity against c-Met enzyme, and some of the compounds are, for example, 1-15, 1-17, 1-18, 1-19, 1-24, 1-25 and 1-26, the inhibitory activity against c-Met was comparable to or superior to the positive control drug Cabozantinib (XL184, Phase III clinical drug). Among them, compound 1-26, the activity was 4 times that of the positive control XL 184.
- the compound of the present invention tested showed good inhibitory activity against VEGFR2 and EGFR while inhibiting c-Met, and its inhibitory activity was comparable to or superior to that of the positive control drug XL184.
- the inhibitory activity of the compound 1-26 against the three target enzymes c-Met, VEGFR2 and EGFR was superior to the positive control drug XL184.
- the compounds of the present invention were assayed for SW579 (human thyroid cancer cell line), Caki-1 (human kidney clear cell carcinoma skin metastasis cell line), MDA-MB-435S (human breast cancer cell line), A549 (human lung cancer cell line), and activity PANC-1 (human pancreatic cancer cell line), and an IC 50 values by CCK-8 (Cat # CK04-13, Dojindo) was measured, as a control drug selected XL184.
- the specific results are shown in Table 4 (unit: ⁇ ): Table 4 In vitro inhibitory activity of the compound of the present invention on tumor cells No. SW579 Caki-1 MDA-MB-435S A549 PANC-1
- Compound 1-17, IC 5 o for human kidney cancer cell line Caki-1, human breast cancer cell line MDA-MB-435S and human pancreatic cancer cell line PANC-1 were 2.43 ⁇ , 2.08 ⁇ and 2.69 ⁇ , respectively.
- Compounds 1-26 reached 2.24 ⁇ , 1.97 ⁇ and 2.31 ⁇ , respectively, which was 2 to 3 times higher than the positive control drug XL184.
- Example 38
- Acute Toxicity Test Using the "Modern Pharmacological Experimental Method” edited by Zhang Juntian (Beijing Medical University, China Union Medical University, United Press, 1998) Reported methods, preliminary screening, using Bliss method statistics ("Practical pharmaceutical preparations” Technology, People's Medical Publishing House, 1999), LD 5 o for single-dose in Compounds 1-17, 1-24, and 1-26 were 1.98 g/kg, 2.14 g/kg, and 2.21 g/, respectively. Kg. Example 40
- Tablets Any compound selected from 1-1 to 1-26 100 mg sucrose 150 mg
Abstract
本发明公开了一种嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用。本发明优点在于，所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异常而引起的疾病，如：肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经系统疾病有很好的疗效，作为抗肿瘤药物应用时，具有更强的抗肿瘤活性和更小的毒副作用，更易于作为抗肿瘤药物使用。所述含嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，为具有如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐。
Description
嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 技术领域
本发明涉及嘧啶并苯并氮杂卓类化合物、 其制备方法及该类化合 物通过阻断 HGF/c-Met信号通路在防治肿瘤等相关疾病中的应用。 背景技术
原发性肿瘤局部侵袭并转移至其它组织中， 是影响肿瘤患者生存 的最主要因素之一， 绝大多数癌症患者死亡是由于肿瘤转移引起的， 而该进程极大地依赖于肿瘤细胞的运动性及细胞增殖。 肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor, HGF ) ， 也称离散因 子 （Scatter Factor, SF), 是一种多功能的细胞因子， 具有促进肝细胞、 上皮细胞、 内皮细胞、 造血细胞等多种类型细胞的生长、 迁移和形态 发生的作用。 c-Met跨膜蛋白是一种由 c-met原癌基因编码的蛋白产物， 为 HGF的高亲和性受体。 当 HGF与其受体 c-Met结合后， 导致 c-Met 酪氨酸激酶发生自身磷酸化，从而激活 c-Met酪氨酸激酶活性，进一步 活化细胞内多种不同的下游信号分子， 诱导细胞发生一系列生物学效 应， 如细胞分散、 运动、 增殖、 侵袭、 迁移、 以及最终转移及血管生 成等 （Bottaro等， Science, 1991， 251 , 802-804) 。 大量研究已表明， HGF/c-Met信号传递在恶性肿瘤的发生、 发展 及继发的转移中发挥着重要的作用， 同时与患者的不良预后密切相关 ( Sattler等， Curr Oncol Rep, 2007, 9， 102-108； Mazzone等， FASEB
J, 2006, 20， 1611-1621； Tmsolino等， Nature Rev, Cancer 2002, 2, 289-300) 。 c-Met 的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附， 促进细胞运 动及肿瘤新生血管的生成， 使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭 转移的能力。 在多种癌症中， c-Met和 HGF相对于周围组织呈过度表 达， 如甲状腺癌、 乳腺癌、 肺癌、 胃癌、 结肠癌、 胰腺癌、 前列腺癌、
肾癌、 肝癌、 卵巢癌、 和脑胶质瘤等（Birchmeier等， Nat Rev Mol Cell Biol, 2003 , 4， 915-925； Otsuka等， Cancer Res, 1998, 58， 5157-5167； Parr等， Clin Cancer Res, 2004， 10, 202-211 ) 。 另有研究显示， MET 基因扩增与 20%的表皮生长因子抑制剂 （EGFR-TKIs ) 获得性耐药密 切相关 （Engelman等， Science, 2007， 316， 1039-1043 ) 。 因而， 靶 向作用于 c-Met 的小分子激酶抑制剂对于上述癌症的治疗具有重要的 研究意义。 目前， 已有多个 c-Met小分子抑制剂处于临床前及临床研究阶段。 其中，辉瑞公司开发的 Crizotinib (XALKORI)已于 2011年 8月经 FDA 批准上市， 用于治疗表达异常的间变性淋巴瘤激酶 （ALK) 基因的晚 期非小细胞肺癌 （NSCLC ) 患者， 显示了良好的治疗效果。 此标志着 c-Met作为新型抗肿瘤靶标已得到确证， 同时预示着 c-Met抑制剂具有 广阔的开发及治疗前景。 临床在研的 c-Met抑制剂以其与 c-Met激酶结构域的结合模式不 同， 可分为两大类：
( 1 ) U型小分子抑制剂： 如 Crizotinib和 MK-2461；
(2) 直线型小分子抑制剂：如 Cabozantinib(XL184 )和 Foretinib (XL880) 。 其中， 第一类 U型小分子抑制剂作用于 c-Met激酶口袋起始端的 ATP-结合位点， 环绕氨基酸残基 Metl211， 主要为 c-Met的高选择性 抑制剂； 第二类直线型小分子抑制剂是近几年开发的新型 c-Met抑制 剂， 通过伸展的构象作用于从 ATP-结合位点、 激酶连接链直至 C端螺 旋区域附近的深的 Ilel l45疏水口袋， 主要为多靶点抑制剂。 鉴于肿瘤 复杂的发病机制， 单一抑制某一信号转导通路易使肿瘤通过逃避机制 产生耐药。 已有研究表明， c-Met活性位点附近的某些突变会导致第一 类小分子抑制剂产生耐药性 （ Berthou 等， Oncogene 2004, 23, 5387-5393； Buchanan等， Mol. Cancer Ther. 2009, 8, 318卜 3190) 。 而
第二类直线型小分子抑制剂不仅作用于 c-Met活性位点的起始端，有助 于防止耐药性生成， 且多靶点同时抑制会带来更好的抑瘤效果， 故此 类抗肿瘤药物将会达到更好的治疗效果。 其中， 具有代表性的两个药 物为 Elixis 公司分别与百时美施贵宝和葛兰素史克联合开发的 Cabozantinib (临床 ΠΙ期） 和 Foretinib (临床 II期） 。 因此， 设计、 合成新型 c-Met抑制剂， 尤其是多靶点抑制剂有助于发现抗肿瘤活性 强、 毒副作用低且能抑制肿瘤细胞生长转移的新型抗恶性肿瘤药物， 同时也为 c-Met抑制剂的结构多样性研究及与靶酶的结合模式研究提 供科学的指导意义。 直线型小分子 c-Met抑制剂由芳香环、 芳环连接区和二羰基侧链 三部分构成， 分别作用于 c-Met酶的 ATP-结合位点、 连接区和 C端螺 旋区域附近的深的 Ilel l45疏水口袋。 其中， 二羰基侧链中的两个羰基 氧原子， 能与疏水口袋中的氨基酸残基形成两个氢键， 是这类化合物 具有 c-Met抑制活性的基本药效基团。 而作用于 ATP-结合位点的芳香 环具有调节分子理化性质、调节抑制剂分子与 c-Met靶酶的亲和力和特 异性， 并最终改善其抑酶活性的作用。 为了发现与进入临床阶段的药物活性相当或更优的化合物， 扩充 此类化合物的结构类型， 研究人员对该类化合物进行了大量的研究， 其中保持三元碳环二酰胺侧链这一药效片段和连接片段不变， 将芳香 环母核进行结构优化， 以发现活性更强、 选择性和安全性更高的衍生 物为此类抑制剂的主要研究方向。 同时， 在提高或保留抗肿瘤药效活 性的基础上， 减少对人体正常组织或细胞的影响， 也是开发此类抗肿 瘤药物中非常重要的课题。 寻求较现有进入临床阶段药物更具有开发价值的新型抗肿瘤活性 分子， 是本领域的一个重要的研究课题， 亦是人们所十分期望的。 发明内容
