CN107253964A - 含杂芳基酰胺结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用 - Google Patents
含杂芳基酰胺结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式Ⅰ所示的含杂芳基酰胺结构的噻吩并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药，其中取代基R1和X、Y、D和Z具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗由于c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新的含杂芳基酰胺结构的噻吩并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，及其在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类健康和生命的疾病。人类恶性肿瘤引起的死亡率仅次于心血管，排列在第二位。目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，中国每年约有180万人死于癌症，占全球1/4。
c-Met激酶是肝细胞生长因子受体，是酪氨酸激酶受体家族成员之一，人的c-Met基因位于第7号染色体长臂(7q31)，约110kb，含21个外显子。成熟的c-Met由5.0×104的α亚基和1.4×105的β亚基组成异二聚体，胞外区为α链，胞内区为β链，两条链通过二硫键相连。活化区的Tyr1234和Tyr1235的磷酸化能激活c-Met激酶。
c-Met激酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用。最近研究表明，c-Met激酶在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中呈现异常的高表达、突变或活性改变。c-Met激酶能够促进肿瘤细胞的增殖，调节肿瘤细胞的迁移，增强肿瘤细胞的侵袭能力并诱发肿瘤新生血管的生成。
目前，c-Met激酶已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。Gaudette F,RaeppelS,Nguyen H,et al.Identification of potent and selective VEGFR receptortyrosine kinase inhibitors having new amide isostereheadgroups.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20(3):848～852；Saavedra O,Claridge S,Zhan LJ,et al.N3-Arylmalonamides:a new series of thieno[3,2-b]pyridine basedinhibitors of c-Met and VEGFR2tyrosine kinases.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19(24):6836～6839；Raeppel S,Claridge S,Saavedra O,et al.N-(3-fluoro-4-(2-arylthieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)phenyl)-2-oxo-3-phenylimid-azolidine-1-carboxamides:a novel series of dual c-met/VEGFR2receptor tyrosine kinaseinhibitors.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19(5):1323～1328.等文献报道了如下列化学式中所示的一系列噻吩并吡啶类化合物的合成及其药理活性研究，表明含噻吩并吡啶结构的c-Met激酶抑制剂对恶性肿瘤具有明显的抑制作用。
为了研制出新型高效的抗肿瘤药物，本发明人对噻吩并吡啶化合物进行了广泛研究，对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的含杂芳基酰胺结构的噻吩并嘧啶类化合物。体外抗肿瘤活性筛选试验表明，该类化合物具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式Ⅰ所示的含杂芳基酰胺结构的噻吩并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中
R1选自1～4个相同或不同的氢、氟、溴、碘；
D为O、S；
X、Y为C、S；
Z为-Ar1-Ar2；
Ar1、Ar2为五元或六元杂芳基，杂芳基含有1-3个N、O、S等杂原子，Ar1与Ar2相连，且Ar2还任选被1-3个相同或不同的R2取代；
R2为1～3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中，
D为O；
X、Y为C、S；
Z为
R2为1～3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、丁酰基、2,3-亚甲基二氧基、2,3-亚乙基二氧基的取代基。
本发明非常特别优选的下列通式Ⅰ衍生物，包括其消旋体或旋光异构体，及其药学上可接受的盐和/或水合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(1)N-(4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-5-三氟甲氧基-1-(2-(三氟甲基)苯 基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(2)1-(4-氯苯基)-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(3)1-(3,4-2氟苯基)-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(4)1-(2,4-2氟苯基)-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(5)1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(6)1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(7)N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(8)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(9)1-(3,4-2氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(10)1-(2,4-2氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(11)1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(12)1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(13)N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(14)1-(4-氯苯基)-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(15)1-(3,4-2氟苯基)-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(16)1-(2,4-2氟苯基)-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(17)1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(18)1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(19)N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(20)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(21)1-(3,4-2氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(22)1-(2,4-2氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(23)1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(24)1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(25)4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(26)1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(27)4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(28)1-(3-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(29)4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(4-甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(30)4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲 