WO2014139458A1 - 含嘧啶或吡啶的稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 - Google Patents

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WO2014139458A1
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indol
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李建其
张庆伟
杜振新
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辰欣药业股份有限公司
上海医药工业研究院
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    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Definitions

  • the present invention relates to a class of fused ring compounds, a process for the preparation thereof, and the use of such compounds in the prevention and treatment of diseases such as tumors. Background technique
  • the protein tyrosine kinase family is widely involved in cell signaling by phosphorylation and dephosphorylation in a transmembrane receptor or cytoplasmic form. During tumorigenesis, mutated or overexpressed protein tyrosine kinases can transform normal cells into cancer cells while promoting tumor cell growth and mitosis. Therefore, agonists or inhibitors of these enzymes can be used for the treatment of tumors.
  • Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase family including four members: ErbB-K ErbB-2, ErbB-3, ErbB-4. Known 60 ° /.
  • ErbB receptors are overexpressed in tumors, especially in solid tumors such as lung cancer, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, gastric cancer, ovarian cancer, and the like.
  • Five members of the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) family have been identified, three of which belong to the tyrosine kinase receptor superfamily, followed by VEGFR-K VEGFR-2 and VEGFR-3. High expression of VEGFR and neovascularization are prerequisites for tumor growth, thus blocking VEGF signaling and inhibiting angiogenesis has become a very attractive tumor treatment strategy.
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • HGF Hepatocyte growth factor
  • SF Scatter Factor
  • c-Met transmembrane protein is a protein product encoded by the c-met protooncogene and is a purine affinity receptor for HGF.
  • HGF When HGF binds to its receptor c-Met, it leads to c-Met
  • the tyrosine kinase undergoes autophosphorylation, which activates c-Met tyrosine kinase activity, and activates a variety of different downstream signaling molecules in the cell, inducing a series of biological effects such as cell dispersion, movement, proliferation, Invasion, migration, and ultimately metastasis and angiogenesis, etc. (Bottaro et al, Science, 1991, 251, 802-804).
  • HGF/c-Met signaling plays an important role in the occurrence, development and secondary metastasis of malignant tumors, and is closely related to the poor prognosis of patients (Sattler et al., Curr Oncol Rep, 2007, 9). , 102-108; Mazzone et al, FASEB J, 2006, 20, 1611-1621; Tmsolino et al, Nature Rev, Cancer 2002, 2, 289-300).
  • the continuous activation of c-Met will destroy the adhesion between tumor cells, promote cell movement and tumor angiogenesis, and make tumor cells easy to enter the blood circulation and obtain the ability to invade and metastasize.
  • c-Met and HGF are overexpressed relative to surrounding tissues, such as thyroid cancer, breast cancer, lung cancer, gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, kidney cancer, liver cancer, ovarian cancer, and brain glue.
  • Qualitative tumors, etc. Borchmeier et al, Nat Rev Mol Cell Biol, 2003, 4, 915-925; Otsuka et al, Cancer Res, 1998, 58 , 5157-5167;
  • fused ring-like compound of the present invention is a compound having the formula (I) or Pharmacy
  • R 3 are each independently selected from hydrogen, Cw fluorenyl, d- 5 alkoxy, amino, halogen, cyano, nitro, substituted amino, heterocyclic or substituted heterocyclic;
  • the alkyl group is preferably a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group
  • the substituted amino group is preferably C ⁇ mercaptoamino, morpholine-N-propylamino, piperidine-4-methylamino or piperazine-1-propyl;
  • the heterocyclic group is preferably morpholine-1-yl, piperidin-4-yl or piperazine- ⁇ -yl;
  • the substituted substituted heterocyclic group is a heterocyclic group having 1 to 4 substituents, and the substituent is preferably a hydroxyl group, a methoxy group, a methyl group or an amino group;
  • ⁇ selected from ⁇ , 0 or S;
  • Ar is a 5- to 7-membered ring aromatic ring system, which is optionally substituted by 0 to 2 halogens, preferably Ar or pyridine, wherein each of the phenyl or pyridine is optionally 0 to 2 Halogen substitution;
  • G is a group B-L-T, where:
  • the thiol group is optionally substituted;
  • said 0 is: among them:
  • R 13 is independently selected from -H or d. 5 alkyl
  • Q is a three to ten membered ring system, and Q is optionally substituted with from 0 to 4 R 2Q , wherein said R 2G is preferably hydrogen, halogen, trihalomethyl, -OR 3 .
  • R 2G is preferably hydrogen, halogen, trihalomethyl, -OR 3 .
  • R 3 is independently selected from -H or ⁇ - ⁇ the embankment Q; preferably phenyl, cyclopropyl, isoxazolyl, cyclohexyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, cyclobutyl or cyclopentyl.
  • R 3 is independently selected from -H or ⁇ - ⁇ the embankment Q; preferably phenyl, cyclopropyl, isoxazolyl, cyclohexyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, cyclobutyl or cyclopentyl.
  • the compound of the present invention can be subjected to the method of the first embodiment to carry out the combination of the target compounds II and III.
  • Intermediate 5 is refluxed in phosphorus oxychloride and polyphosphoric acid to give intermediate 6.
  • C microwave reaction for 15 min to obtain the target compound IV;
  • synthesis of the target compound V reference Tetrahedron Letters, 2006, 47, 5045-5048, intermediate 6 and intermediate 2 under Cu catalysis, Ullmann reaction occurs to prepare the target compound.
  • the above preparation method may further comprise reacting a compound of the formula (I) with a mineral acid or an organic acid to cool a salt of the compound of the formula (I).
  • Ri, R 2 , R 3 , Y, Ar and G in the above reaction method are as described above;
  • Compounds 1, 2, 3, 5, etc. can be purchased through commercial channels.
  • the fused ring structure compound of the present invention has potent protein tyrosine kinase inhibitory activity and can effectively prevent and treat tumors by inhibiting multiple tumor signaling pathways.
  • In vitro inhibition assay showed that most of the compounds of the present invention have a strong inhibitory effect on c-Met (Example 22), compounds 1-2, 1-3, 1-4, 1-7, 1-8. , 1-14 and 1-17, the inhibitory activity against c-Met was comparable or superior to the positive control drug Cabozantinib (XL-184).
  • Compound 1-3 is 4 times more active than the positive control drug XL-184.
  • In vitro inhibition experiments showed that the compounds of the present invention also showed good inhibitory activity against VEGFR2 and EGFR (Example 23), such as compounds 1-2, 1-3 and 1-14 were superior to VEGFR2 and EGFR. XL-184.
  • In vitro inhibition experiments showed that the compounds of the present invention also have good inhibitory activities against other tyrosine kinases such as PDGFR, FGFR-1, FLT1, FLT3, FLT4, Tie2, and AXL (Example 24), such as Compound 1 -3 pairs of PDGFR, FGFR-1, FLT1, FLT3, FLT4, Tie2 : and AXL IC 5 .
  • the inhibitory activity is equal to or less than ⁇ , and has a multi-target inhibition effect.
  • the in vitro anti-tumor cell proliferation activity assay showed that the compound of the present invention has strong differentiation and anti-proliferative activity against various tumor cells (Example 25).
  • compounds 1-3, 1-4, 1-7, 1-8, 1-12 and 1-14 for human thyroid cancer cell line SW579, human renal clear cell carcinoma skin metastasis cell line Caki-1, human mammary gland
  • the cancer cell line MDA-MB-435S, human lung cancer cell line A549 and human colorectal cancer cell line HCT-116 all had higher inhibitory activity, which was comparable to or better than the positive control drug XL-184.
  • Compound 1-3 has an IC 50 of 2.24 ⁇ , 1.97 ⁇ , and 2.31 ⁇ for human kidney cancer cell line Caki-1, human breast cancer cell line MDA-MB-435S, and human colorectal cancer cell line HCT-116, respectively.
  • L-1S4 the positive control drug L-1S4
  • it is 2-3 times higher and has the characteristics of broad-spectrum efficacy.
  • Pharmacological tests showed that the compounds of the present invention have weak inhibitory activity against normal cells, indicating lower toxic side effects (Example 26), suggesting that the fused ring compounds of the present invention inhibit proliferation of tumor cells and normal cells.
  • the aspect has better selectivity, indicating that it will have lower toxic side effects when used as an anti-tumor drug.
  • the compound of the present invention has a good inhibitory activity against c-Met enzyme, and has a good inhibitory effect on a variety of tumor cells in a human body, and has a broad spectrum and high efficiency.
  • the compound of the present invention has multi-target inhibitory activity and has good inhibitory activity against c-Met, VEGFR-2, PDGFR, FGFR-1, FLT1, FLT3, FLT4, Tie2, and AXL, and is resistant to overcoming tumor cells. Medicinal properties are of great significance.
  • the compound of the present invention has a weak inhibitory effect on normal cells while inhibiting tumor cells, and exhibits a good selective inhibitory activity, and has a good anti-tumor clinical application prospect.
  • the compound of the present invention has low toxicity in vivo and weak inhibition of hERG potassium current, suggesting that the compound of the present invention has less toxic side effects.
  • the compound of the present invention has novel chemical structure and good physical and chemical properties. When used as an antitumor drug, it has a multi-target mechanism of action, stronger antitumor activity, and better tumor. Cellular selectivity and less toxic side effects are easy to use as new anti-tumor drugs.
  • the compounds of the present invention can be administered to mammals (including humans) in need of tumor treatment by oral, injection or the like in the form of a composition; among them, oral administration is preferred.
  • the dosage is 0.0001 mg/kg to 200 mg/kg body weight per day. The optimal dose will depend on the individual, usually at the beginning of the dose, and then gradually increase the amount.
  • the composition comprises a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier;
  • the carrier refers to a carrier conventional in the pharmaceutical field, for example: a diluent, an excipient such as Water; etc.; binders such as cellulose derivatives, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.; fillers such as starch; etc.; cracking agents such as calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate; in addition, other adjuvants such as other additives may be added to the composition.
  • the composition of the present invention can be prepared into a conventional solid preparation such as a tablet, a capsule or the like for oral administration; it can also be prepared into an injection preparation or the like for injection.
  • compositions of the present invention can be prepared by conventional methods in the art of pharmacy wherein the active ingredient of the compound of formula I is present in an amount from 0.1% to 99.5% by weight of the composition.