本发明的目的是公开一种嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗 肿瘤药物的应用，以发现具有新结构类型的 c-Met抑制剂类多靶点抗肿 瘤化合物， 满足临床应用的需要。 本发明所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物， 为具有如式 （I ) 所示 的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
选自 H或甲基；
R2和 R3各自独立地选自氢、 OR6、 CL5垸基、 氨基、 NHR6、 卤素、 氰基、 硝基、 取代氨基、 苯基、 杂环基、 取代苯基和取代杂环基， 其 中：
所述的 烷基优选甲基、 乙基或异丙基； 取代氨基优选 CL5烷 基氨基、 吗啡啉 -N-丙基氨基、 哌啶 -4-甲基氨基或哌嗪 - 1 -丙基； 杂环基 优选吗啡啉 _ 1 _基、 哌啶 -4-基或哌嗪 - 1 -基； 取代苯基和取代杂环基为苯 基或杂环基含有 1〜4个取代基， 取代基优选羟基、 甲氧基、 甲基或氨 基；
选自氢、 CM直链或支链烷基、 芳基、 芳烷基、 杂环基、 杂环 烷基、 取代的 CL5烷基、 取代的芳基、 取代的芳烷基、 取代的杂环基 或取代的杂环烷基， 其中： 所述的 支链或支链垸基优选甲基、 乙 基、 异丙基； 芳基优选苯基； 芳烷基优选苯甲基； 杂环基优选咪唑基、 噻唑基或吡啶基； 杂环垸基优选吗啡啉 -N-丙基、 哌啶 -4-甲基、 哌嗪 - 1- 丙基、 N-甲基哌嗪 -1-丙基、 吡咯垸 -N-丙基； 取代的 烷基为烷基末 端带有取代基， 取代基优选吗啉 -1 -基、 哌嗪 - 1-基、 4-甲基哌嗪 - 1-基、 哌啶 - 1-基、 哌啶 -4-基、 N-甲基哌啶 -4-基、 N,N-二乙基氨基、 吡咯烷 -1-
基； 取代的芳基、 取代的芳烷基、 取代的杂环基或取代的杂环垸基为 芳基或杂环基含有 1~4 个取代基， 取代基优选羟基、 甲氧基、 甲基或 氨基；
Y选自 NH， NCH3， O及 S ;
R4分两种情况：
当七元环为 C=N时， 无 R4 ;
当七元环为 C-N时， R4选自 H、 CL4烷基或 d.4酰基， 其中： 所 述的 _4烷基优选甲基， CM酰基优选乙酰基；
为卤素， 优选 F。 为方便理解本发明， 从式 （I) 结构的化合物中优选了下述具体的 化合物， 但本发明的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物不限于下述化合物：
1-1 N-[4- (苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]氧氮杂卓 -4-基氧基)苯基] -N-(4-氟苯 基)环丙烷 -1, 1-二酰胺、
1-2 N-[4-(5,6-二氢苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]氧氮杂卓 -4-基氧基）苯 基 ]-N-(4-氟苯基)环丙烷 - 1,1-二酰胺、
1-3 N-(4-氟苯基) -N-{4-[(5-甲基 -5,6-二氢苯并嘧啶 [4，5-b][l,4] 氧 氮杂卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙垸 -1，1-二酰胺、
1-4 N-{4-[(l lH-5-甲基-苯并嘧啶 [5,4-b][l ,4]二氮卓 -4-基)氧基]苯 基}-^(4-氟苯基)环丙烷 - 1,1-二酰胺、
1-5 N-{4-[(6, l l-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基)氧基]苯 基}-^(4-氟苯基)环丙垸 -1,1-二酰胺、
1-6 N-(4-氟苯基）-N-{4-[(l l-甲基 -6, 1 1-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -1, 1-二酰胺、
1-7 N-{4-[(5, l l-二甲基 -6, 1 1-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙垸 -1,1-二酰胺、
1-8 N-[4- (苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]硫氮杂卓 -4-基氧基)苯基] -N-(4-氟苯 基)环丙垸 -1,1-二酰胺、
1-9 N-{4-[(5,6-二氢苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]硫氮杂卓 -4-基）氧基]苯 基}-^(4-氟苯基)环丙垸 -1，1-二酰胺、
1-10 N-(4-氟苯基) -N-{4-[(5-甲基 -5,6-二氢苯并嘧啶 [4,5-b][l，4]硫 氮杂卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙垸 -1,1-二酰胺、
I-l l N-(4-氟苯基) -N-{4-[(2-甲基苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]氧氮杂卓 -4- 基)氧基]苯基 }环丙垸 -1,1-二酰胺、
1-12 N-(4-氟苯基) -N-{4-[(2-甲基 -5,6-二氢苯并嘧啶 [4，5-b][l,4]氧 氮杂卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -1,1-二酰胺、
1-13 N-(4-氟苯基）-N-{4-[(2-甲基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶
[5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙垸 -U-二酰胺、
1-14 N-(4-氟苯基) -N-{4-[(8-甲氧基 -2-甲基 -6, 11-二氢 -5H-苯并嘧啶
[5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -U-二酰胺、
1-15 N-(4-氟苯基 )-N-{4-[(8-甲氧基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l，4]二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -1,1-二酰胺、
1-16 N-{4-[(8，9-二甲氧基 -5,6-二氢-苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]氧氮杂卓 -4-基)氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙垸 -1，1-二酰胺、
1-17 N-{4-[(8，9-二甲氧基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5，4-b][l,4]二氮 卓 -4-基)氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺、
1-18 N-(4-氟苯基) -N-{4-[8-甲氧基 -9-(3-吗啡啉丙氧基 )-6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4 -b][l,4]氧氮杂卓 -4-基氧基]苯基 }环丙垸 -1,1-二酰胺、
1-19 N-(4-氟苯基）-N-{4-[(8-甲基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5，4-b][l,4]二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -1,1-二酰胺、
1-20 N-(4-氟苯基) -N-{4-[(8-氟 -6, 11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l，4] 二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -1,1-二酰胺、
1-21 N-{4-[(9-氰基 -6, 11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基) 氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基) -环丙垸 -U-二酰胺、
1-22 N-(4-氟苯基）-N-{4-[(8-硝基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l，4]二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -1,1-二酰胺、
1-23 N-{4-[(8-氨基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基) 氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基) -环丙烷 -1，1-二酰胺、
1-24 N-{4-[(8,9-二甲氧基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮 卓 -4-基)氧基] -3-氟苯基 }-N-(4-氟苯基) -环丙垸 -1,1-二酰胺、
1-25 N-{4-[(8,9-二甲基 -5-甲基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4] 二氮卓 -4-基)氧基] -3-氟苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺、
1-26 N-{4-[(8，9-二甲基 -11H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基）氧 基] -3-氟苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺。 所述的式 （I) 化合物或 1-1至 1-26任一化合物的盐， 为盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐、 乳酸盐、 酒石酸盐、 鞣酸盐、 枸橼酸盐、 三氟醋酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 对甲苯磺酸或甲磺酸
。 上述化合物的结构式见表 1。 表 1 优选化合物编号及相应的结构式
lC8.0/CT0ZN3/X3d 989000/ OZ OAV
lC8.0/CT0ZN3/X3d 989000/ OZ OAV
01
TC8.0/Cl0ZN3/X3d 989000/ ΟΖ OAV
l£8.0/CT0ZN3/X3d 989000/ OZ OAV
本发明的化合物中， 侧链 4可采用方案 1的方法进行合成
R5 = H or F 将环丙垸 -1,1-二羧酸溶于无水四氢呋喃中， 氮气保护下， 向其中 滴入三乙胺， 于 0°C搅拌反应 0.5小时。 接着， 加入氯化亚砜， 同样条 件下搅拌反应 0.5小时， 得到环丙垸 -1-羧酸 -1-酰氯活性形式， 最后加 入 4-氟苯胺的四氢呋喃溶液， 0°C下搅拌反应 0.5小时， 得到中间体 3。 中间体 3在 EDC.HC1催化下， 于室温下在 DMF溶液中与 4-氨基苯酚 或 4-氨基 -2-氟苯酚反应， 即得到 N-(4-氟苯基) -N-(4-羟基苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺 （中间体 4-1 ) 或 N-(4-氟苯基) -N-(3-氟 -4-羟基苯基)环丙垸
12
-1,1-二酰胺 （中间体 4-2 ) 。 本发明的化合物可采用方案 2的方法进行目标化合物 II和 III的合 成：
