CN102464667A - 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类具有c-Met抑制活性的结构如下述通式(I)所示的五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有c-Met抑制活性的五元杂环(噻吩、呋喃、吡咯)并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
背景技术
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)又称分散因子(scatterfactor，SF)，是酪氨酸激酶受体家族c-Met的内源性配体。原癌基因Met与HGF/SF在乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌等多种肿瘤中共表达。Met的过表达、HGF/SF的上调与这些肿瘤的转移和复发密切相关，已有的研究表明，Met极有可能成为诊断肿瘤转移和评价预后反应的重要指标。进一步分子机理研究表明，HGF/SF能够诱导β-连环蛋白(β-catenin)的酪氨酸磷酸化，破化肿瘤细胞间的粘附，从而促进细胞运动。HGF/SF还可以诱导尿激酶及其受体的表达，从而激活酪氨酸激酶的信号途径，引起胞外基质的降解。蛋白酶降解胞外基质，破坏细胞粘附，提高细胞运动性是肿瘤细胞侵袭的关键。另外，Met的GOF点突变与肾癌的发生发展密切相关。
c-Met是由原癌基因Met编码的蛋白，是由170KD的糖基化前体蛋白进一步糖基化修饰成熟裂解产生的50KD的α链和140KD的β链通过二硫键连接而成的异二聚体跨膜受体。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后紧密相关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。c-Met通过与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。
不同于其他激酶，c-Met可以与细胞表面其他肿瘤相关分子相互作用，例如整合素家族、死亡相关受体、其他受体酪氨酸激酶等，从而交联激活放大肿瘤相关效应，极大地促进了肿瘤的发生发展和转移，其中c-Met起到了枢纽的作用，抑制它就可以抑制多个肿瘤靶点发挥的效应。
尤其是值得注意的是，EGFR-TKIs获得性耐药正是由于Met基因激活ERBB3信号传导通路而引起的。同时进行的体外试验显示，当阻断c-Met信号后，易瑞沙可以恢复疗效。因此，c-Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药，能够延缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延长其临床使用寿命，具有重要的临床意义。
目前，阻断HGF-c-Met的信号转导是抗肿瘤治疗的策略之一。选择性阻断该通路不仅能够抑制肿瘤生长，还能够抑制肿瘤的转移。目前主要通过3种策略进行针对HGF-c-Met信号通路的靶向c-Met抑制剂研究：HGF与c-Met的生物拮抗剂、抑制PTK催化活性的小分子抑制剂以及针对HGF与c-Met的特异性抗体。其中绝大部分处于临床前研究，只有少数进入1、2期临床研究阶段，而抗体药物往往比较昂贵，给该类药物的研发提供了广阔的空间。因此，c-Met激酶是一个富有前景的抗肿瘤药物研究的靶标。尽管目前针对这一信号通路发展的抑制剂较多，但结构还十分有限。
早在2003年Kirin Brewery等报道了一类含有酰基硫脲作为连接基团的喹啉类c-Met抑制剂1，随后很多公司报道了一系列类似物，包括改变铰链的结合元素(如替换喹啉基团)，替换酰基硫脲联接为丙二酰氨基团，以及成环的酰基硫脲结构。MethylGene公司的研究人员发现用噻吩并吡啶基团替换化合物1中的喹啉基团得到的类似物2对c-Met以及VEGF-R2均有良好的抑制作用。后来发现用丙二酰胺代替酰基硫脲，化合物的细胞活性略微降低，不过经进一步的改造包括在苯环的对位用F原子取代、以及化合物2的X取代基由甲基咪唑改为乙基咪唑，由此得到的化合物3的半衰期和口服生物利用度均有很大提高。
最近，发明人发现，用五元杂环(噻吩、呋喃、吡咯)并嘧啶类双环结构替换化合物1～3中的喹啉、噻吩并吡啶等芳环部分，可以得到一类结构新颖的化合物，同时具有较好的c-Met激酶抑制活性，部分化合物体外活性明显强于上述已知化合物1～3。将噻吩[3，2-d]嘧啶用噻吩[2，3-d]嘧啶代替得到的化合物表现出异乎寻常的酶抑制活性，这为我们寻找多取代噻吩并嘧啶类c-Met抑制剂抗肿瘤药物开辟了新的领域。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类五元杂环(噻吩、呋喃、吡咯)并嘧啶类双环结构化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有如下述通式(I)所示的结构，其为一类c-Met抑制剂，对c-Met具有较好的抑制作用。
本发明的另一个目的是提供上述通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物的制备方法。
本发明通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物通过抑制与介导生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等发挥抑制肿瘤细胞生长的作用。这些化合物还有抑制血管新生或抑制癌细胞转移的作用。
因此，本发明的再一个目的是提供通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或肿瘤生长与转移相关的疾病的药物中的应用，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的应用。
本发明的又一目的是提供包含通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的又一目的是提供上述药物组合物在用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病，以及与血管新生或肿瘤生长与转移相关的疾病中的应用，尤其是在用于治疗或预防肿瘤生长与转移中的应用。
本发明的另一个目的是提供一种治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或肿瘤生长与转移相关的疾病的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的包含通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的药物组合物。
本发明所述的五元杂环并嘧啶类化合物的结构如下述通式(I)所示：
其中：
X为O、S或NR4；其中，R4为H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、羟基取代的C1～C8烷基、甲氧基取代的C1～C8烷基或者羟基C1～C8烷基氧基取代的C1～C8烷基；优选地，R4为H或者C1～C8烷基；
R1和R2各自独立地为H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、苯基取代的C1～C8烷基、苯基、杂环基或苯并杂环基；或者，R1和R2相连形成C3～C5亚烷基或者与其相连的C原子一同形成杂环基；优选地，R1和R2各自独立地为H、C1～C8烷基、苯基或杂环基；或者，R1和R2相连形成C3～C5亚烷基；
R3为H、卤素、氰基、C1～C8烷基、C1～C8烷硫基、三氟甲基、苯基、杂环基、苯并杂环基、氨基、磺酰氨基、磺酰氧基、酰氨基、脲基、硫脲基、酰氧基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基氧基、苯基C1～C8烷基氧基或苯氧基；优选地，R3为H、C1～C8烷基或C1～C8烷硫基；
其中，所述杂环基具有芳香性或非芳香性，为5～7元杂环，且含有1～3个选自N、O和S中的杂原子；优选地，含有1个选自N、O和S中的杂原子；
所述氨基、磺酰氨基、磺酰氧基、酰氨基、脲基、硫脲基或酰氧基非必须地被C1～C8烷基、C3～C8环烷基、苯基、杂环基、苯并杂环基、苯基C1～C8烷基、杂环基C1～C8烷基、苯并杂环基C1～C8烷基或1-(2、3或4-氟苯基)-2-酮-1，2-二氢吡啶-3-基-甲酰氨基取代；
所述苯基、杂环基或苯并杂环基非必须地被1～3个选自C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、氨甲酰基、羟基、氰基、1-(4-氟苯基)-2-羰基-1，2-二氢吡啶-3-基-甲酰氨基、5-(4-氟苯基)-4-羰基-1，4-二氢吡啶-3-基-甲酰氨基和6-苯基-1-吡啶-2-基-甲酰氨基，优选选自C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素和三氟甲基的基团所取代；
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
具体地，
所述C1～C8烷基优选自C1～C4烷基，其具体例子可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基等；
所述C3～C8环烷基优选自C3～C6环烷基，其具体例子可以为环丙基、环丁基、环戊基或环己基等；