  • the compounds of the present invention are found in a series of in vitro inhibitors and anti-tumor cell proliferation assays, and such compounds do have strong in vitro inhibitory activity and anti-tumor cell activity.
  • the new scar tissue compound has strong enzyme inhibitory activity, and also shows specificity and selectivity to tumor cells and normal cells, and has significant scientific progress and in-depth research and development value.
  • the invention has the advantages that the compound has multi-target inhibitory activity on the tumor cell signal transduction pathway, and the target enzymes c-Met, VEGFR-2, EGFR and other tumor potential targets PDGFR, FGFR-1, FLT1, FLT3 , FLT4, Tie2, and AXL have good inhibitory effects, show good inhibitory activity against various tumor cells and have anti-tumor cell resistance prospects, suitable for broad-spectrum, high-efficiency and low toxicity.
  • the use of oncology drugs is that the compound and its medicinal preparation have a good therapeutic effect for treating diseases caused by abnormal gene expression, such as tumors, endocrine disorders, immune system diseases, genetic diseases and nervous system diseases.
  • the compound of the present invention has a better multi-target mechanism when used as an anti-tumor drug, has high anti-tumor activity, good selectivity and low toxic and side effects, and is more easily used as a novel anti-tumor drug.
  • the invention has novelty, Creative and substantial scientific progress. detailed description
  • Example 1 The present invention will be further described in detail below with reference to the embodiments, but the embodiments of the invention are not limited thereto.
  • Example 1
  • the intermediate 4- was prepared according to the procedure of the intermediate M-1 of Example 1, using 7-methoxy-5H-pyrimido[5,4-b]indole-4-one (0.54 g, 2.5 mmol) as starting material. Chloro-7-methoxy-5H-pyrimido[5,4-b]indole (M-2) 0.48 g, yield 82.6%. According to the preparation method of the target product 1-1 of Example 1, the intermediate product M-2 (0.28 g, 1.2 mmol) and the hydrazine-purine (0.31 g, lmmol) were used as the starting materials to obtain 0.43 g of the target product I-2. Rate: 84.9%.
  • the desired product 1 -6 was prepared from fluorophenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)urea ( ⁇ -3 ') as a starting material, yield: 77.9%.
  • the above 1-6 (0.25 g ) was dissolved in hot ethanol (5 mL), malic acid (0.1 g) was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 30 nxin, and the solvent was evaporated to dryness. , that is, a malate compound of 1-6.
  • the intermediate 4-chloro-7,8-dimethoxybenzofuran [3,2-d]pyrimidine M-7 and M-1 ' was used as a raw material.
  • the target product 1-7 was obtained, yield: 80.1%.
  • the above-mentioned target product 1-7 (0.25 g) was dissolved in hot ethanol (5 mL), and concentrated hydrochloric acid (98%) 0.1 mL was slowly added dropwise, and the solvent was evaporated to dryness. It is a sulfate compound of 1-7.
  • the target product I-1 of Example 1 According to the preparation method of the target product I-1 of Example 1, the intermediate M-1 and N-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-N-phenylcyclopropane-1,1-diamide ( ⁇ -9) ') as raw material, the target product ⁇ -9, yield: 84.9%
  • the above 1-9 (0.25 g) was dissolved in 4 mol/L hydrochloric acid/ethanol (5 mL), concentrated and evaporated to dryness. The ethanol is recrystallized, and the precipitated solid is cooled to obtain a hydrochloride compound of 1-9.
  • the target product I -11 was prepared by reacting the intermediate M-3 with the intermediate N-(4-aminophenyl)-4-fluorobenzamide hydrazine _11 '. Yield: 89.0%
  • the target product I-12 was prepared from benzo[4,5]thiophene [3,2-b]pyrimidine (M-12) and hydrazine-hydrazine as a starting material. Yield: 61.32%.
  • the intermediate 4-chloro-7,8-dimethoxybenzofuran [3,2-b]pyridine (M-14) and M-5' were prepared as raw materials.
  • the above 1-14 (0.15 g) was dissolved in hot ethanol (5 mL), and a solution of methanesulfonic acid in ethanol was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 30 min, then concentrated and evaporated to dryness. It is a mesylate compound of 1-14.
  • Example 4 Preparation of the target product 1-4, Intermediate 4-chloro-8-methoxy• N- (3-morphinolinyl)-5H-pyrido[3,2-b]indole-7 - Amino group and hydrazine-hydrazine were used as starting materials to prepare the target product 1-17, yield: 67.1%.
  • the preparation method of the target product 1-8 according to Example 8 was carried out as the intermediate 4-(4-chloro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-b]indole-7-yl)morphin and intermediate 4-Fluorophenyl (4-aminophenyl)carbamate was used as a starting material to prepare the target product 1-18, yield: 49.0%.
  • the intermediate 4-chlorobenzopyran [3,2-d]pyrimidine and N-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-N-(p- Methyl)cyclopropane-1,1-diamide was used as a starting material to obtain the target product 1-20, yield: 35.2%.
  • the preparation method of the target product 1-1 according to Example 1 was carried out as the intermediate 4-chloro-5H-pyrimido[5,4-b]indole and N-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-N-( 5-methylpyridin-3-yl)cyclopropane-1,1-diamide was used as a starting material to obtain the objective product 1-21, yield: 20.1%.
  • the above 1-21 (0.10 g ) was dissolved in hot ethanol (5 mL), and a solution of methanesulfonic acid in ethanol was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 30 min, then concentrated and evaporated to dryness. , that is, the methanesulfonate compound of 1-21.
  • Test compounds using the MET enzyme (Cat: 14-526) kit from Millipore The inhibitory activity against c-Met was carried out by referring to the kit instructions. First, the percentage of inhibition of c-Met enzyme by the compound at 10 ⁇ and ⁇ ⁇ was tested, and the compound with better enzyme inhibitory activity was selected to continue the inhibitory IC 5 . test. The experimental results are shown in Table 2. Table 2 Results of compound in vitro inhibition activity of c-Met
  • the compound of the present invention tested has a strong inhibitory activity against the c-Met enzyme, wherein some of the compounds are 1-2, 1-3, 1-4, 1-7, 1-8, 1 -14 and 1-17, the inhibitory activity against oMet was comparable or superior to the positive control drug Cabozantinib (XL-184, Phase III clinical drug).
  • Cabozantinib XL-184, Phase III clinical drug.
  • VEGFR2 enzyme Cat: K2643
  • EGFR Cat: PV3872
  • Invitrogen kit produced kit compound IC 5 Aprotinin pair of VEGFR2 and EGFR. Test, the experimental operation is carried out according to the kit instructions. The experimental results are shown in Table 3. Table 3 Results of in vitro inhibitory activity of some compounds on VEGFR2 and EGFR
  • the compound of the present invention tested also showed good inhibitory activity against VEGFR2 and EGFR, and its inhibitory activity was comparable to or superior to that of the positive control drug XL-184, especially for EGFR inhibitory activity. (iC 5 .>10 ⁇ ).
  • compounds 1-2, 1-3 and 1_14 The inhibitory activity against the three target enzymes c-Met, VEGFR2 and EGFR was superior to the positive control drug XL-184.
  • Compound 1-3 was selected for its in vitro inhibition of PDGFR, FGFR-1, FLT1, FLT3, FLT4, Tie2.
  • Compound inhibitory IC 5 was performed using ELISA products PDGFR, FGFR-1, FLTl, FLT3, FLT4, and Tie2 kits. Test, the experimental operation is carried out according to the kit instructions. The experimental results are shown in Table 4.
  • Table 4 Activity of in vitro inhibitory activities of compound 1-3 on PDGFR, FGFR-1, FLT1, FLT3, FLT4, Tie2
  • the compounds 1-3 of the present invention are also comparable to other tyrosine kinases such as PDGFR, FGFR-1, FLTl, FLT3, FLT4, Tie2, and AXL.
  • Good inhibitory activity, PDGFR, FGFR-1, FLTl, FLT3, FLT4, Tie2, and AXL have IC 5 Q inhibitory activity below ⁇ , and have multi-target inhibition effect.
  • Example 25
  • the cancer cell line MDA-MB-435S> human lung cancer cell line A549 and human colorectal cancer cell line HCT-116 have high inhibitory activity, which is comparable to or superior to the positive control drug XL-184.
  • Compound 1-3, IC 5 for human kidney cancer cell line Caki-1, human breast cancer cell line MDA-MB-435S, and human colorectal cancer cell line HCT-116 were 2.24 ⁇ , 1.97 ⁇ and 2.31 ⁇ , respectively, which was 2-3 times higher than the positive control drug XL-184.
  • the compounds of the present invention tested have weak inhibitory activity against normal cells and have lower toxic side effects, indicating that the fused ring compounds of the present invention are against tumor cells and normal cells. It has better selectivity in inhibiting proliferation, indicating that it will have lower toxic side effects when used as an antitumor drug, and is easy to use as a tumor drug.
  • Example 27
  • Acute Toxicity Test Face Using the method reported by Zhang Juntian (Modern Pharmacological Experimental Method) (Beijing Medical University, China Union Medical University Joint Press, published in 1998), preliminary screening, using Bliss method statistics ("practical drugs” Formulation Technology, People's Health Publishing House, 1999), LD 5 () in mice 1-3, 1-4, and 1-14 , respectively, was 2.09 g/kg, 2.74 g/kg, and 2.34, respectively. g/kg.
  • hERG Human Ether-a-go-go Related Gene
  • Clamping voltage and data logging is controlled by the Clampex 9.2 software via the Axon DigiData 1322A A/D converter, cell clamped at -80mV, induced hERG potassium current
  • the step voltage of (IhERG) is given a 2s depolarization voltage from -80mV to +20mV, then repolarized to -40mV, and returns to -80mV after 4s. This voltage step was administered before and after administration to induce hERG potassium current.
  • the degree of inhibition of hERG potassium current by different drug concentrations was calculated by the following formula: % inhibition rate
  • the inhibition rate represents the degree of inhibition of I hERG by drugs
  • IhE G-Dru and IhERG indicate the amplitude of i hERQ after dosing and before dosing, respectively.
  • the active ingredient 1-1 to 1-21 compound is mixed with sucrose and corn starch, moistened with water, stirred uniformly, dried, pulverized and sieved, added with calcium stearate, uniformly mixed, and tableted. Each tablet weighs 290 mg and has an active ingredient content of 100 mg.