基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(31)1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(32)4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(33)1-(3-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(34)4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(4-甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(35)4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(36)1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(37)4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(38)1-(3-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(39)4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(4-甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(40)4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(41)1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(42)4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(43)1-(3-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(44)4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(4-甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(45)N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-4-氧代-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(46)1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(47)N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-4-氧代-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(48)N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-1-(3-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式Ⅰ的含杂芳基酰胺结构的噻吩并嘧啶类化合物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸等。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式Ⅰ化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；“芳基”是指除去芳烃中的一个氢原子而得的有机基团，如苯基、萘基；5-10元杂芳基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，一共含有5-10个原子，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；5-10元杂环基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，但是是非芳香性的，环状体系一共含有5-10个原子，可以任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，可以举出例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噻 唑啉基等。
本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
下面合成路线1-4描述了本发明的通式Ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过这些反应路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些反应路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。
这些反应路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ化合物，当Z为X、Y、D、R1、R2如发明内容部分所定义，可按在路线1.1的方法由中间体A和中间体B1通过取代反应制得实施例1-24；当Z为X、Y、D、R1、R2如发明内容部分所定义，可按在路线1.2的方法由中间体A和中间体B2通过取代反应制得实
施例25-44；当Z为X、Y、D、R1、R2如发明内容部分所定义，
可按在路线1.3的方法由中间体A和中间体B3通过取代反应制得实施例45-48，
因制备方式与路线1.2类似，因而在此不做详述。
按照本发明的式Ⅰ化合物，中间体A的制备方法如路线2，其他取代基如权利要求中所定义。
当D为S时，化合物A的制备可由路线2中的中间体与2-氟-4-硝基苯硫酚经取代、还原两步反应制得。
当D为O时，化合物A的制备可由路线2中的中间体与4-硝基苯酚经取代、还原两步反应制得。
按照本发明的式Ⅰ化合物，当Z为中间体B1的制备方法如路线3，其他取代基如权利要求中所定义。
当Z为中间体B2的制备方法如路线3，其他取代基如权利要求中所定义。
以上三条路线中所有中间体的取代基R1、R2和Ar2如权利要求中所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用brukerARX-300测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
按照制备通法1.1和1.2，分别制得实施例1-24、25-44和45-48化合物(见表一)。
表一：
实施例(1)
N-(4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-5-三氟甲氧基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
步骤一 噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(b)
250mL的三颈瓶中，将2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(20g，0.127mol)与醋酸甲脒(30g，0.29)用乙醇溶解于80℃回流24小时，TLC检测反应直到反应完全。反应液冷却后，加入水中搅拌，析出的固体抽滤，滤饼干燥，得土黄色粉末15g，收率为77.7％。
步骤二 4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶(c)