所述被取代的苯基非限制性地包括：2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-氨甲酰基苯基，2、3或4-羟基苯基，2、3或4-氰基苯基，4-[1-(4-氟苯基)-2-羰基-1，2-二氢吡啶-3-基-甲酰氨基]-2-氟苯基，4-[5-(4-氟苯基)-4-羰基-1，4-二氢吡啶-3-基-甲酰氨基]-2-氟苯基和4-(6-苯基-1-吡啶-2-基-甲酰氨基)-2-氟苯基等；
所述杂环基和被取代的杂环基非限制性地包括：呋喃-2或3-基，2、3或4-甲基呋喃-2-基，2、3或4-氟呋喃-2-基，2、3或4-氯呋喃-2-基，2、3或4-溴呋喃-2-基，2、4或5-甲基呋喃-3基，2、4或5-氟呋喃-3基，2、4或5-氯呋喃-3基，2、4或5-溴呋喃-3基，噻吩-2或3基，2、3或4-甲基噻吩-2-基，2、3或4-氟噻吩-2-基，2、3或4-氯噻吩-2-基，2、3或4-溴噻吩-2-基，2、4或5-甲基噻吩-3-基，2、4或5-氟噻吩-3-基，2、4或5-氯噻吩-3-基，2、4或5-溴噻吩-3-基，1H-吡咯-2或3基和吡啶-2、3或4-基等；
所述苯并杂环基和被取代的苯并杂环基非限制性地包括：苯并[c][1，2，5]噁二唑啉-4或5-基，1H-吲哚-2、3、4、5、6或7-基，1，3-二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基，1H-吲哚-2-酮-4、5、6或7-基和1-甲基吲哚-2-酮-4、5、6或7-基等。
所述通式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐非限制性地包括：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐等。
所述通式(I)表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式(I)表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚和丙酮等的溶剂合物。
优选地，所述通式(I)的化合物为一类由以下通式之一表示的五元杂环并嘧啶类化合物，
其中，R1、R2、R3和R4与通式(I)中的限定相同。
在本发明的优选实施方案中，所述通式(I)的化合物为选自下列化合物中的一种化合物：
本发明的另一个目的是提供通式(I)表示的五元杂环并嘧啶类化合物的制备方法，其中，通过如下面反应式1所示的反应途径制备通式(I)所表示的五元杂环并嘧啶类化合物，
中间体1 中间体2 I
[反应式1]
其中，R1、R2和R3与通式(I)中的限定相同。
该方法包含以下步骤：
(1)中间体1与4-氨-2-氟苯酚在碱的存在下反应生成中间体2。
(2)中间体2与1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2二氢吡啶-3-羧酸在缩合剂、碱的存在下生成化合物I。
其中，步骤(1)中，使用的碱为NaH；反应溶剂为DMF；
步骤(2)中，使用的缩合剂为N，N′-二环己基碳二亚胺、TBTU(O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯)等；使用的碱为三乙胺、吡啶、DIPEA(N，N′-二异丙基乙胺)等；反应溶剂为1，4＝二氧六环、二甲亚砜、DMF(N，N′-二甲基甲酰胺)等；
其中，所述中间体1可以通过以下方法获得或者通过商业购买获得。
制备中间体1∶5位取代的4-氯-噻吩[2，3-d]嘧啶、5位取代的4-氯-呋喃[2，3-d]嘧啶、5位取代的4-氯-吡咯[2，3-d]嘧啶。特别是用于制备化合物IA-0、IB-1、IB-1、IC-1、ID-1、IG-1、IG-2、IG-3的中间体1(4-氯噻吩[2，3-d]嘧啶、4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩[2，3-d]嘧啶、4-氯-6-苯基噻吩[2，3-d]嘧啶、4-氯-6，7-二氢-5H-环戊并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶、4-氯-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶、4-氯吡咯[2，3-d]嘧啶、4-氯-5-甲基吡咯[2，3-d]嘧啶、4-氯-7-甲基吡咯[2，3-d]嘧啶)均购于J&K Chemica百灵威化学试剂公司。化合物IA-1的中间体1购于Alfa Aesar阿法埃莎化学有限公司。化合物IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6的中间体1通过反应式2所示的反应途径制备。化合物IE-1、IE-2、IE-3的中间体1通过反应式3所示的反应途径制备。化合物IE-4、IF-1、IF-2的中间体1通过反应式4所示的反应途径制备。
具体地，例如：
化合物IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6的中间体1(通式II所示)通过反应式2所示的方法制备：
其中，R2与通式(I)中的限定相同。
[反应式2]
将化合物2-1、丙二睛、乙酸铵、冰乙酸加入反应瓶中，溶剂为间二甲苯，加热回流至180℃，使用分水器将生成的水分出，反应12h得到化合物2-2；向化合物2-2和升华硫的四氢呋喃溶液中滴加碳酸氢钠的水溶液，室温搅拌过夜，得到化合物2-3；将化合物2-3与甲酸、乙酸酐混合，加热回流，得到化合物2-4；化合物2-4的三氯氧磷溶液加热回流，得到化合物II。
化合物IE-1、IE-2、IE-3的中间体1(通式III所示)通过反应式3所示的方法制备：
其中，R2与通式(I)中的限定相同。
[反应式3]
将化合物3-1溶于无水乙醇中，加入甲酸钾，加热回流过夜，得到化合物3-2；化合物3-2、丙二睛溶于无水甲醇，冰浴条件下滴加二乙胺，升至室温搅拌3h，得到化合物3-3；将化合物3-3与甲酸、乙酸酐混合，加热回流，得到化合物3-4；化合物2-4的三氯氧磷溶液加热回流，得到化合物III。
化合物IE-4、IF-1、IF-2的中间体1(通式IV所示)通过反应式4所示的方法制备：
其中，R2和R3与通式(I)中的限定相同。
[反应式4]
将化合物4-1、溴代硝基甲烷、二甲胺盐酸盐、氟化钾加入反应瓶中，溶剂为间二甲苯，加热回流至180℃，使用分水器将生成的水分出，反应得到化合物4-2；化合物4-2和2位不同取代的4，6-二羟基嘧啶溶于无水乙醇中，油浴加热至80℃，加热20分钟后冷却至室温，滴加DBU，加热回流至120℃，过夜，得到化合物4-3；化合物4-3的三氯氧磷溶液加热回流，得到化合物IV。
附图说明
图1显示了部分代表性化合物对自然高表达细胞株A549中c-met活化的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
制备实施例
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；苯乙酮、4-氟苯乙酮、3，4-二氟苯乙酮，4-甲氧基苯乙酮，4-三氟甲基苯乙酮，2-乙酰-5-甲基噻吩由上海韶远化学有限公司生产。4-氯噻吩[2，3-d]嘧啶、4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩[2，3-d]嘧啶、4-氯-6-苯基噻吩[2，3-d]嘧啶、4-氯-6，7-二氢-5H-环戊并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶、4-氯-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶购于J&K Chemica百灵威化学试剂公司，4-氯-5-苯基噻吩[2，3-d]嘧啶购于AlfaAesar阿法埃莎化学有限公司，溴代硝基甲烷购于Aldrich试剂公司，其余试剂由中国医药试剂有限公司生产。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200～300目)柱色谱法；其中硅胶(200～300目)由青岛海洋化工厂生产，GF-254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
制备实施例1 化合物IA-0的制备
1.1 3-氟-4-(噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(80mg，0.63mmol)溶于6ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(25mg，1.1mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯噻吩[2，3-d]嘧啶(65mg，0.38mmol)的DMF溶液(2ml)，继续冰浴搅拌1小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得3-氟-4-(噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(95mg)，收率为：95％。
1HNMR(300MHz，C5D5N)δ：3.81(s，2H)，6.52(m，2H)，7.05(t，J＝8.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝6.0Hz，J＝16.2Hz，2H)，8.62(s，1H).MS-EI m/z 261(M+).