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Abstract

本发明公开了一类含嘧啶或吡啶结构的稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用，所述稠环化合物为具有如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐；本发明的化合物，作为抗肿瘤药物应用时，具有更强的抗肿瘤活性和更小的毒副作用，更易于作为抗肿瘤药物使用。

Description

含嘧啶或吡啶的稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 技术领域
本发明涉及一类稠环类化合物、 其制备方法及该类化合物在防治 肿瘤等相关疾病中的应用。 背景技术
蛋白酪氨酸激酶家族以跨膜受体或胞质形式通过磷酸化和去磷酸 化广泛地参与细胞信号转导。 在肿瘤发生过程中， 变异或过度表达的 蛋白酪氨酸激酶可以将正常细胞转变为癌细胞， 同时促进肿瘤细胞的 生长和有丝分裂。 因此， 可以使用这些酶的激动剂或抑制剂应用于肿 瘤的治疗。 表皮生长因子受体 (EGFR)酪氨酸激酶家族， 包括四个成员： ErbB-K ErbB-2、 ErbB-3, ErbB-4。 已知 60°/。的肿瘤中存在 1个或多个 ErbB受体过度表达， 尤其在实体瘤中， 如肺癌、 乳腺癌、 胰腺癌、 前 列腺癌、 胃癌、 卵巢癌等。血管内皮生长因子受体 (VEGFR)家族成员目 前已发现有 5 种， 其中 3 种属于酪氨酸激酶受体超家族， 依次为 VEGFR-K VEGFR-2 、 VEGFR-3。 VEGFR的高表达以及新生血管是 肿瘤生长的先决条件， 因而阻断 VEGF 的信号转导， 抑制血管生成成 为非常有吸引力的肿瘤治疗策略。 单独使用 VEGF抑制剂可以抑制血管生成， 但早期实验室研究表 明， 单独运用 VEGF抑制剂药物如贝伐单抗或舒尼替尼来抑制 VEGF 信号可能会引起一些副作用包括促进肿瘤细胞的侵袭转移。 肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor, HGF), 也称离散因子 (Scatter Factor, SF)， 是一种多功能的细胞因子， 具有促进肝细胞、 上 皮细胞、 内皮细胞、 造血细胞等多种类型细胞的生长、 迁移和形态发 生的作用。 c-Met跨膜蛋白是一种由 c- met原癌基因编码的蛋白产物， 为 HGF的髙亲和性受体。 当 HGF与其受体 c-Met结合后， 导致 c-Met 酪氨酸激酶发生自身磷酸化，从而激活 c-Met酪氨酸激酶活性，进一歩 活化细胞内多种不同的下游信号分子， 诱导细胞发生一系列生物学效 应， 如细胞分散、 运动、 增殖、 侵袭、 迁移、 以及最终转移及血管生 成等 (Bottaro等， Science, 1991 , 251， 802-804)。 大量研究巳表明， HGF/c-Met信号传递在恶性肿瘤的发生、 发展 及继发的转移中发挥着重要的作用， 同时与患者的不良预后密切相关 (Sattler等， Curr Oncol Rep, 2007， 9， 102-108； Mazzone等， FASEB J， 2006, 20， 1611-1621； Tmsolino等， Nature Rev, Cancer 2002, 2, 289-300)。 c-Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附， 促进细胞运动 及肿瘤新生血管的生成， 使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭转 移的能力。 在多种癌症中， c-Met和 HGF相对于周围组织呈过度表达， 如甲状腺癌、 乳腺癌、 肺癌、 胃癌、 结肠癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 肾 癌、肝癌、卵巢癌、和脑胶质瘤等 (Birchmeier等， Nat Rev Mol Cell Biol, 2003 , 4， 915-925； Otsuka等， Cancer Res, 1998， 58 , 5157-5167；
Parr等， Clin Cancer Res, 2004, 10， 202-211)。 另有研究显示， MET 基因扩增与 20%的表皮生长因子抑制剂 (如 VEGFR抑制剂、 EGFR抑制 剂)获得性耐药密切相关 (Engelman等， Science, 2007， 316, 1039-1043)。 研究发现当 VEGF和 c-Met同时被抑制时， 不但肿瘤体积减少， 其侵 袭转移也被会抑制。 因此， 开发同时靶向 VEGF信号通路和 HGF/c-Met信号通路及其 他肿瘤通路的多靶点抗肿瘤化合物可以有效改进目前的癌症治疗。 发明内容
本发明的目的是公开一类稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应 用， 以发现具有新结构类型多靶点抗肿瘤化合物， 满足临床应用的需 要。 本发明所述的稠环类类化合物， 为具有如式 (I)所示的化合物或其 药学
Figure imgf000004_0001
其中：
和 R3各自独立地选自氢、 Cw垸基、 d_5烷氧基、 氨基、 卤素、 氰基、 硝基、 取代氨基、 杂环基或取代杂环基；
其中：
所述的 烷基优选甲基、 乙基或异丙基；
所述取代氨基优选 C^垸基氨基、 吗啡啉 -N-丙基氨基、 哌啶 -4- 甲基氨基或哌嗪 -1-丙基；
所述杂环基优选吗啡啉 -1-基、 哌啶 -4-基或哌嗪 -ί-基；
所述取代取代杂环基为杂环基含有 1〜4个取代基， 取代基优选羟 基、 甲氧基、 甲基或氨基；
Υ选自 ΝΗ, 0或 S ;
选自 C或 Ν;
选自 0或丽；
Ar是 5至 7元环芳香环体系， 其任选被 0至 2个卤素取代， 所述 的 Ar优选苯基或吡啶， 其中所述苯基或吡啶中的每一个任选被 0至 2 个卤素取代；
G是基团 B-L-T， 其中：
B是 -N(R13)-、 -C(=S)-或 -C(=0)-;
L选自 -CCO)N(RI3)-、 -C(=0)Q 烷基 _C(=0)N(E °)-、 和 -C(=0)-， 其中上述 L基团的垸基是任意取代的；
T选自: -CG.5烷基、 -Co.5烷基 -Q、 -0- CQ.5烷基 -Q、 -0- .5垸基、 -C(=S)-N(R13)-C。_5烷基- Q、 -C(=0)-N(R13)-C。.5 烷基 -Q、 -C。-5 烷基 -S(0)2-Q、 -C(-S)-N(RI3)-C0-5烷基和 -C(=0)-N(Ri3)-C。_5烷基,其中每个 Cfl.5烷基是任意取代的；
优选的所述的 0为：
Figure imgf000005_0001
其中：
R13独立地选自 -H或 d.5烷基；
Q是三至十元环体系， Q任选被 0至 4个 R2Q取代， 其中所述的 R2G优选氢、卤素、三卤甲基、 -OR3. - S(OV2R3、 -S(0)2NR3R3 -C(0)OR3、 -C(0)NR3R3、 -(CH2)。.5(杂环基)、 CrC6烷基、 -(CH nP OXd-Ce烷基 )2， 其中 n是 0至 6的整数，且杂环基和 CrC6烷基是任选取代的， R3独立 地选自 -H或 ^-^的垸基； Q优选苯基、 环丙基、 异噁唑基、 环己基、 噻唑基、 吡唑基、 吡啶基、 环丁基或环戊基。 为方便理解本发明， 从式 (I)结构的化合物中， 优选了下述具体的 化合物， 但本发明的稠环类化合物不限于下述化合物：
1 -1 N-(4-((5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 -4-基)氧代)苯基) -N-(4-氟苯基) 环丙烷 -1,1-二酰胺、
I -2 N-(4-氟苯基) -N-(4-((7-甲氧基 -5H-嘧啶并 [5，4-b]吲哚 -4-基) 氧代)苯基)环丙烷 -1, 1-二酰胺、
I -3 N-(4-氟苯基) -N-(4- ((6，7-二甲氧基 -5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚- 4- 基)氧代)苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺、
I -4 N- (4-((7,8-二甲氧基 -5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚 -4-基）氧代）苯 基) -N-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二酰胺、
I -5 N-(4- ((7，8-二甲氧基 -5H-吡啶并 [3，2-b]吲哚 _4-基)氧代) -3-氟 苯基) - N-(4-氟苯基)环丙垸 - 1,1-二酰胺、
I -6 1-(4-氟苯基 )-3-(4-((7-甲氧基 -5H-吡啶并 [3，2-b]吲哚 1-4-基) 氧代)苯基)脲、
I -Ί N-(4-((7,8-二甲氧基苯并呋喃 [3 ,2-d]嘧啶 -4-基）氧代）苯 基) -N-(4-氟苯基)环丙垸 -1，1-二酰胺、 I -8 N-(4-((7,8-二甲氧基 -5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 -4-基）氨基）苯 基)- N-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺、
I -9 N-(4-((5H-嘧啶并 [5，4- b]吲哚 -4-基)氧代) -3-氟苯基) 苯基 环丙垸 -1，1-二酰胺、
I -10 N-(4-((7-氟 -5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 1-4-基)氧代)苯基) -N-(4- 氟苯基)环丙烷 -1，1-二酰胺、
I -11 N-(4-((7,8_:甲氧基 -5H-嘧啶并 [5,4- b]吲哚 1-4-基)氨基)苯 基)— 4-氟苯甲酰胺、
I -12 N-(4-((7,8-二甲氧基苯并 [4,5]噻吩 [3,2- b]嘧啶 -4-基)氧代） 苯基) -N-(4-氟苯基)环丙垸 -1,1-二酰胺、
I -13 N-(4-((7,8-二甲氧基 -5H-嘧啶并 [5,4- b]吲哚 -4-基)氧代) -3- 氟苯基 )-2-氟苯甲酰胺、
I -14 N-(4-((7,8-二甲氧基苯并呋喃 [3,2-b]嘧啶 -4-基)氧代) -3-氟 苯基) _N_(4_氟苯基） 环丙垸 -1,1-二酰胺、
I -15 N-(4-氟苯基) -N-(4- ((7-甲基 -5H-吡啶并 [3，2-b]吲哚 -4-基)氧 代)苯基)环丙垸 - 1，1-二酰胺、
I -16 1-(4-((7-氨基- 8-甲氧基 -5H-吡啶并 [3，2-b]吲哚 -4-基)氧代)苯 基) -3-环丙基脲、
I -17 N-(4氟苯基 1)-N- (4-((8-甲氧基 -7-((3-吗啡啉丙基)氨基) -5H- 吡啶并 [3,2-b]吲哚 -4-基)氧代)苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺、
