CN104072480A - 喹啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示的喹啉类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药，其中取代基R1、R2、X、Y、Z、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

喹啉类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及新的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，及其在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。 
背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类健康和生命的疾病。人类恶性肿瘤引起的死亡率仅次于心血管，排列在第二位。目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，中国每年约有180万人死于癌症，占全球1/4。 
c-Met激酶是肝细胞生长因子受体，是酪氨酸激酶受体家族成员之一，人的c-Met基因位于第7号染色体长臂(7q31)，约110kb，含21个外显子。成熟的c-Met由5.0×104的α亚基和1.4×105的β亚基组成异二聚体，胞外区为α链，胞内区为β链，两条链通过二硫键相连。活化区的Tyr1234和Tyr1235的磷酸化能激活c-Met激酶。 
c-Met激酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用。最近研究表明，c-Met激酶在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中呈现异常的高表达、突变或活性改变。c-Met激酶能够促进肿瘤细胞的增殖，调节肿瘤细胞的迁移，增强肿瘤细胞的侵袭能力并诱发肿瘤新生血管的生成。 
目前，c-Met激酶已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。LIU L，SIEGMUND A，XI N，et a1．Discovery of a potent，selective，and orally bioavailable c-Met inhibitor：1-(2-hydroxy-2-methylpropy1)-N-(5-(7-methoxyquinolin-4-yloxy)pyridin-2-y1)-5-methyl-3-oxo2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-carboxamide(AMG 458)[J]．J Med Chem，2008，51(13)：3688—3691; DANGELO N D，BELLONE S F，BOOKER S K，et a1．Design，synthesis，and biological evaluation of potent c-Met inhibitors[J]．J Med Chem，2008，51(18)：5766—5779; KUNG P P，FUNK L，MENG J，et a1．Structure activity relationships of quinoline-containing c-Met inhibitors[J]．Eur J Med Chem，2008，43(6)：1321—1329等文献报道了一些喹啉类化合物的合成及其药理活性研究，表明含喹啉结构的c-Met激酶抑制剂对恶性肿瘤具有明显的抑制作用。 
由葛兰素史克公司研发的喹啉类化合物N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(GSK1363089，PCT Int Appl. WO2005030140A2, 2003-09-26)已进入二期临床研究，是一种口服的c-Met和VEGFR/KDR激酶抑制剂，对多种人肿瘤细胞株(人肺癌细胞、人胃癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用。 
为了研制出新型高效的抗肿瘤药物，本发明人对喹啉类化合物进行了广泛研究，对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的喹啉类衍生物。体外抗肿瘤活性筛选试验表明，该类化合物具有抗肿瘤活性。 
发明内容
本发明涉及通式Ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药， 
其中
X为O、S；
Y为H、卤素；
n为2-6之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R3取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基和杂芳基任选被1~3个相同或不同的R3取代；
R3为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基；
Z为； 
Ar1为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，Ar1除与Ar2相连外，还任选被1-3个相同或不同的R4取代；
Ar2为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，Ar2除与Ar1相连外，还任选被1-3个相同或不同的R5取代；
R4 、R5分别为1-3个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物， 
其中，
X为O、S；
Y为F；
n为2-4之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R3取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被1~3个相同或不同的R3取代；
R3为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基；
Z为；
Ar1为5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；
Ar2为苯基、萘基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar2任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为1-3个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物， 
其中，
X为O、S；
Y为F，其取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位；
n为2-4之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R3取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被1~3个相同或不同的R3取代；
R3为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基；
Z为；
Ar1为5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；
Ar2为苯基、萘基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar2任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为1-3个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物， 
其中，
X为O；
Y为F，其取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位；
n为3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1~3个相同或不同的R3取代；
R3为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基；
Z为；
Ar1为6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N原子；