1.2 化合物IA-0的制备
将3-氟-4-(噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(78mg，0.30mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(77mg，0.33mmol)，TBTU(125mg，0.39mmol)溶于6mL无水DMF中，冰浴条件下滴加187μL DIPEA(140mg，1.1mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品。将粗品经柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)分离纯化得目标化合物IA-0(71mg)，收率为：50％。
1HNMR(300MHz，C5D5N)δ：6.55(m，1H)，7.36(m，2H)，7.62(m，6H)，7.93(d，J＝6.3Hz，1H)，8.49(d，J＝12.6Hz，1H)，8.81(m，2H)，12.53(s，1H).MS-EI m/z476(M+).
制备实施例2 化合物IA-1的制备
2.1 3-氟-4-(5-苯基噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(27mg，0.21mmol)溶于3ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(8.2mg，0.34mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯-5-苯基噻吩[2，3-d]嘧啶(购于Alfa Aesar阿法埃莎化学有限公司)(30mg，0.12mmol)的DMF溶液(1ml)，继续冰浴搅拌1小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得3-氟-4-(5-苯基噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(30mg)，收率为：73％。
1HNMR(300MHz，CD3Cl)δ：3.75(s，2H)，6.48(m，2H)，6.70(t，J＝8.7Hz，1H)，7.38(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，8.64(s，1H)。MS-EI m/z 337(M+).
2.2 化合物IA-1的制备
将3-氟-4-(5-苯基噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(30mg，0.09mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(23mg，0.10mmol)，TBTU(37mg，0.12mmol)溶于3ml无水DMF中，冰浴条件下滴加53μL DIPEA(41mg，0.32mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品。将粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得目标化合物IA-1(16mg)，收率为：33％。
1HNMR(300MHz，CD3Cl)δ：6.60(t，J＝6.6Hz，1H)，7.06(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.39(m，6H)，7.61(d，J＝6.9Hz，4H)，7.92(dd，J＝2.4Hz，J＝12.6Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.73(dd，J＝2.4Hz，J＝7.2Hz，1H)，11.95(s，1H).MS-EI m/z552(M+).
制备实施例3 化合物IA-2的制备
3.1中间体4-氯-5-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶的制备
2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)丙二腈的制备：
将4-氟苯乙酮(2.0g)、丙二睛(1.9g)、乙酸铵(0.9g)、2ml冰乙酸加入反应瓶中，加入20ml间二甲苯，加热回流至180℃，使用分水器将生成的水分出。反应完毕后，蒸干溶剂，水-乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)丙二腈(2.2g，81％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.62(s，3H)，7.21(m，2H)，7.60(m，2H).
2-氨基-4-(4-氟苯基)噻吩-3-腈的制备：
将2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)丙二腈(3.4g)、升华硫(0.9g)溶于100ml四氢呋喃中，在不断搅拌下，滴加碳酸氢钠(2.0g)的水溶液50ml，35℃搅拌过夜。反应完毕后，旋去溶剂，水-乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得2-氨基-4-(4-氟苯基)噻吩-3-腈(3.5g，89％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：4.97(s，2H)，6.32(s，1H)，7.12(m，2H)，7.56(m，2H)。
5-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备：
2-氨基-4-(4-氟苯基)噻吩-3腈(1.1g)、30ml甲酸、30ml乙酸酐混合，加热回流，反应完毕后，旋去溶剂，水-乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得5-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.1g，82％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ：7.02(t，J＝9.0Hz，2H)，7.09(s，1H)，7.45(t，J＝9.0Hz，2H)，7.86(s，1H).
4-氯-5-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶的制备：
5-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(320mg)、5ml三氯氧磷混合加热至100℃，0.5小时后反应完毕，旋去大部分三氯氧磷，剩余少量三氯氧磷逐滴滴入冰水中并不断搅拌。乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得4-氯-5-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶(82mg，24％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.14(m，2H)，7.37(m，2H)，7.46(s，1H)，8.87(s，1H).
3.2 3-氟-4-(5-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(41mg，0.32mmol)溶于3ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(13mg，0.54mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯-5-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶(50mg，0.19mmol)的DMF溶液(1ml)，继续冰浴搅拌1小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)分离纯化得3-氟-4-(5-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(63mg)，收率为：93％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：3.76(s，2H)，6.43(d，J＝9.0Hz，1H)，6.49(d，J＝9.0Hz，1H)，6.89(t，J＝8.4Hz，1H)，7.09(t，J＝8.4Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.57(t，J＝8.4Hz，2H)，8.63(s，1H).MS-EI m/z 355(M+).
3.3 化合物IA-2的制备
将3-氟-4-(5-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(70mg，0.20mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(51mg，0.22mmol)，TBTU(84mg，0.26mmol)溶于4ml无水DMF中，冰浴条件下滴加125μL DIPEA(93mg，0.72mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品。将粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得目标化合物IA-2(51mg)，收率为：46％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：6.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07(m，3H)，7.27(m，3H)，7.35(s，1H)，7.40(m，2H)，7.58(m，3H)，7.93(d，J＝13.8Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.72(d，J＝8.1Hz，1H)，11.95(s，1H).MS-EI m/z 570(M+).
制备实施例4 化合物IA-3的制备
4.1中间体4-氯-5-(3，4-二氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶的制备
除了使用3，4-二氟苯乙酮代替了4-氟苯乙酮，利用与制备实施例3.1中间体4-氯-5-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶相同的制备步骤，合成出中间体4-氯-5-(3，4-二氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.26(m，3H)，7.52(s，1H)，8.90(s，1H).MS-EIm/z 282(M+).
4.2 3-氟-4-(5-(3，4-二氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(150mg，1.2mmol)溶于9ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(42mg，1.8mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯-5-(3，4-二氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶(165mg，0.59mmol)的DMF溶液(3ml)，继续冰浴搅拌1小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得3-氟-4-(5-(3，4-二氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(146mg)，收率为：70.0％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：3.80(s，2H)，6.47(q，J＝9.0Hz，2H)，6.91(t，J＝9.0Hz，1H)，7.18(q，J＝9.0Hz，1H)，7.32(s，br，1H)，7.37(s，1H)，7.44(t，J＝10.5Hz，2H)，8.65(s，1H).MS-EI m/z 373(M+).
4.3 化合物IA-3的制备
将3-氟-4-(5-(3，4-二氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(131mg，0.35mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(90mg，0.39mmol)，TBTU(146mg，0.46mmol)溶于7ml无水DMF中，冰浴条件下滴加219μLDIPEA(162mg，1.26mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品，将粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得目标化合物IA-3(114mg)，收率为：55％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：6.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07(t，J＝8.4Hz，1H)，7.17(t，J＝9.0Hz，1H)，7.31(m，3H)，7.40(m，5H)，7.62(d，J＝6.6Hz，1H)，7.95(d，J＝12.6Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.72(d，J＝7.2Hz，1H)，11.97(s，1H).MS-EI m/z588(M+).
制备实施例5 化合物IA-4的制备
5.1中间体4-氯-5-(4-甲氧基苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶的制备
除了使用4-甲氧基苯乙酮代替了4-氟苯乙酮，利用与制备实施例3.1中间体4-氯-5-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶相同的制备步骤，合成出中间体4-氯-5-(4-甲氧基苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：3.88(s，3H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝9.0Hz，2H)，7.42(s，1H)，8.86(s，1H).