1 -18 4-氟苯甲基 （4-((2-甲基 -7-吗啡啉 -5H-吡啶并 [5,4-b]吲哚 -4- 基)氨基)苯基） 氨基甲酸酯、
I -19 4-氟 -N-(5-((7_硝基 -5H-嘧啶并 [5，4- b]吲哚 -4-基)氨基)吡啶 -2- 基;!苯甲酰胺、
I -20 N-(4- (苯并呋喃 [3，2-d]嘧啶 -4-氧代) -3-氟苯基) -N-(p-甲基)环 丙烷 - l s l -二酰胺或
I -21 N_(4»((5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 -4-基)氧代) -3-氟苯基) -N-(5-甲 基吡啶 -3-基: I环丙垸 -1，1-二酰胺。 所述的式 (I)化合物或 1-1至 1-21任一化合物的盐， 为盐酸盐、 氢 溴酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐、 乳酸盐、 酒石酸盐、 鞣酸盐、 枸櫞酸盐、 三氟醋酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 对甲苯磺酸或甲磺酸 nri.。
上述化合物的结枸式见表 1。
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Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
本发明的化合物可采用方案 1 的方法进行目标化合物 II和 III的合
Figure imgf000009_0002
向化合物 3(0.15mol)、 N， N-二甲基甲酰胺 (lml)、 二氯甲烷 (15ml) 的溶液中， 室温搅拌下， 滴加二氯亚砜 (14.9g) (草酰氯或三氯氧磷)， 滴 加完毕， 加热回流 6h。 将反应液冷却至室温， 用氢氧化钠水溶液调 PH 至 7-8， 静置， 取有机相， 减压浓缩中间体 4。 在目标化合物 II的合成屮， 参考文献 ； Γ. Org. Chem, 1959, 24, 1314-1317和 Synthetic Communications, 2006, 36, 347-354, 中间体 4与 取代的芳胺 1在浓盐酸催化下， 以乙醇和水 (V/V， 1/6)为溶剂， 回流搅 拌反应过夜， 得到目标化合物 Π ; 在目标化合物 ΠΙ的合成中， 参考文 献 Bioorg. Med. Chem. Lett, 2006, 16, 5102-5106, 中间体 4与取代的苯 酚 1以 K2C03为碱， 于 60°C在 DMF溶液中搅拌反应 8 h， 得到目标化 合物 III。 本发明的化合物可采用方案 2 的方法进行目标化合物 IV和 V的合
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中间体 5在三氯氧磷和多聚磷酸中回流， 得到中间体 6。 在目标 化合物 IV 的合成 中 ， 参考文献 Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2011 ,19(2)， 939-950 , 中间体 6与取代的芳胺 1在 150。C微 波反应 15min， 得到目标化合物 IV； 目标化合物 V的合成， 参考文献 Tetrahedron Letters, 2006, 47, 5045-5048, 中间体 6与中间体 2在 Cu催 化下， 发生 Ullmann反应， 制备目标化合物 。 上述制备方法还可以进一步包括式 (I)结构的化合物与无机酸、 有 机酸反应， 冷却析出式 (I)结构的化合物的盐。 上述反应通法中的 Ri、 R2、 R3、 Y、 Ar及 G同上所述；
化合物 1、 2、 3、 5等可以通过商业渠道购买。 本发明的稠环结构化合物，具有有效的蛋白酪氨酸激酶抑制活性， 可通过对多个肿瘤信号通路的抑制来有效防治肿瘤。 体外抑酶试验表明， 本发明所述化合物， 大部分对 c-Met具有较 强的抑制作用（实施例 22)，化合物 1-2、 1-3、 1-4、 1-7、 1-8 、 1-14和 1-17， 对 c-Met的抑制活性与阳性对照药 Cabozantinib(XL-184)相当或更优。 例如， 化合物 1-3， 其活性为阳性对照药 XL-184的 4倍。 体外抑酶实验表明， 本发明所述化合物， 对 VEGFR2和 EGFR也 显示了良好抑制活性 (实施例 23)，如化合物 1-2、 1-3和 1-14对 VEGFR2 和 EGFR的抑制活性优于 XL-184。 体外抑酶实验表明， 本发明所述化合物， 对其他酪氨酸激酶如 PDGFR, FGFR-1, FLT1, FLT3, FLT4, Tie2, 和 AXL也有较好的抑制活 性 (实施例 24)，如化合物 1-3对 PDGFR, FGFR-1, FLT1, FLT3, FLT4, Tie2: 和 AXL的 IC5。抑制活性均达到 ΙΟηΜ以下， 具有多靶点抑制效果。 体外抗肿瘤细胞增殖活性试验表明， 本发明所述化合物， 对多种 肿瘤细胞均具有较强的诱导分化和抗增殖活性 (实施例 25)。其中，化合 物 1-3、 1-4、 1-7、 1-8、 1-12和 1-14, 对人甲状腺癌细胞株 SW579, 人 肾透明细胞癌皮肤转移细胞株 Caki-1、 人乳腺癌细胞株 MDA-MB-435S,人肺癌细胞株 A549和人结直肠癌细胞株 HCT- 116均 具有较高的抑制活性， 与阳性对照药 XL-184相当或更优。 例如化合物 1-3 , 对人肾癌细胞株 Caki-1、 人乳腺癌细胞株 MDA-MB-435S和人结 直肠癌细胞株 HCT-116的 IC50分别为 2.24 μΜ、 1.97 μΜ和 2.31 μΜ， 与阳性对照药 L-1S4相比， 提高了 2-3倍， 具有广谱髙效的特点。 药理试验表明， 本发明所述化合物， 对正常细胞的抑制活性很弱， 说明具有更低的毒副作用 (实施例 26)，提示本发明的稠环类类化合物对 肿瘤细胞和正常细胞的抑制增殖方面具有更好的选择性， 预示其作为 抗肿瘤药物使用时将具有更低的毒副作用。 药理试验表明， 本发明所述化合物， 动物体内毒性较低， 如化合 物 1-3、 1-4和 1-14小鼠单次灌服的 LD50均大于 2.0g/kg (实施例 27); 本发明所述化合物对 hERG钾电流抑制作用 IC50大于 10μΜ， 提示化 合物引起 QTc间期延长的副作用可能性很小， 即潜在心脏毒性小 (实施 例 28)。 药理实验表明， 本发明所述化合物具有以下有益效果：
1)本发明所述化合物具有良好的对 c-Met酶的抑制活性，并且对人 体多种肿瘤细胞均有很好的抑制效果， 具有广谱高效的特点。
2)本发明所述化合物具有多靶点抑制活性， 对 c-Met、 VEGFR-2, PDGFR, FGFR-1, FLTl, FLT3, FLT4, Tie2, 和 AXL具有良好的抑制活 性， 对于克服肿瘤细胞耐药性具有重要意义。
3)本发明所述化合物在有效抑制肿瘤细胞的同时， 对正常细胞的 抑制作用很弱， 表现出较好的选择抑制活性， 具有很好的抗肿瘤临床 应用前景。
4)本发明所述化合物， 动物体内毒性低， 对 hERG钾电流抑制作 用弱， 提示本发明所述化合物具有更小的毒副作用。 综上所述， 本发明所述的化合物具有化学结构的新颖性和很好的 理化性质， 作为抗肿瘤药物应用时， 具有多靶点的作用机制， 更强的 抗肿瘤活性， 更好的肿瘤细胞选择性及更小的毒副作用， 易于作为新 型抗肿瘤药物的使用。 本发明所述化合物可以以组合物的形式通过口服、 注射等途径施 用于需要肿瘤治疗的哺乳动物 (包括人)； 其中尤以口服方式最佳。 用药 剂量为每日 0.0001mg/kg〜200mg/kg体重。最佳剂量视个体而定， 通常 开始时剂量较小， 然后逐渐增加用量。 所述组合物包括治疗有效量的式 (I)所示的化合物或其药学上可接 受的盐和药学上可接受的载体；
所述的载体是指药学领域常规的载体， 例如： 稀释剂、 赋形剂如 水等； 粘合剂如纤维素衍生物、 明胶、 聚乙烯吡咯垸酮等； 填充剂如 淀粉等； 崩裂剂如碳酸钙、 碳酸氢钠； 另外， 还可以在组合物中加入 其他辅助剂如香味剂和甜味剂。 本发明的组合物可以制备成常规的固体制剂， 如片剂、 胶囊等， 用于口服； 也可以将其制备成注射剂等剂型用于注射。 本发明的组合物的各种剂型可以采用药学领域常规的方法进行制 备， 其中活性成分式 I 结构的化合物的含量为组合物重量的 0.1%〜 99.5% (重量比）。 本发明所述化合物是在进行一系列体外抑酶及抗肿瘤细胞增殖试 验研究后发现， 此类化合物确实具有较强的体外抑酶活性和抗肿瘤细 胞活性。 此外， 在研究中， 本新结枸化合物在具有较强酶抑制活性的 同时， 对肿瘤细胞和正常细胞也显示出特异性和选择性， 具有显著的 科学进步和深入的研究开发价值。 本发明优点在于， 所述化合物对肿瘤细胞信号转导通路具有多靶 点抑制活性， 对靶酶 c-Met、 VEGFR-2, EGFR及其他胂瘤潜在靶点 PDGFR, FGFR-1, FLT1, FLT3, FLT4, Tie2, 和 AXL等均具有较好的抑 制效果， 对多种肿瘤细胞均显示了良好的抑制活性及具有抗肿瘤细胞 耐药性的前景， 适于作为广谱、 高效和低毒抗肿瘤药物的使用。 本发明优点在于， 所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异 常而引起的疾病， 如： 肿瘤、 内分泌紊乱、 免疫系统疾病、 遗传病和 神经系统疾病有很好的疗效。 综上所述， 本发明所述的化合物作为抗肿瘤药物应用时， 具有更 好的多靶点作用机理， 抗肿瘤活性高、 选择性好及毒副作用低， 更易 于作为新型抗肿瘤药物使用， 相当于现有技术， 本发明具有新颖性、 创造性和实质的科学进步。 具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述， 但发明的实施方 式不限于此。 实施例 1
1 -1 N-(4-((5H-嘧啶并 [5,4-b】吲哚 -4-基)氧代)苯基) -N-(4-氟苯基) 环丙垸 -U-二酰胺的合成
将 5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 -4-酮 (0.62g， 3.33mmol)， 溶于 3ml三氯 氧磷， 升温至回流反应约 2h， 蒸除未反应的三氯氧磷， 将残液加至冰 水中， 饱和碳酸钠水溶液调 PH至 10左右， 乙酸乙酯萃取 3次， 合并 有机相， 依次用水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 取虑 液， 减压浓缩， 得粗品为浅黄色固体， 柱色谱分离得中间体 4-氯 -SH嘧啶并 [5,4-b]吲哚 (M-l)0.49g， 收率为 72.06%。 取 4-氯 -5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 (M-l)(1.22 g, 6 mmol)和 ^(4_氟苯 基) _N_(4_羟基苯基)环丙垸 -1，1-二酰胺 (1.57 g, 5 mmol)(M-l，)溶于 DMF 35 mL中， 向其中加入 K2CO3(2.07 g, 15 mmol) o 该反应液在氮气保护 下， 于 80°C搅拌反应 24 h。 反应结束后， 加入乙酸乙酯 100 mL稀释， 分别用水 100 mL和饱和食盐水 100 mL洗，有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩。 残余物用石油醚和乙酸乙酯 (V/V, 10:1)打浆洗涤， 得 到白色 2.17 g目标产物 1 -1， 收率： 75.1%。