Ar2为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，并且Ar2任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为1-3个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物， 
其中，
X为O；
Y为F，其取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位；
n为3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1~3个相同或不同的R3取代；
R3为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基；
 Z为，Q为CH或N；
Ar2为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，并且Ar2任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为1-3个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物， 
其中，
X为O；
Y为F，其取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位；
n为3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1~3个相同或不同的R3取代；
R3为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基；
Z为；
R5为1-3个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物， 
其中，
X为O；
Y为F，其取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位；
n为3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1~3个相同或不同的R3取代；
R3为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基；
Z为；
R5为1-3个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物， 
其中，
X为O；
Y为F，其取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位；
n为3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1~3个相同或不同的R3取代；
R3为(C1-C4)烷基；
Z为，Q为CH或N；
R5为1-3个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物， 
其中，
X为O；
Y为F，其取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位；
n为3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基。
Z为，Q为CH或N； 
R5为1-3个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物， 
其中，
X为O；
Y为F，其取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位；
n为3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
Z为，Q为CH或N；
R5为卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被单或双(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物， 
其中，
X为O；
Y为F，其取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位；
n为3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
Z为，Q为CH或N；
R5为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本发明非常特别优选的下列通式Ⅰ衍生物，包括其消旋体或旋光异构体，及其药学上可接受的盐和/或水合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制： 
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-硫基]苯基]-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺；
N-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(3-三氟甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[4-(4-吗啉基)丁氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(N’,N’-二甲氨基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-氨基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(N’,N’-二乙氨基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(N’-环丙氨基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(N’-丙烯氨基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(N’-丙炔氨基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4,3’-二吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4- [3-(N’-甲基甲酰胺)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲氧羰基基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4- [3- (N’-甲基甲磺酰胺)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲氧基亚甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]二甲基-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(3-羟基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-硝基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲硫基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氰基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-氟-4-羧基-苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(3-氨基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-[4-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-[3-(9H-咔唑-9-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式Ⅰ的喹啉类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸等。 
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式Ⅰ化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。 