5.2 3-氟-4-(5-(4-甲氧基苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(45mg，0.36mmol)溶于3ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(13mg，0.53mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯-5-(4-甲氧基苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶(49mg，0.18mmol)的DMF溶液(1ml)，继续冰浴搅拌1小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得3-氟-4-(5-(4-甲氧基苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(60mg)，收率为：92％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：3.76(s，2H)，3.83(s，2H)，6.46(m，2H)，6.91(m，3H)，7.29(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，8.61(s，1H).MS-EI m/z 367(M+).
5.3 化合物IA-4的制备
将3-氟-4-(5-(4-甲氧基苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(60mg，0.16mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(42mg，0.18mmol)，TBTU(68mg，0.21mmol)溶于4ml无水DMF中，冰浴条件下滴加102μLDIPEA(76mg，0.59mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品。将粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得目标化合物IA-4(62mg)，收率为：65％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：3.82(s，3H)，6.59(t，J＝7.2Hz，1H)，6.93(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07(t，J＝8.4Hz，1H)，7.28(m，4H)，7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.93(d，J＝12.0Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.71(d，J＝7.2Hz，1H)，11.94(s，1H).MS-EI m/z 582(M+).
制备实施例6 化合物IA-5的制备
6.1中间体4-氯-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶的制备
除了使用4-三氟甲基苯乙酮代替了4-氟苯乙酮，利用与制备实施例3.1中间体4-氯-5-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶相同的制备步骤，合成出中间体4-氯-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.53(s，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，2H)，7.71(d，J＝7.5Hz，2H)，8.90(s，1H).MS-EI m/z 314(M+).
6.2 3-氟-4-(5-(4-三氟甲基苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(62mg，0.49mmol)溶于3ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(18mg，0.74mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶(77mg，0.24mmol)的DMF溶液(1ml)，继续冰浴搅拌1小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得3-氟-4-(5-(4-三氟甲基苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(91mg)，收率为：92％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：3.83(s，2H)，6.46(m，2H)，6.90(t，J＝8.4Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，8.64(s，1H).MS-EI m/z405(M+).
6.3 化合物IA-5的制备
将3-氟-4-(5-(4-三氟甲基苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(65mg，0.16mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(42mg，0.18mmol)，TBTU(68mg，0.21mmol)溶于4ml无水DMF中，冰浴条件下滴加101μL DIPEA(75mg，0.58mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品。将粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得目标化合物IA-2(59mg)，收率为：59％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：6.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.08(t，J＝8.7Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.41(m，2H)，7.45(s，1H)，7.62(d，J＝4.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.75(d，J＝8.1Hz，2H)，7.95(d，J＝12.3Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.71(d，J＝8.1Hz，1H)，11.97(s，1H).MS-EI m/z 620(M+).
制备实施例7 化合物IA-6的制备
7.1中间体4-氯-5-(5-甲基噻吩-2-)噻吩[2，3-d]嘧啶的制备
除了使用2-乙酰-5-甲基噻吩代替了4-氟苯乙酮，利用与制备实施例3.1中间体4-氯-5-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶相同的制备步骤，合成出中间体4-氯-5-(5-甲基噻吩-2-)噻吩[2，3-d]嘧啶。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.54(s，3H)，6.75(m，1H)，6.93(m，1H)，7.57(s，1H)，8.86(s，1H).
7.2 3-氟-4-(5-(5-甲基噻吩-2-)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(29mg，0.23mmol)溶于3ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(8mg，0.34mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯-5-(5-甲基噻吩-2-)噻吩[2，3-d]嘧啶(30mg，0.11mmol)的DMF溶液(1ml)，继续冰浴搅拌1小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得3-氟-4-(5-(5-甲基噻吩-2-)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(22mg)，收率为：55％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.50(s，3H)，3.81(s，2H)，6.48(m，2H)，6.72(d，J＝3.0Hz，1H)，6.99(t，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝3.3Hz，1H)，7.40(s，1H)，8.61(s，1H).MS-EI m/z 357(M+).
7.3 化合物IA-6的制备
将3-氟-4-(5-(5-甲基噻吩-2-)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(20mg，0.06mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(14.5mg，0.06mmol)，TBTU(24mg，0.07mmol)溶于3ml无水DMF中，冰浴条件下滴加35μLDIPEA(26mg，0.20mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品。将粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得目标化合物IA-6(26mg)，收率为：81％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.49(s，3H)，6.60(m，1H)，6.72(s，1H)，7.28(m，3H)，7.42(m，5H)，7.61(d，J＝5.1Hz，1H)，7.95(d，J＝12.3Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.72(d，J＝6.9Hz，1H)，11.98(s，1H).MS-EI m/z 572(M+).
制备实施例8 化合物IB-1的制备
8.1 3-氟-4-(6，7-二氢-5H-环戊并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(64.5mg，0.51mmol)溶于6ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(18mg，0.76mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯-6，7-二氢-5H-环戊并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(60mg，0.28mmol)的DMF溶液(2ml)，继续冰浴搅拌1小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得3-氟-4-(6，7-二氢-5H-环戊并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺80mg)，收率为：93％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.52(m，2H)，3.05(t，J＝8.4Hz，2H)，3.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.78(s，2H)，6.50(t，J＝9.6Hz，2H)，7.03(t，J＝8.1Hz，2H)，8.48(s，1H).MS-EI m/z 301(M+).
8.2 化合物IB-1的制备
将3-氟-4-(6，7-二氢-5H-环戊并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(66mg，0.22mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(56mg，0.24mmol)，TBTU(92mg，0.29mmol)溶于4ml无水DMF中，冰浴条件下滴加138μLDIPEA(102mg，0.79mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品。将粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得目标化合物IB-1(60mg)，收率为：53％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.78(m，4H)，1.92(m，2H)，2.95(t，J＝5.4Hz，2H)，3.31(t，J＝5.4Hz，2H)，6.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.40(m，3H)，7.61(dd，J＝2.1Hz，J＝6.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.1Hz，J＝12.0Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.73(dd，J＝2.1Hz，J＝7.2Hz，1H)，11.98(s，1H).MS-EI m/z 517(M+).
制备实施例9 化合物IB-2的制备
9.1 3-氟-4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(64mg，0.50mmol)溶于6ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(18mg，0.76mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(60mg，0.25mmol)的DMF溶液(2ml)，继续冰浴搅拌1小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得3-氟-4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(57mg)，收率为：69％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.78(m，4H)，1.93(m，2H)，2.94(t，J＝5.4Hz，2H)，3.31(t，J＝5.4Hz，2H)，3.78(s，2H)，6.50(m，2H)，7.03(t，J＝8.4Hz，1H)，8.47(s，1H).MS-EI m/z 329(M+).
9.2 化合物IB-2的制备
将3-氟-4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(42mg，0.13mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(33mg，0.14mmol)，TBTU(54mg，0.17mmol)溶于4ml无水DMF中，冰浴条件下滴加80μLDIPEA(59mg，0.46mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品。将粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得目标化合物IB-2(43mg)，收率为：62％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.78(m，4H)，1.92(m，2H)，2.95(t，J＝5.4Hz，2H)，3.31(t，J＝5.4Hz，2H)，3.78(s，2H)，6.60(t，J＝5.4Hz，1H)，7.36(m，6H)，7.61(dd，J＝2.1Hz，J＝6.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.1Hz，J＝12.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.73(dd，J＝2.1Hz，J＝7.2Hz，1H)，11.98(s，1H).MS-EI m/z 544(M+).