ESI-MS [M+H]+: m/z 482.9
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 10.31 (s, 1H, NH), 10.11 (s,
1H， NH), 8.06 (s, 1H， pyrimidine-H), 7.10-8.01 (m, 8H， Ar-H), 5.81 (br, 2H, NH2)， 1.46 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 2
I -2 N-(4-氟苯基) -N-(4-((7-甲氧基 -5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 -4-基） 氧代)苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺的合成
按照实施例 1中间体 M-1操作方法， 以 7-甲氧基 _5H-嘧啶并 [5,4-b] 吲哚 -4-酮 (0.54g， 2.5mmol)为原料制备中间体 4-氯 -7-甲氧基 -5H-嘧啶 并 [5,4-b]吲哚 (M-2)0.48g， 收率为 82.6%。 按照实施例 1 目标产物 1 -1制备方法， 以中间体 M-2(0.28 g, 1.2 mmol)禾卩 Μ-Γ (0.31 g, lmmol)为原料， 制得 0.43g目标产物 I -2，收率： 84.9%。
ESI-MS [M+H]+: m/z 512.2
1H NM (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.09 (s, 1H, NH)， 7.78 (s, 1H, pyrimidine-H), 7.06-7.71 (m, 13H， Ar-H), 4.38 (s， 2H, Cf^NH), 3.83 (s, 3H, OC¾)， 1.46 (s, 4H, C¾CH2). 实施例 3
I -3 N-(4-氟苯基) -N- (4-((6， 7-二甲氧基 -5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 -4-基)氧代)苯基)环丙垸 -1,1-二酰胺的合成
按照实施例 1 中间体 M- 1操作方法， 以 6， 7-甲氧基 -5H-嘧啶并 [5，4_b]吲哚 -4-酮 (0.61g， 2.5mmol)为原料制备中间体 4-氯 -6， 7-二甲氧 基 -5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 (M-3)0,43g, 收率为 65%。 按照实施例 1 目标产物 1 -1制备方法， 以中间体 M-3(0.34 g, 1.2 mmol)和 Μ-Γ (0.31 g， lmmol)为原料， 制得 0.42g目标产物 I -3，收率： 78.9%。 将上述 1-3(0.25 g)溶于热的乙醇 (5 mL)中， 向其中加入甲磺酸乙醇 溶液， 加热回流 30 min后， 浓縮蒸干溶剂， 再经丙酮重结晶， 冷却析 出固体， 即为 1-3的甲磺酸盐化合物。
ESI-MS [M+H]+: m/z 542.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.12 (s, 1H, H), 7.80 (s, 1H, pyrimidine-H), 7.06-7.77 (m， 13H, Ar-H), 4.32 (s， 2H, CH2NH), 3.89 (s, 6H, OCH3)5 1.41 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 4
I -4 N-(4- ((7，8-二甲氧基 -5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚 -4-基）氧代）苯 基) -N-(4-氟苯基)环丙烷 -1，1-二酰胺的合成
将 7,8-二甲氧基 -5H-吡啶并 [3，2-b]吲哚 -4-酮 (0.24 g， 1 mmol)和 PPA(0.51 g, 1.5 mmol)溶于 P0C13 6 mL中， 回流反应过夜。 反应结束 后， 蒸干溶剂， 残余物加水 20 mL稀释， 乙酸乙酯提取 (15 mL X 3)， 水层用 I N NaOH溶液调 PH至 9~10， 乙酸乙酯提取 (10 mL χ 2)， 合并 有机层， 分别用饱和 NaHC03溶液和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 浓缩。 残余物柱层析纯化， 洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 (V/V, 5:1)， 得到 0.20 g黄色中间体 M-4， 收率 76.9%。 取中间体 M- 4(0.26 g, 1 mmol)和中间体 Μ-Γ(0.47 g， 1.5 mmol)溶 于 DMF 3 mL中， 向其中加入 Cu粉 (6.1 mg, 0.1 mmol)和 Cs2CO3(0.98 g,
3 mmol), 置于微波反应器中， 功率设定 60 W, 于 100°C搅拌反应 10 min。 反应结束后， 过滤， 蒸干溶剂， 搅拌下缓慢滴加水 10 mL， 析出 固体， 柱层析纯化， 洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 (V/V, 1:1), 得到 0.45g 目标产物 1 -4， 收率： 83.3%。
ESI-MS [M+H]÷: m/z 541.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δρρπι: 10.20 (s, 1H, NH)， 8.38 (s， 1H, pyridine-H), 7.06-7.77 (m, 14H)， 4.40 (s, 2H, CHsNH), 3.85 (s, 6H, OCH3), 1.40 (s, 4H， CH2CH2). 实施例 5
I -5 N-(4-((7，8-二甲氧基 -5H-吡啶并 [3，2-b]吲哚 _4-基)氧代) -3-氟 苯基) -N_(4_氟苯基)环丙烷 -1，1_二酰胺的合成
按照实施例 4目标产物 I -4制备方法， 中间体 M- 4(0.26 g, 1 mmol) 和中间体 N-(3-氟 -4-羟基苯基) -N-(4-氟苯基） 环丙垸 -1,1-二酰胺 (M-2')(0-50 g, 1.5 mmol)为原料制备 0.36g目标产物 I -5，收率： 64.3%。 ESI-MS [M+H]+: m/z 541.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.09 (s, 1H， NH), 8.30 (s， lHf pyridine-H), 7.06〜7.71 (m, 1 1H, Ar-H), 4.38 (s， 2H, CHsNH), 3.83 (s, 6H, OCH3), 1.46 (s， 4H, CH2CH2), 实施例 6
I -6 l-(4-氟苯基 )-3-(4-((7-甲氧基 -5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚 1-4-基) 氧代)苯基)脲的合成
按照实施例 4目标产物 I -4制备方法， 中间体 4-氯 -7-甲氧基 -5H- 吡啶并 [3，2-b]吲哚 (M-6)和中间体 1-(4-氟苯基 )-3-(4-羟基苯基)脲 (Μ-3 ') 为原料制备目标产物 1 -6， 收率： 77.9%。 将上述 1-6(0.25 g)溶于热的乙醇 (5 mL)中， 向其中加入苹果酸 (0.1 g), 加热回流 30 nxin后， 浓缩蒸干溶剂， 再经乙醇重结晶， 冷却析出 固体， 即为 1-6的苹果酸盐化合物。
ESI-MS [M+H]+: m/z 457.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.1 (s, 1H, NH), 8.36 (s, 1H, pyridine-H), 7.06〜7.98 (m, 12H, Ar-H), 6.25(s, 2H， CONH),4.25(s, 2H, CH2丽)， 3.81 (s, 3H, OCH3) 实施例 7
I -7 N-(4-((7,8-二甲氧基苯并呋喃 [3，2-d]嘧啶 -4-基）氧代）苯 基) -N-(4-氟苯基)环丙烷 -1，1-二酰胺的合成
按照实施例 1 目标产物 I -1制备方法， 以中间体 4-氯 -7，8-二甲氧 基苯并呋喃 [3,2-d]嘧啶 M-7 和 M-1 '为原料， 制得目标产物 1 -7， 收 率： 80.1%。 将上述目标产物 1-7(0.25 g)溶于热的乙醇 (5 mL)中，缓慢滴加浓硫 酸 (98%)0.1 mL， 浓縮蒸干溶剂， 再经乙醇重结晶， 冷却析出固体， 即 为 1-7的硫酸盐化合物。 ESI-MS [M+H]+: m/z 543.1
1H NM (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 7.80(s, 1H, pyrimidine-H), 7.09-7.79 (m, 13H， Ar-H), 4.35 (s, 2H, CHjNH), 3.80 (s, 6H, OCH3), 1.41 (s， 4H， CH2CH2). 实施例 8
1 -8 N-(4-((7, 8-二甲氧基 -5H-嘧啶并 [5，4-b]吲哚 -4-基）氨基）苯 基) -N-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二酰胺的合成
取中间体¾4_3(2.63 lO mmol)和 N- (4-氨基苯基) -N-(4-氟苯基） 环 丙烷 -1,1-二酰胺 (Μ-8，)(4·07 g, 13 mmol)溶于乙醇： 7j (V/V, 1:6)30 mL 中， 向其中加入浓盐酸 0.5 mL， 升温至 100°C， 回流反应 8 h。反应结 束后， 冷却至室温， 析出白色固体， 抽滤， 滤饼用水洗后， 加入饱和 NaHC03: EtOAc(V/V, 1:1)的混合溶液 140 mL。 搅拌 30 min后， 分层， 有机层用饱和氯化钠溶液洗后， 干燥， 过滤， 浓缩， 得 4.11 g灰白色 固体 I -8， 收率 76.1%。
ESI-MS [M+H]+: m/z 541.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.12 (s, 1H,丽)， 7.80 (s, 1H, pyrimidine-H), 7.06-7.77 (m, 13H, Ar-H), 4.32 (s, 2H, CHzNH), 4.01 (s， 1H, NH), 3.89 (s, 6H, OCH3), 1.41 (s， 4H, CH2CH2). 实施例 9