将中间体b(5.102g，0.033mol)加至甲苯(100mL)及其三氯氧磷(30ml)，90℃回流2小时。反应液冷却后滴加入冰水中，抽滤，滤饼干燥后得黄色粉末2.432g，产率为43.4％。
步骤三 4-(4-硝基苯氧基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(d)
250mL的三颈瓶中，将二苯醚(51.843g，0.3mol)预热至全部溶解，然后依次加入中间体c(9.996g，0.058mol)和4-硝基苯酚(16.862g，0.107mol)，升温至190℃反应约1h，期间会有大量固体无法搅拌，温度升至130℃左右时固体溶解，溶液呈现淡黄色，随温度升高，溶液颜色加深，外观为深褐色，取样点板时仍为淡黄色。反应液冷却后，缓慢滴加到400mL乙酸乙酯中搅拌2h，析出的固体抽滤，滤饼干燥，得土黄色粉末8.285g，收率为46.3％。
步骤四 4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(A)
将中间体d(5.102g，0.0187mol)加至乙醇(100mL)，搅拌条件下依次加入三氯化铁(2.687g，0.00994mol)和活性炭(8.440g,0.703mol)，升温至50℃左右时逐滴加入水合肼(9.445g，0.1887mol)。滴加完成后升温至80℃回流约10min。反应液冷却，抽滤，滤液旋蒸，蒸干后加75mL水超声，析出大 量黄色固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色粉末2.432g，产率为53.6％。
步骤五 乙基5-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(f)
将中间体f和4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯溶于50mL DMSO/H2O(10:1)中并加入Cu(OAc)2,,Piperidine，一锅法在80℃反应24小时，过滤，加水有固体析出，抽滤烘干后得到黄色固体。收率70％。
步骤六 5-(三氟甲基)苯基)-1H-(1,2,3-三唑-4-羧酸)(g)
将中间体e溶于50mL乙醇中，2N的Na2CO3后，升温至80℃反应4h。将反应液蒸除大部分以后加入大量的水，用6M的稀盐酸调节PH值至2-3后，浓缩后得到黄色固体。收率80％。
步骤七 5-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-碳酰氯(B1)
将中间体g(0.01mol)加入到30mL的甲苯中，加入SOCl2(6mL)和吡啶(5d)升温至85℃反应6h。将反应液冷却到室温以后，减压蒸除甲苯和SOCl2，得到油状液体酰氯。收率50％
步骤八 N-(4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-5-三氟甲氧基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺(I)
将中间体A(0.05g，0.00021mol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，0.003mol)加至10mL二氯甲烷中，将中间体B1(0.2g，0.00059mol)溶于5mL二氯甲烷中，0℃下滴加至上述二氯甲烷溶液中，滴加完毕，缓慢升至室温，反应1-2小时。反应完毕后，加入5mL5％的氢氧化钠水水溶液，搅拌半小时，转移至250mL分液漏斗中，再加入25mL二氯甲烷，用饱和碳酸钠水溶液洗三次(50mL*3)，饱和食盐水洗一次，减压蒸去二氯甲烷，得淡黄色固体粉末0.05g，收率46.14％。ESI-MS m/z:551.07；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),8.62(s,1H),8.14(d,J＝7.0Hz,1H),8.09(d,J＝6.9Hz,1H),8.07–7.95(m,3H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.67(d,J＝5.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H).
按照实施例1的方法，首先以不同取代的苯胺反应制得不同取代的三氮唑酸；之后再与中间体A按照步骤八的方法进行反应，分别制得实施例2～24化合物
实施例(2)
1-(4-氯苯基)-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MSm/z:518.04；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.61(s,1H),7.97(d,J＝5.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.84–7.71(m,4H),7.67(d,J＝5.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H).
实施例(3)
1-(3,4-2氟苯基)-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:519.06；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.61(s,1H),8.14–8.07(m,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.84–7.75(m,1H),7.74–7.64(m,2H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H).
实施例(4)
1-(2,4-2氟苯基)-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:519.06；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),8.62(s,1H),7.97(d,J＝5.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.84–7.77(m,1H),7.67(d,J＝6.1Hz,2H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H).
实施例(5)
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:536.03；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.61(s,1H),8.21(d,J＝4.6Hz,1H),7.96(d,J＝5.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.86(d,J＝10.0Hz,1H),7.76(t,J＝8.9Hz,1H),7.67(d,J＝5.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H).
实施例(6)
1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:586.02；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.41(s,1H),8.64(d,J＝3.4 Hz,2H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),8.04–7.94(m,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝5.8Hz,1H),7.52(t,J＝8.7Hz,1H).
实施例(7)
N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:569.07；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),8.65(s,1H),8.13(d,J＝7.1Hz,1H),8.09(d,J＝7.2Hz,1H),8.06–7.93(m,4H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝5.9Hz,1H),7.52(t,J＝8.8Hz,1H).
实施例(8)
1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:536.04；1H NMR(400MHz,CdCl3)δ11.32(s,1H),8.64(s,1H),8.02(d,J＝5.7Hz,1H),7.98(d,J＝12.8Hz,1H),7.84–7.67(m,6H),7.51(t,J＝8.7Hz,1H).