制备实施例10 化合物IC-1的制备
10.1 3-氟-4-(6-苯基噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(62mg，0.49mmol)溶于6ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(18mg，0.73mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯-6-苯基噻吩[2，3-d]嘧啶(60mg，0.24mmol)的DMF溶液(2ml)，继续冰浴搅拌0.5小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得3-氟-4-(6-苯基噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(72mg)，收率为：88％。
1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ：6.50(m，2H)，7.03(t，J＝8.4Hz，1H)，7.40(m，3H)，7.70(m，3H)，8.53(s，1H).MS-EI m/z 337(M+).
10.2 化合物IC-1的制备
将3-氟-4-(6-苯基噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(58mg，0.17mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(44mg，0.19mmol)，TBTU(72mg，0.22mmol)溶于4ml无水DMF中，冰浴条件下滴加108μL DIPEA(80mg，0.62mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品。将粗品经柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)分离纯化得目标化合物IC-1(50mg)，收率为：53％。
1HNMR(300MHz，C5D5N)δ：6.53(t，J＝7.2Hz，1H)，7.41(m，5H)，7.62(m，4H)，7.91(m，4H)，8.51(d，J＝12.6Hz，1H)，8.78(m，2H)，12.53(s，1H).MS-EI m/z552(M+).
制备实施例11 化合物ID-1的制备
11.1 3-氟-4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(68mg，0.54mmol)溶于6ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(19mg，0.80mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩[2，3-d]嘧啶(64mg，0.27mmol)的DMF溶液(2ml)，继续冰浴搅拌0.5小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得3-氟-4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(72mg)，收率为：82％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.90(m，4H)，2.54(s，3H)，2.82(m，2H)，3.04(m，2H)，3.76(s，2H)，6.46(m，2H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H).MS-EI m/z 329(M+).
11.2 化合物ID-1的制备
将3-氟-4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(60mg，0.18mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(47mg，0.20mmol)，TBTU(76mg，0.24mmol)溶于4ml无水DMF中，冰浴条件下滴加114μLDIPEA(85mg，0.66mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品。将粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得目标化合物ID-1(56mg)，收率为：57％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.89(m，4H)，2.52(s，3H)，2.83(s，2H)，3.03(s，2H)，6.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.30(m，5H)，7.61(d，J＝6.6Hz，1H)，7.90(d，J＝12.3Hz，1H)，8.72(d，J＝7.5Hz，1H)，11.96(s，1H).MS-EI m/z 544(M+).
制备实施例12 化合物IE-1的制备
12.1 中间体4-氯-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶的制备：
2-羟基苯乙酮的制备：
将2-溴苯乙酮(4.0g)溶于100ml无水乙醇中，加入3.4g甲酸钾，加热至回流过夜。反应完毕后，蒸干溶剂，水-乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得2-羟基苯乙酮(2.1g，88％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：3.54(s，1H)，4.89(d，J＝3.0Hz，2H)，7.51(t，J＝7.8Hz，2H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H).
2-氨基-4-苯基呋喃-3-腈的制备：
2-羟基苯乙酮(2.2g)、丙二睛(2.1g)溶于50ml甲醇，冰浴条件下滴加二乙胺817μL，升至室温搅拌。反应完毕后，蒸干溶剂，水-乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得2-氨基-4-苯基呋喃-3-腈(2.8g，95％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：5.00(s，2H)，7.00(s，1H)，7.37(m，3H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H).
5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备：
2-氨基-4苯基呋喃-3-腈(2.7g)、30ml甲酸、30ml乙酸酐混合，加热回流，反应完毕后，旋去溶剂，水-乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.44g，14％)。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ：7.31(m，1H)，7.39(t，J＝7.2Hz，2H)，7.94(d，J＝7.2Hz，2H)，8.14(s，1H)，8.20(s，1H).
4-氯-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶的制备：
5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.44g)、8ml三氯氧磷混合加热至100℃，0.5小时后反应完毕，旋去大部分三氯氧磷，剩余少量三氯氧磷逐滴滴入冰水中并不断搅拌。乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得4-氯-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶(350mg，74％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.50(m，5H)，7.76(s，1H)，8.80(s，1H).
12.2 3-氟-4-(5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(50mg，0.39mmol)溶于4ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(16mg，066mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶(50mg，0.22mmol)的DMF溶液(2ml)，继续冰浴搅拌0.5小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得3-氟-4-(5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(46mg)，收率为：66％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：6.49(m，2H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.76(d，J＝9.0Hz，3H)，8.54(s，1H).MS-EI m/z 321(M+).
12.3 化合物IE-1的制备
将3-氟-4-(5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(46mg，0.14mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(37mg，0.16mmol)，TBTU(60mg，0.19mmol)溶于4ml无水DMF中，冰浴条件下滴加85.5μL DIPEA(67mg，0.52mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品。将粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得目标化合物IE-1(51mg)，收率为：68％。
1HNMR(300MHz，CD3Cl)δ：6.61(t，J＝6.6Hz，1H)，7.26(m，3H)，7.40(m，6H)，7.63(d，J＝6.0Hz，1H)，7.75(m，3H)，7.97(d，J＝12.3Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.73(d，J＝6.0Hz，1H)，11.99(s，1H).MS-EI m/z 536(M+).
制备实施例13 化合物IE-2的制备
13.1 中间体4-氯-5-(4-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶的制备：
除了使用2-溴-4′-氟苯乙酮代替了2-溴苯乙酮，利用与制备实施例12.1中间体4-氯-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶相同的制备步骤，合成出中间体4-氯-5-(4-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.17(t，J＝8.4Hz，2H)，7.49(m，2H)，7.74(s，1H)，8.80(s，1H).
13.2 3-氟-4-(5-(4-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(31mg，0.24mmol)溶于3ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(9mg，0.36mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯-5-(4-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶(30mg，0.12mmol)的DMF溶液(1ml)，继续冰浴搅拌1小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得3-氟-4-(5-(4-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(40mg)，收率为：95％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：3.79(s，2H)，6.50(m，2H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H)，7.14(t，J＝8.7Hz，2H)，7.72(m，3H)，8.54(s，1H).MS-EI m/z 339(M+).
13.3 化合物IE-2的制备
将3-氟-4-(5-(4-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(40mg，0.12mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(30mg，0.13mmol)，TBTU(49mg，0.15mmol)溶于4ml无水DMF中，冰浴条件下滴加74μL DIPEA(55mg，0.42mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品。将粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得目标化合物IE-2(32mg)，收率为：49％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：6.61(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(m，3H)，7.23(m，2H)，7.41(m，3H)，7.62(m，1H)，7.71(m，3H)，7.97(dd，J＝2.4Hz，J＝12.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.73(dd，J＝2.1Hz，J＝7.5Hz，1H)，11.99(s，1H).MS-EI m/z 554(M+).
制备实施例14 化合物IE-3的制备
14.1 中间体4-氯-5-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶的制备：
除了使用2-羟基丙酮代替了2-羟基苯乙酮，利用与制备实施例12.1中间体4-氯-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶相同的制备步骤，合成出中间体4-氯-5-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.42(d，J＝1.2Hz，3H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，8.72(s，1H).MS-EI m/z 168(M+).
14.2 3-氟-4-(5-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(107mg，0.84mmol)溶于6ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(30mg，1.26mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯-5-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶(70mg，0.42mmol)的DMF溶液(2ml)，继续冰浴搅拌1小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得3-氟-4-(5-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(69mg)，收率为：64％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.41(s，3H)，3.82(s，2H)，6.49(m，2H)，7.04(t，J＝8.4Hz，1H)，7.40(s，1H)，8.44(s，1H).MS-EI m/z 259(M+).