I -9 N-(4-((5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚- 4-基)氧代) -3_氟笨基) -N-苯基 环丙垸 -1,1-二酰胺的合成
按照实施例 1目标产物 I -1制备方法， 以中间体 M-1和 N-(3-氟 -4- 羟基苯基) -N-苯基环丙烷 -1,1-二酰胺 (Μ-9')为原料， 制得目标产物 Ϊ -9， 收率： 84.9% 将上述 1-9(0.25 g)于 4 mol/L盐酸 /乙醇 (5 mL)中加热溶解， 浓缩蒸 干溶剂， 再经乙醇重结晶， 冷却析出固体， 即为 1-9的盐酸盐化合物。
ESI-MS [M+H]+: m/z 482.7 Ή NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.30 (s, IH, NH), 10.01 (s, IH, NH), 8.11 (s， IH, pyrimidine-H), 7.09^8.23 (m, 8H, Ar-H), 5.83 (br, 2H,丽 2), 1.42 (s， 4H, CH2CH2). 实施例 10
I -10 N_(4-((7-氟- 5H-嘧啶并 [5,4-b]吲垛 1-4-基)氧代)苯基) - N-(4- 氟苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺的合成
按照实施例 1 目标产物 I -1制备方法， 以中间体 4-氯 -7-氟 -5H-吡 啶 [5，4-b]吲哚 (M-10)和 M- Γ为原料， 制得目标产物 1 -10， 收率： 45.2%。
ESI-MS [M+H]+: m/z 500.1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.30 (s, 1H， NH), 10.09(s, IH, NH), 8.06 (s, IH, pyrimidine-H), 7.10〜8.01 (m, 7H, Ar-H), 5.81 (br, 2Hf NH2), 1.46 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 11
I -11 N-(4-((7,8-二甲氧基- 5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 1-4-基)氨基)苯 基) -4-氟苯甲酰胺的合成
按照实施例 8 目标产物 1 -8 制备方法， 以中间体 M-3 和中间体 N-(4-氨基苯基) -4-氟苯甲酰胺 Μ_11 '为原料， 反应制备目标产物 I -11 , 收率： 89.0%
ESI-MS [M+H]+: m/z 458.1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.12 (s, IH, NH), 9.15 (s， IH, CONH),7.80 (s, 1H， pyrimidine-H), 7.06-7.77 (m, 11H, Ar-H),4.05(s, IH, NH),3.89 (s, 6H, OCH3). 实施例 12
I -12 N-(4-((7,8-二甲氧基苯并 [4,5]噻吩 [3，2- b]嘧啶 -4-基)氧代） 苯基)—N_(4-氟苯基)环丙垸 -1,1-二酰胺的合成
按照实施例 4目标产物 I -4制备方法， 中间体 4-氯 -7,8-二甲氧基 苯并 [4,5]噻吩 [3，2-b]嘧啶 (M-12)和 Μ-Γ为原料制备目标产物 I -12， 收 率： 61.32%。
ESI-MS [M+H]+: m/z 558.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 8.54 (s, 1H, pyridine-H), 7.06-7.71 (m， 1 1H， Ar-H), 4.39 (s， 2H, CHaNH), 3.83 (s， 6H, OCH3), 1.42
(s, 4H, CH2CH2). 实施例 13
1 -13 N-(4-((7，8-二甲氧基 -5H-嘧啶并 [5,4- b]吲哚 -4-基)氧代) - 3- 氟笨基 )-2-氟苯甲酰胺的合成
按照实施例 1 目标产物 I -1制备方法， 以 M-3和 2-氟 -N- (3-氟 -4- 羟基苯基)苯甲酰胺 M-13'为原料， 制得目标产物 1 -13 , 收率： 79.1%。
ESI-MS [M+H]+: m/z 477.3
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Sppm: 10.12 (s, 1H, NH)， 9.15 (s， 1H, 丽)， 7.80 (s, 1H, pyrimidine-H), 7.06-7.77 (m, 9H, Ar-H), 3.89 (s, 6H,
OCH3) 实施例 14
I -14 N-(4-((7，8-二甲氧基苯并呋喃 [3,2-b]嘧啶 -4-基)氧代) -3-氟 苯基) -N-(4-氟苯基） 环丙烷 -1,1-二酰胺的合成
按照实施例 4目标产物 1 -4制备方法， 中间体 4-氯 -7,8-二甲氧基 苯并呋喃 [3，2-b]吡啶 (M-14)和 M-5'为原料制备目标产物 1 -14， 收率： 61.32%。 将上述 1-14(0.15 g)溶于热的乙醇 (5 mL)中， 向其中加入甲磺酸乙 醇溶液， 加热回流 30 min后， 浓缩蒸干溶剂， 再经丙酮重结晶， 冷却 析出固体， 即为 1-14的甲磺酸盐化合物。
ESI-MS [M+H]+: m/z 560.2
lU NMR (400MHz, D SO-d6) Sppm: 8.33(s, 1H, pyridine-H), 7.06-7.71 (m， 11H, Ar-H), 4.38 (s, 2H, CI^NH), 3.83 (s, 6H, OCH3), 1.46 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 15
I -15 N-(4-氟苯基) -N-(4-((7-甲基- 5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚 -4-基)氧 代)苯基)环丙烷 -1，1-二酰胺的合成
按照实施例 4目标产物 I -4制备方法， 中间体 4-氯- 7_甲基 -5H-吡 啶并 [3，2-b]吲哚 (M-15)和 Μ-Γ为原料制备目标产物 1 -15， 收率： 78.2%。
ESI-MS [M+H]+: m/z 496.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6ppm: 10.20 (s， 1H,丽)， 8.38 (s, 1H， pyridine-H), 7.06-7.77 (m， 14H), 4.40 (s, 2H, CHaNH), 2.34 (s,3H, -CH3), 1 ,40 (s, 4H， CH2CH2). 实施例 16
I -16 l-(4- ((7-氨基 -8-甲氧基 -5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚 -4-基)氧代)苯 基) -3-环丙基脲的合成
按照实施例 4目标产物 I -4制备方法， 中间体 4-氯 -8-甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b]吲哚 -7-氨基和 1-环丙基 -3-(4-羟基苯基)脲为原料， 制备 目标产物 1 -16， 收率： 39.0%。
ESI-MS [M+H]+: m/z 404.1
lH NMR (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 10.01 (s， 1H, NH), 8.41 (s, 1H, pyridine-H), 6.80-7.45 (m,7H)， 6.27(ss2H,-NH2), 6.01 (s, 2H, Ci^NH), 3.34 (s,3H, -OC¾), 2.40 (s, 1¾ CH2CH2), 0.57(m,4H) 实施例 17
I -17 N-(4氟苯基 l)-N-(4-((8-甲氧基 -7-((3-吗啡啉丙基)氨基) -5H- 吡啶并 [3,2-b]吲哚- 4-基)氧代)苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺的合成
按照实施例 4 目标产物 1 -4 制备方法， 中间体 4-氯 -8-甲氧基 •N-(3-吗啡啉丙基) -5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚 -7-氨基和 Μ-Γ为原料， 制备 目标产物 1 -17， 收率： 67.1%。 ESI-MS [M+H】+: m/z 653.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Sppm: 10.20 (s, 1H， NH), 8.38 (s, 1H? pyridine-H), 7.06-7.77 (m， 12H), 4.40 (s, 2H, CHbNH), 3.85 (s, 3H, OCH3),3.65(s,4H), 2.36(s,4H), 2.06(m,6H), 0.87 (s， 4H, CH2CH2). 实施例 18
I -18 4-氟苯甲基 （4-((2-甲基 -7-吗啡啉 -5H-吡啶并 [5，4-b]吲哚 -4- 基)氨基)苯基） 氨基甲酸酯的合成
按照实施例 8 目标产物 1 -8制备方法， 以中间体 4-(4-氯 -2-甲基 -5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 -7-基)吗啡啉和中间体 4-氟苯基 (4-氨基苯基)氨 基甲酸酯为原料， 反应制备目标产物 1 -18， 收率： 49.0%。 将上述目标产物 1-18(0.15 g)溶于热的乙醇 (5 mL)中， 缓慢滴加浓 硫酸 (98%)0.1 mL， 浓缩蒸干溶剂， 再经乙醇重结晶， 冷却析出固体， 即为 1-18的硫酸盐化合物。
ESr-MS [M+Hj+: m z 523.1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Sppm: 10.12 (s， 1H， NH), 9.15 (s, 1H, CONH),7.80 (s, 1H, pyrimidine-H), 7.06-7.77 (m, 10H, Ar-H), 4.65(s,2H),4.05(s, 1H, NH), 3.65(s,4H),2.44(s;3H),3.18(s,4H) 实施例 19
1 -19 4-氟 -N-(5-((7-硝基 -5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 -4-基)氨基)吡啶 -2- 基)苯甲酰胺的合成
按照实施例 8目标产物 I -8制备方法， 以中间体 4-氯 -7-硝基 -5H- 嘧啶并 [5,4-b]吲哚和中间体 N-(5-氨基吡啶 -2-基) -4-氟苯甲酰胺为原 料， 反应制备目标产物 1 -19， 收率： 76.2%。
