CN109134480A - 一种新型4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其应用 - Google Patents

一种新型4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种新型4‑苯氨基苯并呋喃并[2,3‑d]嘧啶类化合物及其应用。通式(I)所示的4‑苯氨基苯并呋喃并[2,3‑d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药具有抗肿瘤作用。实验证明，本发明所涉及的4‑苯氨基苯并呋喃并[2,3‑d]嘧啶类化合物对人肺腺癌细胞A549、人大细胞肺癌细胞H460和Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975(含有高表达的T790M/L858R双突变的EGFR)具有良好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

一种新型4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其 应用
技术领域
本发明属医药领域，具体涉及通式(I)所示的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
癌症，亦称恶性肿瘤，是严重危害人类健康的常见病和多发病。2015年全球有880万人死于癌症，约占全球死亡人数的六分之一。预计到2030年全球将有2140万新增病例，死亡人数将达到1320万人。恶性肿瘤的治疗是一个世界性的难题，极大危害人类的生命健康。因此，对癌症的治疗显得尤其紧迫。
含氮原子的杂环化合物在新药设计和开发中占有重要地位。含有4-苯胺基嘧啶结构单元的化合物一直是药物化学家的关注焦点，常常具有广泛的生物活性，尤其是在抗肿瘤药物方面的应用，目前已经有多种含有4-苯胺基嘧啶结构单元的抗肿瘤药物上市或进入不同阶段的临床研究阶段，比如：用于晚期肾细胞癌治疗的多靶点酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼(pazopanib)、用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌治疗的间变性淋巴瘤激酶抑制剂(ALK)的色瑞替尼(Ceritinib)和布吉替尼(Brigatinib)、第一代EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂的吉非替尼(Gefitinib)、第二代EGFR抑制剂的阿法替尼(Afatinib)以及第三代EGFR抑制剂的罗乐替尼(Rociletinib，CO-1686)等显示出了非常优良的抗肿瘤活性。此外，有大量文献也报道了含有4-苯胺基嘧啶结构单元的化合物具有优良的抗肿瘤活性。文献(Guagnano V,et al.J.Med.Chem.2011,54,7066–7083)报道了化合物NVP-BGJ398，该化合物是一种有效的FGFR(成纤维生长因子受体)的抑制剂，抑制FGFR1/2/3的IC50值均小于5.0nmol/L，具有显著的抗肿瘤活性。文献(Otani H,et al.PLoS One.2015,10:e0129838)报道的化合物TAE226也是一个具有优良抗肿瘤活性的化合物，能够同时有效的抑制FAK(局部粘着斑激酶)和人胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)，IC50分别为5.5nmol/L和0.14μmol/L。文献(Sabbatini P,et al.Mol Cancer Ther.2009,8,2811-2820)报道了化合物GSK1838705A是一种高效，可逆的IGF-IR和胰岛素受体(insulin receptor)抑制剂，IC50值分别为2.0nmol/L和1.6nmol/L，同时可抑制ALK，IC50值为0.5nmol/L。上述药物均含有4-苯胺基嘧啶结构单元，该类化合物已成为抗肿瘤药物研发领域的热点。
发明内容
本发明的目的在于设计并合成一系列新的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的开发。
本发明提供一种具有通式(I)所示的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
Ar选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、和被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。
进一步的，上述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
Ar选自苯基、萘基、或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被卤代的C1-C6烷基、被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、或氨基甲酰基。
进一步的，上述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
Ar选自苯基或5-6元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲磺酰基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、或C1-C6烷基酰氨基。
进一步的，上述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
Ar为苯基，吡嗪，吡啶基或噻吩基并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
进一步的，上述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，所述通式(I)的化合物为选自下列化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