14.3 化合物IE-3的制备
将3-氟-4-(5-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(84mg，0.32mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(84mg，0.36mmol)，TBTU(135mg，0.42mmol)溶于6ml无水DMF中，冰浴条件下滴加203μL DIPEA(151mg，1.17mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品。将粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得目标化合物IE-3(94mg)，收率为：61％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ：2.34(s，3H)，6.71(t，J＝6.9Hz，1H)，7.41(m，4H)，7.58(m，2H)，7.95(m，2H)，8.08(m，1H)，8.44(s，1H)，8.57(m，1H)，12.07(s，1H).MS-EI m/z 474(M+).
制备实施例15 化合物IE-4的制备
15.1 中间体4-氯-5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶的制备：
(Z)-2-(2-氯-2-硝基乙烯基)噻吩的制备：
将噻吩甲醛(4.8g，43.0mmol)、溴代硝基甲烷(4.5g，32.2mmol)、二甲胺盐酸盐(5.8g，71.6mmol)、氟化钾(0.16g，2.8mmol)加入反应瓶中，加入20ml间二甲苯，加热回流至180℃，使用分水器将生成的水分出。反应完毕后，蒸干溶剂，水-乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得(Z)-2-(2-氯-2-硝基乙烯基)噻吩(6.0g，88％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.25(m，1H)，7.67(m，1H)，7.78(m，1H)，8.61(s，1H).
5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备：
将(Z)-2-(2-氯-2-硝基乙烯基)噻吩(2.8g，14.8mmol)、4，6-二羟基嘧啶(1.8g，16.2mmol)溶解于100ml无水乙醇中，油浴加热至80℃。加热20分钟后冷却至室温，滴加4.35ml DBU(4.52g，29.5mmol)，加热回流至120℃，过夜。反应完毕后旋去溶剂，水-乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.6g，49％)。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ：7.11(m，1H)，7.51(m，1H)，7.99(m，1H)，8.16(s，1H)，8.21(s，1H)，12.72(s，1H).
4-氯-5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶的制备：
5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.58g)、12ml三氯氧磷混合加热至100℃，0.5小时后反应完毕，旋去大部分三氯氧磷，剩余少量三氯氧磷逐滴滴入冰水中并不断搅拌。乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得4-氯-5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶(1.36g，79％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.15(m，1H)，7.35(m，1H)，7.43(dd，J＝1.2Hz，J＝5.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.80(s，1H)。
15.2 3-氟-4-(5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(69mg，0.54mmol)溶于6ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(19.5mg，0.81mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯-5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶(64mg，0.27mmol)的DMF溶液(2ml)，继续冰浴搅拌1小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得3-氟-4-(5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(85mg)，收率为：96％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ：5.41(s，2H)，6.41(m，1H)，6.50(dd，J＝2.4Hz，J＝12.6Hz，1H)，7.07(t，J＝9.0Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.60(m，2H)，8.51(s，1H)，8.53(s，1H).MS-EI m/z 327(M+).
15.3 化合物IE-4的制备
将3-氟-4-(5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(70mg，0.21mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(55mg，0.24mmol)，TBTU(90mg，0.28mmol)溶于6ml无水DMF中，冰浴条件下滴加135μL DIPEA(99mg，0.77mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品。将粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得目标化合物IE-4(47mg)，收率为：41％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：6.61(t，J＝6.6Hz，1H)，7.10(t，J＝4.2Hz，1H)，7.25(m，4H)，7.40(m，3H)，7.62(m，2H)，7.86(s，1H)，7.97(dd，J＝2.4Hz，J＝12.3Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.73(dd，J＝1.8Hz，J＝7.2Hz，1H)，11.99(s，1H).MS-EI m/z542(M+).
制备实施例16 化合物IF-1的制备
16.1 中间体4-氯-2-甲硫基-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶的制备：
除了使用苯甲醛代替了噻吩甲醛，4，6-二羟基-2-甲硫基嘧啶代替了4，6-二羟基嘧啶以外，利用与制备实施例15.1中间体4-氯-5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶相同的制备步骤，合成出中间体4-氯-2-甲硫基-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶。
16.2 3-氟-4-(-2-甲硫基-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(93mg，0.73mmol)溶于6ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(29mg，1.2mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯-2-甲硫基-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶(112mg，0.41mmol)的DMF溶液(2ml)，继续冰浴搅拌1小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得3-氟-4-(2-甲硫基-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(65mg)，收率为：44％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.40(s，3H)，3.76(s，2H)，6.43(m，1H)，6.50(dd，J＝2.4Hz，J＝11.7Hz，1H)，6.99(t，J＝8.4Hz，1H)，7.40(m，3H)，7.61(s，1H)，7.74(m，2H).MS-EI m/z 367(M+).
16.3 化合物IF-1的制备
将3-氟-4-(2-甲硫基-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(65mg，0.18mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(48mg，0.20mmol)，TBTU(78mg，0.24mmol)溶于4ml无水DMF中，冰浴条件下滴加116μLDIPEA(86mg，0.67mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品。将粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得目标化合物IF-1(79mg)，收率为：77％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.35(s，3H)，6.59(t，J＝5.4Hz，1H)，7.22(m，4H)，7.38(m，5H)，7.60(m，2H)，7.73(d，J＝10.5Hz，2H)，7.91(d，J＝10.5Hz，1H)，8.72(d，J＝7.2Hz，1H)，11.98(s，1H).MS-EI m/z 582(M+).
制备实施例17 化合物IF-2的制备
17.1 中间体4-氯-2-甲基5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶的制备：
除了使用4，6-二羟基-2-甲基嘧啶代替了4，6-二羟基嘧啶以外，利用与制备实施例15.1中间体4-氯-5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶相同的制备步骤，合成出中间体4-氯-2-甲基-5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶。
17.2 3-氟-4-(2-甲基-5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
将4-氨基-2-氟苯酚(41mg，0.32mmol)溶于3ml无水DMF中，冰浴条件下加入NaH(13mg，0.54mmol)，搅拌10分钟，滴加4-氯-2-甲基-5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶(50mg，0.19mmol)的DMF溶液(1ml)，继续冰浴搅拌1小时。反应完毕后，滴加冰水淬灭反应，乙醚萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得3-氟-4-(2-甲基-5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(63mg)，收率为：93％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.59(s，3H)，3.78(s，2H)，6.50(m，2H)，7.07(m，2H)，7.27(m，1H)，7.64(m，1H)，7.77(s，1H).MS-EI m/z 341(M+).
17.3 化合物IF-2的制备
将3-氟-4-(2-甲基-5-(噻吩-2-)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺(70mg，0.20mmol)，1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-羧酸(51mg，0.22mmol)，TBTU(84mg，0.26mmol)溶于4ml无水DMF中，冰浴条件下滴加125μLDIPEA(93mg，0.72mmol)，升至室温反应2小时。反应完毕后，滴加冰水，有白色固体出现，过滤，得到粗品。将粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得目标化合物IF-2(51mg)，收率为：46％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.57(s，3H)，6.61(t，J＝6.9Hz，1H)，7.08(m，1H)，7.26(m，4H)，7.37(m，3H)，7.64(m，2H)，7.77(s，1H)，7.94(dd，J＝2.4Hz，J＝12.3Hz，1H)，8.73(dd，J＝1.8Hz，J＝7.2Hz，1H)，11.97(s，1H).MS-EI m/z 556(M+).