以中间体 5为起始原料，在碳酸钾存在下， 与中间体 4于 DMF溶 液中， 80°C搅拌反应 24 h， 得到中间体 8。 关键成环反应生成目标化合 物， 参考文献该中间体与取代的水杨醛或取代的邻巯基苯甲酸在浓盐 酸和无水硫酸镁存在下， 于 95°C， DMF溶液中搅拌反应过夜， 得到七 元环为 C-N双键的目标化合物 IV。 七元环为 C-N单键的目标化合物 V 可通过上述化合物 IV, 在四氢呋喃溶液中， 经硼氢化钠还原得到。 本发明的化合物也可采用方案 4的方法进行目标化合物 IV的合成:
方案 4
化合物 2、 5和 EDC.HC1等可以通过商业渠道购买。 体外抑酶试验表明， 本发明所述化合物， 大部分对 c-Met具有较 强的抑制作用（实施例 35 )， 化合物 1-15、 1-17、 1-18、 1-19、 1-24、 1-25 和 1-26, 对 c-Met的抑制活性均与阳性对照药 Cabozantinib (XL184, III期临床药） 相当或更优。 其中， 化合物 1-17、 1-18、 1-24和 1-26对 c-Met抑酶活性均显著优于阳性对照药 XL184的抑制活性， 尤其是化 合物 1-26， 其活性为阳性对照药 XL184的 4倍。 体外抑酶实验表明， 本发明所述化合物， 对 VEGFR2和 EGFR也 显示了良好抑制活性 （实施例 36 ) ， 如化合物 1-17、 1-24和 1-26， 对 VEGFR2和 EGFR的抑制活性与阳性对照药 XL184相当或更优， 均具
有多靶点抑制效果。 体外抗肿瘤细胞增殖活性试验表明， 本发明所述化合物， 与阳性 对照药 XL184相比， 对多种肿瘤细胞均具有较强的诱导分化和抗增殖 活性 （实施例 37) 。 部分化合物抗肿瘤细胞增殖活性优于阳性对照药
XL184。 其中， 化合物 1-17、 1-18、 1-24、 1-25和 1-26, 对人甲状腺癌 细胞株 SW579、 人肾透明细胞癌皮肤转移细胞株 Caki-1、 人乳腺癌细 胞株 MDA-MB-435S、 人肺癌细胞株 A549和人胰腺癌细胞株 PANC-1 均具有较高的抑制活性， 与阳性对照药 XL184相当或更优。 尤其是化 合物 1-17， 对人肾癌细胞株 Caki-1、 人乳腺癌细胞株 MDA-MB-435S 和人胰腺癌细胞株 PANC-1的 IC5o分别为 2.43 μΜ、2.08 μΜ和 2.69 μΜ, 化合物 1-26分别达到了 2.24 μΜ、 1.97 μΜ和 2.31 μΜ， 其抗上述肿瘤 细胞增殖活性与阳性对照药 XL184相比， 提高了 2~3倍， 具有广谱高 效的特点。 药理试验表明， 本发明所述化合物， 相对于对照药物 XL184, 对 正常细胞的抑制活性很弱， 说明具有更低的毒副作用 （实施例 38 ) ， 提示本发明的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物对肿瘤细胞和正常细胞的抑 制增殖方面具有更好的选择性， 预示其作为抗肿瘤药物使用时将具有 更低的毒副作用。 药理实验表明， 本发明所述化合物具有以下有益效果：
1 )本发明所述化合物具有良好的对 c-Met酶的抑制活性， 并且对 人体多种肿瘤细胞均有很好的抑制效果， 具有广谱高效的特点。
2 ) 本发明所述化合物具有多靶点抑制活性， 对 c-Met、 VEGFR-2 和 EGFR均具有良好的抑制活性， 对于克服肿瘤细胞耐药性具有重要 意义。 3 )与临床期的阳性对照药物相比， 本发明所述化合物在有效抑制
肿瘤细胞的同时， 对正常细胞的抑制作用很弱， 表现出较好的选择抑 制活性， 具有很好的抗肿瘤临床应用前景。 综上所述， 本发明所述的化合物作为抗肿瘤药物应用时， 应具有 更强的抗肿瘤活性和更小的毒副作用， 更易于作为抗肿瘤药物使用。 本发明所述化合物可以以组合物的形式通过口服、 注射等途径施 用于需要肿瘤治疗的哺乳动物 （包括人）； 其中尤以口服方式最佳。 用 药剂量为每日 0.0001mg/kg〜200mg/kg体重。最佳剂量视个体而定，通 常开始时剂量较小， 然后逐渐增加用量。 所述组合物包括治疗有效量的式（I)所示的化合物或其药学上可 接受的盐和药学上可接受的载体；
所述的载体是指药学领域常规的载体， 例如： 稀释剂、 赋形剂如 水等； 粘合剂如纤维素衍生物、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮等； 填充剂如 淀粉等； 崩裂剂如碳酸钙、 碳酸氢钠； 另外， 还可以在组合物中加入 其他辅助剂如香味剂和甜味剂。 本发明的组合物可以制备成常规的固体制剂， 如片剂、 胶囊等， 用于口服； 也可以将其制备成注射剂等剂型用于注射。 本发明的组合物的各种剂型可以采用药学领域常规的方法进行制 备， 其中活性成分式 I 结构的化合物的含量为组合物重量的 0.1%〜 99.5% (重量比）。 本发明将嘧啶并苯并氮杂卓结构母核与 c-Met药效侧链进行有效 的结构融合， 合成了一系列嘧啶并苯并氮杂卓结构化合物。 本发明的 特点是在保留直线型小分子 c-Met抑制剂的二羰基药效侧链基础上，对 其与 c-Met酶的 ATP-结合位点结构域进行多样化改造， 以增加化合物 与 c-Met靶酶的特异性和亲和力，扩充此类抑制剂分子的结构类型， 同
时调节抑制剂分子的理化性质， 以发现新的先导结构。 本发明化合物在进行一系列体外抑酶及抗肿瘤细胞增殖试验研究 后发现， 此类化合物确实具有较强的体外抑酶活性和抗肿瘤细胞活性。 此外， 对这一结合位点进行结构变换后， 使本新结构化合物在具有较 强酶抑制活性的同时， 对肿瘤细胞和正常细胞也显示出特异性和选择 性， 具有显著的科学进步和深入的研究开发价值。 本发明优点在于， 所述化合物对肿瘤细胞信号转导通路具有多靶 点抑制活性， 对靶酶 c-Met、 VEGFR-2及 EGFR均具有较好的抑制效 果， 对多种肿瘤细胞均显示了良好的抑制活性及具有抗肿瘤细胞耐药 性的前景， 适于作为广谱、 高效和低毒抗肿瘤药物的使用。 本发明优点在于， 所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异 常而引起的疾病， 如： 肿瘤、 内分泌紊乱、 免疫系统疾病、 遗传病和 神经系统疾病有很好的疗效。 综上所述， 本发明所述的化合物作为抗肿瘤药物应用时， 具有更 强的抗肿瘤活性和更小的毒副作用， 更易于作为抗肿瘤药物使用， 相 当于现有技术， 本发明具有新颖性、 创造性和实质的科学进步。 具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述， 但发明的实施方 式不限于此。 实施例 1
1-[(4-氟苯基)酰胺基]环丙垸羧酸 （中间体 3 ) 的合成
取 1.3-环丙烷二羧酸 ( 13.01 g, 0.10 mol)溶于 THF 120 mL中， 氮 气保护下， 于 0°C向其中缓慢滴加三乙胺 （10.12 g, 0.10 mol) ， 搅拌 15 min。 向上述体系中缓慢滴加 SOC12 ( 9.95 g, 0.10 mol) ， 维持此温
度，继续搅拌 30 min。最后，向反应液中滴加溶有 4-氟苯胺（ 12.22 g, 0.11 mol) 的 THF溶液 60 mL， 冰浴条件下反应至完全。 反应结束后， 用 10%氢氧化钠溶液调节反应液至 pH 9.0， 搅拌 lOmin后， 用 1 N HC1 调体系 pH 5.0， 析出固体， 搅拌 15 min后过滤。 水洗滤饼至中性， 真 空干燥， 得到白色固体 14.71 g， 收率 65.9%。 产品无需纯化， 可直接 进行下一步反应。 SI-MS [M+H]+: m/z 224.5
]H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 13.05 (br, 1H, COOH), 10.58 (s, 1H, CONH), 7.12-7.67 (m, 4H, Ar-H), 1.47 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 2
N-(4-氟苯基) -N-(4-羟基苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺 （中间体 4-1 ) 的 合成
取 4-氨基苯酚 ( 0.59 g, 5.38 mmol ) 和中间体 3 ( 1 g, 4.48 mmol) 溶于 DMF 15 mL中， 向其中加入 EDC.HCl ( 1.03 g, 5.38 mmol) ， 室 温下搅拌反应 3 h。 反应结束后， 向反应液中加水， 析出白色固体， 加 入 1 Ν HC1调节 pH至 4.0~5.0， 搅拌 15 min后， 过滤， 水洗涤滤饼至 中性， 真空干燥， 得到白色固体 1.23 g， 收率 87.9%。 -MS [M+H]+: m/z 315.4
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.17 (s, 1H, CONH), 9.73 (s, 1H, CONH), 9.23 (s, 1H, OH), 6.68〜7.83 (m, 8H, Ar-H), 1.48 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 3
N-{4-[(5-氨基 -6-氯嘧啶 -4-基)氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙烷 -1，1- 二酰胺 （中间体 8-1 ) 的合成
取 5-氨基 -4，6-二氯嘧啶 ( 0.98 g, 6 mmol) 和 N-(4-氟苯基) -N-(4- 羟基苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺（中间体 4-1 ) ( 1.57 g, 5 mmol)溶于 DMF
35 mL中， 向其中加入 K2CO3 ( 2.07 g, 15 mmol ) 。 该反应液在氮气保 护下，于 80°C搅拌反应 24 h。反应结束后，加入乙酸乙酯 100 mL稀释， 分别用水 100 mL和饱和食盐水 100 mL洗，有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩。 残余物用石油醚和乙酸乙酯 （V/V, 10: 1 ) 打浆洗涤， 得到中间体 8-1为白色固体 2.17 g， 收率： 98.2%。
£SI-MS [M+H]+: m/z 442.9
!H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.20 (s, 1H, NH), 10.14 (s, 1H, NH), 8.06 (s, lH, pyrimidine-H), 7.13-8.01 (m, 8H, Ar-H), 5.81 (br, 2H, NH2), 1.46 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 4
N-[4- (苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]氧氮杂卓 -4-基氧基)苯基] -N-(4-氟苯基） 环丙垸 -1, 1-二酰胺 （目标化合物 1-1 ) 的合成
取中间体 8-1 ( 0.50 g, 1.1 mmol ) 、 水杨醛 （0.14 g, 1.1 mmol ) 和 无水硫酸镁（0.41 g, 3.4 mmol )溶于 DMF 7 mL中， 向其中加入浓盐酸 2滴， 加热至 95 °C， 搅拌反应过夜。 反应结束后， 将反应液倾入至冰 水 50 mL中， 析出黄色固体。 抽滤， 所得固体经柱层析纯化， 展开剂 为石油醚： 乙酸乙酯（V/V, 2: l )，得到淡黄色固体 0.11 g，收率 19.1%。
£SI-MS [M+H]+: m/z 510.1
!H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.17 (s, 1H, NH), 10.03 (s, 1H, NH), 8.79 (s， 1H, C(H)=N)， 8.36 (s, 1H, pyrimidine-H), 7.10-7.91 (m， 12H, Ar-H), 1.46 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 5
N-[4-(5,6-二氢苯并嘧啶 [4,5-b][l,4] 氧氮杂卓 -4-基氧基）苯 ] _^_(4-氟苯基)环丙烷 -1, 1 -二酰胺 （目标化合物 1-2 ) 的合成
取目标化合物 1-1 ( 0.10 g, 0.2 mmol) 溶于干燥的 THF 10 mL中， 向其中加入 NaBH4 (22 mg, 0.59 mmol ) , 于室温下搅拌反应 4 h。 反