除非另外指出，本发明所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；“芳基”是指除去芳烃中的一个氢原子而得的有机基团，如苯基、萘基；5-10元杂芳基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，一共含有5-10个原子，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1, 2, 3)-和(1, 2, 4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；5-10元杂环基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，但是是非芳香性的，环状体系一共含有5-10个原子，可以任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，可以举出例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噻唑啉基等。 
本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。 
下面合成路线1-5描述了本发明的通式Ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。 
 按照本发明的式Ⅰ化合物，在路线1中， Z为（Ar1上与羰基所连的碳原子的α位均为氮原子，n1为1~5的整数，P为任选自C、N、O或S），Ar2、X、Y、R1和R2如发明内容部分所定义。 
 按照本发明的式Ⅰ化合物，在路线2中， Z为（Ar1上与羰基所连的碳原子的α位不同时为氮原子，n1为1~5的整数，P1、P2和P3为任意选自C、N、O或S的原子），Ar1与Ar2通过suzuki偶联反应相连， Ar2、X、Y、R1和R2如发明内容部分所定义。 
按照本发明的式Ⅰ化合物，中间体A-1的制备方法如路线3，其他取代基如权利要求中所定义。 
当X为S时，化合物A的制备可由路线3中的中间体Ⅶ与2-氟-4-硝基苯硫酚经取代、还原两步反应制得。 
当Y为H时，化合物A的制备可由路线3中的中间体Ⅶ与4-硝基苯酚经取代、还原两步反应制得。 
按照本发明的式Ⅰ化合物，当Z为时，中间体B的制备方法如路线4，其他取代基如权利要求中所定义。 
按照本发明的式Ⅰ化合物，当Z为时，中间体C的制备方法如路线4，其他取代基如权利要求中所定义。 
以上五条路线中所有中间体的取代基R1、R2、Ar2如权利要求中所定义。 
 具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-300测定，质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
制备通法1（包括路线1、路线3和路线4） 
步骤A 1-(4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基)苯乙酮(Ⅱ)
将3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(249 g，1.5 mol)和无水碳酸钾(579.6 g，2.1 mol)加入到1250 mL丙酮中，控温25 ℃以下缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷(661.3 g，4.2 mol)/丙酮(1200 mL)，滴毕，与室温搅拌过夜。反应完毕后，抽滤，滤饼用100 mL丙酮淋洗，合并滤饼，将滤液缓慢倒入15 L冰水中，同时剧烈搅拌，析出大量白色固体，抽滤，滤饼于40 ℃真空干燥48小时，得白色粉末695.5 g，收率：92.5%。
步骤B 1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基)苯乙酮(Ⅲ)
将中间体Ⅱ（200 g，0.82 mol）加入至CH2Cl2（5v/w，1000 mL）中，充分搅拌使中间体Ⅱ全部溶解，然后将反应液冷却至零下20℃后，缓缓滴加发烟硝酸（130 g，2.06 mol），控制滴加速度保持反应液温度低于-10℃，滴加完毕后在-10～-20℃反应2h。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，直至水层为中性，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得黄色固体210 g，收率89%。
步骤C (E)-1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(Ⅳ)
将中间体Ⅲ（200 g，0.695 moL）加入至甲苯（5v/w，1000 mL）中，加热至110℃使中间体Ⅲ完全溶解，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（414.2 g，3.476 mol），加热回流反应16小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温后放入冷阱中搅拌，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体180g，收率75.8%。
步骤D 7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮(Ⅴ)
将中间体Ⅳ（150 g，0.44 mol）加至冰乙酸（8v/w，1200 mL）中，升温至40℃，待中间体Ⅳ完全溶解后，分批缓慢加入铁粉（123.1 g，2.20 mol）升温至80℃机械搅拌反应2h。反应完毕后，反应液趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有大量固体析出，抽滤，得土黄色固体。将滤饼溶解在冰乙酸中，于80℃下搅拌约30min，再次趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有固体析出，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥后得固体79 g，收率65%。
步骤E 6-(甲氧基)-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基) -4(1H)-喹啉酮(Ⅵ)
将中间体Ⅴ（62 g，0.232 mol）、哌啶（98.6 g，1.16 mol）加入至乙腈（620 mL）中，加热回流8h。反应完毕后，蒸去大部分溶剂，将残余液置于冷阱中，析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得固体68.5 g，收率95.5%。
步骤F 4-氯-6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉(Ⅶ)
将中间体Ⅵ（64 g，0.19 mol）、三氯氧磷（5v/w，315 mL）加入至乙腈（5v/w，315 mL）中，升温至85℃回流反应6h。反应完毕后，减压蒸干，得灰色粘稠固体，将其加入到大量的冰水混合液中，用10％氢氧化钾溶液调pH至10。用CH2Cl2萃取（200 mL*3），收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，冷却得灰白色固体58 g，收率87%。
步骤G 4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉(Ⅷ)
将2-氟-4-硝基苯酚（36.73 g，0.234 mol）加入至干燥的氯苯（5v/w，250 mL）中，加热至145℃，向反应液中加入中间体Ⅶ(62.5 g，0.2 mol)，此温度下反应20小时。反应完毕后，蒸干溶剂，得灰色固体，将此固体溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸钾溶液洗涤，收集有机层，干燥，蒸干溶剂，用乙醇重结晶，得固体50.15 g，收率70.9%。
步骤H 3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯胺(A-1)
将铁粉（61.42 g，1.1 mol）、6mL浓盐酸加入至90%乙醇（25v/w，1210.5 mL）中，升温至80℃搅拌15min，然后向反应液中分批加入中间体Ⅷ（49.5 g，0.11 mol），加毕，回流反应2h。反应完毕后，趁热抽滤，收集滤液，蒸干溶剂，得到黄色固体44 g，收率95%。