制备实施例18 化合物IG-1的制备
4-氯吡咯[2，3-d]嘧啶购于J&K Chemica百灵威化学试剂公司。
18.1 3-氟-4-(吡咯[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
使用4-氯吡咯[2，3-d]嘧啶代替4-氯噻吩[2，3-d]嘧啶，利用与制备实施例1.1中3-氟-4-(噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺相同的制备步骤，合成出中间体3-氟-4-(吡咯[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：5.42(s，2H)，6.24(m，2H)，7.05(t，J＝8.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝6.0Hz，J＝16.2Hz，2H)，8.62(s，1H)，11.67(s，1H)。MS-EI m/z 244(M+).
18.2 化合物IG-1的制备
使用3-氟-4-(吡咯[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺代替3-氟-4-(噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺，利用与制备实施例1.2中化合物IA-0相同的制备步骤，合成出化合物IG-1。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ：6.26(m，2H)，7.16(m，2H)，7.42(m，5H)，7.93(d，J＝6.3Hz，1H)，8.49(d，J＝12.6Hz，1H)，8.81(m，2H)，11.78(s，1H)，12.13(s，1H).MS-EI m/z 459(M+).
制备实施例19 化合物IG-2的制备
4-氯-5-甲基吡咯[2，3-d]嘧啶购于J&K Chemica百灵威化学试剂公司。
19.1 3-氟-4-(5-甲基吡咯[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
使用4-氯-5-甲基吡咯[2，3-d]嘧啶代替4-氯噻吩[2，3-d]嘧啶，利用与制备实施例1.1中3-氟-4-(噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺相同的制备步骤，合成出中间体3-氟-4-(5-甲基吡咯[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.41(s，3H)，3.82(s，2H)，6.49(m，2H)，7.04(t，J＝8.4Hz，1H)，7.40(s，1H)，8.44(s，1H)，11.57(s，1H).MS-EI m/z 258(M+).
19.2 化合物IG-2的制备
使用3-氟-4-(5-甲基吡咯[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺代替3-氟-4-(噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺，利用与制备实施例1.2中化合物IA-0相同的制备步骤，合成出化合物IG-2。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ：2.34(s，3H)，6.71(t，J＝6.9Hz，1H)，7.41(m，4H)，7.58(m，2H)，7.95(m，2H)，8.08(m，1H)，8.44(s，1H)，8.57(m，1H)，11.60(s，1H)，12.07(s，1H).MS-EI m/z 473(M+).
制备实施例20 化合物IG-3的制备
4-氯-7-甲基吡咯[2，3-d]嘧啶购于J&K Chemica百灵威化学试剂公司。
20.1 3-氟-4-(7-甲基吡咯[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺的制备
使用4-氯-7-甲基吡咯[2，3-d]嘧啶代替4-氯噻吩[2，3-d]嘧啶，利用与制备实施例1.1中3-氟-4-(噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺相同的制备步骤，合成出中间体3-氟-4-(7-甲基吡咯[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：3.69(s，3H)，4.82(s，2H)，6.28(m，2H)，6.43(m，1H)，6.51(t，J＝8.4Hz，1H)，7.40(s，1H)，8.44(s，1H).MS-EI m/z 258(M+).
20.2 化合物IG-3的制备
使用3-氟-4-(7-甲基吡咯[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺代替3-氟-4-(噻吩[2，3-d]嘧啶-4-氧基)苯胺，利用与制备实施例1.2中化合物IA-0相同的制备步骤，合成出化合物IG-3。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ：3.74(s，3H)，6.26(m，1H)，6.57(t，J＝8.4Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.41(m，5H)，7.62(m，2H)，7.95(d，J＝2.1Hz，1H)，8.08(dd，J＝2.1Hz，J＝8.4Hz，1H)，8.44(s，1H)，12.10(s，1H).MS-EI m/z 473(M+).
实验实施例c-Met激酶抑制活性分析：
试验实施例一：分子水平受体酪氨酸激酶c-Met抑制实验
1、受体酪氨酸激酶c-Met分子水平酶活抑制初步评价实验
(1)酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mM NaCl，pH7.2-7.4)稀释成20μg/ml，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。
(2)洗板，用200μL/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟。
(3)于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(4)每孔先加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液80μL，然后加入各化合物(10μM)和一定浓度的溶剂溶液(阴性对照孔)10μL，最后加入用反应缓冲液稀释的酶液10μL以启动反应，置37℃摇床反应1小时。(反应缓冲液的终浓度为(HEPES(pH7.4)50mM，MgCl2 50mM，MnCl2 0.5mM，Na3VO40.2mM，DTT 1mM)，ATP的终浓度为4μM，酶量为1μL/孔)。T-PBS洗板三次。
(5)加入抗体PY99 100μL/孔(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.4μg/ml)，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。
(6)加入辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG 100μL/孔(抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.5μg/ml)，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。
(7)加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。
(8)加入2M H2SO4 50μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(9)样品的抑制率通过下列公式求得：
结果列入表1中。
2、受体酪氨酸激酶c-Met酶活抑制IC50评价实验
将上述筛选得到的明确具有c-Met酶活抑制作用的化合物(化合物(10-5M)对酪氨酸激酶的抑制率＞50％)配成梯度浓度，进行IC50评价。用四参数法计算各化合物分子水平抑制蛋白酪氨酸激酶的IC50值，结果列入表1中。
表1：化合物对激酶抑制能力
| 化合物 | 抑制率 | IC50(μM) | 化合物 | 抑制率 | IC50(μM) |
| IA-0 | 87％10μM | ＜1 | IC-1 | 76％10μM | 1～10 |
| IA-1 | 89％10μM | ＜1 | ID-1 | 74％10μM | ＞10 |
| IA-2 | 78％10μM | 1～10 | IE-1 | 89％10μM | 1～10 |
| IA-3 | 86％10μM | 1～10 | IE-2 | 95％10μM | ＜1 |
| IA-4 | 91％10μM | 1～10 | IE-3 | 97％10μM | ＜1 |
| IA-5 | 94％10μM | 1～10 | IE-4 | 98％10μM | ＜1 |
| IA-6 | 83％10μM | ＞10 | IF-1 | 70％10μM | ＞10 |
| IB-1 | 82％10μM | 1～10 | IF-2 | 72％10μM | ＞10 |
| IB-2 | 91％10μM | 1～10 |
*以上值均为6个平行1～10实验的平均值。
由表1中的结果可知，所有化合物在10微摩尔(μM)浓度下对激酶均有较强的抑制作用(％)。尤其是化合物IA-0、IA-1、IE-2、IE-3和IE-4的IC50值均在1μM以下，具有进一步开发为新型药物的研究价值。
药理实验例二：细胞水平受体酪氨酸激酶c-Met酶活抑制试验
免疫印迹杂交(Western Blot)检测化合物对HGF诱导的人肺癌A549细胞及人胃癌MKN45细胞中c-Met磷酸化的影响