实施例(9)
1-(3,4-2氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:537.06；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),8.64(s,1H),8.14–8.06(m,1H),8.02(d,J＝5.9Hz,1H),7.98(d,J＝14.5Hz,1H),7.84–7.74(m,2H),7.72(d,J＝5.9Hz,2H),7.51(t,J＝8.9Hz,1H).
实施例(10)
1-(2,4-2氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:537.06；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),8.65(s,1H),8.05–7.98(m,1H),7.95(d,J＝6.4Hz,2H),7.74(t,J＝7.1Hz,2H),7.70–7.60(m,1H),7.56–7.48(m,2H).
实施例(11)
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:554.03；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),8.64(s,1H),8.22(d,J＝7.3Hz,1H),8.00(dd,J＝15.5,9.4Hz,2H),7.86(d,J＝9.8Hz,1H),7.80–7.70(m,3H),7.52(t,J＝8.7Hz,1H).
实施例(12)
1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:604.02；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.42(s,1H),8.73(s,1H),8.64(s,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),
7.99(d,J＝12.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝5.3Hz,1H),7.55(t,J＝8.9Hz,1H).
实施例(13)
N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:551.07；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),8.70(s,1H),8.47(d,J＝5.4Hz,1H),8.13(d,J＝7.3Hz,1H),8.09(d,J＝7.4Hz,1H),8.05–7.97(m,2H),7.93(d,J＝8.9Hz,2H),7.67(d,J＝5.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,2H).
实施例(14)
1-(4-氯苯基)-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:518.04；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.70(s,1H),8.47(d,J＝5.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,2H),7.82–7.73(m,4H),7.67(d,J＝5.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,2H).
实施例(15)
1-(3,4-2氟苯基)-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:519.06；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),8.69(s,1H),8.46(d,J＝5.3Hz,1H),8.14–8.06(m,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.83–7.77(m,1H),7.68(t,J＝7.1Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H).
实施例(16)
1-(2,4-2氟苯基)-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:519.06；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.70(s,1H),8.47(d,J＝5.4Hz,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,2H),7.84–7.77(m,1H),7.66(t,J＝8.1Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,2H).
实施例(17)
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:536.03；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.69(s,1H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.21(d,J＝6.2Hz,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,2H),7.88–7.83(m,1H),7.76(t,J＝8.9Hz,1H),7.67(d,J＝4.4Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H).
实施例(18)
1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:586.02；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),8.63(s,1H),8.61(s,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(d,J＝5.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(d,J＝6.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H).
实施例(19)
N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:569.06；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39(s,1H),8.73(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(d,J＝7.0Hz,1H),8.10(d,J＝7.3Hz,1H),8.06–7.92(m,3H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝5.3Hz,1H),7.55(t,J＝8.7Hz,1H).
实施例(20)
1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:536.03；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),8.72(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.15–8.05(m,1H),7.98(d,J＝12.6Hz,1H),7.84–7.74(m,2H),7.71(d,J＝5.3Hz,2H),7.54(t,J＝8.7Hz,1H).
实施例(21)
1-(3,4-2氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:537.05；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.33(s,1H),8.72(s,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),7.98(d,J＝12.3Hz,1H),7.81–7.74(m,5H),7.71(d,J＝5.4Hz,1H),7.54(t,J＝8.8Hz,1H).
实施例(22)
1-(2,4-2氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:537.05；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),8.73(s,1H),8.52(d,J＝5.0Hz,1H),8.03–7.92(m,2H),7.77–7.70(m,2H),7.69–7.62(m,1H),7.57–7.50(m,2H).
实施例(23)
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:554.02；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.42(s,1H),8.73(s,1H),8.64(s,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(d,J＝12.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝5.3Hz,1H),7.55(t,J＝8.9Hz,1H).