应结束后， 蒸干溶剂， 加入乙酸乙酯 20 mL溶解， 分别用水 10 mL和 饱和食盐水 10 mL洗， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 柱层析纯化， 展开剂为石油醚： 乙酸乙酯 （V/V, 3:2) ， 得到白色固体 0.08 g， 收率 80.0%。
ESI-MS [M+H]+: m/z 512.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δρριη: 10.09 (s, IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 7.75 (s, IH, pyrimidine-H), 7.06-7.69 (m, 12H, Ar-H), 5.85 (br, IH, CH2NH), 4.38 (s, 2H, CI^NH), 1.46 (s, 4H， CH2CH2). 实施例 6
N-(4-氟苯基) -N-{4-[(5-甲基 -5,6-二氢苯并嘧啶 [4,5-b][l,4] 氧氮杂 卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙垸 -1,1-二酰胺 （目标化合物 1-3) 的合成
取目标化合物 1-2 (0.10 g, 0.2 mmol)和碘甲院 (0.06 g, 0.4 mmol) 溶于 DMF 5mL中， 向其中加入 K2CO3 (0.06 g, 0.4 mmol) ， 于室温下 搅拌反应 4h。 反应结束后， 过滤， 蒸干溶剂， 向残余物中加入水， 析 出固体。 抽滤， 所得固体经柱层析纯化， 展开剂为石油醚： 乙酸乙酯 (V/V, 3:2) ， 得到白色固体 0.05 g， 收率 50.0%。 £SI-MS [M+H]+: m/z 526.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 10.09 (s, IH, C(O)NH), 10.07 (s, 1H， C(O)NH), 7.78 (s, IH, pyrimidine-H), 7.06-7.71 (m, 12H, Ar-H), 4.38 (s, 2H, CH2NH), 2.10 (s， 3H, NCH3), 1.46 (s， 4H, CH2CH2). 实施例 Ί
6-氯 - -苯基嘧啶 -4,5-二胺 （中间体 6-4) 的合成
取 5-氨基 -4,6-二氯嘧啶（ 1.64 g, 10 mmol)和苯胺（ 1.21 g, 13 mmol) 溶于乙醇： 水（V/V, 1:6) 30mL中， 向其中加入浓盐酸 0.5 mL, 升温 至 100°C， 回流反应 8 h。 反应结束后， 冷却至室温， 析出白色固体， 抽滤， 滤饼用水洗后， 加入饱和 NaHCO3: EtOAc (V/V, 1:1) 的混合
溶液 140mL。 搅拌 30min后， 分层， 有机层用饱和氯化钠溶液洗后， 干燥， 过滤， 浓缩， 得灰白色固体 2.11 g， 收率 95.9%。产品无需纯化， 可直接进行下一步反应。
£SI-MS [M+H]+: m/z 221.8
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 8.42 (s, IH, NH), 8.01 (s， IH, pyrimidine-H), 6.90-7.83 (m, 5H, Ar-H), 5.25 (s, 2H, NH2). 实施例 8
AL[4-氯 -6- (苯胺基)嘧啶 -5-基]甲酰胺 （中间体 9-4) 的合成 取甲酸乙酯 （0.28 g， 6 mmol) 于 0°C下加入至乙酸酐 （0.92 g， 9 mmol) 中， 搅拌反应 0.5h后， 加入溶有中间体 6-4 ( 1.10 g， 5 mmol) 的二氯甲烷溶液 15 mL， 室温搅拌反应 2 h。 反应结束后， 蒸干溶剂， 残余物柱层析纯化， 展幵剂为石油醚： 乙酸乙酯 （V/V,2:l) ， 得到白 色固体 0.51 g， 收率 41.4%。
£SI-MS [M+H]+: m/z 249.7
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Sppm: 9.16 (s, IH, CHO), 8.56 (s， 1R NHCHO), 8.48 (s, IH, NH), 8.24 (s, IH, pyrimidine-H), 6.9卜 7.85 (m， 5H, Ar-H). 实施例 9
4-氯 -11H-苯并嘧啶 [5,4-b][l，4]二氮卓 （中间体 10-4) 的合成 取中间体 9-4 (0.25 g, 1 mmol) 和 PPA (0.51 g, 1.5 mmol) 溶于 POCl36 mL中， 回流反应过夜。 反应结束后， 蒸干溶剂， 残余物加水 20 mL稀释， 乙酸乙酯提取 （15 mL x 3) ， 水层用 1 N NaOH溶液调 PH至 9~10， 乙酸乙酯提取 （10 mL x 2) ， 合并有机层， 分别用饱和 NaHC03溶液和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩。 残余物 柱层析纯化， 展开剂为为石油醚： 乙酸乙酯 （V/V, 5:l) ， 得到黄色固 体 0.10g， 收率 43.5%。
ESI-MS [M+H]十： m/z 231.6
!H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 9.15 (s, IH, Ar-NH), 8.81 (s, 1H， C(H)=N)， 7.95 (s， IH, pyrimidine-H), 7.28-7.79 (m， 4H, Ar-H). 实施例 10
N-{4-[(l 1H-5-甲基-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基）氧基]苯 基}-^(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺 （目标化合物 1-4) 的合成
取中间体 10-4 ( 0.23 g, 1 mmol) 和中间体 4-1 ( 0.47 g, 1.5 mmol) 溶于 DMF 3 mL中， 向其中加入 Cu粉 （6.1 mg, 0.1 mmol) 和 Cs2CO3 ( 0.98 g, 3 mmol) ， 置于微波反应器中， 功率设定 60 W， 于 100°C搅 拌反应 10 min。 反应结束后， 过滤， 蒸干溶剂， 搅拌下缓慢滴加水 10 mL,析出固体，柱层析纯化，展开剂为为石油醚：乙酸乙酯（V/V, 1 : 1 ) , 得到白色固体 0.13 g， 收率 25.6%。
£SI-MS [M+H]+: m/z 509.5
!H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.10 (s, IH, C(O)NH), 10.03 (s, 1H， C(O)NH), 9.15 (s, IH, Ar-NH), 8.68 (s, IH, C(H)=N), 7.89 (s, IH, pyrimidine-H), 7.10-7.91 (m, 12H, Ar-H), 1.46 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 11
4-氯 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l，4]二氮卓（中间体 7-5 )的合 成
取中间体 6-4 ( 1.10 g, 5 mmol) 、 多聚甲醛（0.23 g, 7.5 mmol)和 无水硫酸镁（1.20 g, 10 mmol)溶于二氯甲烷 20 mL中， 向其中加入三 氟乙酸 （0.33 mL, 4.5 mmol) ， 升温至 40°C， 搅拌反应过夜。 反应结 束后， 冷却至室温， 过滤， 滤饼用二氯甲垸 20 mL搅洗， 合并二氯甲 烷层， 分别用水 20 mL和饱和食盐水 20 mL洗。 有机层干燥， 过滤， 浓缩， 产物用石油醚： 乙酸乙酯 （V/V, 10: 1 ) 于 40°C搅洗 30 min。 冷 却， 过滤， 得到淡黄色固体 0.72 g， 收率 62.1%。
£SI-MS [M+H]+: m/z 233.7
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 9.58 (s, IH, Ar-NH), 7.86 (s, 1H， pyrimidine-H), 6.72-7.10 (m, 4H, Ar-H), 5.68 (s, IH, CH2NH), 4.20 (s， 2H, CH2). 实施例 12
N-{4-[(6, l l-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基）氧基]苯 基}_^-(4-氟苯基)环丙烷 -1, 1-二酰胺 （目标化合物 1-5 ) 的合成
以 4-氯 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l，4]二氮卓（中间体 7-5 )和 中间体 4-1 为原料， 按照实施例 10， 即可制备目标化合物 1-5， 收率 20.3%。
£SI-MS [Μ+Η]+: m/z 51 1.6
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.09 (s, IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 9.25 (s, IH, Ar-NH), 7.80 (s, IH, pyrimidine-H), 6.71-7.73 (m, 12H, Ar-H), 5.58 (s, IH, CH2NH), 4.20 (s, 2H, CH2NH), 1.47 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 13
N-(4-氟苯基) -N-{4-[(l l-甲基 -6, 1 1-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4] 二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -1 ,1-二酰胺 （目标化合物 1-6 ) 的合成 以 5-氨基 -4,6-二氯嘧啶和 N-甲基苯胺为原料， 先后按照实施例 7 和实施例 1 1制备 4-氯 -1 1-甲基 -6, 1 1-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮 卓 （中间体 7-6 ) ， 接着， 按照实施例 10, 即可制备目标化合物 1-6， 收率 30.5%。
ESl-MS [M+H]+: m/z 525.5
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 10.09 (s, IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 7.78 (s, IH, pyrimidine-H), 6.70〜7.71 (m, 12H, Ar-H),
5.57 (s， IH, CH2NH), 4.20 (s, 2H, CHaNH), 2.1 1 (s， 3H, NCH3), 1.47 (s， 4H, CH2CH2). 实施例 14
-{4-[(5，1 1-二甲基-6，1 1-二氢-5 苯并嘧啶[5,4-6][1，4]二氮卓-4- 基)氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙垸 -1, 1-二酰胺 （目标化合物 1-7 ) 的合 成
以 N-(4-氟苯基) -N-{4-[(l l-甲基 -6, 1 1-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l，4] 二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 - 1,1-二酰胺 （目标化合物 1-6 ) 为原料， 按照实施例 6， 即可制备目标化合物 1-7， 收率 53.6%。
ES1-MS [M+H]+: m/z 539.6