步骤I (E)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮(a) 
将苯乙酮（40 mL，0.33 mol）加入至N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（80 mL，0.75 mol）中， 80℃反应8-12小时，反应停止后，降至室温，依次加入80 mL乙醚、240 mL石油醚，逐渐有黄色固体析出，搅拌1h，抽滤，干燥，得黄色固体52.3 g，收率89%。
步骤J 4-苯基嘧啶(b)
0℃下，将钠（13.8 g，0.60 mol）加入到1050 mL无水乙醇中，待Na全部溶解，室温下逐渐加入醋酸甲脒（62.6 g，0.30 mol），70℃下缓慢加入中间体a(52.3 g，0.30 mol），加毕，回流反应15-20h。反应完毕后，降至室温，抽滤，取滤液，减压蒸去溶剂，向剩余物中加入1500 mL石油醚，抽滤，取滤液（静止会分层，下层少量黑色液体弃去），减压浓缩得淡黄色固体30.4 g，收率65%。
步骤K 4-苯基嘧啶-2-甲酰胺(c)
将中间体b（10 g，0.06 mol）加入至500 mL甲酰胺中，室温搅拌30-60分钟，待中间体b全部溶解后，转移至冷井中，温度控制在10℃以下，滴加20mL浓硫酸，滴毕，同时滴加过氧化氢（50 mL）和七水合硫酸亚铁水溶液（100 mL），滴毕，10-15℃反应30min，反应完毕，加入2000 mL水，饱和碳酸钠水溶液调PH至9，二氯甲烷萃取三次（200 mL*3），合并二氯甲烷用饱和食盐水洗一次，蒸干二氯甲烷白色固体5.7 g，收率48%。
步骤L4-苯基嘧啶-2-甲酸(d)
将中间体c（5 g，0.06 mol）加至20%的硫酸中（100 mL），100℃反应10小时，反应完毕后，降至室温，加入200 mL水，搅拌半小时，抽滤，取滤饼，干燥，得淡黄色固体4.3 g，收率86%。
步骤M 4-苯基嘧啶-2-甲酰氯(B)
将4-苯基嘧啶-2-甲酸(0.01 mol)溶于15 mL氯化亚砜中，回流反应5-7h，蒸干，所得固体真空干燥保存，得中间体4-苯基嘧啶-2-甲酰氯。
步骤N N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺(实例1)
将中间体A-1（0.5 g，0.0012 mol）和N,N-二异丙基乙胺（1 mL，0.006 mol）加至40 mL二氯甲烷中，将中间体B（0.65 g，0.003 mol）溶于10 mL二氯甲烷中，0℃下滴加至上述二氯甲烷溶液中，滴加完毕，缓慢升至室温，反应5-7小时。反应完毕后，加入20 mL5%的氢氧化钠水水溶液，搅拌半小时，转移至250mL分液漏斗中，再加入100mL二氯甲烷，用饱和碳酸钠水溶液洗三次（100 mL*3），饱和食盐水洗一次，减压蒸去二氯甲烷，得淡黄色固体粉末0.58 g，收率79%。
按照制备通法1，分别制得实施例1-25化合物(见表一)。 
表一：
 
 
  
制备通法2（包括路线2、路线3和路线5）
步骤O 2-(4-吡啶)甲酰氯(e)
室温下，将2-吡啶甲酸（20 g，0.16 mol）、溴化钠（2.5 g，0.024 mol）加入到30 mL氯苯中，缓慢滴加氯化亚砜（90 mL），滴加完毕后，回流反应20小时，反应完毕后，减压蒸去溶剂，得黄色油状物27.3g（混合物，无需进一步提纯，直接用于下一步反应）。
步骤P N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-氯吡啶-2-甲酰胺(C)
向步骤O所得27.3g中间体e（混合物）中加入200 mL二氯甲烷，0℃下，将中间体A-1（34 g，0.08 mol）和N,N-二异丙基乙胺（28 mL，0.16 mol）加至400 mL二氯甲烷中并滴加到上述中间体e的二氯甲烷溶液中，滴加完毕后，缓慢升至室温，反应7小时。反应完毕后，加入200 mL5%的氢氧化钠水溶液，搅拌半小时，分出二氯甲烷层，饱和碳酸钠水溶液洗（300 mL*3），饱和食盐水（300 mL）洗，干燥，减压蒸干，得淡黄色固体粉末37.2 g，收率82.4%。
步骤Q N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基吡啶-2-甲酰胺(实例26)
室温下，将中间体C（0.5 g，0.9 mmol）、无水碳酸钠（0.29 g，2.7 mmol）加入到30 mL二氧六环和10 mL水的混合溶剂中，通入氮气，搅拌20分钟，加入苯硼酸（0.22 g，1.8 mmol）和二（三苯基磷）二氯化钯（0.09 g，0.14 mmol），搅拌10分钟，升温至85℃，氮气保护下回流反应20-30小时。反应完毕，减压蒸去溶剂，向剩余固体中加入40mL水和50mL二氯甲烷，室温搅拌半小时，分出二氯甲烷层，水洗（50 mL*2），饱和食盐水洗(50 mL)，减压蒸干，得黑色固体。向黑色固体中加入60 mL二氯甲烷和10 mL甲醇，加入2 g活性炭和1 g硅胶，50℃下回流脱色半小时，趁热抽滤，取滤液，蒸干，得黄色固体，加入80 mL无水乙醚，室温下过夜剧烈搅拌，抽滤，取滤饼，干燥，得淡黄色粉末0.21 g，收率38.5%。
按照制备通法2，分别制得实施例26-77化合物(见表二)。 
表二：
  
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式Ⅰ的含嘧啶及吡啶类喹啉衍生物进行了体外抑制结肠癌细胞HT-29、肺癌细胞H460、人胃癌细胞MKN-45、肺腺癌细胞A549和膀胱癌细胞U-87活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5 mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10 μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100 μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24 h。 
(2)用50 μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2 mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20, 4, 0.8, 0.16, 0.032 μg/mL。 
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72 h。 
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5 mg/mL)100 μL放入培养箱中4 h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100 μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。 
化合物的抑制结肠癌细胞HT-29、肺癌细胞H460、人胃癌细胞MKN-45、肺腺癌细胞A549和膀胱癌细胞U-87活性结果(见表三)。 
表三：
 c-Met酶活性试验
用于测量c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM c-Met(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达)和5μM ATP在试验缓冲液中(25mM MOPS, pH 7.4, 5mM MgCl2, 0.5raM MnCl2, 100μM原钒酸钠，0.01% Triton X-100，1mM DTT，最后DMSO浓度1%(v/v))温育20分钟。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMB)的颜色。实施例化合物对c-Met激酶的抑制数据（见表四）。
表四：
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物顺铂。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。 

Claims (14)

1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中
X为O、S；
Y为H、卤素；