实施例(24)
1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:604.01；
当Z为X、Y、D、R1、R2如发明内容部分所定义，可按 在路线1.2的方法由中间体A和中间体B2通过取代反应制得实施例25-44。
步骤一至四制备通法I中已叙述，再次不再赘述。
步骤五 顺乙基-3-氧代-2-(苯基亚肼基)丁酸乙酯(i)
在500mL的三口瓶中加入50mL水和200mL的乙醇混合溶液，加入无水乙酸钠搅拌至溶解后加入乙酰乙酸乙酯，室温搅拌2h，备用。在另一250mL三口瓶中加入苯胺和50mL水，室温下滴加浓盐酸，滴毕后降温至-5℃时滴加亚硝酸钠的水溶液，保持溶液温度低于0℃，滴毕后在0℃下反应30min，若溶液内有固体则补加少量的水，使得重氮盐溶液保持澄清。将乙酰乙酸乙酯的混合溶液降温至溶液温度在0℃以下，装上机械搅拌，将上述所得的重氮盐溶液缓慢滴入，保持溶液温度在0℃以下，随着重氮盐溶液的滴入，反应液内会有大量的黄色固体产生，滴毕后补加100mL水，后在0℃以下反应2h。将上述反应液中所得的黄色固体抽滤，滤饼用水洗涤，干燥。得到17g产品，收率约95％以上。
步骤六 4-甲基-6-氧代-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(j)
将中间体i(5g，0.0166mol)、乙氧羰基亚甲基三苯基磷(9.39g，0.027mol)和Et2NH(0.28mL，0.0027mol)在室温下加入到DMSO中，升温至85℃反应4h。中间体e反应不完。将反应液冷却到室温后倒入水中，用DCM萃取，有机层再次用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥。抽滤，蒸干DCM得到棕色油状物，产品中会残留中间体e。收率78％。
步骤七 4-甲基-6-氧代-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(k)
将中间体j溶于50mL乙醇中，室温下滴加10％NaOH使得溶液的PH值至12后，升温至60℃反应4h。将反应液蒸除大部分以后加入大量的水，水溶液用乙酸乙酯萃取，分出水层，水层用6M的稀盐酸调节PH值至2-3后，用DCM萃取水层，DCM溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到黄色固体。收率70％。
步骤八 4-甲基-6-氧代-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰氯(B2)
将中间体c(0.01mol)加入到30mL的甲苯中，加入SOCl2(6mL)和吡啶(5d)升温至85℃反应6h。将反应液冷却到室温以后，减压蒸除甲苯和SOCl2，得到油状液体酰氯。收率50％
步骤九 1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺(实施例25)
将中间体A(0.05g，0.00021mol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，0.003mol)加至10mL二氯甲烷中，将中间体B2(0.2g，0.00073mol)溶于5mL二氯甲烷中，0℃下滴加至上述二氯甲烷溶液中，滴加完毕，缓慢升至室温，反应1-2小时。反应完毕后，加入5mL5％的氢氧化钠水水溶液，搅拌半小时，转移至250mL分液漏斗中，再加入25mL二氯甲烷，用饱和碳酸钠水溶液洗三次(50mL*3)，饱和食盐水洗一次，减压蒸去二氯甲烷，得淡黄色固体粉末0.05g，收率46.14％。ESI-MS m/z:524.10；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),8.86(s,1H),8.61(s,1H),8.03(d,J＝7.4Hz,1H),7.95(d,J＝5.6Hz,2H),7.93–7.84(m,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝5.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),2.09(s,3H).
按照实施例1的方法，首先以不同取代的苯胺反应制得不同取代的三氮唑酸；之后再与中间体A按照步骤八的方法进行反应，分别制得实施例26～44化合物
实施例(26)
1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:552.01；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),8.60(s,1H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝9.4Hz,2H),7.65(d,J＝4.2Hz,3H),7.30(d,J＝6.9Hz,2H),7.09(s,1H),2.39(s,3H).
实施例(27)
4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:540.09；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.08(s,1H),8.85(s,1H),8.61(s,1H),7.95(d,J＝5.9Hz,1H),7.87(d,J＝7.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.73(d,J＝7.1Hz,2H),7.67(t,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),2.09(s,3H).
实施例(28)
1-(3-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢 哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:474.10；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),8.60(s,1H),7.96(d,J＝3.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.72–7.53(m,4H),7.31(d,J＝5.1Hz,3H),7.08(s,1H),2.39(s,3H).