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 10.09 (s， IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 7.78 (s, IH, pyrimidine-H), 6.71-7.70 (m, 12H, Ar-H), 4.20 (s, 2H, CHjNH), 2.1 1 (s, 3H, NCH3), 1.95 (s, 3H， NCH3)， 1.46 (s， 4H,
CH2CH2). 实施例 15
iV_[4_ (苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]硫氮杂卓 -4-基氧基)苯基] -N-(4-氟苯基） 环丙垸 -1, 1-二酰胺 （目标化合物 1-8 ) 的合成
以 N-{4-[(5-氨基 -6-氯嘧啶 -4-基)氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙烷 -1, 1-二酰胺 （中间体 8-1 ) 和 2-巯基苯甲醛为原料， 按照实施例 4， 即 可制备目标化合物 1-8， 收率 15.6%。 £SI-MS [M+H]+: m/z 526.7
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.09 (s, IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 8.81 (s, IH, C(H)=N), 8.35 (s, 1H， pyrimidine-H), 7.10-7.90 (m， 12H， Ar-H), 1.46 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 16
4-氯 -6- (苯硫基)嘧啶 -5-胺 （中间体 6-9 ) 的合成
取 5-氨基 -4，6-二氯嘧啶 ( 1.64 g, 10 mmol) 和苯硫酚 ( 1.10 g, 10 mmol ) 溶于 DMF 25 mL中， 向其中加入 K2CO3 ( 4.14 g, 30 mmol ) ， 升温至 60°C， 搅拌反应 8 h。 反应结束后， 加乙酸乙酯 60 mL稀释， 先 后用水 50 mL和饱和氯化钠溶液洗， 干燥， 过滤， 浓缩， 得黄色固体 2.21 g, 收率 92.9%。 产品无需纯化， 可直接进行下一步反应。
ESI-MS [M+H]+: m/z 238.9
!H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 8.15 (s, IH, pyrimidine-H), 6.89-7.80 (m, 5H, Ar-H), 5.26 (s， 2H, NH2). 实施例 17
N-{4-[(5,6-二氢苯并嘧啶 [4,5-b][l，4]硫氮杂卓 -4-基）氧基]苯 基}_^-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺 （目标化合物 1-9 ) 的合成
以 4-氯 -6- (苯硫基)嘧啶 -5-胺 （中间体 6-9 ) 、 多聚甲醛和中间体 4-1为原料， 先后按照实施例 1 1和实施例 10， 制备目标化合物 1-9， 收 率 35.7%。
ESI-MS [M+H]+: m/z 528.6
JH NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 10.09 (s, IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 7.78 (s， IH, pyrimidine-H), 6.92-7.71 (m, 12H, Ar-H), 5.61 (br, 1H， CH2NH), 4.25 (s, 2H， Ci^NH), 1.46 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 18
N-(4-氟苯基) -N-{4-[(5-甲基 -5,6-二氢苯并嘧啶 [4，5-b][l,4]硫氮杂 卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙垸 -1,1-二酰胺 （目标化合物 1-10 ) 的合成
以 N-{4-[(5,6-二氢苯并嘧啶 [4,5-b][l，4]硫氮杂卓 -4-基）氧基]苯 基}-^(4-氟苯基)环丙烷 - 1,1-二酰胺 （目标化合物 1-9 ) 为原料， 按照实 施例 6， 即可制备目标化合物 1-10， 收率 62.4%。
SI-MS [M+H] : m/z 542.6
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 10.09 (s， IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 7.78 (s， IH, pyrimidine-H), 7.90-7.70 (m, 12H, Ar-H), 4.20 (s, 2H, CH2NH), 2.12 (s, 3H， NCH3), 1.46 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 19
N-(4-氟苯基) -N-{4-[(2-甲基苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]氧氮杂卓 -4-基)氧 基]苯基 }环丙垸 -1, 1-二酰胺 （目标化合物 1- 1 1 ) 的合成
以 5-氨基 -4,6-二氯 -2-甲基嘧啶和 N-(4-氟苯基) -N-(4-羟基苯基)环 丙垸 -1,1-二酰胺 （中间体 4-1 ) 为起始原料， 先后按照实施例 3和实施 例 4， 即可制备目标化合物 1-1 1， 收率 38.2%。
^SI-MS [M+H]+: m/z 524.6
!H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 10.1 1 (s, IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 8.72 (s, IH, C(H)=N), 7.13-7.86 (m, 12H, Ar-H), 2.41 (s, 3H, CH3), 1.46 (s， 4H， CH2CH2). 实施例 20
N-(4-氟苯基) -N-{4-[(2-甲基 -5,6-二氢苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]氧氮杂 卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙垸 -1, 1-二酰胺 （目标化合物 1-12 ) 的合成
以 N-(4-氟苯基) -N-{4-[(2-甲基苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]氧氮杂卓 -4-基） 氧基]苯基 }环丙垸 -U-二酰胺 （目标化合物 1-1 1 ) 为起始原料， 按照实 施例 5， 即可制备目标化合物 1-12， 收率 75%。
£SI-MS [M+H]+: m/z 526.7
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.09 (s, IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 7.09-7.71 (m, 12H, Ar-H), 5.88 (br, IH, CH2NH), 4.43 (s, 2H, CHbNH), 2.20 (s, 3H, CH3),1.46 (s, 4H， CH2CH2). 实施例 21
N-(4-氟苯基) -N-{4-[(2-甲基 -6, 1 1-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l，4]二 氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 - 1,1-二酰胺 （目标化合物 1-13 ) 的合成
以 5-氨基 -4，6-二氯 -2-甲基嘧啶和苯胺为起始原料， 先后按照实施 例 7和实施例 1 1， 制得 4-氯 -2-甲基 -6, 1 1-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4] 二氮卓 （中间体 7-13 ) 后， 再按照实施例 10， 与中间体 4-1反应， 即 可制备目标化合物 1-13， 收率 31.5%。 SI-MS [M+H]+: m/z 525.8
]Η NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 10.09 (s, 1H， C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 9.22 (s, 1H， Ar-NH), 6.67-7.69 (m, 12H, Ar-H), 5.31 (br,
IH, CH2NH), 4.17 (s， 2H, Ar-CH2), 3.71 (s, 3H, OCH3), 2.22 (s, 3H, pyrimidine-CH3), 1.46 (s, 4H， CH2CH2). 实施例 22
N-(4-氟苯基 )-N-{4-[(8-甲氧基 -2-甲基 -6, 1 1-二氢 -5H-苯并嘧啶
[5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基）氧基]苯基 }环丙垸 -1, 1-二酰胺 （目标化合物 1-14 ) 的合成
以 5-氨基 -4,6-二氯 -2-甲基嘧啶和 4-甲氧基苯胺为起始原料， 先后 按照实施例 7和实施例 1 1， 制得 4-氯 -8-甲氧基 -2-甲基 -6, 1 1-二氢 -5H- 苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 （中间体 7-14 ) 后， 再按照实施例 10， 与 中间体 4-1反应， 即可制备目标化合物 1-14， 收率 25.1%。 -MS [Μ+Η]+: m/z 555.7
¾ NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.1 1 (s, IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 9.22 (s, IH, Ar-NH), 6.69-7.71 (m， 1 IH, Ar-H), 5.36 (br,
IH, CH2NH), 4.19 (s, 2H, Ar-CH2), 3.71 (s, 3H, OCH3), 2.22 (s, 3H, pyrimidine-CH3), 1.46 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 23
N-(4-氟苯基) -N-{4-[(8-甲氧基 -6,1 1-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4〗
二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙垸 -1,1-二酰胺 （目标化合物 1-15 ) 的合成 以 5-氨基 -4,6-二氯嘧啶和 4-甲氧基苯胺为起始原料， 先后按照实 施例 7 和实施例 11， 制得 4-氯 -8-甲氧基 -6,1 1-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 （中间体 7-15 )后， 再按照实施例 10， 与中间体 4-1 反应， 即可制备目标化合物 1-15， 收率 35.9%。
ESl-MS [M+H]+: m/z 541.5
!Η NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 10.09 (s， IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 9.22 (s, IH, Ar-NH), 6.7卜 7.87 (m, 12H, Ar-H), 5.52 (s, IH, CH2NH), 4.20 (s, 2H, CH2NH), 3.71 (s, 3H， OCH3), 1.47 (s, 4H,