ESI-MS [M+H]+: m/z 444.1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Sppm: 10.12 (s， 1H, NH), 9.15 (s, 1H, CONH),7.80 (s, 1H, pyrimidine-H) 5 7.17-7.77 (m， 8H, Ar-H), 6.72(m,2H),4.01(s, 1H， NH), 实施例 20
I -20 N-(4- (苯并呋喃 [3，2-d]嘧啶 -4-氧代) -3-氟苯基) -N-(p-甲基)环 丙烷 -1,1-二酰胺的合成
按照实施例 1 目标产物 1 -1 制备方法， 以中间体 4-氯苯并咲喃 [3，2- d]嘧啶和 N- (3-氟- 4-羟基苯基) -N-(p-甲基） 环丙烷 -1,1-二酰胺为原 料， 制得目标产物 1 -20， 收率： 35.2%。
ESI-MS [M+H]+: m/z 497.1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Sppm: 7.80(s, 1H, pyrimidine-H), 7.09-7.79 (ra, 13H, Ar-H), 4.35 (s, 2H, CH2NH), 2.34 (s, 3H)， 1.41 (s, 4H, CH2CH2). 实施例 21
I -21 N-(4-((5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 -4-基)氧代) -3-氟苯基) -N-(5-甲 基吡啶 -3-基） 环丙烷 -1，1-二酰胺的合成
按照实施例 1 目标产物 1 -1制备方法， 以中间体 4-氯 -5H-嘧啶并 [5，4-b]吲哚和 N-(3-氟 -4-羟基苯基) -N-(5-甲基吡啶 -3-基） 环丙烷 -1,1-二 酰胺为原料， 制得目标产物 1 -21， 收率： 20.1%。 将上述 1-21(0.10 g)溶于热的乙醇 (5 mL)中， 向其中加入甲磺酸乙 醇溶液， 加热回流 30 min后， 浓縮蒸干溶剂， 再经丙酮重结晶， 冷却 析出固体， 即为 1-21的甲磺酸盐化合物。
ESI-MS [M+HJ+: m/z 497.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δρραι: 10.12 (s, 1H, 丽)， 9.34 (s, 1H), 8.34 (ra, 3H),7.93(s, 1H, pyrimidine-H), 7.09〜7.79 (m,6H, Ar-H), .35 (s, 2H， CH2NH), 2.31 (s, 3H), 1.41 (s， 4H, CH2CH2). 实施例 22
化合物体外对 c-Met酶抑制活性试验：
选用 Millipore出品的 MET enzyme(Cat: 14-526)试剂盒测试化合物 对 c-Met的抑制活性，实验操作参照试剂盒说明书进行。首先测试 10 μΜ 和 Ι μΜ两个浓度下， 化合物对 c-Met酶的抑制百分率， 选取酶抑制活 性较好的化合物继续进行抑酶 IC5。测试。 实验结果见表 2 表 2 化合物对 c-Met体外抑酶试验活性结果
f. c-Met % Inhibition Rate c-Met 1
10 μΜ 1 μΜ IC50(nM)
XL- 184 100.12 100.6 60.9
1-1 92.51 90.19 351.6
1-2 99,99 99.79 75.8
1-3 100.15 100.02 15.7
1-4 104.17 99.59 45.6
1-5 90.89 89.63 481.4
1-6 89.49 42.35 NT
1-7 102.08 100.40 29.3
1-8 100.13 100.05 25.0
1-9 98.64 99.39 180.4
1- 10 90.69 64.21 NT
1-1 1 60.29 30.48 NT
1-12 65.91 34.69 NT
1-13 96.83 82.49 200.9
1-14 100.11 100.09 24.6
1-15 97.65 87.34 145.2
1-16 105.06 100.40 59.3
1-17 100.34 100.05 55.0
1-18 96.64 96.37 160.4
1-19 90.67 64.51 NT
1-20 60.59 30.46 NT
1-21 65.71 34.67 NT
NT: not tested 从上表 2可见， 进行测试的本发明化合物对 c-Met酶具有较强的 抑制活性， 其中， 部分化合物如 1-2、 1-3、 1-4、 1-7、 1-8、 1-14和 1-17， 对 oMet的抑制活性与阳性对照药 Cabozantinib(XL-184， III期临床药) 相当或更优。 实施例 23
部分化合物体外对 VEGFR2和 EGFR酶抑制活性试验：
选取体外对 c-Met 抑制活性较好的部分化合物， 进行其体外对 VEGFR2和 EGFR的酶抑制活性试验。分别选用 Sigma出品的 VEGFR2 enzyme(Cat: K2643)试剂盒和 Invitrogen出品的 EGFR(Cat: PV3872)试剂 盒进行化合物对 VEGFR2和 EGFR的抑酶 IC5。测试， 实验操作参照试 剂盒说明书进行。 实验结果见表 3。 表 3 部分化合物对 VEGFR2和 EGFR体外抑酶试验活性结果
IC50
编号 VEGFR2 EGFR
(nM) (μ )
XL- 184 74.8 >10
1-2 60.40 3.42
1-3 70.05 3.56
1-4 99.39 2.31
1-7 190.5 1.21
1-8 150.4 1.03
1-14 70.8 0.86
1-17 80.9 2.98 从上表 3可见， 进行测试的本发明化合物对 VEGFR2和 EGFR也 显示了良好抑制活性，且其抑制活性与阳性对照药 XL-184相当或更优， 尤其对 EGFR抑制活性显著 (iC5。>10 μΜ)。其中，化合物 1-2、 1-3和 1_14 对三个靶酶 c-Met、 VEGFR2 和 EGFR 的抑制活性优于阳性对照药 XL- 184。 实施例 24
部分化合物体外对 PDGFR, FGFR-1, FLTl, FLT3, FLT4, Tie2的酶 抑制活性试验：
选取化合物 1-3进行其体外 PDGFR, FGFR-1, FLTl, FLT3, FLT4, Tie2 的酶抑制活性试验。 分别选用 ELISA 出品的 PDGFR, FGFR-1, FLTl, FLT3, FLT4， Tie2试剂盒进行化合物抑酶 IC5。测试， 实验操作参 照试剂盒说明书进行。 实验结果见表 4。 表 4化合物 1-3对 PDGFR, FGFR-1, FLTl, FLT3, FLT4, Tie2体外 抑酶试验活性结果
IC50(nM)
编号
PDGFR FGFR-1 FLTl FLT3 FLT4 Tie2
1-4 4.1 3.2 7.90 8.1 9.6 2.1 从表 4 可以看出， 本发明所述化合物 1-3， 对其他酪氨酸激酶如 PDGFR, FGFR-1, FLTl, FLT3, FLT4, Tie2, 和 AXL也有较好的抑制活 性， PDGFR, FGFR-1, FLTl, FLT3, FLT4, Tie2, 和 AXL的 IC5Q抑制 活性均达到 ΙΟηΜ以下， 具有多靶点抑制效果。 实施例 25
本发明化合物的肿瘤细胞体外抑制活性试验测定- 测定本发明化合物对 SW579(人甲状腺癌细胞株)、 Caki-1(人肾透 明细胞癌皮肤转移细胞株)、 MDA-MB-435S (人乳腺癌细胞株)、 A549(人 肺癌细胞株)和 HCT-116(人结直厫癌细胞株)的活性， 其 iC5Q值通过 CCK-8法 (Cat# CK04-13， Dojindo)测得， 选择 XL- 184为对照药物。 具 体结果如表 5(单位为： μΜ): 表 5 本发明化合物对肿瘤细胞的体外抑制活性 编号 SW579 Caki-1 MDA-MB-435S A549 HCT-116
XL- 184 4.29 6.26 >100 8.61 5.50
1-2 18.94 46.81 4.89 13.15 26.79
1-3 3.79 2.24 1.97 3.78 2.31
1-4 4.50 3.64 2.18 7.67 3.53
1-5 10.34 14.81 1.31 10.49 1 1.15
1-7 3.81 2.43 2.08 4.05 2.69
1-8 4.50 3.64 2.18 7.67 3.53
1-12 4.45 3.52 2.86 5.44 3.42
1-14 6.24 5.72 3.01 5.67 3.56 从上表 5可见， 进行测试的本发明部分化合物显示了良好的体外 抗肿瘤细胞增殖活性， 部分化合物抗肿瘤细胞增殖活性优于阳性对照 药 XL-184, 化合物尤其对 MDA-MB-435S人乳腺癌抗增殖活性明显。 其中， 化合物 1-3、 1-4、 1-7、 1-8、 1-12和 1-14， 对人甲状腺癌细胞株 SW579 , 人肾透明细胞癌皮肤转移细胞株 Caki-1、 人乳腺癌细胞株 MDA-MB-435S> 人肺癌细胞株 A549和人结直肠癌细胞株 HCT-116均 具有较高的抑制活性， 与阳性对照药 XL-184相当或更优。 例如化合物 1-3 , 对人肾癌细胞株 Caki-1、 人乳腺癌细胞株 MDA-MB-435S和人结 直肠癌细胞株 HCT-116的 IC5。分别为 2.24 μΜ、 1.97 μΜ和 2.31 μΜ， 与阳性对照药 XL- 184相比， 提高了 2-3倍。 实施例 26
化合物对正常细胞体外抑制活性试验测定：
测定本发明化合物对 MRC-5人胚肺成纤维细胞的活性， IC5。值通 过 CCK-8法 (Cat# CK04-13 , Dojindo)测得。选择 XL-184为阳性对照药 物进行正常细胞株的体外抑制活性 IC5Q测试。 具体结果如下 (单位为： μΜ): 表 6 本发明化合物及对照药物对正常细胞的体外抑制活性
编号 MRC-5
XL- 184 58.2
1-3 178.5
1-4 >300
1-7 >300
1-8 190.7
1-12 260.2
1-14 >300 从上表 6可以看出， 进行测试的本发明化合物对正常细胞的抑制 活性较弱， 具有更低的毒副作用， 说明本发明的稠环类化合物对肿瘤 细胞和正常细胞的抑制增殖方面具有更好的选择性， 预示其作为抗肿 瘤药物使用时将具有更低的毒副作用， 易于作为肿瘤药物使用。 实施例 27
急性毒性试脸：采用张均田主编的〈〈现代药理实验方法〉〉 (北京医科 大学、 中国协和医科大学联合出版社， 1998年出版)报道的方法， 初步 筛选，经用 Bliss法统计（《实用药物制剂技术》，人民卫生出版社， 1999 年出版)，化合物 1-3、1-4和 1-14小鼠单次灌服的 LD5()分别为 2.09 g/kg、 2.74g/kg和 2.34g/kg。 实施例 28