n为2-6之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R3取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基和杂芳基任选被1~3个相同或不同的R3取代；
R3为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基；
Z为； 
Ar1为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，Ar1除与Ar2相连外，还任选被1-3个相同或不同的R4取代；
Ar2为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，Ar2除与Ar1相连外，还任选被1-3个相同或不同的R5取代；
R4 、R5分别为1-3个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
Y为F；
n为2-4之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R3取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被1~3个相同或不同的R3取代；
Ar1为5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；
Ar2为苯基、萘基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar2任选1-3个相同或不同的R5取代。
3.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中， 
X为O；
Y为F，其取代位为苯环上与X所连碳原子的邻位；
n为3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1~3个相同或不同的R3取代；
Ar1为6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N原子；
Ar2为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，并且Ar2任选1-3个相同或不同的R5取代。
4.权利要求3的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
Z为，Q为CH或N。
5.权利要求4的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
Z为, Q为CH或N。
6.权利要求1-5任何一项的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
R3为(C1-C4)烷基。
7.权利要求1-6任何一项的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基和1-吡咯烷基。
8.权利要求1-7任何一项的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R5为卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被单或双(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
9.权利要求8的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R5为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
10.下列通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药： 
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-硫基]苯基]-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺；
N-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(3-三氟甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[4-(4-吗啉基)丁氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(N’,N’-二甲氨基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-氨基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(N’,N’-二乙氨基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(N’-环丙氨基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(N’-丙烯氨基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(N’-丙炔氨基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-苯基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4,3’-二吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4- [3-(N’-甲基甲酰胺)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲氧羰基基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4- [3- (N’-甲基甲磺酰胺)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲氧基亚甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]二甲基-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(3-羟基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-硝基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-甲硫基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(4-氰基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(2-氟-4-羧基-苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-(3-氨基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-[4-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-4-[3-(9H-咔唑-9-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺。
11.一种药物组合物，包含权利要求1-10中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
12.权利要求1-10中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求11所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
13.权利要求1-10中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求11所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
14.权利要求1-10中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求11所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
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