CH2CH2). 实施例 24
V-{4-[(8,9-二甲氧基 -5,6-二氢-苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]氧氮杂卓 -4-基） 氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙烷 -1，1-二酰胺 （目标化合物 1-16 ) 的合成 以 N-{4-[(5-氨基 -6-氯嘧啶 -4-基)氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙烷 -1，1-二酰胺 （中间体 8-1 )和 2-羟基 -4,5-二甲氧基苯甲醛为原料， 先后 按照实施例 4和实施例 5， 即可制备目标化合物 1-16， 收率 35.9%。 将上述 1-16 ( 0.25 g)溶于热的乙醇（5 mL ) 中， 向其中加入甲磺 酸乙醇溶液， 加热回流 30 min后， 浓缩蒸干溶剂， 再经丙酮重结晶， 冷却析出固体， 即为 1-16的甲磺酸盐化合物。
£SI-MS [M+H]+: m/z 572.2
lU NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.10 (s, IH, C(O)NH), 10.07
(s, IH, C(O)NH), 7.70 (s, IH, pyrimidine-H), 6.87-7.65 (m, 10H, Ar-H), 6.10 (s, IH, CH2NH), 4.42 (s, 2H, CHjNH), 3.78 (s, 6H, 2 CH3), 1.46 (s, H, CH2CH2). 实施例 25
N-{4-[(8,9-二甲氧基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5，4-b][l，4]二氮卓 -4- 基)氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺（目标化合物 Ι-Π )的合 成
以 5-氨基 -4,6-二氯嘧啶和 3，4-二甲氧基苯胺为起始原料， 先后按 照实施例 Ί和实施例 11， 制得 4-氯 -8，9-二甲氧基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧 啶 [5，4-b][l,4]二氮卓 （中间体 7-17) 后， 再按照实施例 10， 与中间体 4-1反应， 即可制备目标化合物 1-17， 收率 17.9%。 将上述 1-17 ( 0.25 g) 于 4 mol/L盐酸 /乙醇 （5 mL) 中加热溶解， 浓缩蒸干溶剂， 再经乙醇重结晶， 冷却析出固体， 即为 1-17 的盐酸盐 化合物。
ESl-MS [M+H]+: m/z 571.7
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 10.08 (s, IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 9.11 (s, 1H， NH)， 7.69 (s, IH, pyrimidine-H), 6.54-7.66
(m, 10H, Ar-H), 5.50 (s, IH, CH2NH), 4.17 (s, 2H, Ci^NH), 3.97 (s, 6H, 2xCH3), 1.47 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 26
N-(4-氟苯基) -N-{4-[8-甲氧基 -9-(3-吗啡啉丙氧基 )-6, 11-二氢 -5H- 苯并嘧啶 [5,4 -b][l,4]氧氮杂卓 -4-基氧基]苯基 }环丙烷 -1，1-二酰胺（目标 化合物 1-18 ) 的合成
以 N-{4-[(5-氨基 -6-氯嘧啶 -4-基)氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙烷
-1,1-二酰胺 （中间体 8-1 ) 和 2-羟基 -5-甲氧基 -4-(3-吗啡啉丙氧基)苯甲 醛为原料， 先后按照实施例 4和实施例 5， 即可制备目标化合物 1-18， 收率 68.4%。 将上述 1-18 ( 0.25 g) 溶于热的乙醇 （5 mL) 中， 缓慢滴加浓硫酸 ( 98%) 0.1 mL, 浓縮蒸干溶剂， 再经乙醇重结晶， 冷却析出固体， 即 为 1-18的硫酸盐化合物。
£SI-MS [M+H] : m/z 684.8
JH NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.09 (s, IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 7.65 (s, IH, pyrimidine-H), 6.71-7.68 (m, 8H， Ar-H), 6.65 (s, IH, Ar-H), 6.27 (s, 1H， Ar-H), 5.27 (s, 1H， CH2NH), 4.20 (s, 2H,
CHzNH), 4.15 (t, 2H, J = 5.8 Hz, C¾O), 3.96 (s, 3H, CH3), 3.76 (m, 4H, morpholine-3,5-2CH2), 2.58 (t, 2H， J = 6.2 Hz, NCH2), 2.49 (m, 4H, morpholine-2,6-2CH2), 2.10-2.13 (m， 2H, CH2CH2CH2), 1.46 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 27
N-(4-氟苯基) -N-{4-[(8-甲基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二 氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -1,1-二酰胺 （目标化合物 1-19 ) 的合成 以 5-氨基 -4,6-二氯嘧啶和 4-甲基苯胺为起始原料， 先后按照实施 例 7、 实施例 11和实施例 10即可制备目标化合物 1-19， 收率 30.5%。 SI-MS [M+H]+: m/z 526.3
lU NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 10.09 (s, IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 9.20 (s, IH, Ar-NH), 6.71〜7.85 (m, 11H, Ar-H), 5.49 (s, IH, CH2NH), 4.23 (s, 2H, CHjNH), 2.45 (s, 3H, CH3), 1.47 (s, 4H,
CH2CH2). 实施例 28
N-(4-氟苯基) -N-{4-[(8-氟 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮 卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -1,1-二酰胺 （目标化合物 1-20) 的合成
以 5-氨基 -4,6-二氯嘧啶和 4-氟苯胺为起始原料， 先后按照实施例 7、 实施例 11和实施例 10即可制备目标化合物 1-20， 收率 36.1%。
£SI-MS [Μ+Η]+: m/z 529.6
!Η NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 10.09 (s, IH, C(O)NH), 10.07
(s, IH, C(O)NH), 9.27 (s, IH, Ar-NH), 6.75-7.89 (m, 1 1H, Ar-H), 5.55 (s, IH, CH2NH), 4.25 (s, 2H, CH NH), 1.46 (s， 4H, CH2CH2). 实施例 29
N-{4-[(9-氰基 -6，1 1-二氢-5 苯并嘧啶[5,44][1,4]二氮卓-4-基）氧 基]苯基 }-N-(4-氟苯基) -环丙烷 -1, 1-二酰胺 （目标化合物 1-21 ) 的合成 以 5-氨基 -4,6-二氯嘧啶和 3-氰基苯胺为起始原料， 先后按照实施 例 7、 实施例 1 1和实施例 10即可制备目标化合物 1-21， 收率 18.6%。
ESI-MS [M+H]+: m/z 536.2
lR NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 10.10 (s, IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 9.29 (s, 1H， Ar-NH), 6.71-7.89 (m, 1 1H, Ar-H), 5.50 (s, IH, CH2NH), 4.41 (s, 2H, CH2NH), 1.47 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 30
N-(4-氟苯基) -N-{4-[(8-硝基 -6, 1 1-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二 氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙垸 - 1, 1-二酰胺 （目标化合物 1-22 ) 的合成
以 5-氨基 -4，6-二氯嘧啶和 4-硝基苯胺为起始原料， 先后按照实施 例 7、 实施例 1 1和实施例 10即可制备目标化合物 1-22， 收率 20.5%。
ESl-MS [M+H]+: m/z 556.7
lU NMR (400MHz, DMSO-d6) Sppm: 10.09 (s, IH, C(O)NH), 10.07 (s, 1H， C(O)NH), 9.28 (s, IH, Ar-NH), 6.68-7.89 (m, 12H, Ar-H), 5.49 (s, IH, CH2NH), 4.35 (s, 2H, CHbNH), 1.46 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 31
N-{4-[(8-氨基 -6,1 1-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基)氧 基]苯基 }-N-(4-氟苯基) -环丙垸 -1, 1-二酰胺 （目标化合物 1-23 ) 的合成 取目标化合物 1-22( 0.1 g, 0.18 mmol )溶于甲醇 3 mL中，加入 10% Pd-C ( 5 mg) , 通入氢气条件下， 室温搅拌反应 6 h。 反应结束后， 经
硅藻土过滤， 浓缩滤液， 得到淡黄色固体 87 mg， 收率 91.6%。 £SI-MS [M+H]+: m/z 526.4
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 10.09 (s, IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 9.18 (s， IH, Ar-NH), 6.67-7.86 (m, 12H, Ar-H), 5.53 (s,
IH, CH2NH), 4.89 (s, 2H, NH2)， 4.24 (s, 2H, CE^NH), 1.46 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 32
N-{4-[(8,9-二甲氧基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4- 基)氧基] -3-氟苯基 }-N-(4-氟苯基) -环丙垸 -1,1-二酰胺（目标化合物 1-24) 的合成