实施例(29)
4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(4-甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:470.12；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),8.60(s,1H),7.96(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,2H),7.65(d,J＝5.1Hz,1H),7.58(d,J＝4.1Hz,2H),7.31(d,J＝1.2Hz,4H),7.03(s,1H),2.38(s,3H),2.36(s,3H).
实施例(30)
4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:542.10；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.29(s,1H),8.87(s,1H),8.64(s,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(d,J＝6.0Hz,1H),7.98–7.91(m,3H),7.87(t,J＝7.7Hz,1H),7.71(d,J＝5.9Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),2.09(s,3H).
实施例(31)
1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:570.01；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),8.62(s,1H),8.01(d,J＝5.8Hz,1H),7.84(t,J＝9.9Hz,2H),7.72–7.60(m,3H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(s,1H),2.40(s,3H).
实施例(32)
4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:558.09；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),8.86(s,1H),8.64(s,1H),8.01(d,J＝5.9Hz,1H),7.94(d,J＝11.7Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(mz,4H),7.53–7.46(m,2H),2.09(s,3H).
实施例(33)
1-(3-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:492.10；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),8.63(s,1H),8.01(d,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝12.5Hz,1H),7.73–7.65(m,2H),7.63–7.53(m,31H),7.49(t,J＝8.7Hz,1H),7.32(t,J＝8.2Hz,1H),7.08(s,1H),2.40(s,3H).
实施例(34)
4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(4-甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:488.12；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),8.62(s,1H),8.00(d,J＝5.9Hz,1H),7.87(d,J＝14.4Hz,1H),7.70(d,J＝5.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,3H),7.47(t,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(s,1H),2.38(s,31H),2.36(s,3H).
实施例(35)
4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:524.10；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.31(s,1H),8.98(s,1H),8.81(s,1H),8.58(d,J＝5.4Hz,1H),8.15(d,J＝7.7Hz,1H),8.08(d,J＝7.3Hz,1H),8.05–7.95(m,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(d,J＝5.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),2.21(s,3H).
实施例(36)
1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:552.01；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.77(s,1H),8.80(s,1H),8.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.94(d,J＝9.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.83–7.71(m,3H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.20(s,1H),2.51(s,3H).
实施例(37)
4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:540.09；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.20(s,1H),8.97(s,1H),8.81(s,1H),8.58(d,J＝5.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.89–7.83(m,2H),7.79(t,J＝6.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),2.21(s,3H).
实施例(38)
1-(3-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:474.10；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.77(s,1H),8.80(s,1H),8.58(d,J＝5.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.82–7.77(m,2H),7.70(dt,J＝15.8,7.3Hz,2H),7.48–7.40(m,3H),7.19(s,1H),2.51(s,3H).
实施例(39)
4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(4-甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:470.12；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),8.80(s,1H),8.58(d,J＝5.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(d,J＝5.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,4H),7.15(s,1H),2.49(s,3H),2.48(s,3H).
实施例(40)
4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:542.10；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.29(s,1H),8.88(s,1H),8.72(s,1H),8.51(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),8.01–7.90(m,4H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝5.4Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),2.09(s,3H).实施例(41)
1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:570.01；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),8.71(s,1H),8.51(d,J＝5.4Hz,1H),7.85(t,J＝11.3Hz,2H),7.70(d,J＝5.4Hz,1H),7.65(t,J＝10.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.53–7.47(m,1H),7.10(s,1H),2.41(s,3H).
实施例(42)
4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:558.09；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.31(s,1H),8.98(s,1H),8.84(s,1H),8.63(d,J＝5.3Hz,1H),8.06(d,J＝11.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.90–7.74(m,4H),7.68–7.60(m,2H),2.21(s,3H).
实施例(43)
1-(3-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:492.10；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),8.83(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(d,J＝11.8Hz,1H),7.84–7.77(m,2H),7.75–7.59(m,4H),7.44(t,J＝10.3Hz,1H),7.20(s,1H),2.52(s,3H).