human Ether-a-go-go Related Gene(hERG)钾通道影响实验：受试化 合物和阳性对照药均用 DMSO 溶解， 配置成 10mM或 100mM 的浓 缩液， 临用时用细胞外液稀释至不同浓度。 检测方法： 稳定表达 hERG 的 CHO细胞， 在室温下用全细胞膜片钳技术记录 ERG钾通道电流。 尖端电阻为 1- 4ΜΩ左右的玻璃微电极连接至 Axon 200A膜片钳放大 器。 钳制电压和数据记录由 clampex 9.2软件经 Axon DigiData 1322A A/D 转换器通过电脑控制， 细胞钳制在 -80mV， 诱发 hERG 钾电流 (IhERG)的步阶电压从 -80mV给予一个 2s的去极化电压到 +20mV， 再 复极化到- 40mV， 持续 4s后回到 -80mV。 分别在给药前后给予此电压 步阶诱发出 hERG钾电流。 不同药物浓度对 hERG钾电流的抑制程度用以下公式计算: 抑制率％
Figure imgf000029_0001
其中，抑制率代表药物对 I hERG的抑制程度， IhE G-Dru和 IhERG 分别表示在加药后和加药前 ihERQ的幅度。 表 Ί化合物对 hERG抑制作用
编号 Ι。50(μΜ)
1-3 >10
1-4 >10 实验结果表明： 化合物 1-3和 1-4对 hERG钾电流抑制作用 IC50大 于 ί0μΜ，提示化合物引起 QTc间期延长的副作用可能性很小， 即潜在 心脏毒性小。 实施例 29
片剂： 任一选自 1-1至 1-21的化合物 lOOmg 蔗糖 150mg
玉米淀粉 38mg 硬脂酸钙 2mg
制备方法： 将活性成分 1-1至 1-21任一化合物与蔗糖、 玉米淀粉 混合， 加水湿润， 搅拌均匀， 干燥， 粉碎过筛， 加入硬脂酸钙， 混合 均匀， 压片。 每片重 290 mg, 活性成分含量为 100 mg。 实施例 30
注射剂： 任一选自 1-1至 1-21的化合物 15mg 注射用水 80mg 制备方法. · 将活性成分 1-1至 1-21任一化合物溶解于注射用水， 混合均匀， 过滤， 将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中， 每 瓶 95 mg， 活性成分含量为 15 mg/瓶。 上述实施例为本发明较佳的实施方式， 但本发明的实施方式并不 受上述实施例的限制， 其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下 所作的改变、 修饰、 替代、 组合、 简化， 均应为等效的置换方式， 都 包含在本发明的包含范围之内。

Claims

1. 稠环化合物， 其特征在于， 为具有如式 (I)所示的化合物或其药 学上
权
Figure imgf000031_0001
其中:
Ri 和 R3各自独立地代表氢、 Cw烷基、 垸氧基、 氨基、 卤素、 氰基、 硝基、 取代氨基、 杂环基或取代杂环基；
Y选自 NH, 0或 S ;
X,选自 C或 N;
X2选自 O或 NH;
书
Ar是 5至 7元环芳香环， 其任选被 0至 2个卤素取代， 所述的 Ar优选苯基或吡啶， 其中所述苯基或吡啶中的每一个任选被 0至 2个 卤素取代；
G是基团 B-L-T,
其中-
B是 -N(R13)-、 -C(=S)-或 -C( 0)-；
L选自 -C(=0)N(R13)-、 -。(=0)Ο 烷基 -C(=0)N(R13)-、 和 -C(=0)-， 其中上述 L基团的烷基是任意取代的；
T选自： -Co_5綜基、 _C0_5烧基 -Q、 -O-C0_5綜基 -Q、 -O-C0-5焼基、 -C(=S)-N(R13)-C。.5烷基 -Q、 -C(=0)-N(R13)-C。_5 烷基 -Q、 -C。.5烷基 -S(0)2-Q、 -C(=S)-N(R13)-C0-5烷基和 -C(=O)-N(R13)-C0-5烷基， 其中每个 Q)_5垸基是任意取代的；
Q是三至十元环体系， Q任选被 0至 4个 R2Q取代， 其中， R20为 氢、 卤素、 三卤甲基、 -OR3、 -S(O)0.2R3、 -S(0)2NR3R3、 -C(0)OR3、 -C(0)NR3R3、 -(CH2)。.5(杂环基)、 d-C6垸基、 -(CH2)nP(=0)(CrC6烷基 )2， 其中 n是 0至 6的整数，且杂环基和 CrC6垸基是任选取代的， R3独立 地选自 -11或^-€6的垸基。
2. 根据权利要求 1 所述的稠环化合物， 其特征在于， 所述的 Ar 是苯基或吡啶， 其中所述苯基或吡啶中的每一个任选被 0至 2个卤素 取代。
3. 根据权利要求 1 所述的稠环化合物， 其特征在于， 、 和 各自所代表的 d_5烷基为甲基、 乙基或异丙基。
4. 根据权利要求 1 所述的稠环化合物， 其特征在于， 、 R2和 R3各自所代表的取代氨基为 Cw烷基氨基、 吗啡啉 -N-丙基氨基、 哌啶 -4-甲基氨基或哌嗪 -1-丙基。
5. 根据权利要求 1 所述的稠环化合物， 其特征在于， 、 和 R3各自所代表的杂环基为吗啡啉 -1-基、 哌啶 -4-基或哌嗪 -1-基。
6. 根据权利要求 1 所述的稠环化合物， 其特征在于， 、 R2和 各自所代表取代杂环基为杂环基含有 1〜4个取代基，取代基为羟基、 甲氧基、 甲基或氨基。 要求 合 ，所述的 G为:
0 或
Figure imgf000032_0001
其中：
R13独立地选自 -H或 C^烷基。
8. 根据权利要求 1所述的稠环化合物， 其特征在于， Q为苯基、 环丙基、 异噁唑基、 环己基、 噻唑基、 吡唑基、 吡啶基、 环丁基或环 戊基。
9. 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， Rt、 R2各自独立地选 自氢、 C d_5烷氧基、 氨基、 卤素、 取代氨基或杂环基；
R3是氢；
Y选自 NH， O或 S;
选自 C或 N;
X2选自 O或 NH;
Ar是任选被 0至 2个卤素取代的苯基； G选自
Figure imgf000033_0001
其中：
R13是 H;
Q任选被 1或 2个独立选择的 R2Q取代的苯基，其中每个 R2G独立 地选自： -P(=0)(Me)2、 甲基、 卤素、 三卤甲基、 甲氧基、 -C(0)N¾、 杂环基、 -COOH、 -S02NH2、 -C(-0)NH2. -COOMe、 -C(0)N(H
-C(0)N(Me)2和 -S02 Me，或 Q是被甲基取代的吡唑基，或 Q是环丙基、 环丁基， 或 Q是被甲基取代的异噁唑基。
10. 稠环化合物， 其特征在于， 为下述化合物或其盐：
I -1 N-(4-((5H-嘧啶并 [5，4-b]吲哚 -4-基)氧代)苯基) -N-(4-氟苯基) 环丙垸 -1,1-二酰胺、
I -2 N-(4-氟苯基) -N-(4-((7-甲氧基 - 5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 -4-基） 氧代)苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺、
I -3 N-(4-氟苯基) -N-(4-((6，7-二甲氧基 -5H-嘧啶并 [5，4-b]吲哚 -4- 基)氧代)苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺、
I -4 N-(4-((7,8-二甲氧基- 5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚 -4-基）氧代）苯 基) _N 4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二酰胺、
I -5 N-(4-((7，8-二甲氧基 -5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚 -4_基)氧代) -3-氟 苯基) -N_(4-氟苯基)环丙烷 -i，i—二酰胺、
I -6 1- (4-氟苯基 )-3-(4-((7-甲氧基 -5H-吡啶并 [3，2- b]吲哚 1-4-基) 氧代)苯基)脲、
I -7 N-(4- ((7，8-二甲氧基苯并呋喃 [3,2-d]嘧啶- 4-基）氧代）苯 基) -N-(4-氟苯基)环丙烷 -1，1-二酰胺、
I -8 N-(4-((7,8-二甲氧基 -5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 -4-基）氨基）苯 基) -N-(4-氟苯基)环丙垸 -1，1-二酰胺、
I -9 N-(4- ((5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 -4-基)氧代) -3-氟苯基) -N-笨基 环丙垸 -1,1-二酰胺、
I -10 N-(4-((7-氟 -5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 1-4-基)氧代)苯基) -N-(4- 氟苯基)环丙烷 -1，1-二酰胺、
I -11 N-(4-((7，8-二甲氧基 -5H-嘧啶并 [5，4-b]吲哚 1-4-基)氨基)苯 基) -4-氟苯甲酰胺、
I -12 N- (4-((7，8-二甲氧基苯并 [4,5]噻吩 [3,2-b]嘧啶 -4-基）氧代） 苯基) _N_(4_氟苯基)环丙烷- 1 ; 1—二酰胺、
I -13 N- (4-((7，8-二甲氧基 -5H-嘧啶并 [5，4-bJ吲哚 -4-基)氧代) -3- 氟苯基 )-2-氟苯甲酰胺、
1 -14 N-(4-((7,8-二甲氧基苯并呋喃 [3,2-b]嘧啶 -4-基)氧代) -3-氟 苯基) -N-(4-氟苯基） 环丙烷 -1,1-二酰胺、
I -15 N-(4-氟苯基)- N-(4-((7-甲基 -5H-吡啶并 [3，2-b]吲哚 -4-基)氧 代)苯基)环丙垸 -1,1-二酰胺、
I -16 1-(4-((7-氨基 -8-甲氧基 - 5H-吡啶并 [3，2- b]吲哚 -4-基)氧代)苯 基) -3-环丙基脲、
I -17 N-(4氟苯基 1)-Ν-(4-((8-甲氧基 -7-((3-吗啡啉丙基)氨基) -5H- 吡啶并 [3,2-b]吲哚 -4-基)氧代)苯基)环丙垸 -1,1-二酰胺、
1 -18 4-氟苯甲基 （4-((2-甲基 -7-吗啡啉 -5H-吡啶并 [5,4-b]吲哚 -4- 基)氨基)苯基） 氨基甲酸酯、
I -19 4-氟 -N-(5-((7-硝基 -5H-嘧啶并 [5,4-b]吲哚 -4-基)氨基)吡啶 _2- 基)苯甲酰胺、
I -20 N-(4- (苯并呋喃 [3,2-d]嘧啶 -4-氧代) -3-氟苯基) -N-(p-甲基)环 丙烷 -1，1-二酰胺、
I -21 N-(4-((5H-嘧啶并 [5,4-b]i§l哚斗基)氧代) -3-氟苯基) -N-(5-甲 基吡啶 -3-基)环丙烷 -1，1-二酰胺。
11. 根据权利要求 1〜10任一项所述的稠环化合物， 其特征在于， 所述可药用盐为盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐、 乳酸盐、 酒石 酸盐、 鞣酸盐、 掏櫞酸盐、 三氟醋酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 琥珀 酸盐、 对甲苯磺酸或甲磺酸盐。
12. 根据权利要求 1〜11 任一项所述的稠环化合物在制备治疗癌 症及与分化或增殖相关的疾病药物中的应用。
13. 一种药物组合物， 其特征在于， 包括治疗有效量的 1〜11 任 一项所述的稠环化合物和药学上可接受的载体。
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