以中间体 3和 4-氨基 -2-氟苯酚为起始原料， 按照实施例 2， 制得 N-(4-氟苯基) -N-(3-氟 -4-羟基苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺 （中间体 4-2 ) 。 以 5-氨基 -4,6-二氯嘧啶和 3,4-二甲氧基苯胺为起始原料，先后按照实施 例 7 和实施例 11， 制得 4-氯 -8,9-二甲氧基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 （中间体 7-17 ) 后， 再按照实施例 10， 与中间体 4-2 反应， 即可制备目标化合物 1-24， 收率 21.6%。 将上述 1-24 ( 0.25 g) 溶于热的乙醇 （5 mL) 中， 向其中加入苹果 酸 （0.1 g) ， 加热回流 30 min后， 浓缩蒸干溶剂， 再经乙醇重结晶， 冷却析出固体， 即为 1-24的苹果酸盐化合物。 SI-MS [M+H]+: m/z 589.1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 10.09 (s， IH, C(O)NH), 10.08
(s, IH, C(O)NH), 9.12 (s， IH, NH), 7.71 (s， IH, pyrimidine-H), 6.55-7.64 (m, 9H, Ar-H), 5.52 (s, 1H， CH2NH), 4.15 (s， 2H, CH2NH), 3.97 (s, 6H, 2xCH3), 1.46 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 33
N-{4-[(8,9-二甲基 -5-甲基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮 卓 -4-基)氧基] -3-氟苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙垸 -1,1-二酰胺 （目标化合物 1-25 ) 的合成
以 5-氨基 -4,6-二氯嘧啶和 N-苄基 -3,4-二甲氧基苯胺为起始原料， 先后按照实施例 7和实施例 11， 制得 11-苄基 -4-氯 -8,9-二甲氧基 -6,11- 二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 （中间体 7-25 )后， 再先后按照实 施例 10和实施例 6， 与中间体 4-2反应， 即可制备 N-{4-[(l l-苄基 -8，9- 二甲基 -5-甲基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l，4]二氮卓 -4-基)氧基] -3- 氟苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺。 取上述中间体 N-{4-[(l l-苄基 -8,9-二甲基 -5-甲基 -6, 1 1-二氢 -5H-苯 并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基）氧基] -3-氟苯基 }-N-(4-氟苯基）环丙垸 -1,1-二酰胺（0.35 g, 0.5 mmol)溶于甲醇 5 mL中，向其中加入 10% Pd-C ( 0.02 g) , 通入 ¾条件下， 室温反应 4 h。 反应结束后， 将反应液用 硅藻土过滤， 蒸干溶剂， 所得固体经 PE: EtOAc (V/V, 10:1, 3mL) 搅 洗， 过滤， 得到目标化合物 1-25为淡黄色固体 0.21 g， 收率 69.7%。
ESI-MS [M+H]+: m/z 603.2
Ή NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.10 (s， IH, C(O)NH), 10.07 (s, IH, C(O)NH), 9.14 (s， IH, NH), 7.69 (s, 1H， pyrimidine-H), 6.54-7.66
(m, 9H, Ar-H), 4.15 (s, 2H, CH2N), 3.97 (s, 6H, 2 CH3), 2.12 (s, 3H, NCH3), 1.46 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 34
N-{4-[(8,9-二甲基 -11H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基)氧基] -3- 氟苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙垸 -1,1-二酰胺 （目标化合物 1-26) 的合成 以 5-氨基 -4,6-二氯嘧啶和 3,4-二甲氧基苯胺为起始原料， 先后按 照实施例 7、实施例 8和实施例 9，制得 4-氯 -8,9-二甲氧基 -11H-苯并嘧 啶 [5,4-b][l，4]二氮卓 （中间体 7-26) 后， 再按照实施例 10， 与中间体 4-2反应， 即可制备目标化合物 1-26， 收率 18.6%。
将上述 1-26 ( 0.25 g)溶于热的乙醇（5 mL) 中， 向其中加入对甲 苯磺酸 （0.1 g) ， 加热回流 30 min后， 浓縮蒸干溶剂， 再经丙酮重结 晶， 冷却析出固体， 即为 1-26的对甲苯磺酸盐化合物。
ESI-MS [M+H]+: m/z 587.1
JH NMR (400MHz, DMSO-d6) 8ppm: 10.11 (s, 1H， C(O)NH), 10.08 (s, IH, C(O)NH), 9.15 (s, IH, NH), 8.75 (s, 1H， C(H)=N), 7.75 (s, IH, pyrimidine-H), 6.59-7.68 (m, 9H, Ar-H), 3.98 (s, 6H, 2 CH3), 1.47 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 35
化合物体外对 c-Met酶抑制活性试验：
选用 Millipore出品的 MET enzyme ( Cat: 14-526 ) 试剂盒测试化 合物对 c-Met的抑制活性，实验操作参照试剂盒说明书进行。首先测试 10 μΜ和 1 μΜ两个浓度下， 化合物对 c-Met酶的抑制百分率， 选取酶 抑制活性较好的化合物继续进行抑酶 IC5Q测试。 实验结果见表 2。 表 2 化合物对 c-Met体外抑酶试验活性结果
c-Met %
c-Met
Inhibition Rate
编号
IC50
10 μΜ 1 μΜ
(llM)
XL184 100.42 103.6 60.9
1-1 94.81 53.02 NT
1-2 87.64 27.75 NT
1-3 90.26 50.79 NT
1-4 95.12 55.73 NT
1-5 92.51 90.19 351.6
1-6 94.17 92.59 405.6
1-7 90.89 89.63 481.4
1-8 80.78 42.62 NT
1-9 78.35 43.69 NT
1-10 83.64 41.06 NT
1-11 36.60 25.48 NT
1-12 15.83 31.72 NT
1-13 68.82 29.64 NT
1-14 84.51 38.29 NT
1-15 98.99 97.99 168.7
1-16 87.49 42.35 NT
1-17 102.08 100.40 29.3
1-18 100.13 100.05 25.0
1-19 98.64 96.37 180.4
1-20 90.67 64.21 NT
1-21 60.29 30.48 NT
1-22 65.71 34.67 NT
1-23 96.83 82.49 200.9
1-24 100.11 100.07 24.6
1-25 99.99 99.79 75.8
1-26 100.15 100.02 15.7
注： NT: not tested 从上表 2可见， 随机选取的进行测试的本发明化合物对 c-Met酶 具有较强的抑制活性，其中，部分化合物如 1-15、 1-17、 1-18、 1-19、 1-24、 1-25和 1-26，对 c-Met的抑制活性均与阳性对照药 Cabozantinib( XL184， III期临床药） 相当或更优。 其中， 化合物 1-26， 其活性为阳性对照样 XL 184的 4倍。 实施例 36
部分化合物体外对 VEGFR2和 EGFR酶抑制活性试验：
选取体外对 c-Met 抑制活性较好的部分化合物， 进行其体外对 VEGFR2和 EGFR的酶抑制活性试验。分别选用 Sigma出品的 VEGFR2 enzyme ( Cat: K2643 )试剂盒和 Invitrogen出品的 EGFR ( Cat: PV3872 ) 试剂盒进行化合物对 VEGFR2和 EGFR的抑酶 IC5Q测试， 实验操作参 照试剂盒说明书进行。 实验结果见表 3。 表 3 部分化合物对 VEGFR2和 EGFR体外抑酶试验活性结果
IC50
编号 VEGFR2 EGFR
(ηΜ) ( μΜ)
XL184 74.8 3.74
1-17 190.5 1.21
1-24 150.4 1.03
1-26 70.8 0.86 从上表 3可见， 进行测试的本发明化合物在抑制 c-Met的同时， 对 VEGFR2和 EGFR也显示了良好抑制活性， 且其抑制活性与阳性对 照药 XL184相当或更优。其中，化合物 1-26对三个靶酶 c-Met、VEGFR2 和 EGFR的抑制活性优于阳性对照药 XL184。 实施例 37
本发明化合物的肿瘤细胞体外抑制活性试验测定：
测定本发明化合物对 SW579 (人甲状腺癌细胞株） 、 Caki-1 (人 肾透明细胞癌皮肤转移细胞株）、 MDA-MB-435S (人乳腺癌细胞株）、 A549 (人肺癌细胞株）和 PANC-1 (人胰腺癌细胞株） 的活性， 其 IC50 值通过 CCK-8法（Cat# CK04-13， Dojindo)测得， 选择 XL184为对照 药物。 具体结果如表 4 (单位为： μΜ) ：
表 4 本发明化合物对肿瘤细胞的体外抑制活性 编号 SW579 Caki-1 MDA-MB-435S A549 PANC-1
XL184 4.29 6.26 5.03 8.61 5.50
1-5 38.94 46.81 40.89 63.15 36.79
1-6 50.98 70.64 60.70 93.54 43.85
1-7 68.24 100.58 80.31 120.86 46.67
1-15 10.34 24.81 11.31 20.49 11.15
1-17 3.81 2.43 2.08 4.05 2.69
1-18 4.50 3.64 2.18 7.67 3.53
1-24 4.45 3.52 2.86 5.44 3.42
1-25 6.24 5.72 3.01 5.67 3.56
1-26 3.79 2.24 1.97 3.78 2.31 从上表 4可见， 进行测试的本发明部分化合物显示了良好的体外 抗肿瘤细胞增殖活性， 部分化合物抗肿瘤细胞增殖活性优于阳性对照 药 XL184。 其中， 化合物 1-17、 1-18、 1-24、 1-25和 1-26， 对人甲状腺 癌细胞株 SW579、 人肾透明细胞癌皮肤转移细胞株 Caki-1、 人乳腺癌 细胞株 MDA-MB-435S、人肺癌细胞株 A549和人胰腺癌细胞株 PANC-1 均具有较高的抑制活性， 与阳性对照药 XL184相当或更优。 尤其是化 合物 1-17， 对人肾癌细胞株 Caki-1、 人乳腺癌细胞株 MDA-MB-435S 和人胰腺癌细胞株 PANC-1的 IC5o分别为 2.43 μΜ、2.08 μΜ和 2.69 μΜ， 化合物 1-26分别达到了 2.24 μΜ、 1.97 μΜ和 2.31 μΜ， 与阳性对照药 XL184相比， 提高了 2~3倍。 实施例 38
化合物对正常细胞体外抑制活性试验测定：
测定本发明化合物对 MRC-5人胚肺成纤维细胞的活性， IC5C值通 过 CCK-8法（Cat# CK04-13 , Dojindo)测得。 选择 XL 184为阳性对照 药物进行正常细胞株的体外抑制活性 IC5Q测试。 具体结果如下 （单位 为： μΜ) ：
表 5 本发明化合物及对照药物对正常细胞的体外抑制活性 编号 MRC-5
XL184 28.2
1-5 178.5
1-6 169.9
1-7 203.5
1-15 190.7
1-17 260.2
1-18 226.7
1-24 316.5
1-25 304.4
1-26 351.2 从上表 5 可以看出， 进行测试的本发明化合物相对于对照药物 XL184, 对正常细胞的抑制活性较弱， 具有更低的毒副作用， 说明本发 明的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物对肿瘤细胞和正常细胞的抑制增殖方 面具有更好的选择性， 预示其作为抗肿瘤药物使用时将具有更低的毒 副作用， 易于作为肿瘤药物使用。 实施例 39