4-[(4-苯甲酰氨基苯基)氨基]苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(2-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(3-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(4-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(4-氯苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(3-氯苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(4-三氟甲氧基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(3,4-二甲氧基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(2,4-二氯苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(3-氯-4-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(2,4,5-三氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(2-吡嗪甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(2-吡啶甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(3-吡啶甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(6-氯-2-吡啶甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(2-噻吩甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(5-氯-2-噻吩甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
一种药物组合物，包含上述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式Ⅰ所示的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明的有益效果是：
通过体外抑制人肺腺癌细胞A549、人大细胞肺癌细胞H460和Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975(含有高表达的T790M/L858R双突变的EGFR)活性试验，证明本发明化合物对多种人肺癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
具体实施方式
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。下列实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的红外光谱采用Perkin Elmer Spcetrum one测定(KBr压片)，核磁共振氢谱用Bruker ARX-600或Bruker ARX-400测定，质谱用Agilent6460 QQQ测定。所用试剂均为分析纯或化学纯。
下面的合成路线描述了本发明的通式(I)化合物的制备，所有的原料都是通过下述的合成路线、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过下述的合成路线或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。下述的合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
合成路线
制备通法
步骤A 3,4,5-三羟基环己-1-烯甲酸甲酯(式a)
取莽草酸10.0g(57.4mmol)，加入100mL甲醇悬浮，滴加浓硫酸2.0mL，室温搅拌反应，反应液逐渐澄清，24h反应结束，停止反应，搅拌下向反应液中加入碳酸钠粉末调节pH至中性，过滤，滤液减压蒸发除去溶剂得粗产物，柱色谱分离，得10.2g固体3,4,5-三羟基环己-1-烯甲酸甲酯(a)。
步骤B 4,5-二羟基-3-氧代环己-1-烯甲酸甲酯(式b)
称取3,4,5-三羟基环己-1-烯甲酸甲酯10.0g(53.1mmol)，加入130mL四氢呋喃将其溶解，室温下搅拌反应，向该溶液中分批加入2-碘酰苯甲酸酯22.3g(79.7mmol)，TLC跟踪监测反应，反应完毕后抽滤，并用四氢呋喃冲洗，滤液浓缩至少量，有大量产物析出，过滤得7.6g固体4,5-二羟基-3-氧代环己-1-烯甲酸甲酯(b)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ6.52(s,1H),5.52(d,2H),3.90(d,J＝3.6Hz,1H),3.78(m,5H),2.85(m,1H),2.47(m,2H)。
步骤C 2-氨基-3-氰基苯并呋喃-6-羧酸甲酯(式c)
称取4,5-二羟基-3-氧代环己-1-烯甲酸甲酯8.0g(43.0mmol)，丙二腈4.3g(64.5mmol)，100mL水，85℃反应8个小时，反应完毕后将反应的溶液冷却，有固体析出，将混合物抽滤，得到9.1g固体2-氨基-3-氰基苯并呋喃-6-羧酸甲酯(c)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.43(s,2H),7.70(m,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.44(s,1H),3.85(s,3H)。
步骤D 3-氰基-2-[(乙氧基亚甲基)氨基]苯并呋喃-6-羧酸甲酯(式d)
称取2-氨基-3-氰基苯并呋喃-6-羧酸甲酯8.0g(37.0mmol)、原甲酸三乙酯8.2g(55.5mmol)，加入醋酐80mL，120℃搅拌反应4小时，反应完毕后降至室温冷却析出，抽滤，乙酸酐洗涤，得8.5g固体3-氰基-2-[(乙氧基亚甲基)氨基]苯并呋喃-6-羧酸甲酯(d)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.44(t,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(t,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.58(s,3H).
步骤E 4-[(4-硝基苯基)氨基]苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(式e)
称取3-氰基-2-[(乙氧基亚甲基)氨基]苯并呋喃-6-羧酸甲酯7.0g(25.7mmol)，对硝基苯胺5.33g(38.6mmol)及30mL冰乙酸投入到反应瓶，120℃下搅拌反应3小时，TLC跟踪监测反应，反应完毕后将反应液搅拌加入水中，固体析出，过滤得8.1g固体4-[(4-硝基苯基)氨基]苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(e).IR(KBr,cm-1):3432,2923,2851,2346,2021,1725,1692,1595,1500,1434,1396,1345,1294,1267,1212,1061,960,768,603.