实施例(44)
4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(4-甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:488.12；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),8.82(s,1H),8.63(d,J＝5.3Hz,1H),7.99(d,J＝13.1Hz,1H),7.82(d,J＝5.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,3H),7.62(t,J＝8.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(s,1H),2.50(s,3H),2.48(s,3H).
实施例(45)
N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-4-氧代-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:528.07
实施例(46)
1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:554.98
实施例(47)
N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-4-氧代-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:544.07
实施例(48)
N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-1-(3-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
ESI-MS m/z:478.07
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式Ⅰ的含杂芳基酰胺结构的噻吩并嘧啶类化合物进行了体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞MKN-45、肺腺癌细胞A549和膀胱癌细胞U-87MG活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PbS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞MKN-45、肺腺癌细胞A549和膀胱癌细胞U-87MG活性结果(见表二)。
c-Met酶活性试验
用于测量c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作 是：
室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM c-Met(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达和5μM ATP在试验缓冲液中(25mM MOPS,pH 7.4,5mM MgCl2,0.5raM MnCl2,100μM原钒酸钠，0.01％Triton X-100，1mM DTT，最后DMSO浓度1％(v/v))温育20分钟。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMb)的颜色。实施例化合物对c-Met激酶的抑制数据(见表二)。
表二：
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物顺铂。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
应用例1：片剂
以实施例1化合物10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
应用例2：胶囊剂
以实施例10化合物10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
应用例3：注射剂
以实施例13化合物10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
应用例4：气雾剂
以实施例20化合物10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
应用例5：栓剂
以实施例19化合物10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗。
应用例6：膜剂
以实施例28化合物10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
应用例7：滴丸剂
以实施例17化合物10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
应用例8：外用搽剂
以实施例21化合物10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
应用例9：软膏剂
以实施例26化合物10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (7)
1.一种含杂芳基酰胺结构的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：通式为：
其中
R1选自1～4个相同或不同的氢、氟、溴、碘；
D为O、S；
X、Y为C、S；
Z为-Ar1-Ar2；
Ar1、Ar2为五元或六元杂芳基，杂芳基含有1-3个N、O、S等杂原子，Ar1与Ar2相连，且Ar2还任选被1-3个相同或不同的R2取代；
R2为1～3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
2.如权利要求1所述的一种含杂芳基酰胺结构的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：
R1选自1～4个相同或不同的氢、氟；
D为O；
X、Y为C、S；
Z为
R2为1～3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、叔丁基、乙 烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、丁酰基、2,3-亚甲基二氧基、2,3-亚乙基二氧基的取代基。
3.如权利要求1所述的一种含杂芳基酰胺结构的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：具体可为：
(1)N-(4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-5-三氟甲氧基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(2)1-(4-氯苯基)-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(3)1-(3,4-2氟苯基)-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(4)1-(2,4-2氟苯基)-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(5)1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(6)1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(7)N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(8)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(9)1-(3,4-2氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(10)1-(2,4-2氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(11)1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(12)1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯 基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(13)N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(14)1-(4-氯苯基)-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(15)1-(3,4-2氟苯基)-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(16)1-(2,4-2氟苯基)-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(17)1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(18)1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(19)N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(20)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(21)1-(3,4-2氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(22)1-(2,4-2氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(23)1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(24)1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺
(25)4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(26)1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(27)4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(28)1-(3-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(29)4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(4-甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(30)4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(31)1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(32)4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(33)1-(3-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(34)4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(4-甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(35)4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(36)1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(37)4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(38)1-(3-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(39)4-甲基-6-氧代-N-(4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(4-甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(40)4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(41)1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯 基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(42)4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(43)1-(3-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(44)4-甲基-6-氧代-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基苯基)苯基)-1-(4-甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(45)N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-4-氧代-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(46)1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(47)N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-4-氧代-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
(48)N-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-1-(3-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺。
4.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1-3中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
5.权利要求1-3中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
6.权利要求1-3中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
7.权利要求1-3中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
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