急性毒性试验： 采用张均田主编的〈〈现代药理实验方法〉〉（北京医 科大学、 中国协和医科大学联合出版社， 1998年出版） 报道的方法， 初步筛选， 经用 Bliss法统计 （ 《实用药物制剂技术》 ， 人民卫生出版 社， 1999年出版） ， 化合物 1-17、 1-24和 1-26小鼠单次灌服的 LD5o分 别为 1.98 g/kg、 2.14g/kg和 2.21g/kg。 实施例 40
片剂： 任一选自 1-1至 1-26的化合物 lOOmg 蔗糖 150mg
玉米淀粉 38mg
硬脂酸钙 2mg 制备方法： 将活性成分 1-1至 1-26任一化合物与蔗糖、 玉米淀粉 混合， 加水湿润， 搅拌均匀， 干燥， 粉碎过筛， 加入硬脂酸钙， 混合 均匀， 压片。 每片重 290 mg， 活性成分含量为 100 mg。 实施例 41
注射剂： 任一选自 1-1至 1-26的化合物 15mg 注射用水 80mg 制备方法： 将活性成分 1-1至 1-26任一化合物溶解于注射用水， 混合均勾， 过滤， 将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中， 每
上述实施例为本发明较佳的实施方式， 但本发明的实施方式并不 受上述实施例的限制， 其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下 所作的改变、 修饰、 替代、 组合、 简化， 均应为等效的置换方式， 都 包含在本发明的包含范围之内。
Claims
1. 嘧啶并苯并氮杂卓类化合物， 其特征在于， 具有如式（I )所示 的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
选自 H或甲基；
R2和 R3各自独立地选自氢、 OR6、 烷基、氨基、 NHR6、 卤素、 氰基、 硝基、 取代氨基、 苯基、 杂环基、 取代苯基和取代杂环基， 其 中- 选自氢、 _5直链或支链烷基、 芳基、 芳烷基、 杂环基、 杂环 垸基、 取代的 _5垸基、 取代的芳基、 取代的芳烷基、 取代的杂环基 或取代的杂环烷基；
Y选自 NH， NCH3， O或 S ;
R4分两种情况：
当七元环为 C=N时， 无 R4;
当七元环为 C-N时， R4选自 H、 C 4垸基或 CM酰基；
为卤素。
2. 根据权利要求 1所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物， 其特征在 于， R2和 R3代表的 d_5烷基为甲基、 乙基或异丙基， 和 代表的 取代氨基为 垸基氨基、 吗啡啉 -N-丙基氨基、 哌啶 -4-甲基氨基或哌 嗪 - 1-丙基， R2和 代表的杂环基为吗啡啉 - 1-基、 哌啶 -4-基或哌嗪 -1- 基， 和 代表的取代苯基和取代杂环基为苯基或杂环基含有 1~4个
取代基， 取代基为羟基、 甲氧基、 甲基或氨基。
3. 根据权利要求 1所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物， 其特征在 于， 和 代表的取代苯基和取代杂环基为苯基或杂环基含有 1~4个 取代基， 取代基为羟基、 甲氧基、 甲基或氨基。
4. 根据权利要求 1所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物， 其特征在 于， R6代表的 CL5支链或支链垸基为甲基、 乙基或异丙基。
5. 根据权利要求 1所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物， 其特征在 于， R6代表的芳基为苯基， R6代表的杂环基为咪唑基、 噻唑基或吡啶 基， R6代表的杂环垸基为吗啡啉 -N-丙基、 哌啶 -4-甲基、 哌嗪 -1-丙基、 N-甲基哌嗪 -1-丙基或吡咯烷 -N-丙基。
6. 据权利要求 1所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，其特征在于，
R4代表的 CL4垸基为甲基， R4代表的 CL4酰基为乙酰基。
7. 嘧啶并苯并氮杂卓类化合物， 其特征在于， 为下述化合物或其 药学上可接受的盐：
1-1 N-[4- (苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]氧氮杂卓 -4-基氧基)苯基] -N-(4-氟苯 基)环丙烷 -1,1-二酰胺、
1-2 N-[4-(5,6-二氢苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]氧氮杂卓 -4-基氧基）苯 基] -N-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺、
1-3 N-(4-氟苯基) -N-{4-[(5-甲基 -5,6-二氢苯并嘧啶 [4,5-b][l,4] 氧 氮杂卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙垸 -U-二酰胺、
1-4 N-{4-[(l lH-5-甲基-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基）氧基]苯 基}_7^_(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺、
1-5 N-{4-[(6,l l-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基)氧基]苯 基}_^-(4-氟苯基)环丙垸 -1,1-二酰胺、
1-6 N-(4-氟苯基）-N-{4-[(l l-甲基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶
[5，4-b][l,4]二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -1,1-二酰胺、
1-7 N-{4-[(5,ll-二甲基 -6，11-二氢-5 苯并嘧啶[5,4-6][1，4]二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙垸 -1,1-二酰胺、
1-8 N-[4- (苯并嘧啶 [4，5-b][l,4]硫氮杂卓 -4-基氧基)苯基] -N-(4-氟苯 基)环丙烷 -1，1-二酰胺、
1-9 N-{4-[(5,6-二氢苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]硫氮杂卓 -4-基）氧基]苯 基}-^(4-氟苯基)环丙垸 -1,1-二酰胺、
1-10 N-(4-氟苯基) -N-{4-[(5-甲基 -5,6-二氢苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]硫 氮杂卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -1,1-二酰胺、
I-ll N-(4-氟苯基) -N-{4-[(2-甲基苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]氧氮杂卓 -4- 基)氧基]苯基 }环丙垸 -1,1-二酰胺、
1-12 N-(4-氟苯基) -N-{4-[(2-甲基 -5，6-二氢苯并嘧啶 [4,5-b][l，4]氧 氮杂卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -1,1-二酰胺、
1-13 N-(4-氟苯基）-N-{4-[(2-甲基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙垸 -1,1-二酰胺、
1-14 N-(4-氟苯基) -N-{4-[(8-甲氧基 -2-甲基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l，4]二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙垸 -1,1-二酰胺、
1-15 N-(4-氟苯基 )-N-{4-[(8-甲氧基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -1，1-二酰胺、
1-16 N-{4-[(8,9-二甲氧基 -5,6-二氢-苯并嘧啶 [4,5-b][l,4]氧氮杂卓 -4-基)氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺、
1-17 N-{4-[(8,9-二甲氧基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮 卓 -4-基)氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺、
1-18 N-(4-氟苯基) -N-{4-[8-甲氧基 -9-(3-吗啡啉丙氧基 )-6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4 -b][l,4]氧氮杂卓 -4-基氧基]苯基 }环丙垸 -U-二酰胺、
1-19 N-(4-氟苯基）-N-{4-[(8-甲基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -1，1-二酰胺、
1-20 N-(4-氟苯基) -N-{4-[(8-氟 -6，11-二氢-5 -苯并嘧啶[5,4-6][1,4] 二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -1，1-二酰胺、
1-21 N-{4-[(9-氰基 -6，11-二氢-5 苯并嘧啶[5,4- ][1,4]二氮卓-4-基)
氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基) -环丙垸 -1,1-二酰胺、
1-22 N-(4-氟苯基）-N-{4-[(8-硝基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基)氧基]苯基 }环丙烷 -1,1-二酰胺、
1-23 N-{4-[(8-氨基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮卓 -4-基) 氧基]苯基 }-N-(4-氟苯基) -环丙垸 -1,1-二酰胺、
1-24 N-{4-[(8,9-二甲氧基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4]二氮 卓 -4-基)氧基] -3-氟苯基 }-N-(4-氟苯基) -环丙垸 -U-二酰胺、
1-25 N-{4-[(8,9-二甲基 -5-甲基 -6,11-二氢 -5H-苯并嘧啶 [5,4-b][l,4] 二氮卓 -4-基)氧基] -3-氟苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺、
1-26 N-{4-[(8,9-二甲基 -11H-苯并嘧啶 [5,4-b][l，4]二氮卓 -4-基）氧 基] -3-氟苯基 }-N-(4-氟苯基)环丙垸 -1,1-二酰胺。
8. 根据权利要求 1〜7任一项所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物， 其特征在于， 所述的盐为盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐、 乳酸 盐、 酒石酸盐、 鞣酸盐、 枸櫞酸盐、 三氟醋酸盐、 苹果酸盐、 马来酸 盐、 琥珀酸盐、 对甲苯磺酸或甲磺酸盐。
9. 根据权利要求 1〜8任一项所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物 在制备抗肿瘤药物中的应用。
10. 一种药物组合物， 其特征在于， 包括治疗有效量的 1〜8任一 项所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物和药学上可接受的载体。
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