步骤F 4-[(4-硝基苯基)氨基]苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(式f)
称取4-[(4-硝基苯基)氨基]苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲6.0g(16.5mmol)，溶于95％乙醇100mL和四氢呋喃30mL。投入铁粉4.7g(82.4mmol)和浓盐酸30mL，TLC跟踪监测反应，反应完毕后，过滤掉铁泥，滤液浓缩，得4.9g固体4-[(4-硝基苯基)氨基]苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。IR(KBr,cm-1):3443,3351,3214,2923,2021,1710,1596,1514,1418,1349,1310,1256,1207,1108,1078,963,771,620；MS(ESI)m/z(％):335.1[M-H]+。
步骤H 4-[4-(芳基甲酰氨基)苯基]氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯制备通法：
称取4-[(4-硝基苯基)氨基]苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯0.40g(1.2mmol)，芳基羧酸1.4mmol，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)0.70g(1.8mmol)，三乙胺0.40g(3.6mmol)，N,N-二甲基甲酰胺8.0mL，室温反，TLC跟踪监测反应，反应完毕后，加二氯甲烷和饱和碳酸钠水溶液萃取，收集二氯甲烷相，浓缩，柱层析分离得4-[4-(芳基甲酰氨基)苯基]氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。
按照实施制备通法，分别制得实施例1–22化合物。
实施例1：4-[(4-苯甲酰氨基苯基)氨基]苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
IR(KBr,cm-1):3435,2956,2923,2851,1717,1640,1614,1583,1514,1406,1285,1255,1209,1122,1063；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.33(s,1H),9.76(s,1H),8.86(s,1H),8.54(s,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),8.00(d,J＝7.3Hz,2H),7.86(t,J＝9.2Hz,3H),7.68–7.51(m,5H),3.91(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):437.1[M-H]-
实施例2：4-{[4-(2-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.47(s,1H),9.76(s,1H),8.82(s,1H),8.51(s,1H),8.11(d,J＝10.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.71–7.64(m,1H),7.62–7.50(m,3H),7.41–7.28(m,2H),3.89(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):455.1[M-H]-.
实施例3：4-{[4-(3-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.37(s,1H),9.75(s,1H),8.86(s,1H),8.52(s,1H),8.12(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.93–7.71(m,5H),7.66–7.52(m,3H),7.50–7.38(m,1H),3.88(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):455.1[M-H]-.
实施例4：4-{[4-(4-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H),9.75(s,1H),8.86(s,1H),8.53(s,1H),8.19–8.03(m,3H),7.89–7.79(m,3H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),3.91(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):455.1[M-H]-.
实施例5：4-{[4-(4-氯苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
IR(KBrcm-1):3461,3414,2917,2846,2340,2021,1722,1614,1602,1544,1514,1406,1352,1286,1253,1097；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.37(s,1H),9.74(s,1H),8.84(s,1H),8.51(s,1H),8.16–8.06(m,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.92–7.75(m,3H),7.67–7.50(m,4H),3.88(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):471.1[M-H]-.
实施例6：4-{[4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.53(s,1H),9.75(s,1H),8.85(s,1H),8.52(s,1H),8.20–8.07(m,3H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.88–7.80(m,3H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),3.88(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):505.1[M-H]-.
实施例7：4-{[4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
IR(KBr,cm-1):3467,3414,2923,2846,1709,1616,1596,1517,1425,1399,1253,1207,1109；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.56(s,1H),9.75(s,1H),8.85(s,1H),8.50(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.62–7.39(m,6H),3.90(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):471.1[M-H]-.
实施例8：4-{[4-(3-氯苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
MS(ESI)m/z(％):471.1[M-H]-.
实施例9：4-{[4-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.58(s,1H),9.76(s,1H),8.84(s,1H),8.49(s,1H),8.18-8.06(m,3H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.88–7.75(m,3H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),3.88(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):462.0[M-H]-.
实施例10：4-{[4-(4-三氟甲氧基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
MS(ESI)m/z(％):521.1[M-H]-.
实施例11：4-{[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
IR(KBr,cm-1):3426,2829,2021,1709,1601,1511,1403,1322,1256,1215,1119,1068；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H),9.74(s,1H),8.84(s,1H),8.51(s,1H),8.11(d,J＝10.1Hz,1H),7.83(dd,J＝15.2,8.7Hz,3H),7.67–7.37(m,5H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):467.1[M-H]-.
实施例12：4-{[4-(3,4-二甲氧基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
IR(KBr,cm-1):3418,3346,2840,2021,1714,1657,1602,1580,1513,1440,1405,1319,1252,1174,1061,1023；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.13(s,1H),9.73(s,1H),8.84(s,1H),8.51(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.95–7.70(m,3H),7.70–7.46(m,4H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),4.11–3.65(m,9H).
实施例13：4-{[4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),9.73(s,1H),8.86(s,1H),8.51(s,1H),8.11(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,2H),7.58(d,J＝8.9Hz,2H),7.29(s,2H),3.88(br,J＝6.6Hz,9H),3.72(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):527.0[M-H]-.
实施例14：4-{[4-(2,4-二氯苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
IR(KBr,cm-1):3415,2917,2846,1714,1689,1597,1509,1426,1400,1313,1290,1252,1210,1149,1101；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(s,1H),9.75(s,1H),8.86(s,1H),8.50(s,1H),8.11(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.79–7.70(m,3H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.60–7.52(m,3H),3.89(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):505.0[M-H]-.