将处于对数生长期的A549细胞或MKN45细胞接种于6孔板中。待细胞长至半满后，将培养基换为无血清培养基，饥饿细胞18-24小时。然后加入分子水平评价得到的明确具有c-Met酶活抑制作用的各化合物(10μM)作用6小时后，加入20ng/ml HGF(均购自R&D Systems，Minneapolis，MN)刺激15分钟。收集细胞。先用冷的PBS(含1mM钒酸钠)洗一次；然后加入85-100℃的1×SDS凝胶加样缓冲液(50mM Tris-HCl(pH6.8)，100mM DTT，2％SDS，10％甘油，1mM钒酸钠，0.1％溴酚蓝)裂解细胞。细胞裂解物在沸水浴中加热10分钟后，于4℃ 12000rpm离心10分钟。
取上清液进行SDS-PAGE电泳(Mini-PROTEAN 3 Cell，Bio-Rad，Hercules，CA，USA)，电泳结束后，用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜(Amersham Life Sciences，Arlington Heights，IL，USA)，将硝酸纤维素膜置于封闭液(5％脱脂奶粉稀释于含1mM钒酸钠的TBS)中室温封闭2小时，然后将膜置于抗磷酸化形式受体酪氨酸激酶c-Met的抗体溶液中4℃过夜。用含1mM钒酸钠的TBS洗涤三次，每次15min。将膜置于二抗溶液中室温反应1-2小时；同上洗膜3次后，用ECL(Picece，Rockford，IL)试剂发色，压片，显影。
将上述硝酸纤维素膜用Chemicon(Temecula，CA，USA)公司的ReblotTM溶液剥离除去已结合上的抗体后，重新封闭(5％脱脂奶粉稀释于TBS)，用相应的非磷酸化形式的受体酪氨酸激酶c-Met的抗体及二抗依上述步骤重新检测。生物活性测试结果见图1。
图1显示了部分代表性化合物对自然高表达细胞株A549中c-met活化的影响。从中可以看出，该系列化合物与c-Met自然高表达细胞株A549细胞作用6h后，化合物1A-1、1B-1对细胞水平的c-Met磷酸化有明显的抑制作用。初步证明这些化合物具有抗癌活性，具有进一步开发为新型药物的研究价值。
尽管在本文中显示并描述了本发明的优选实施方式，但本领域技术人员会理解该实施方式仅是作为示例目的的。在不偏离本发明的实质的条件下，对于本发明的各种变化、改变和替代均在本申请保护的范围内。
Claims (12)
1.一类结构如下述通式(I)所示的五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物：
其中：
X为O、S或NR4；其中，R4为H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、羟基取代的C1～C8烷基、甲氧基取代的C1～C8烷基或者羟基C1～C8烷基氧基取代的C1～C8烷基；
R1和R2各自独立地为H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、苯基取代的C1～C8烷基、苯基、杂环基或苯并杂环基；或者，R1和R2相连形成C3～C5亚烷基或者与其相连的C原子一同形成杂环基；
R3为H、卤素、氰基、C1～C8烷基、C1～C8烷硫基、三氟甲基、苯基、杂环基、苯并杂环基、氨基、磺酰氨基、磺酰氧基、酰氨基、脲基、硫脲基、酰氧基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基氧基、苯基C1～C8烷基氧基或苯氧基；
其中，所述杂环基具有芳香性或非芳香性，为5～7元杂环，且含有1～3个选自N、O和S中的杂原子；
所述氨基、磺酰氨基、磺酰氧基、酰氨基、脲基、硫脲基或酰氧基非必须地被C1～C8烷基、C3～C8环烷基、苯基、杂环基、苯并杂环基、苯基C1～C8烷基、杂环基C1～C8烷基、苯并杂环基C1～C8烷基或1-(2、3或4-氟苯基)-2-酮-1，2-二氢吡啶-3-基-甲酰氨基取代；
所述苯基、杂环基或苯并杂环基非必须地被1～3个选自C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、氨甲酰基、羟基、氰基、1-(4-氟苯基)-2-羰基-1，2-二氢吡啶-3-基-甲酰氨基、5-(4-氟苯基)-4-羰基-1，4-二氢吡啶-3-基-甲酰氨基和6-苯基-1-吡啶-2-基-甲酰氨基所取代；
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于：
其中R4为H或者C1～C8烷基；
R1和R2各自独立地为H、C1～C8烷基、苯基或杂环基；或者，R1和R2相连形成C3～C5亚烷基；
R3为H、C1～C8烷基或C1～C8烷硫基；
所述杂环基具有芳香性或非芳香性，为5～7元杂环，且含有1个选自N、O和S中的杂原子；
所述C1～C8烷基选自C1～C4烷基；
所述C3～C8环烷基选自C3～C6环烷基；
所述被取代的苯基非限制性地包括：2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-氨甲酰基苯基，2、3或4-羟基苯基，2、3或4-氰基苯基，4-[1-(4-氟苯基)-2-羰基-1，2-二氢吡啶-3-基-甲酰氨基]-2-氟苯基，4-[5-(4-氟苯基)-4-羰基-1，4-二氢吡啶-3-基-甲酰氨基]-2-氟苯基和4-(6-苯基-1-吡啶-2-基-甲酰氨基)-2-氟苯基；
所述杂环基和被取代的杂环基非限制性地包括：呋喃-2或3-基，2、3或4-甲基呋喃-2-基，2、3或4-氟呋喃-2-基，2、3或4-氯呋喃-2-基，2、3或4-溴呋喃-2-基，2、4或5-甲基呋喃-3基，2、4或5-氟呋喃-3基，2、4或5-氯呋喃-3基，2、4或5-溴呋喃-3基，噻吩-2或3基，2、3或4-甲基噻吩-2-基，2、3或4-氟噻吩-2-基，2、3或4-氯噻吩-2-基，2、3或4-溴噻吩-2-基，2、4或5-甲基噻吩-3-基，2、4或5-氟噻吩-3-基，2、4或5-氯噻吩-3-基，2、4或5-溴噻吩-3-基，1H-吡咯-2或3基和吡啶-2、3或4-基；
所述苯并杂环基和被取代的苯并杂环基非限制性地包括：苯并[c][1，2，5]噁二唑啉-4或5-基，1H-吲哚-2、3、4、5、6或7-基，1，3-二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基，1H-吲哚-2-酮-4、5、6或7-基和1-甲基吲哚-2-酮-4、5、6或7-基。
3.根据权利要求1所述的五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于：其中所述通式(I)的化合物为一类由以下通式之一表示的五元杂环并嘧啶类化合物，
其中，R1、R2、R3和R4与权利要求1中通式(I)中的限定相同。
4.根据权利要求1所述的五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于：所述式(I)的化合物为选自下列化合物中的一种化合物：
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于：所述通式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐非限制性地包括：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐；烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；
所述通式(I)表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式(I)表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚和丙酮的溶剂合物。
6.一种制备权利要求1所述五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物的方法，所述方法通过如下面反应式1所示的反应途径制备通式(I)所表示的五元杂环并嘧啶类化合物，
中间体1 中间体2 I
其中，R1、R2和R3与通式(I)中的限定相同，
该方法包含以下步骤：
(1)中间体1与4-氨-2-氟苯酚在碱的存在下反应生成中间体2；
(2)中间体2与1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2二氢吡啶-3-羧酸在缩合剂、碱的存在下生成化合物I；
其中，步骤(1)中使用的碱为三乙胺、NaH或吡啶；反应溶剂为1，4-二氧六环、二甲亚砜或N，N′-二甲基甲酰胺；步骤(2)中使用的缩合剂为N，N′-二环己基碳二亚胺或O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯，使用的碱为三乙胺、吡啶或N，N′-二异丙基乙胺，反应溶剂为1，4-二氧六环、二甲亚砜或N，N′-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或肿瘤生长与转移相关的疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，所述应用为在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的应用。
9.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物包含根据权利要求1所述的通式(I)所示的五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物作为活性成分。
10.根据权利要求9所述的药物组合物在用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病，以及与血管新生或肿瘤生长与转移相关的疾病中的应用，
11.根据权利要求10所述的应用，所述应用为在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的应用。
12.一种治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或肿瘤生长与转移相关的疾病的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的包含通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的药物组合物。
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