实施例15：4-{[4-(3-氯-4-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
MS(ESI)m/z(％):489.1[M-H]-.
实施例16：4-{[4-(2,4,5-三氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.53(s,1H),9.75(s,1H),8.85(s,1H),8.51(s,1H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H),7.93–7.80(m,2H),7.80–7.68(m,3H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),3.89(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):491.1[M-H]-.
实施例17：4-{[4-(2-吡嗪甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.80(s,1H),9.76(s,1H),9.31(s,1H),9.00–8.75(m,3H),8.52(s,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,2H),3.88(s,3H).
实施例18：4-{[4-(2-吡啶甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.70(s,1H),9.75(s,1H),8.85(s,1H),8.74(d,J＝4.6Hz,1H),8.51(s,1H),8.21–8.03(m,3H),7.95(d,J＝8.7Hz,2H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.73–7.63(m,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),3.87(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):438.0[M-H]-.
实施例19：4-{[4-(3-吡啶甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
IR(KBr,cm-1):3426,2926,2849,2021,1706,1602,1552,1517,1421,1349,1285,1266,1216,1122,1064；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.52(s,1H),9.76(s,1H),9.12(s,1H),8.88(s,1H),8.76(d,J＝4.7Hz,1H),8.52(s,1H),8.39–8.22(m,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.93–7.74(m,3H),7.67–7.50(m,3H),3.89(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):438.0[M-H]-.
实施例20：4-{[4-(6-氯-2-吡啶甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
MS(ESI)m/z(％):472.1[M-H]—.
实施例21：4-{[4-(2-噻吩甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H),9.73(s,1H),8.83(s,1H),8.51(s,1H),8.11(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝2.9Hz,1H),7.90–7.80(m,2H),7.76(d,J＝8.9Hz,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.29–7.16(m,1H),3.88(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):443.0[M-H]—.
实施例22：4-{[4-(5-氯-2-噻吩甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
IR(KBr,cm-1):3436,2923,2846,2021,1717,1613,1552,1522，1459,1424,1286,1255,1065；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.36(s,1H),9.74(s,1H),8.85(s,1H),8.52(s,1H),8.20–8.05(m,1H),7.92(d,J＝4.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.27(d,J＝4.1Hz,1H),3.88(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):477.0[M-H]—.
实施例23：本发明产物的体外抗肿瘤细胞活性
对本发明的部分化合物进行了体外抑制人肺腺癌细胞A549、人大细胞肺癌细胞H460和Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975(含有高表达的T790M/L858R双突变的EGFR)活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
实施化合物及阳性对照药吉非替尼(Gefitinib)和索拉菲尼(Sorafenib)的抑制人肺腺癌细胞A549、人大细胞肺癌细胞H460和Gefitinib耐药的人非小细胞肺癌细胞H1975(含有高表达的T790M/L858R双突变的EGFR)活性结果见表1。表1中的IC50≦5μM，以A表示，10μM≧IC50﹥5μM，以B表示，IC50﹥10μM，以C表示，ND表示未测试。
表1
从表1可以清楚地看出，本发明所要保护的通式(I)的化合物具有良好的体外抗肿瘤活性，部分化合物相当或优于对照药吉非替尼或索拉非尼。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。凡在本发明的技术构思范围内所做的任何修改、等同替换或改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.通式(I)所示的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
Ar选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、和被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。
2.根据权利要求1所述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，
Ar选自苯基、萘基、或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被卤代的C1-C6烷基、被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、或氨基甲酰基。
3.根据权利要求2所述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，
Ar选自苯基或5-6元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲磺酰基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、或C1-C6烷基酰氨基。
4.根据权利要求3所述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，
Ar为苯基，吡嗪，吡啶基或噻吩基并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
5.根据权利要求1所述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于：所述通式(I)的化合物为选自下列化合物：
4-[(4-苯甲酰氨基苯基)氨基]苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(2-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(3-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(4-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(4-氯苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(3-氯苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(4-三氟甲氧基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(3,4-二甲氧基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(2,4-二氯苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(3-氯-4-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(2,4,5-三氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(2-吡嗪甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(2-吡啶甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(3-吡啶甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(6-氯-2-吡啶甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(2-噻吩甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
4-{[4-(5-氯-2-噻吩甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。
6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-5任一项所述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
7.权利要求1-5任一项所述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
8.权利要求1-5任一项所述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
9.权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的癌为肺癌。
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